Похідні 1,2,3-триазолу для застосування як інгібіторів стеароїл-coa десатурази

Реферат: R R 1 2 X N N R 3 (I) N Даний винахід стосується заміщених сполук триазолу формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування в медицині. Зокрема, даний винахід стосується сполук для модулювання активності SCD. UA 107324 C2 (12) UA 107324 C2 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нового класу сполук, які вважаються інгібіторами стеароїл-CoA десатурази (SCD), композицій, що містять ці сполуки, способів синтезу й застосування таких сполук для лікування та/або профілактики різних захворювань, включаючи захворювання, опосередковані ферментом SCD, як-от захворювання, пов’язані з підвищеним рівнем ліпідів, серцево-судинні захворювання, діабет, ожиріння, метаболічний синдром, шкірні розлади, як-от акне, захворювання або стани, пов’язані з раком, і лікування симптомів, пов’язаних з утворенням амілоїдного бляшкотвірного Aβ42 пептиду, як-от хворобу Альцгеймера й подібні. Рівень техніки Ферменти ацилдесатурази каталізують утворення подвійних зв’язків у жирних кислотах, одержаних або з продуктів харчування, або в результаті de novo синтезу в печінці. Ссавці синтезують принаймні три десатурази жирних кислот, що відрізняються довжиною ланцюга, які специфічно каталізують збільшені кількості подвійних зв’язків у положеннях дельта-9, дельта-6 і дельта-5. Стеароїл-CoA десатурази (SCD) уводять подвійний зв’язок у положенні C9-C10 насичених жирних кислот. Переважними субстратами для ферментів є пальмітоїл-CoA (16:0) і стеароїл-CoA (18:0), які перетворюються на пальмітолеоїл-CoA (16:1) й олеоїл-CoA (18:1), відповідно. Одержані мононенасичені жирні кислоти потім можуть застосовуватися для одержання фосфоліпідів, тригліцеридів і складних ефірів холестерину in vivo. Клоновано множину SCD генів ссавців. Наприклад, два гени були клоновані з пацюків (SCD1, SCD2) і чотири SCD гени були виділені у мишей (SCD1, 2, 3 і 4). Хоча основні біохімічні ролі SCD відомі у щурів та мишей з 1970-х років (Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol.4, pp.85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol. 28, No 4, pp.285-290), вони тільки нещодавно були безпосередньо залучені до хворобливих процесів у людини. Єдиний SCD ген, SCD1, був охарактеризований у людини. SCD1 описано в Brownlie et al, WO01/62954. Друга людська ізоформа SCD була ідентифікована, й оскільки вона має незначну гомологічність послідовності з відомими ізоформами миші або щура, вона була позначена як людський SCD5 або hSCD5 (WO 02/26944). Не бажаючи бути зв’язаними теорією, вважають, що інгібування активності SCD in vivo може застосовуватися для полегшення та/або лікування одного або більше захворювань, таких як дисліпідемія, гіпоальфаліпопротеїнемія, гіпербеталіпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, спадкова гіперхолестеринемія, стенокардія, ішемія, серцева ішемія, удар, інфаркт міокарду, атеросклероз, ожиріння, діабет I типу, діабет II типу, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемія, метаболічний синдром; інші серцево-судинні захворювання, наприклад захворювання периферійних судин, реперфузійне ушкодження, ангіопластичний рестеноз, гіпертензія, судинні ускладнення при діабеті, тромбоз; жировий гепатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та інші захворювання, пов’язані з акумуляцією ліпідів у печінці. SCD-опосередковане захворювання або стан також включає розлад поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), або шкірний розлад, як-от, але не обмежуючись ними, екзему, акне, псоріаз, старіння шкіри, утворення келоїдних рубців або їх профілактика, захворювання, пов’язані з утворенням або секрецією зі слизових мембран, таких як мононенасичені жирні кислоти, воскові ефіри й подібні (US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Було показано, що SCD виграє фізіологічну роль у гомеостазі холестерину й de novo біосинтезі складних ефірів холестерину, тригліцеридів і воскових ефірів, потрібних для нормального функціонування шкіри й повік, відтак може застосовуватися для лікування акне та інших шкірних станів (Makoto et al. J of Nutrition (2001), 131(9), 2260-2268, Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317). SCD-опосередковане захворювання або стан також включає, але не обмежуючись ними, захворювання або стан, який являє собою, або пов’язаний з раком, неоплазією, злоякісними утвореннями, метастазами, пухлинами (доброякісними або злоякісними), карциногенезом, гепатомами й подібними (US2006/0205713A1, WO2007/046868, WO2007/046867). Недавно SCD1 були ідентифіковані як такі, що грають роль у виживанні пухлинної клітини людини, й тому мають потенціал як протипухлинна мета (Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398). Було показано, що надмірна експресія стеароїл-CoA десатурази (SCD) у людських клітинах призводить до специфічного підвищення утворення амілоїдного бляшкотвірного Aβ42 пептиду й, навпаки, знижені SCD активності в клітинах людини в культурі призводять до специфічного зниження Aβ42. Тому інгібітори SCD також можуть бути корисні для лікування, затримки появи симптомів або затримування розвитку помірних когнітивних порушень (ПКП), хвороби Альцгеймера (ХА), церебральної амілоїдної ангіопатії (ЦАА) або слабоумства, пов’язаного із синдромом Дауна (СД), та інші нейродегенеративними захворюваннями, що характеризуються утворенням або акумуляцією амілоїдних бляшок, що містять Aβ42 (US2007/0087363A1; Myriad 1 UA 107324 C2 Genetics). У WO2005/011657 описані певні похідні піперазину, застосовні для інгібування активності SCD. У даному винаході представлено сполуку формули (I) для інгібування активності SCD: 5 10 15 20 25 30 35 40 де X означає -CONH-, -NHCO- або -CH2NH-; 1 R означає -C6-10арил (такий як феніл), необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2), -OCH3, -C1-6галогеналкілу (такого як -CF3), OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор); (b) фенілу, необов’язково заміщеного однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор); 2 R означає водень або -C1-6алкіл (такий як -CH3); 3 R означає -C6-10арил (такий як феніл), необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C6-10алкілу (такого як -CH3), -C1-6алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nCO2R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-6алкілOH 6 7 (такого як -CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR , -(CH2)рNHC(=O)R , 8 9 O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C1-6галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор); (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол); 4 R означає -C6-10арил (такий як феніл); 5 R означає -H або -C1-6алкіл (такий як -CH3); 6 R означає -H або -C1-3алкіл (такий як -CH3) або -C1-3алкілOH; 7 R означає -H або -C1-3алкіл (такий як -CH3); 8 R означає -H або -C1-3алкіл (такий як -CH3); 9 R означає -H або -C1-3алкіл (такий як -CH3); m дорівнює 1-3; n дорівнює 0-3; p дорівнює 0-3; і q дорівнює 1-3; або її фармацевтично прийнятну сіль; за умови, що сполука формули (I) не означає N-[3,5-біс(трифторметил)феніл]-1(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, N-[2-(5-метил-2-фураніл)феніл]-1-[(4-метилфеніл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід 2 UA 107324 C2 або N-феніл-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Було виявлено, що зазначені сполуки інгібують активність SCD і тому можуть застосовуватися для лікування SCD-опосередкованих захворювань, таких як захворювання або стани, викликані або пов’язані з аномальним профілем ліпідів у плазмі, що включають дисліпідемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіперальфаліпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, спадкову гіперхолестеринемію, стенокардію, ішемію, серцеву ішемію, удар, інфаркт міокарду, атеросклероз, ожиріння, діабет I типу, діабет II типу, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію й метаболічний синдром; інші серцево-судинні захворювання, такі як захворювання периферійних судин, реперфузійне ушкодження, ангіопластичний рестеноз, гіпертензію, судинні ускладнення при діабеті, тромбоз, жировий гепатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та інші захворювання, пов’язані з акумуляцією ліпідів у печінці; шкірні розлади, наприклад екзему, акне, псоріаз, старіння шкіри, утворення або профілактику келоїдних рубців, і захворювання, пов’язані з утворенням або секрецією зі слизових мембран; рак, неоплазію, злоякісні утворення, метастази, пухлини (доброякісні або злоякісні), карциногенез, гепатоми й подібні; помірні когнітивні порушення (ПКП), хворобу Альцгеймера (ХА), церебральну амілоїдну ангіопатію (ЦАА) або слабоумство, пов’язане із синдромом Дауна (СД), та інші нейродегенеративні захворювання, що характеризуються утворенням або акумулюванням амілоїдних бляшок, що містять Aβ42. В одному аспекті даного винаходу X означає -CONH-. У іншому аспекті даного винаходу X означає -NHCO-. У іншому аспекті даного винаходу X означає -CH2NH-. У іншому аспекті даного винаходу X означає -CONH- або -CH2NH-. 1 В одному аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3 або -CH(CHs)2), -OCH3, -C1-6галогеналкілу (такого як -CF3), OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) фенілу, необов’язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 У іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2), -OCH3, -C1-6галогеналкілу (такого як -CF3), OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) фенілу, необов’язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 У іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з -C1-6алкілу (такого як -CH3 або CH(CH3)2), -OCH3, -C16галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC36циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з -C1-3алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2), OCH3, -C1-3галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-3галогеналкілу (такого як -OCF3), -C36циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з -C1-3алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2), -OCH3, -C13галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-3галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC36циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з -C1-6алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2) або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією, 3 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 двома або трьома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з -C1-6алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2) або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з -C1-3алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2) або галогену (такого як хлор, бром або фтор) або фенілу, необов’язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з -C1-3алкілу (такого як -CH3 або -CH(CH3)2) або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з -CH3, -CH(CH3)2 або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією, двома або трьома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з -CH3, -CH(CH3)2 або галогену (такого як хлор, бром або фтор), або фенілу, необов’язково заміщеного однією або двома групами, вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений двома групами, незалежно вибраними з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений групою, незалежно вибраною з галогену (такого як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений фенілом, необов’язково заміщеним галогеном (таким як хлор, бром або фтор). 