Гетероциклічні інгібітори стеароїл-cоa-десатурази

Реферат: В заявці описані гетероциклічні похідні формули (І) R R 3 N Q 1 W S V R 2 , (I) які модулюють активність стеароїл-СоА-десатурази. В заявці також описані способи застосування таких похідних для модулювання активності стеароїл-СоА-десатурази та фармацевтичні композиції, що містять такі похідні. R3 N Q R1 W S V R2 (I) UA 105000 C2 (12) UA 105000 C2 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 Даний винахід в цілому відноситься до галузі інгібіторів стеароїл-CoA-десатурази, таких як гетероциклічні похідні, та до застосування таких сполук для лікування та/або попередження різних захворювань людей, включаючи опосередковані ферментами стеароїл-CoAдесатуразами (SCD), переважно SCD1, переважно захворювання, пов'язані з підвищеним вмістом ліпідів, серцево-судинне захворювання, діабет, ожиріння, метаболічний синдром, шкірні порушення тощо. Ферменти ацилдесатурази каталізують утворення подвійних зв'язків в жирних кислотах, що поступають з харчових джерел або синтезуються в печінці. У ссавців є щонайменше три десатурази жирних кислот, що мають різну специфічність: дельта-9, дельта-6 та дельта-5, які вводять подвійний зв'язок в положення 9-10, 6-7 та 5-6 відповідно. Стеароїл-CoA-десатурази (SCDs) діють разом з кофакторами (іншими речовинами), такими як NADPH, цитохром b5, цитохром b5 редуктаза, Fe та молекулярний O 2, та при введенні подвійного зв'язку в положення C9-C10 (дельта 9) насичених жирних кислот вони кон'юговані з коферментом A (CoA). Кращими субстратами є пальмітоїл-CoA (16:0) та стеароїл-CoA (18:0), які перетворюються в пальмітолеоїл-CoA (16:1) та олеїл-CoA (18:1) відповідно. Утворені мононенасичені жирні кислоти є субстратами для наступного метаболізму елонгазами жирних кислот або включення в фосфоліпіди, тригліцериди та складні ефіри холестерину. Клонована ціла низка генів SCD ссавців. Наприклад, два гени ідентифіковані у людей (hSCD1 та hSCD5) та чотири гени SCD виявлені у мишей (SCD1, SCD2, SCD3 та SCD4). В той час як для щурів та мишей основне біохімічне значення SCD виявлено в 1970х рр. (Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290), їх безпосередня участь в захворюваннях людей установлена лише нещодавно. Два гени SCD людини описані раніше: hSCD1 в публікації Brownlie et. al., опублікована заявка PCT WO 01/62954, та hSCD2 в публікації Brownlie, опублікована заявка PCT WO 02/26944. В даному винаході ця задача вирішена за допомогою нових класів подібних до лікарських засобів сполук, які застосовні для модулювання активності SCD та регулювання вмісту ліпідів, особливо вмісту ліпідів в плазмі, та які застосовні для лікування опосередкованих за допомогою SCD захворювань, таких як захворювання, пов'язані з дисліпідемією, та порушення метаболізму ліпідів, переважно захворювання, пов'язані з підвищеним вмістом ліпідів, серцево-судинне захворювання, діабет, ожиріння, метаболічний синдром тощо. Даний винахід відноситься до гетероциклічних похідних, які модулюють активність стеароїлCoA-десатурази. В обсяг даного винаходу також входять способи застосування таких похідних для модулювання активності стеароїл-CoA-десатурази та фармацевтичні композиції, що включають такі похідні. У відповідності з цим одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули (I): R3 N Q R1 W V S R2 (I) у якій Q позначає 40 45 6 8 6 8 6 6 6 6 W позначає -N(R )C(O)-, -R -C(O)N(R )-, -R -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)O-, -N(R )C(O)N(R )-, -O6 6 6 6 8 , -S-, -N(R )-, -S(O)t-, -N(R )S(O)t-, -S(O)tN(R )-, -OS(O)tN(R )-, -R -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, 6 6a 6 6 6a 6a 6 N(R )C(=N(R ))N(R )-, -N(R )((R )N=)C-, -C(=N(R ))N(R )- або безпосередній зв'язок; 6 6 8 8 6 8 V позначає -C(O)N(R )-, -S(O)t-, -S(O)2N(R )-, -C(O)-, -R -C(O)O-, -R -OC(O)N(R )-, -R 6 8 6a 6 C(O)N(R )-, -R -C(O)-, -C(=N(R ))N(R )- або безпосередній зв'язок; t дорівнює 1 або 2; 1 R позначає галоген, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; 1 UA 105000 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або R позначає поліциклічну структуру, що містить від 2 до 4 кілець, у якій кільця незалежно являють собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил та у якій деякі або всі кільця можуть бути сконденсовані одне з іншим; 2 R позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; 2 або R позначає поліциклічну структуру, що містить від 2 до 4 кілець, у якій кільця незалежно являють собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил та у якій деякі або всі кільця можуть бути сконденсовані одне з іншим; 3 R позначає водень або алкіл; 4 4a R та R незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксигрупу, циклоалкілалкіл або арилалкіл; 4 4a або R та R разом утворюють оксогрупу (=O), циклоалкіл або гетероцикліл; 5 5a R та R незалежно позначають водень, алкіл або галогеналкіл; 4 5 4a або R та R разом утворюють циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл та решта R 5a та R є такими, як описано вище; 6 R незалежно позначає водень, алкіл, гідроксиалкіл, циклоалкілалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або арилалкіл; 6a R незалежно позначає водень, алкіл, циклоалкілалкіл або ціаногрупу; 7 R позначає водень, алкіл, трифторметил, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероцикліл, гідроксиалкіл, циклоалкілалкіл або арилалкіл; та 8 R незалежно позначає безпосередній зв'язок, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкеніленовий ланцюг або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкініленовий ланцюг; у вигляді їх стереоізомеру, енантіомеру або таутомеру, їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції, що містить їх, або їх проліків. Іншим об'єктом даного винаходу є способи лікування опосередкованого за допомогою SCD захворювання або патологічного стану у ссавця, переважно людини, які включають введення ссавцю, що потребує цього, сполуки, запропонованої в даному винаході, зазначеної вище, в терапевтично ефективній кількості. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки або фармацевтичні композиції, застосовні для лікування, попередження та/або діагностики захворювання або патологічного стану, пов'язаного з біологічною активністю SCD, такого як захворювання, що включають серцево-судинні порушення та/або метаболічний синдром (включаючи дисліпідемію, резистентність до інсуліну та ожиріння). Іншим об'єктом даного винаходу є способи попередження або лікування захворювання або патологічного стану, пов'язаного з підвищеним вмістом ліпідів, такого як підвищений вміст ліпідів в плазмі, переважно підвищений вміст тригліцеридів або холестерину, у пацієнта, у якого спостерігається такий підвищений вміст, що включають введення вказаному пацієнту композиції, розкритої в даному винаході, в терапевтично або профілактично ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до нових сполук, що мають терапевтичну здатність знижувати вміст ліпідів у тварини, переважно вміст тригліцеридів та холестерину. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що включають сполуки, запропоновані в даному винаході, зазначені вище, та фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі. Одним варіантом здійснення даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, в фармацевтично прийнятному носії та в кількості, ефективній для модулювання вмісту тригліцеридів або для лікування захворювань, пов'язаних з дисліпідемією, та порушень метаболізму ліпідів, при введенні тварині, переважно ссавцю, найбільш переважно людині. В одному варіанті здійснення такої композиції у пацієнта спостерігається підвищений вміст ліпідів, такий як підвищений вміст тригліцеридів або холестерину, до введення зазначеної сполуки та вказана сполука міститься в кількості, ефективній для зниження зазначеного вмісту ліпідів. Іншим об'єктом даного винаходу є способи лікування пацієнта або захисту пацієнта від розвинення захворювання або патологічного стану, опосередкованого стеароїл-CoAдесатуразою (SCD), які включають введення пацієнту, що страждає від такого захворювання або патологічного стану або для якого існує небезпека розвитку такого захворювання або патологічного стану, сполуки, яка при введенні пацієнту інгібує активність SCD, в терапевтично ефективній кількості. Іншим об'єктом даного винаходу є способи лікування групи захворювань, що включають 2 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метаболізм ліпідів та/або гомеостаз ліпідів, із застосуванням сполук, виявлених способами, розкритими в даному винаході. У відповідності з цим в даному винаході розкрита група сполук, що мають зазначену активність, які виявлені за допомогою скринінг-аналізу, направленого на виявлення з бібліотеки досліджуваних сполук терапевтичного засобу, який модулює біологічну активність зазначеної SCD та застосовний для лікування порушення або патологічного стану людини, пов'язаного з вмістом в сироватці ліпідів, таких як