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений фенілом. 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений двома групами хлору. 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений в положенні мета, тобто в положенні 3, і положенні пара, тобто положенні 4, галогеном, наприклад хлором, наприклад, 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений у положенні мета, тобто в положенні 3 і положенні 5, галогеном, наприклад хлором, наприклад 35 40 45 50 1 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл. 2 2 В одному аспекті даного винаходу R означає водень. В іншому аспекті даного винаходу R 2 означає -C1-6алкіл. В іншому аспекті даного винаходу R означає -C1-3алкіл. В іншому аспекті 2 2 даного винаходу R означає -CH3 (метил). В іншому аспекті даного винаходу R означає водень або -C1-3алкіл. 3 В одному аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3), -C1-6алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nCO2R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-6алкілOH 6 7 (такого як -CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR , -(CH2)рNHC(=O)R , 8 9 O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C1-6галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3), -C1-6алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 UA 107324 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 5 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nCO2R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-6алкілOH 6 7 (такого як -CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -C(=O)NHR , -(CH2)рNHC(=O)R , 8 9 O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C1-6галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC3-6циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3), -C1-6алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-6алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C16галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC36циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією або двома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-6алкілу (такого як -CH3), -C1-6алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-6алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C16галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-6галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC36циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-3алкілу (такого як -CH3), -C1-3алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-3алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C13галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-3галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC36циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією або двома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-3алкілу (такого як -CH3), -C1-3алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-3алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH, -C13галогеналкілу (такого як -CF3), -OC1-3галогеналкілу (такого як -OCF3), -C3-6циклоалкілу, -OC36циклоалкілу або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-3алкілу (такого як -CH3), -C1-3алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-3алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -CH(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією або двома групами, незалежно вибраними з (a) -C1-3алкілу (такого як -CH3), -C1-3алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-3алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) -C5гетероарилу (такого як оксазол). 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений 5 6 (i) однією групою, незалежно вибраною з -(CH2)nCO2R або -C(=O)NHR , та/або (ii) однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з 5 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 (a) -C1-3алкілу (такого як -CH3), -C1-3алкенілу, -C1-6алкокси (такого як -OCH3 або 4 4 5 OC2H4CH(CH3)2), -O(CH2)mR , -(CH2)mOC(=O)R , -(CH2)nOC(=O)R , -C0-3алкілOH (такого як 7 8 9 CH2OH, -C(CH3)2OH або -CH(CH3)OH), -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -OC1-6алкілOH або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) оксазолу. 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений (i) однією групою, незалежно вибраною з -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CH2CO2CH3, CH2CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5 або -C(=O)NHC2H4OH, та/або (ii) однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з 4 4 (a) -CH3, -C(=CH2)CH3, -OCH3, -OC2H4CH(CH3)2, -OCH2R , -CH2 °C(=O)R , -CH2 °C(=O)CH3, CH2OH, -C2H4OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH3, OC2H4N(CH3)2, -OC2H4OH або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) оксазолу. 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений (i) однією групою, незалежно вибраною з -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CH2CO2CH3, CH2CO2C2H5, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHC2H5 або -C(=O)NHC2H4OH, та/або (ii) однією або двома групами, незалежно вибраними з 4 4 (a) -CH3, -C(=CH2)CH3, -OCH3, -OC2H4CH(CH3)2, -OCH2R , -CH2 °C(=O)R , -CH2 °C(=O)CH3, CH2OH, -C2H4OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, -OH, -CH2NHC(=O)CH3, NHC(=O)CH3, OC2H4N(CH3)2, -OC2H4OH або галогену (такого як хлор, бром або фтор), (b) оксазолу. 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, необов’язково заміщений однією або двома групами -CH2OH. 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений однією або двома групами CH2OH. 3 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений у положенні мета, тобто в положенні 3 і 5, -CH2OH, наприклад, 1 30 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений у положенні мета, тобто в положенні 3, і положенні пара, тобто в положенні 4, -CH2OH, наприклад, 3 35 40 45 В іншому аспекті даного винаходу R означає феніл, заміщений -CH2OH. 4 В одному аспекті даного винаходу R означає феніл. 5 5 В одному аспекті даного винаходу R означає водень. У іншому аспекті даного винаходу R 5 означає -C1-6алкіл. У іншому аспекті даного винаходу R означає -C1-3алкіл. У іншому аспекті 5 5 даного винаходу R означає -C2H5 (етил). У іншому аспекті даного винаходу R означає -CH3 (метил). 6 6 В одному аспекті даного винаходу R означає водень. У іншому аспекті даного винаходу R 6 означає -C1-3алкіл. У іншому аспекті даного винаходу R означає -C2H5 (етил). У іншому аспекті 6 6 даного винаходу R означає -CH3 (метил). У іншому аспекті даного винаходу R означає -C16 3алкілOH. У іншому аспекті даного винаходу R означає -C2H4OH. 7 7 В одному аспекті даного винаходу R означає водень. В іншому аспекті даного винаходу R 7 означає -C1-3алкіл. В іншому аспекті даного винаходу R означає -CH3 (метил). 8 8 В одному аспекті даного винаходу R означає водень. В іншому аспекті даного винаходу R 8 означає -C1-3алкіл. В іншому аспекті даного винаходу R означає -CH3 (метил). 9 9 В одному аспекті даного винаходу R означає водень. В іншому аспекті даного винаходу R 9 означає -C1-3алкіл. В іншому аспекті даного винаходу R означає -CH3 (метил). В одному аспекті даного винаходу m дорівнює 1 або 2. В іншому аспекті даного винаходу m дорівнює 2. У іншому аспекті даного винаходу m дорівнює 1. 6 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному аспекті даного винаходу n дорівнює 0, 1 або 2. В іншому аспекті даного винаходу n дорівнює 3. В іншому аспекті даного винаходу n дорівнює 2. В іншому аспекті даного винаходу n дорівнює 1. В іншому аспекті даного винаходу n дорівнює 0. В одному аспекті даного винаходу p дорівнює 0, 1 або 2. В іншому аспекті даного винаходу p дорівнює 2. В іншому аспекті даного винаходу p дорівнює 1. В іншому аспекті даного винаходу p дорівнює 0. В одному аспекті даного винаходу q дорівнює 1 або 2. В іншому аспекті даного винаходу q дорівнює 2. В іншому аспекті даного винаходу q дорівнює 1. Кожен з аспектів даного винаходу є незалежним, якщо не зазначене інше. Тим не менш, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що всі здійснення описаних аспектів включені в обсяг даного винаходу. Таким чином, зрозуміло, що даний винахід охоплює всі поєднання придатних, зручних та представлених прикладами груп, описаних тут. Наприклад, у одному аспекті в 2 даному винаході представлено сполуку формули (I), де X означає -CONH- і R означає -CH3. Певні сполуки формули (I) можуть існувати в стереоізомерних формах (наприклад, вони можуть містити один або більше асиметричних атоми вуглецю). Окремі стереоізомери (енантіомери й діастереомери) та їх суміші включені в обсяг даного винаходу. Даний винахід також охоплює конформаційні іонні ізомери сполук формули (I) і будь-які геометричні (цис та/або транс) ізомери зазначених сполук. Також зрозуміло, що сполуки формули (I) можуть існувати в таутомерних формах, відмінних від тих, які показані формулою, і вони також включені в обсяг даного винаходу. Зрозуміло, що рацемічні сполуки формули (I) необов’язково можуть бути розділені на індивідуальні енантіомери. Такі розділення можуть здійснюватися стандартними методами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, рацемічна сполука формули (I) може бути розділена препаративною ВЕРХ з хіральною колонкою. Також зрозуміло, що сполуки відповідно до даного винаходу, які існують у вигляді поліморфів та їх сумішей, включені в обсяг даного винаходу. В даному описі термін "алкіл" стосується прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять певну кількість атомів вуглецю. Наприклад, С1-6алкіл означає прямий або розгалужений алкіл, що містить принаймні 1 і не більше за 6 атомів вуглецю. Приклади "алкілу" в даному описі включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізобутил, ізопропіл, трет-бутил і 1,1-диметилпропіл. Проте, якщо група визначена як алкіл, що має замісник, має бути зрозумілим спеціалістові в даній галузі техніки, що алкіл може включати алкілен, наприклад метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-) і пропілен (-CH2CH2CH2-). В даному описі термін "алкілOH" стосується прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять певну кількість атомів вуглецю й гідроксильну групу. Наприклад, -C16алкілOH означає прямий або розгалужений алкіл, що містить принаймні 1 і не більше 6 атомів вуглецю й OH. В одному аспекті даного винаходу термін "алкілOH" стосується прямих вуглеводневих ланцюгів, що містять певну кількість атомів вуглецю й гідроксильну групу. Наприклад, -C16алкілOH означає прямий алкіл, що містить принаймні 1 і не більше 6 атомів вуглецю й OH. В одному аспекті даного винаходу алкільний ланцюг -C1-6алкілOH являє собою прямий вуглеводневий ланцюг, що містить зазначену кількість атомів вуглецю й гідроксильну групу. В даному описі термін "алкеніл" стосується прямих або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять певну кількість атомів вуглецю та один або більше подвійних зв’язків. Наприклад, -C1-6-алкеніл означає прямий або розгалужений алкіл, що містить принаймні 1 і не більше 6 атомів вуглецю й принаймні один подвійний зв’язок. Приклади "алкенілу" в даному описі включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1-метилетеніл, пропіл-2-ен, 2-пропеніл, 3бутеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 3-метил-2-бутеніл або 3-гексеніл. В даному описі термін "алкокси" стосується прямої або розгалуженої алкоксигрупи, що містить певну кількість атомів вуглецю. Наприклад, C 1-6алкокси означає пряму або розгалужену алкоксигрупу, що містить принаймні 1 і не більше 6 атомів вуглецю. Приклади "алкокси" в даному описі включають, але не обмежені ними, метокси, етокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси й гексилокси. Місцем приєднання може бути атом кисню або вуглецю. В даному описі термін "галоген" або "гало" стосується атому фтору (фтор), хлору (хлор), брому (бром) або йоду (йод). В даному описі термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, що містить один або більше атомів вуглецю, і де принаймні один атом водню заміщений атомом галогену, наприклад трифторметильною групою й подібним. В даному описі термін "циклоалкіл" стосується насиченої циклічної групи, що містить від 3 до 7 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 атомів вуглецю в кільці. Приклади включають циклопропіл, циклопентил і циклогексил. В даному описі термін "C5-10гетероарил" стосується ароматичної циклічної групи, що містить від 5 до 10 атомів у кільці, 1, 2, 3 або 4 з яких є гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню й сірки, й решта атомів у кільці є вуглецем, наприклад, бензотіофеніл, індоліл або тієніл. Це визначення включає як моноциклічні, так і біциклічні кільцеві системи й біциклічні структури, принаймні частина яких являє собою ароматичну, та інша частина являє собою насичену, частково або повністю ненасичену. В даному описі термін "арил" означає ароматичну карбоциклічну групу. Визначення включає моноциклічні й біциклічні кільцеві системи й біциклічні структури, принаймні частина яких являє собою ароматичну, та інша частина являє собою насичену, частково або повністю ненасичену. Приклади ароматичних арильних груп включають нафтил, антрил, фенантрил, інданіл, інденіл, азуленіл, азуланіл, флуореніл, феніл і нафтил, більш переважно, феніл. Приклади гетероарильних груп включають фурил, тієніл, піроліл, піролініл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піразолініл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, сульфоланіл, тетразоліл, триазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, діазепініл і тіазолініл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, бензотіофеніл оксазолопіридиніл, бензофураніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, дигідрохіназолініл, бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл. В одному аспекті даного винаходу -C5гетероарил являє собою 5-членну ароматичну циклічну групу, що включає 5 атомів у кільці, 1, 2 або 3 яких є гетероатомами, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки, й решта атомів кільця являють собою вуглець, наприклад оксазол. В даному описі термін "заміщений" стосується заміщення зазначеним замісником або замісниками, причому можлива множина рівнів заміщення, якщо не зазначено інше. Для уникнення сумнівів, термін "незалежно" означає, що більше одного замісника вибирають із множини можливих замісників, і такі замісники можуть бути однаковими або різними. В даному описі термін "фармацевтично прийнятний" означає сполуку, яка підходить для фармацевтичного застосування. Солі сполуки формули (I), які підходять для застосування в медицині, включають такі, де протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте солі, що мають нефармацевтично прийнятні протиіони, також включені в обсяг даного винаходу, наприклад, для застосування як проміжних сполук в одержанні інших сполук формули (I) та їхніх фармацевтично прийнятних солей. Придатні фармацевтично прийнятні солі очевидні спеціалістові в даній галузі техніки й включають, наприклад, кислотно-адитивні солі, одержані з неорганічними кислотами, наприклад хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, азотною або фосфорною кислотою; та органічними кислотами, наприклад янтарною, малеїновою, яблучною, мигдальною, оцтовою, фумаровою, глутаміновою, молочною, лимонною, винною, бензойною, бензолсульфоновою, птолуолсульфоновою, метансульфоновою, етансульфоновою та нафталінсульфоновою кислотою. Інші, не фармацевтично прийнятні солі, наприклад оксалати, можуть застосовуватися, наприклад, при виділенні сполук формули (I) і включені в обсяг даного винаходу. Посилання: Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Певні сполуки формули (I) можуть утворювати кислотно-адитивні солі з одним або більше еквівалентами кислоти. Даний винахід включає у свій обсяг усі можливі стехіометричні й нестехіометричні форми. Сольвати сполук формули (I) і сольвати солей сполук формули (I) включені в обсяг даного винаходу. В даному описі термін "сольват" стосується комплексу різноманітної стехіометрії, утвореної розчинною речовиною (в цьому винаході сполукою формули (I) або її сіллю) й розчинником. Такі розчинники для цілей даного винаходу не можуть втручатися в біологічну дію розчинюваної речовини. Приклади придатних розчинників включають, але не обмежуються ними, воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. В одному аспекті даного винаходу застосований розчинник означає фармацевтично прийнятний розчинник. В іншому аспекті даного винаходу застосований розчинник являє собою воду, й сольвати також можуть бути позначені як гідрати. Сольвати сполук формули (I), які підходять для застосування в медицині, включають такі, де розчинник є фармацевтично прийнятним. Проте сольвати, що включають не фармацевтично прийнятні розчинники, також включені в обсяг даного винаходу, наприклад, для застосування як проміжних сполук для одержання інших сполук формули (I) та їхніх фармацевтично прийнятних солей. Проліки сполук формули (I) включені в обсяг даного винаходу. 8 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В даному описі термін "проліки" означає сполуку, яка перетворюється в тілі, наприклад, гідролізом у крові, на її активну форму, яка робить медичну дію. Фармацевтично прийнятні проліки описані у T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 °F the A.C.S. Symposium Series, і у Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 і у D. Fleishner, S. Ramon and H. Barba "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130. Проліки включають будь-які ковалентно зв’язані носії, які виділяють сполучені структури (I) in vivo, коли такі проліки вводять пацієнту. Проліки зазвичай одержують модифікацією функціональних груп таким чином, щоб модифікація відщеплювалася in vivo з одержанням вихідної сполуки. Проліки можуть включати, наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу, де гідроксильна або амінова групи зв’язані з будь-якою групою, яка при введенні пацієнту розщеплюється з утворенням гідрокси або амінової груп. Таким чином, типові приклади проліків включають (але не обмежуються ними), фосфонат, карбамат, ацетат, форміат і бензоат гідрокси- й амінової функціональних груп сполук формули (I). Фосфонати, ацетати, бензоати й карбамати можуть бути активними самі по собі та/або гідролізуватися за умов in vivo в людському тілі. Придатні фармацевтично прийнятні in vivo гідролізовані складні ефірні групи включають такі, які легко розщеплюються в людському тілі, вивільняючи вихідну кислоту або її сіль. Фосфонат одержують реакцією з фосфорною (фосфоновою) кислотою способами, добре відомими в даній галузі техніки. Наприклад, фосфонати можуть бути похідними, такими як RP(O)(OR)2 й подібні. Ацетат являє собою складний ефір оцтової кислоти. Бензоат означає складний ефір бензолкарбонової кислоти. Карбамат означає складний ефір карбамінової кислоти. В одному аспекті даного винаходу представлена сполука, або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполуку вибирають з групи, яка включає: N-[3,4-біс(метилокси)феніл]-1-[(4-фторфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[3,4-біс(метилокси)феніл]-1-[(4-бромфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(4-Бромфеніл)метил]-5-метил-N-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(4-Фторфеніл)метил]-5-метил-N-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(4-Фторфеніл)метил]-5-метил-N-{4-[(3-метилбутил)окси]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(4-Бромфеніл)метил]-5-метил-N-{4-[(3-метилбутил)окси]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 5-Метил-1-(фенілметил)-N-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 5-Метил-N-{4-[(3-метилбутил)окси]феніл}-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(2'-Хлор-4-біфеніліл)метил]-5-метил-N-{4-[(3-метилбутил)окси]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 5-Метил-N-{4-[(3-метилбутил)окси]феніл}-1-[(4-метилфеніл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 5-Метил-N-{4-[(3-метилбутил)окси]феніл}-1-{[4-(1-метилетил)феніл]метил}-1H-1,2,3-триазол4-карбоксамід, N-[3,4-біс(метилокси)феніл]-5-метил-1-[(4-метилфеніл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-(2-біфенілілметил)-N-[3,4-біс(метилокси)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, N-[3,4-біс(метилокси)феніл]-1-[(4-фторфеніл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-N-[4-(1,3-оксазол-2-іл)феніл]-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[4-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, Метил 4-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-3(метилокси)бензоат, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-N-{3-[(метиламіно)карбоніл]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-N-{4-[(метиламіно)карбоніл]феніл}-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, Етил 3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]бензоат, N-[3-(ацетиламіно)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4 9 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксамід, N-[4-(ацетиламіно)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, Метил 3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-4(метилокси)бензоат, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[4-гідрокси-3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол4-карбоксамід, Етил {4-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]феніл}ацетат, Метил 4-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-2(метилокси)бензоат, Метил 5-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-2гідроксибензоат, Метил {3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]феніл}ацетат, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-(3-гідроксифеніл)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, Метил 5-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-2фторбензоат, N-[5-(Амінокарбоніл)-2-(метилокси)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, Метил 4-хлор-3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]бензоат, Метил [3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-4(метилокси)феніл]ацетат, Метил 3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-4фторбензоат, N-[3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, N-[4-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, N-[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]-5-метил-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, Метил 3-[({1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-4(метилокси)бензоат, 1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)-2-метилфеніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-{3-[(Ацетиламіно)метил]феніл}-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(1-гідроксіетил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[4-хлор-3-(гідроксиметил)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, Диметил 4-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-1,2бензолдикарбоксилат, Метил 5-[({1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-2фторбензоат, Етил 4-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]бензоат, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[4-(гідроксиметил)-2-(метилокси)феніл]-5-метил-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[4-(2-гідроксіетил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[5-(гідроксиметил)-2-(метилокси)феніл]-5-метил-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, N-[3,5-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[4-фтор-3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4 10 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[5-(2-гідроксіетил)-2-(метилокси)феніл]-5-метил-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[2-фтор-5-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[2-хлор-5-(гідроксиметил)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-N-[5-(гідроксиметил)-2-(метилокси)феніл]-5-метил-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, N-[3,4-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-N-[4-фтор-3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[3,5-біс(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, N-[3,5-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(3-хлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(2-гідроксіетил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]бензойна кислота, 3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-4(метилокси)бензойна кислота, 5-({[5-Метил-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-іл]карбоніл}аміно)-1,3-бензолдикарбонова кислота, 4-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]бензойна кислота, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-{3-[(етиламіно)карбоніл]феніл})-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-(3-{[(2-гідроксіетил)аміно]карбоніл}феніл)-5-метил-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-N-[5-[(метиламіно)карбоніл]-2-(метилокси)феніл]-1H1,2,3-триазол-4-карбоксамід, {3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]феніл}метилацетат, {3-[({1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]феніл}метилацетат, {3-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]феніл}метилбензоат, {3-[({1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]феніл}метилбензоат, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-{4-[(2-гідроксіетил)окси]феніл}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-N-[4-(1-метилетеніл)-2-(метилокси)феніл]-1H-1,2,3триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[3-(1-гідрокси-1-метилетил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-[4-{[2-(диметиламіно)етил]окси}-3-(гідроксиметил)феніл]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-{3-[(2-гідроксіетил)окси]феніл}-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід або {5-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}метил)аміно]бензол-1,3диїл}диметанол. В іншому аспекті даного винаходу представлено сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, де сполуку вибирають з групи, що включає: N-[3,4-біс(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1-(фенілметил)-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, N-[3,5-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(4-фторфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[3,4-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(3-хлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[3,4-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(4-фторфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4 11 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксамід, N-[3,5-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(3-фторфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, N-[3,4-біс(гідроксиметил)феніл]-1-[(3-фторфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбоксамід, 1-[(3-хлорфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(4-фторфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(3-хлорфеніл)метил]-N-[4-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(3-фторфеніл)метил]-N-[3-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(4-фторфеніл)метил]-N-[4-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(3-фторфеніл)метил]-N-[4-(гідроксиметил)феніл]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-N-{3-(гідроксиметил)-5-[(метиламіно)карбоніл]феніл}-5-метил1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід, або N-{1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}-4-(гідроксиметил)бензамід. Було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу інгібують активність SCD і тому можуть застосовуватися в регулюванні рівнів ліпідів, тобто рівнів ліпідів у плазмі. Захворювання або стани, викликані або пов’язані з аномальним ліпідним профілем у плазмі, для яких можуть застосовуватися сполуки відповідно до даного винаходу, включають дисліпідемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, гіпербеталіпопротеїнемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, спадкову гіперхолестеринемію, стенокардію, ішемію, серцеву ішемію, удар, інфаркт міокарду, атеросклероз, ожиріння, діабет I типу, діабет II типу, резистентність до інсуліну, гіперінсулінемію й метаболічний синдром. Інші серцево-судинні захворювання, для яких застосовуються сполуки відповідно до даного винаходу, включають захворювання периферійних судин, реперфузійне ушкодження, ангіопластичний рестеноз, гіпертензію, судинні ускладнення при діабеті й тромбоз. Інші захворювання й стани включають жировий гепатоз, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) та інші захворювання, пов’язані з акумуляцією ліпідів у печінці. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути корисні при лікуванні шкірних розладів, наприклад екземи, акне, псоріазу, старіння шкіри, утворення або попередження келоїдних рубців, і захворювань, пов’язаних з утворенням або секрецією із мембран слизової. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для лікування раку, неоплазії, злоякісних утворень, метастазів, пухлин (злоякісних або доброякісних), карциногенезу, гепатом і подібних. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для лікування помірних когнітивних порушень (ПКП), хвороби Альцгеймера (ХА), церебральної амілоїдної ангіопатії (ЦАА) або слабоумства, пов’язаного із синдромом Дауна (СД), та інших нейродегенеративних захворювань, що характеризуються утворенням або акумуляцією амілоїдних бляшок, що містять Aβ42. В контексті даного винаходу терміни, що описують застосовувані тут показання, th класифіковані в Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17 Edition та/або в International th Classification of Diseases 10 Edition (ICD-10). Різноманітні підтипи зазначених тут розладів розглядаються як частина даного винаходу. В одному аспекті в даному винаході представлено сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в медичній терапії. В одному аспекті в даному винаході представлено застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування та/або профілактики захворювання або стану, який може бути полегшений інгібітором SCD. В іншому аспекті в даному винаході представлено застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування та/або профілактики акне, псоріазу, старіння шкіри, раку, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, атеросклерозу, ожиріння, діабету ІІ типу, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, жирового гепатозу та/або неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). В іншому аспекті, в даному винаході представлено застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування та/або профілактики акне, псоріазу, старіння шкіри, раку, дисліпідемії, атеросклерозу, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, діабету ІІ типу та/або жирового гепатозу. В іншому аспекті в даному винаході представлено застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування та/або профілактики акне. В одному аспекті в даному винаході представлено сполуку формули (I) або її 12 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 фармацевтично прийнятну сіль для лікування та/або профілактики захворювання або стану, який може бути полегшений інгібітором SCD у ссавця, включаючи людину. В іншому аспекті в даному винаході представлено сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування для лікування та/або профілактики акне, псоріазу, старіння шкіри, раку, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, атеросклерозу, ожиріння, діабету ІІ типу, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, жирового гепатозу та/або неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). В іншому аспекті в даному винаході представлено сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування для лікування та/або профілактики акне, псоріазу, старіння шкіри, раку, дисліпідемії, атеросклерозу, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, діабету ІІ типу та/або жирового гепатозу. В іншому аспекті в даному винаході представлено сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування для лікування та/або профілактики акне. В одному аспекті винахід представляє спосіб лікування та/або профілактики захворювання або стану, який може бути полегшений інгібітором SCD, де спосіб включає введення пацієнтові, наприклад, ссавцеві, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті винахід представляє спосіб лікування та/або профілактики акне, псоріазу, старіння шкіри, раку, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, атеросклерозу, ожиріння, діабету ІІ типу, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, жирового гепатозу та/або неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), де спосіб включає введення пацієнтові, наприклад, ссавцеві, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті винахід представляє спосіб лікування та/або профілактики акне, псоріазу, старіння шкіри, раку, дисліпідемії, атеросклерозу, резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, діабету ІІ типу та/або жирового гепатозу, де спосіб включає введення пацієнтові, наприклад ссавцеві, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті винахід представляє спосіб лікування та/або профілактики акне, де спосіб включає введення пацієнтові, наприклад ссавцеві, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Має бути зрозуміло, що визначення "лікування" й "терапія" включають активне лікування або профілактику, а також полегшення встановлених симптомів. Оскільки сполуки відповідно до даного винаходу призначені для застосування в фармацевтичних композиціях, має бути зрозуміло, що кожна з них переважно має практично чисту форму, наприклад, принаймні на 60% чисту, переважно, принаймні на 75% чисту, переважно, принаймні на 85% чисту, особливо, принаймні на 98% чисту (% масовий відносно до маси). Неочищені продукти сполук можуть застосовуватися для одержання більш чистих форм, застосованих у фармацевтичних композиціях; такі менш чисті продукти сполук мають містити принаймні 1%, більш переважно, принаймні 5%, і переважно, від 10 до 59% сполуки відповідно до даного винаходу. 1 Способи одержання сполук формули (I) утворюють наступний аспект даного винаходу. R , 2 3 4 5 6 7 R , R , R , R R , R і X такі, як визначені вище, якщо не зазначено інше. В описі загальні формули позначені римськими цифрами (I), (II), (III), (IV) і т.д. В певних випадках кінцеві сполуки формули (I) можуть бути перетворені на інші сполуки формули (I) методами, відомими в даній галузі техніки, наприклад замісники на основі карбонової кислоти можуть бути перетворені на складні ефіри або аміди звичайними методами. 3 В загальному способі сполуки формули (I), де X означає -CONH- і R означає 4 50 55 , де означає -C6-10арил і Y означає -C1-6алкіл, -C1-6алкокси, -O(CH2)mR , -C0-6алкілOH, 5 6 7 8 9 (CH2)nCO2R , -(C=O)NHR , -(CH2)рNHC(=O)R , -O(CH2)qNR R , -C1-6галогеналкіл, -OC16галогеналкіл, -C3-6циклоалкіл, -OC3-6циклоалкіл, галоген або -C5гетероарил (формула (Ia)), можуть бути одержані за схемою реакції 1 взаємодією сполук формули (II) і сполук формули (III). Реакцію здійснюють за наявності агента поєднання, такого як HATU або EDCl і HOBt і основи, як-от ДІПЕА або NEt3 у придатному розчиннику, такому як ДМФА (переважно, при температурі від кімнатної до 40 °C). 13 UA 107324 C2 Схема 1 Відповідно, в одному аспекті даний винахід представляє спосіб одержання сполук формули 1 2 (Ia) взаємодією сполуки формули (II), де R і R такі, як визначені вище, зі сполукою формули 5 10 (III), де Y і такі, як визначені вище, в присутності агента поєднання. Сполуки формули (II) можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 2 взаємодією сполук формули (IVa) і сполук формули (IVb). Реакцію придатним чином здійснюють у присутності основи, як-от карбонат калію, в придатному розчиннику, як-от ДМФА або ДМСО (переважно, при 40-80 °C), і продовжують омиленням сполук формули (IV) у лужних умовах, як-от гідроксид натрію, в придатному розчиннику, такому як етанол або метанол (до температури кипіння з обернутим холодильником). Схема 2 2 20 Сполуки формули (II), де R означає H (формули (IIa)), можуть бути одержані за схемою реакції 3 взаємодією сполук формули (IVa) і етил 2-пропіонату в придатному розчиннику, такому як етанол, до температури кипіння з обернутим холодильником, і продовжують омиленням сполук формули (V) за лужних умов, таких як гідроксид натрію, в придатному розчиннику, такому як етанол або метанол (до температури кипіння з обернутим холодильником). Схема 3 Омилення 25 Сполуки формули (IVa) можуть бути одержані за схемою реакції 4 взаємодією бензилгалогеніду хлору або брому (VI) з азидом натрію в придатному розчиннику, такому як ДМСО або ДМФА (переважно, при температурі від кімнатної до 80 °C). Схема 4 15 3 Сполуки формули (I), де R означає і такий, як визначений вище, (формула (Ib)), також можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 5 відновленням 5 функціонального складного ефіру (Y=-(CH2)nCOOR ) сполук формули (VII) в присутності DIBAL 14 UA 107324 C2 H у розчині толуолу. Реакцію переважно здійснюють у присутності придатного розчинника, такого як ТГФ, при кімнатній температурі. Схема 5 5 Відповідно, в іншому аспекті даного винаходу представлено спосіб одержання сполук 5 формули (Ib) відновленням функціонального складного ефіру (Y=-(CH2)nCOOR ) сполук 1 2 формули (VII), де R , R і такі, як визначені вище. 3 10 15 Сполуки формули (I), де R означає такий, як визначений вище, (формула (Ic)), можуть бути одержані за схемою реакції 6 омиленням 5 функціонального складного ефіру (Y=-(CH2)nCOOR ) сполук формули (VII) за лужних умов у придатному розчиннику, такому як метанол або етанол, переважно при температурі кипіння з обернутим холодильником. Схема 6 Відповідно, в іншому аспекті даний винахід представляє спосіб одержання сполук формули 5 (Ic) омиленням функціонального складного ефіру (Y=-(CH2)nCOOR ) сполук формули (VII), де 1 2 R ,R і такі, як визначені вище, за лужних умов. 3 20 25 Сполуки формули (I), де R означає такий, як визначений вище (формула (Id)), можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 7 взаємодією 6 7 сполук формули (Ic) і сполук формули (VIII), де R означає R або R , в присутності агента поєднання, такого як HATU, HOBt або EDCl, і основи, як-от ДІПЕА або NEt3, в придатному розчиннику, такому як ДМФА (переважно, при температурі від кімнатної до 40 °C). Схема 7 Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході представлено спосіб одержання сполук 15 UA 107324 C2 1 2 формули (Id) взаємодією сполук формули (Ic), де R , R і , такі, як визначені вище, зі сполуками формули (VIII), де R такий, як визначений вище, в присутності агента поєднання. 3 5 10 Сполуки формули (I), де R означає такий, як визначений вище (формула (Ie)), можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 8 взаємодією сполук формули (IX) і сполук формули (II). Реакцію переважно здійснюють у присутності агента поєднання, такого як HATU, і основи, як-от ДІПЕА, в придатному розчиннику, такому як ДМФА (переважно, при температурі від кімнатної до 40 °C), з наступним зняттям захисту сполук формули (X) із застосуванням розчину концентрованої HCl у AcOEt. Схема 8 Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході представлено спосіб одержання сполук 1 2 формули (Ie) взаємодією сполук формули (II), де R і R такі, як визначені вище, з сполуками формули (IX), де такий, як визначений вище, в присутності агента поєднання, з наступним зняттям захисту сполук формули (X). 15 20 3 Сполуки формули (I), де R означає , , такий як визначений вище, і Y означає розгалужений -C0-6алкілOH (такий як -C(CH)3OH) (формула (If)), можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 9 взаємодією сполук формули (VII) в присутності розчину броміду метилмагнію в ТГФ (переважно, при кімнатній температурі або 60 °C). Схема 9 Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході представлено спосіб одержання сполук 1 формули (If), де і Y такі, як визначені вище, взаємодією сполук формули (VII), де R і R такі, як визначені вище, в присутності броміду метилмагнію. 16 2 UA 107324 C2 3 5 Сполуки формули (I), де R означає , , такий як визначений вище, і Y означає -C1-6алкеніл (формула (Ig)), можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 10 взаємодією сполук формули (VII) в присутності розчину броміду метилмагнію в ТГФ (переважно, при кімнатній температурі або при 60 °C). Схема 10 Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході представлено спосіб одержання сполук 1 формули (Ig), де і Y такі, як визначені вище, взаємодією сполук формули (VII), де R і 2 R такі, як визначені вище, в присутності броміду метилмагнію. 10 15 3 Сполуки формули (I), де R означає , , такий як визначений вище, і Y 4 5 означає -(CH2)mOC(=O)R або -(CH2)nOC(=O)R (формула (Ih)), можуть бути одержані згідно зі 4 схемою реакції 11 взаємодією сполук формули (Ib) зі сполуками формули (XI), де R означає R 5 або R , в придатному розчиннику, такому як суміш ДХМ і ТГФ (переважно, при кімнатній температурі). Схема 11 Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході представлено спосіб одержання сполук 1 формули (Ih), де і Y такі, як визначені вище, взаємодією сполук формули (Ib), де R і R такі, як визначені вище, зі сполуками формули (XI), де R такий, як визначений вище. 20 25 3 2 Сполуки формули (I), де X означає -NHCO- і R означає де і Y такі, як визначені вище, ((формула (Ii), можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 12 взаємодією сполук формули (XII) і сполук формули (XIII). Реакцію придатним чином здійснюють у присутності агента поєднання, такого як HATU, і основи, як-от ДІПЕА, в придатному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФA (переважно, при температурі від кімнатної до 40 °C). Схема 12 17 UA 107324 C2 Відповідно, в іншому аспекті в даному винаході представлено спосіб одержання сполук 1 2 3 формули Ii взаємодією сполук формули (XII), де R і R і R означають 5 10 15 20 25 30 35 , де і Y такі, як визначені вище, зі сполуками формули (XIII) де і Y такі, як визначені вище, в присутності агента поєднання. 1 2 Сполуки формули (XII), де R і R такі, як визначені вище, можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 13 взаємодією сполук формули (XIIa) в присутності брому й основи, такої як гідроксид калію, в придатному розчиннику, такому як вода (переважно при від 40 до 80 °C). Схема 13 1 2 Сполуки формули (XIIa), де R і R такі, як визначені вище, можуть бути одержані згідно зі схемою реакції 14 взаємодією сполук формули (II), в присутності тіонілхлориду в хлороформі при кімнатній температурі, з наступною взаємодією з водним аміаком в ацетонітрилі на льоді (наприклад, від -5 до 5 °C). Схема 14 Сполуки формул (III) (IVb), (VI), (VIII), (IX), (XI) і (XIII) є комерційно доступними сполуками або можуть бути одержані методами, відомими в літературі, або методами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки. Сполуки формули (VII) можуть бути одержані згідно із загальною схемою реакції схема 1. Інші деталі одержання сполук формули (I) можна знайти в розділі прикладів нижче. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані окремо або у вигляді бібліотек сполук, що містять принаймні 2, наприклад, від 5 до 1000 сполук, і більш переважно, від 10 до 100 сполук. Бібліотеки сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані із застосуванням комбінаторного принципу «розщеплювати й змішувати» або багаторазового паралельного синтезу із застосуванням або рідиннофазової, або твердофазової хімії, методами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки. Таким чином, в іншому аспекті представлена бібліотека сполук, що містить принаймні 2 сполуки відповідно до даного винаходу. Спеціаліст у даній галузі техніки зрозуміє, що при одержанні сполук формули (I) та/або їхніх сольватів може бути необхідно та/або бажано захищати одну або більше чутливих груп у молекулі або відповідній проміжній сполуці для попередження небажаних побічних реакцій. Придатні захисні групи для застосування відповідно до даного винаходу добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки й можуть застосовуватися звичайним способом. Див., наприклад, "Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & 18 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 sons 1991) або "Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Приклади придатних аміно-захисних груп включають захисні групи на основі ацилу (наприклад, форміл, трифторацетил, ацетил), захисні групи на основі ароматичного уретану (наприклад, бензилоксикарбоніл (Cbz) і заміщений Cbz), захисні групи на основі аліфатичного уретану (наприклад, 9-флуоренілметоксикарбоніл (Fmoc), трет-бутилоксикарбоніл (Boc), ізопропілоксикарбоніл, циклогексилоксикарбоніл) і захисні групи на основі алкілу або аралкілу (наприклад, бензил, тритил, хлортритил). Різноманітні проміжні сполуки, застосовувані в описаних вище процесах, включають, але не обмежені ними, певні сполуки формул (IV), (V) і (X), що складають наступний аспект даного винаходу. Сполуки формули (I) або їхні фармацевтично прийнятні солі також можуть застосовуватися в поєднанні з іншими терапевтичними агентами. Таким чином, у наступному аспекті даного винаходу представлена композиція, що включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятні солі з одним або більше іншими терапевтичними агентами. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть уводиться у поєднанні з іншими терапевтичними агентами. Переважні терапевтичні агенти вибирають з переліку: інгібітор трансферази холестеринового ефіру (інгібітори CETP), інгібітор HMG-CoA редуктази, мікросомальний білок перенесення тригліцериду, активатор рецептору, активованого проліфератором пероксисом (PPAR), інгібітор повторного поглинання жовчних кислот, інгібітор абсорбції холестерину, інгібітор синтезу холестерину, фібрат, ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор АцилCoA: ацилтрансферази холестерину (інгібітор ACAT), канабіноїдний 1 антагоніст секвестранту жовчної кислоти. Інші переважні терапевтичні агенти вибирають з переліку: кортикостероїд, похідні вітаміну D3, ретиноїд, імуномодулятор, антиандроген, кератолітичний агент, протимікробний агент, платиновий хіміотерапевтичний агент, антиметаболіт, гідроксисечовина, таксан, мітотичний дезінтегратор, антрациклин, дактиноміцин, алкілуючий агент і інгібітор холінестерази. Якщо сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у поєднанні з другим терапевтичним агентом, доза кожної сполуки може відрізнятися від дози сполуки, застосовуваної окремо. Придатні дози легко визначаються спеціалістом у даній галузі техніки. Має бути зрозуміло, що кількість сполуки відповідно до даного винаходу, необхідна для застосування для лікування, буде змінюватися залежно від природи виліковуваного стану й віку і стану здоров’я пацієнта, й буде визначатися лікуючим лікарем або ветеринаром. Зазначені вище сполучення можуть бути представлені для застосування у вигляді фармацевтичної композиції, й такі фармацевтичні композиції, що містять поєднання, таке як описано вище, й принаймні один фармацевтично прийнятний носій та/або наповнювач, складають інший аспект даного винаходу. Окремі компоненти таких поєднань можуть уводитися або послідовно, або одночасно в окремих або об’єднаних фармацевтичних композиціях будьяким придатним шляхом. При послідовному введенні, або інгібітор SCD, або другий терапевтичний агент може вводитися першим. При одночасному введенні поєднання може вводитися або в одній, або в різних фармацевтичних композиціях. При об’єднанні в одну композицію має бути зрозуміло, що дві сполуки мають бути стабільні й сумісні одна з одною та з іншими компонентами композиції. При окремому складанні вони можуть бути представлені в будь-якій зручній композиції, переважно, в тій самій, у якій дані сполуки відомі в даній галузі техніки. Даний винахід також включає фармацевтичну композицію, що містить одну або більше сполук формули (I) або фармацевтично прийнятну сіль у поєднанні з одним або більше наповнювачами. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть уводиться в стандартних лікарських формах, одержаних поєднанням сполуки відповідно до даного винаходу зі стандартними фармацевтичними носіями або розріджувачами із застосуванням стандартних методик, добре відомих у даній галузі техніки. Ці методики можуть включати змішування, гранулювання й пресуванння або розчинення інгредієнтів придатним чином для бажаної лікарської форми. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути складені для введення будь-яким шляхом і включають такі, які адаптовані для перорального, місцевого або парентерального введення ссавцям, включаючи людину. Композиції можуть бути в формі таблеток, капсул, порошків, гранул, пастилок, кремів або рідких композицій, таких як пероральні або стерильні парентеральні розчини або суспензії. Місцеві композиції відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у вигляді, наприклад, мазей, кремів або лосьйонів, очних мазей і очних або вушних крапель, просочених 19 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов’язок і аерозолів, і можуть містити придатні звичайні добавки, такі як консерванти, розчинники, що сприяють проникненню лікарського засобу, й пом’якшувачі в мазях і кремах. Креми, лосьйони або мазі можуть бути приготовлені в формі змиваних або незмиваних продуктів, а також продуктів для двоступінчастого лікування для застосування з іншими композиціями для очищення або догляду за шкірою. Композиції можуть уводиться у вигляді змиваного продукту з високою концентрацією, як-от гель, і потім у вигляді не змиваного продукту з більш низькою концентрацією для уникнення подразнення шкіри. Кожна з цих форм добре відома спеціалісту в даній галузі техніки, й такі лікарські форми можуть бути легко приготовлені для введення фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Мазі являють собою напівтверді композиції на основі вуглеводнів, що містять розчинний або суспендований лікарський засіб. Креми й лосьйони являють собою напівтверді емульсійні системи, й даний термін застосовується також до води/олії, й до олії/воді. Гелеві композиції являють собою напівтверді системи, в яких рідка фаза утримується в полімерній матриці. Як необмежуючий приклад мазі можуть містити один або більше гідрофобних носіїв, вибраних з, наприклад, білого м’якого парафіну або інших мінеральних восків, рідкого парафіну, немінеральних восків, довголанцюжних спиртів, довголанцюжних кислот і силіконів. Мазь може містити, на додаток до гідрофобних носіїв, певні гідрофільні носії, вибрані з, наприклад, пропіленгліколю й поліетиленгліколю в поєднанні з придатною системою поверхнево-активна речовина/спів-поверхнево-активна речовина. Композиції носіїв кремів або лосьйонів зазвичай основані на воді, білому м’якому парафіні й придатній системі поверхнево-активна речовина/спів-поверхнево-активна речовина, у поєднанні з іншими носіями/компонентами, вибраними з, наприклад, пропіленгліколю, бутиленгліколю гліцерин-моностеарату, ПЕГгліцеринмоностеарату, складних ефірів, таких як C 12-15 алкілбензоат, рідкого парафіну, немінеральних восків, довголанцюжних спиртів, довголанцюжних кислих силіконів, несиліконових полімерів. Гелі, наприклад, можуть бути складені із застосуванням ізопропілового спирту або етилового спирту, пропіленгліколю й води із застосуванням гелетвірного агента, такого як гідроксіетилцелюлоза, у поєднанні з незначними компонентами, наприклад, одним або більше з бутиленгліколю й змочувального агента, такого як полоксамер. Мазь, крем, лосьйон, гель і подібні можуть також містити змочувальний агент. Змочувальним агентом може бути гідрофобний змочувальний агент, такий як церамід, олія бурачника, токоферол, лінолеат токоферолу, диметикон або їхня суміш, або гідрофільний змочувальний агент, такий як гліцерин, гіалуронова кислота, натрій пероксилінкарболова кислота, протеїн із пшениці, амінокислоти кератину волосся або їхня суміш. Композиції відповідно до даного винаходу також можуть містити звичайні добавки й ад’юванти для дерматологічного застосування, такі як консерванти, кислоти або основи, застосовувані як pH буферні наповнювачі й антиоксиданти. Даний винахід охоплює введені через черезшкірні пластири або інші форми черезшкірного введення. Придатні композиції для черезшкірного введення відомі в даній галузі техніки й можуть застосовуватися у способах відповідно до даного винаходу. Наприклад, придатні композиції для черезшкірного пластиру для введення фармацевтичної сполуки описані, наприклад, у патенті США № 4460372 Campbell et al., патенті США № 4573996 Kwiatek et al., патенті США № 4624665 Nuwayser, патенті США № 4722941 Eckert et al., і патенті США № 5223261 Nelson et al. Один придатний тип черезшкірного пластиру для застосування у способах відповідно до даного винаходу включає придатний черезшкірний пластир, що має захисний шар, який є непроникним, проникний поверхневий шар, адгезивний шар, практично повністю покривний проникний поверхневий шар, і резервуар, розташований або прокладений між захисним шаром і проникним поверхневим шаром таким чином, щоб захисний шар розташовувався навколо країв резервуару й був приєднаний до проникного поверхневого шару на краях проникного поверхневого шару. Резервуар містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль окремо або в поєднанні, й знаходиться в рідкому контакті з проникним поверхневим шаром. Черезшкірний пластир приклеюють до шкіри адгезивним шаром проникним поверхневим шаром донизу так, щоб проникний поверхневий шар знаходився в практично постійному контакті зі шкірою, коли черезшкірний пластир приклеєний до шкіри. Поки черезшкірний пластир приклеєний до шкіри пацієнта, сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, що містяться в резервуарі черезшкірного пластиру, переноситься через проникний поверхневий шар з резервуару, через адгезивний шар, на шкіру пацієнта. Черезшкірний пластир також може необов’язково включати один або більше покращувальних проникнення агентів у резервуарі, що покращує проникнення сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі через шкіру. Приклади придатних матеріалів, які можуть складати захисний шар, добре відомі в галузі 20 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 черезшкірних пластирів, і будь-який звичайний матеріал для захисного шару може бути застосований у черезшкірному пластирі відповідно до даного винаходу. Придатні покращувальні проникнення агенти добре відомі в даній галузі техніки. Приклади звичайних покращувальних проникнення агентів включають алканоли, такі як етанол, гексанол, циклогексанол й подібні, вуглеводні, такі як гексан, циклогексан, ізопропілбензол; альдегіди й кетони, такі як циклогексанон, ацетамід, N,N-ді(нижчий алкіл)ацетаміди, такі як N,Nдиетилацетамід, N,N-диметилацетамід, N-(2-гідроксіетил)ацетамід, складні ефіри, такі як N,N-дінижчий алкіл-сульфоксиди; ефірні масла, такі як пропіленгліколь, гліцерин, гліцеринмонолаурат, ізопропілміристат і етилолеат, саліцилати й суміші будь-яких з представлених вище. Таблетки й капсули для перорального введення можуть бути стандартною формою для однократного застосування й можуть містити звичайні наповнювачі, такі як сполучні агенти, наприклад сироп, аравійску камедь, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; змащувальні агенти для таблеток, наприклад стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, або двоокис кремнію; розпушувачі, наприклад картопляний крохмаль; або прийнятні змочувальні агенти, такі як лаурилсульфат натрію. Таблетки можуть бути вкриті оболонкою із застосуванням методів, відомих у звичайній фармацевтичній практиці. Пероральні рідкі композиції можуть бути у вигляді, наприклад, водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для відновлення водою або іншим придатним носієм перед застосуванням. Такі рідкі композиції можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад сорбіт, метилцелюлоза, сироп глюкози, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідровані їстивні жири, емульгуючі агенти, наприклад лецитин, моноолеат сорбітану або аравійська камедь; неводні носії (які можуть включати їстивні олії), наприклад мигдальну олію, масляні ефіри, такі як гліцерин, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, такі як, наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоат або сорбінова кислота і, на бажання, звичайні смакові добавки або фарбники. Композиції для перорального введення придатним чином можуть бути складені з одержанням контрольованого/уповільненого виділення активної сполуки. Супозиторії містять звичайні основи для супозиторіїв, наприклад какаову олію або інші гліцериди. Для парентерального введення рідкі стандартні лікарські форми готують із застосуванням сполуки й стерильного носія, переважно води. Сполука, залежно від носія й застосованої концентрації, може бути або суспендованою, або розчиненою в носії. При одержанні розчинів сполука може бути розчиненою у воді для ін’єкцій і стерилізована на фільтрі перед заповненням у придатний флакон або ампулу й закупорюванням. Переважно, агенти, такі як місцевий анестетик, консервант і буферні агенти, можуть бути розчинені в носії. Для покращення стабільності композиція може бути заморожена після заповнення у флакон з видаленням води у вакуумі. Сухий ліофілізований порошок потім закупорюють у флакон, і до нього додають флакон з водою для ін’єкцій для відновлення рідини перед застосуванням. Парентеральні суспензії одержують практично таким самим методом за винятком того, що сполуку суспендують у носії замість розчинення, і стерилізація не може бути проведена фільтрацією. Сполуку може бути стерилізовано обробкою етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно, поверхнево-активну речовину або змочувальний агент включають у композицію для сприяння рівномірному розповсюдженню сполуки. Композиції можуть містити від 0,1% мас., переважно, 10-60% мас., до активного інгредієнту, залежно від способу введення. Якщо композиції мають стандартну лікарську форму, кожна форма переважно містить 50-500 мг активного інгредієнту. Доза, застосована для лікування дорослої людини, переважно складає від 100 до 3000 мг на добу, наприклад, 1500 мг на добу, залежно від способу й частоти введення. Така доза відповідає від 1,5 до 50 мг/кг на добу. Переважно, доза складає від 5 до 20 мг/кг на добу. Спеціалістові в даній галузі техніки зрозуміло, що оптимальна кількість і розділення окремих доз сполуки відповідно до даного винаходу визначається природою й тривалістю виліковуваного стану, формою, шляхом і місцем уведення, й конкретним виліковуваним ссавцем, і що такі оптимуми можуть бути визначені звичайними методами. Також спеціалісту в даній галузі техніки зрозуміло, що оптимальний курс лікування, наприклад, кількість доз сполуки відповідно до даного винаходу на добу протягом певної кількості днів, може бути визначена спеціалістом у даній галузі техніки із застосуванням звичайних тестів для визначення придатного курсу лікування. 21 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід також охоплює нові проміжні сполуки, описані тут, застосовувані для одержання сполук формули (I) або її солей. Далі представлено перелік застосованих скорочень: APTS - паратолуолсульфонова кислота AcOEt - етилацетат ДХМ - дихлорметан DIBAL-H - розчин гідриду діізобутилалюмінію ДІПЕА - діізопропілетиламін ДМЕ - 1,2-диметоксіетан ДМФА - диметилформамід ДМСО - диметилсульфоксид EDCl - 1,3-пропандіамін, N3-(етилкарбонімідоїл)-N1,N1-диметил-, гідрохлорид NEt3 - триетиламін EtOH - етанол HATU - гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію HCl - хлористоводнева кислота HOBt - 1-гідроксибензотриазол NaOH - гідроксид натрію NH4Cl - хлорид амонію PBr3 - трибромін фосфору Pd тетракис - тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) Pd/C - паладій(0) на вугіллі КТ - кімнатна температура ТГФ - тетрагідрофуран. Незалежно від того, як одержання сполук представлено в даному описі, не може бути зроблений висновок, що певні партії (або суміші двох або більше партій) проміжних сполук використовують на наступній стадії одержання. Приклади й проміжні сполуки призначені для ілюстрування методів синтезу, придатних для їх одержання, щоб допомогти спеціалісту в даній галузі техніки зрозуміти даний винахід. Якщо є показання для застосування "подібної" методики, як зрозуміло спеціалісту в даній галузі техніки, така методика може включати незначні варіації, наприклад температури реакції, кількості реагенту/розчинника, часу реакції, умов обробки або умов хроматографічного очищення. Аналітичні методи РХ-МС Аналітичну ВЕРХ здійснюють на колонці X-terra MS C18 (2,5 мкм 3*30 мм вд), елююючи 0,01M ацетатом амонію у воді (розчинник A) і 100% ацетонітрилі із застосуванням наступного градієнта елюювання: від 0 до 4 хвилин, від 5 до 100% B; від 4 до 5 хвилин, 100% B при швидкості потоку 1,1 мл/хвил при температурі 40 °C. Мас-спектр (МС) записують на мікромасовому мас- спектрометрі ZQ-LC із застосуванням + позитивної іонізації електророзпиленням [ЕР+ve з одержанням MH молекулярного іона] або негативної іонізації електророзпиленням [ЕР-ve з одержанням (M-H) молекулярного іона]. Аналітичні методи РХ-МСВР Аналітичну ВЕРХ здійснюють на колонці Uptisphere-hsc (3 мкм 30*3 мм вд), елююючи 0,01M ацетатом амонію у воді (розчинник A) і 100% ацетонітрилом (розчинник B) із застосуванням наступного градієнта елюювання: від 0 до 0,5 хвилини, 5%B; від 0,5 до 3,5 хвилин, від 5 до 100%B; від 3,5 до 4 хвилин, 100%B; від 4 до 4,5 хвилин, від 100 до 5%B; від 4,5 до 5,5 хвилин, 5%B за швидкістю потоку 1,3 мл/хвил при температурі 40 °C. Мас-спектр (МС) записують на мікромасовому мас-спектрометрі LCT із застосуванням + позитивної іонізації електророзпиленням [ЕР+ve з одержанням MH молекулярного іона] або негативної іонізації електророзпиленням [ЕР-ve з одержанням (M-H) молекулярного іона]. Аналітичний метод ГХ-МС Аналітичну ГХ здійснюють на колонці DB-1 ms (Agilent Technologies), 0,1 мкм 10 м*0,1 мм вд), елююючи потоком гелію зі швидкістю 0,5 мл/хвил і при тиску 3,4 бар, з градієнтною температурою: від 0 до 0,35 хвил, 100 °C; від 0,35 хвил до 6 хвил, від 100 °C до 250 °C (крок 80 °C/хвил). Мас-спектр (МС) записують на мас-спектрометрі Agilent Technologies G5973 із застосуванням іонізації електронними імпульсами. Приклади й проміжні сполуки Даний винахід далі ілюстровано не обмежуючими прикладами, описаними нижче. Проміжна сполука 1 22 UA 107324 C2 1-[(2'-Хлор-4-біфеніліл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота 5 10 15 20 25 30 До розчину 1-[(4-бромфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти (0,2 г, 0,67 ммоль) у ДМЕ (10 мл) додають (2-хлорфеніл)боронову кислоту, (0,137 г, 0,88 ммоль), тетракис Pd (20 мг, 10% моль/моль) і 2M розчин карбонату натрію (1,34 мл, 4 екв.). Реакційну суміш нагрівають при 85 °C протягом 48 годин. Після випаровування ДМЕ додають воду, і реакційну суміш екстрагують етилацетатом (240 мл). Водну фазу доводять до рH=7 додаванням розчину 1н HCl, і екстрагують етилацетатом. Об’єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію й випаровують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у + вигляді твердої речовини (117 мг, 40%). МСВР розраховано для C 17H14ClN3O2 (M+H) 328,0853, знайдено: 328,0865, Чу (час утримування): 2,04 хвил. Проміжна сполука 2 2-біфенілілметилазид До розчину 2-(бромметил)біфенілу (1,5 г, 6 ммоль) у ДМСО (15 мл) додають азид натрію (0,59 г, 9 ммоль) і каталітичну кількість йодиду натрію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 днів. Після концентрування при зниженому тиску залишок розбавляють етилацетатом. Органічний шар промивають насиченим розчином солі (260 мл), сушать над сульфатом натрію й після фільтрації випаровують досуха з одержанням зазначеної в заголовку 1 сполуки у вигляді масла (1,1 г, 87%). H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.) δ: 7,56-7,38 (м, 9H), 4,37 (с, 2H). Проміжна сполука 3 (3,4-дихлорфеніл)метилазид Суміш 3,4-дихлорбензилхлориду (10 г, 0,05 ммоль), азиду натрію (5 г, 0,08 моль) у ДМСО (100 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш виливають у воду (150 мл). Водний шар екстрагують етилацетатом (100 мл  3). Об’єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищують дистиляцією з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла (14 г, кількісний вихід). РХ/МС: m/z + 203 (M+H) , Чу: 2,26 хвил. Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 3: 23 UA 107324 C2 Таблиця 1 Сполука Структура З Проміжна сполука 4: (3,5дихлорфеніл)метилазид 3,4-дихлорбензилхлориду Проміжна сполука 5: (3-хлорфеніл)метилазид 3-хлорбензилхлориду Фізичні дані Не виділено РХ/МС: m/z + 168 (M+H) , Чу: 2,54 хвил. Проміжна сполука 6 Метил 1-(2-біфенілілметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат 5 10 15 20 До розчину 2-біфенілілметилазиду (проміжна сполука 2) (1,1 г, 5,2 ммоль) і метилацетоацетату (0,9 г, 7,8 ммоль) у ДМСО (10 мл) додають карбонат калію (2,9 г, 20 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 40 °C протягом 48 годин. Після охолодження додають воду, й суміш екстрагують етилацетатом, органічний шар сушать над сульфатом натрію й після фільтрації випаровують досуха. Залишок очищують флеш-хроматографією, елююючи ДХМ і ДХМ/MeOH: 98/2 з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла (1,1 г, 68,7%). + РХ/МС: m/z 308 (M+H) , Чу: 3,14 хвил. Проміжна сполука 7 Метил 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат До суспензії подрібненого карбонату калію (38,7 г, 0,28 моль) у ДМСО (100 мл) додають (3,4дихлорфеніл)метилазид (проміжна сполука 3) (14 г, 0,07 моль) і метилацетоацетат (12,1 г, 0,1 моль). Суміш перемішують при 40 °C протягом 48 годин. Суміш виливають у суміш льоду й води (100 мл). Воду екстрагують етилацетатом (100 мл  2). Об’єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Залишок очищують дистиляцією з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білих твердих кристалів (14 г, 67%). РХ/МС: m/z 301 + (M+H) , Чу: 1,97 хвил. Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 7: 25 24 UA 107324 C2 Таблиця 2 Сполука Проміжна сполука 8: Метил 1-[(3,5дихлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол4-карбоксилат Структура З (3,5дихлорфеніл)метилазиду (проміжна сполука 4) Фізичні дані РХ/МС: m/z + 300 (M+H) , Чу: 3,01 хвил. 1 Проміжна сполука 9: Метил 1-[(3хлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол4-карбоксилат (3-хлорфеніл)метилазиду (проміжна сполука 5) H ЯМР (300 МГц, ДМСО, м.д.) δ: 7,39 (дд, 2Н), 7,3 (с, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н). Проміжна сполука 10 1-(2-біфенілілметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота 5 10 15 20 До розчину метил 1-(2-біфенілілметил)-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (проміжна сполука 6) (1,1 г, 3,58 ммоль) у метанолі додають водний розчин гідроксиду натрію (7,2 мл, 6 ммоль). Розчин нагрівають при температурі кипіння з обернутим холодильником протягом 3 годин. Після концентрації при зниженому тиску додають розчин 1н HCl (8 мл). Одержаний твердий продукт фільтрують, промивають водою й сушать з одержанням зазначеної в заголовку + сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору (810 мг, 77%). РХ/МС: m/z 294 (M+H) , Чу: 2,23 хвил. Проміжна сполука 11 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота До суміші метил 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (проміжна сполука 7) (9 г, 0,03 моль) у метанолі (200 мл) додають NaOH (2,4 г) і воду. Суміш перемішують протягом ночі. Додають воду, і розчинник випаровують. Залишок екстрагують ДХМ (двічі). Водну фазу доводять до pH=2 розчином 2н HCl. Одержаний осад фільтрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (7,29 г, + 84%). РХ/МС: m/z 287 (M+H) , Чу: 2,52 хвил. Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 11: 25 UA 107324 C2 Таблиця 3 Сполука Структура З Фізичні дані Метил 1-[(3,5дихлорфеніл)метил]-5РХ/МС: m/z + метил-1H-1,2,3-триазол-4- 286 (M+H) , карбоксилату (проміжна Чу: 2,22 хвил. сполука 8) 1 H ЯМР (300 Метил 1-[(3МГц, ДМСО, хлорфеніл)метил]-5м.д.) δ: 7,37метил-1H-1,2,3-триазол-4- 7,27 (дд, 2Н), карбоксилату (проміжна 7,11 (с, 1Н), сполука 9) 5,63 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н). Проміжна сполука 12: 1-[(3,5-дихлорфеніл)метил]5-метил-1H-1,2,3-триазол-4карбонова кислота Проміжна сполука 13: 1-[(3-хлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4карбонова кислота 5 10 15 Проміжна сполука 14 Диметил 5-[({1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-іл}карбоніл)аміно]-1,3бензолдикарбоксилат Суміш 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти (проміжна сполука 11) (0,4 г, 1,3 ммоль), диметил 5-аміно-1,3-бензолдикарбоксилату (0,29 г, 1 екв.), HATU (0,69 г, 1,3 екв.) і ДІПЕА (0,34 мл, 1,3 екв.) у ДМФA (10 мл) перемішують при 45 °C протягом 24 годин. Розчинник випаровують, і залишок промивають водою й екстрагують ДХМ. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й концентрують. Зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (650 мг, 95%) після перекристалізації з + ацетонітрилу. РХ/МС: m/z 477 (M+H) , Чу: 3,81 хвил. Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 14: Таблиця 4 Сполука Структура РХ/МС: m/z + 409 (M+H) , Чу: 3,34 хвил. 1-[(3-хлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4карбонової кислоти (проміжна сполука 13) і диметил 5-аміно-1,3бензолдикарбоксилату Проміжна сполука 16: Диметил 5-[({1-[(3хлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]-1,3бензолдикарбоксилат Фізичні дані 5-метил-1-(фенілметил)1H-1,2,3-триазол-4карбонової кислоти й диметил 5-аміно-1,3бензолдикарбоксилату Проміжна сполука 15: Диметил 5-({[5-метил-1(фенілметил)-1H-1,2,3триазол-4іл]карбоніл}аміно)-1,3бензолдикарбоксилат З РХ/МС: m/z + 443 (M+H) , Чу: 3,54 хвил. Проміжна сполука 17 2-({2-[(4-нітрофеніл)окси]етил}окси)тетрагідро-2H-піран 26 UA 107324 C2 5 10 15 20 25 До розчину 2-[(4-нітрофеніл)окси]етанолу (1 г, 5,4 ммоль) у толуолі (50 мл) додають 3,4дигідро-2H-піран (1,5 мл) і APTS (каталітична кількість). Реакційну суміш перемішують при 60 °C протягом 3 годин. Темний розчин потім концентрують і очищують флеш-хроматографією із застосуванням ДХМ/циклогексану 30/70 як елюенту. Зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді масла (1,33 г, 92%). РХ: Чу: 3,12 хвил. Проміжна сполука 18 4-{[2-(Тетрагідро-2H-піран-2-ілокси)етил]окси}анілін До розчину 2-({2-[(4-нітрофеніл)окси]етил}окси)тетрагідро-2H-пірану (проміжна сполука 17) (1,33 г, 5 ммоль) у EtOH (50 мл) додають Pd/C (каталітична кількість) і форміат амонію (0,9 г, 10 екв.). Реакційну суміш перемішують до 40 °C протягом 2 годин. Після фільтрації на целіті розчинник випаровують, і залишок виливають у воду, екстрагують простим ефіром і сушать над сульфатом натрію й випаровують. Зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді масла + темного кольору (0,8 г, 68%). РХ/МС: m/z 238 (M+H) , Чу: 2,38 хвил. Проміжна сполука 19 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-N-(4-{[2-(тетрагідро-2H-піран-2-ілокси)етил]окси}феніл)1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід Суміш 1-[(3,4-дихлорфеніл)метил]-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти (проміжна сполука 11) (0,3 г, 1 ммоль), 4-{[2-(тетрагідро-2H-піран-2-ілокси)етил]окси}аніліну (проміжна сполука 18) (0,28 г, 1,2 екв.), HATU (0,8 г, 2 екв.) і NEt 3 (440 мкл, 3 екв.) у ДМФА перемішують при 45 °C протягом 18 годин. Розчинник випаровують, і залишок промивають водою й екстрагують сумішшю простого ефіру й етилацетату. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Зазначену в заголовку сполуку застосовують на наступній стадії без очищення й виділення. Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 14: 27 UA 107324 C2 Таблиця 5 Сполука Структура З Фізичні дані 5-метил-1-(фенілметил)1H-1,2,3-триазол-4карбонової кислоти й диметил 4-аміно-1,2бензолдикарбоксилату РХ/МС: m/z + 407 (M+H) , Чу: 2,74 хвил. Проміжна сполука 21: Диметил 5-[({1-[(4фторфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]-1,3бензолдикарбоксилат 1-[(4-фторфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4карбонової кислоти й диметил 5-аміно-1,3бензолдикарбоксилату РХ/МС: m/z + 427 (M+H) , Чу: 3,44 хвил. Проміжна сполука 22: Диметил 4-[({1-[(3хлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]-1,2бензолдикарбоксилат 1-[(3-хлорфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4карбонової кислоти (проміжна сполука 13) і диметил 4-аміно-1,2бензолдикарбоксилату РХ/МС: m/z + 443 (M+H) , Чу: 3,36 хвил. Проміжна сполука 23: Диметил 4-[({1-[(4фторфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4іл}карбоніл)аміно]-1,2бензолдикарбоксилат 1-[(4-фторфеніл)метил]-5метил-1H-1,2,3-триазол-4карбонової кислоти й диметил 4-аміно-1,2бензолдикарбоксилату РХ/МС: m/z + 427 (M+H) , Чу: 3,22 хвил. Проміжна сполука 20: Диметил 4-({[5-метил-1(фенілметил)-1H-1,2,3триазол-4іл]карбоніл}аміно)-1,2бензолдикарбоксилат 5 Наступну сполуку одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 3: Таблиця 6 Сполука Структура Проміжна сполука 24: (3-фторфеніл)метилазид З 3-фторбензилброміду Фізичні дані Не виділено Наступну сполуку одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 7: 10 Таблиця 7 Сполука Проміжна сполука 25: Метил 1-[(3фторфеніл)метил]-5-метил1H-1,2,3-триазол-4карбоксилат Структура З Фізичні дані (3РХ/МС: m/z + фторфеніл)метилазиду 250 (M+H) , (проміжна сполука 24) Чу: 2,61 хвил. Наступну сполуку одержують за методикою, аналогічною методиці одержання проміжної сполуки 11: 28