тригліцериди, ЛДНГ (ліпопротеїн дуже низької густини), ЛВГ (ліпопротеїн високої густини), ЛНГ (ліпопротеїн низької густини) та/або загальний холестерин. Визначення Перед деякими хімічними групами, зазначенимив даному винаході, приведені скорочені позначення, що вказують повну кількість атомів вуглецю, яка повинна знаходитися у зазначеній хімічній групі. Наприклад, C7-C12-алкіл означає алкільну групу, визначену нижче, що містить всього від 7 до 12 атомів вуглецю, та C4-C12-циклоалкілалкіл означає циклоалкілалкільну групу, визначену нижче, що містить всього від 4 до 12 атомів вуглецю. Повна кількість атомів вуглецю, вказана в скороченому позначенні, не включає атоми вуглецю, які можуть міститися в замісниках описаної групи. У відповідності з цим при використанні в даному описі та доданій формулі винаходу, якщо не зазначено інше, приведені нижче терміни мають вказані значення: "ціаногрупа" означає радикал –CN; "гідроксигрупа" означає радикал –OH; "нітрогрупа" означає радикал –NO2; 14 15 "аміногрупа" означає радикал –NR або NR ; "меркаптогрупа" означає радикал –SR; "карбоксигрупа" означає радикал –COOH; "трифторметил" означає радикал –CF3. "Алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюговий радикал, що містить тільки атоми вуглецю та водню, не що містить кратних зв'язків, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю, та який приєднаний до решти частини молекули ординарним зв'язком, наприклад, метил, (R)-метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) та т. п. Якщо в описі спеціально не вказано інше, алкільна група необов'язково може містити як замісники одну або більшу кількість наступних груп: алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, 14 14 ціаногрупу, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, силілоксигрупу, -OR , -OC(O)-R , 14 14 14 14 14 16 14 16 14 16 N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )(S(O)tR ), 16 16 16 16 16 14 14 S(O)tOR , SR , -S(O)tR , -O-S(O)2R , -O-Si(R )3 або -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, 16 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; та кожен R позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл (наприклад, толіл), гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюговий радикал, що містить тільки атоми вуглецю та водню, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, переважно від 2 до 8 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю та який приєднаний до решти частини молекули ординарним зв'язком, наприклад, етиніл, проп-1-еніл, бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-дієніл тощо. Якщо в описі спеціально не вказано інше, алкенільна група необов'язково може містити як замісники одну або більшу кількість наступних груп: алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, 14 циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -OR , -OC(O)14 14 14 14 14 14 16 14 16 14 16 R N(R )2, C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , N(R )(S(O)tR ), 16 16 16 14 14 SR , -S(O)tOR , -S(O)tR , та -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, 16 гетероарил або гетероарилалкіл; та кожен R позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкініл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюговий радикал, що містить тільки атоми вуглецю та водню, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю, переважно від 2 до 8 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю та який приєднаний до решти частини молекули ординарним зв'язком. Якщо в описі спеціально не вказано інше, алкінільна група необов'язково може містити як замісники одну або більшу кількість наступних груп: алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, 14 14 14 14 14 14 14 16 14 16 OR , -OC(O)-R N(R )2, C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , 3 UA 105000 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16 16 16 16 14 14 N(R )(S(O)tR ), -SR , -S(O)tOR , -S(O)tR та -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, 16 гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; та кожен R позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкенілен" та "алкеніленовий ланцюг" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, що зв'язує решту частини молекули з радикалом, що містить тільки атоми вуглецю та водню, що містить щонайменше один подвійний зв'язок та що містить від 2 до 12 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, етенілен, пропенілен, н-бутенілен тощо. Якщо в описі спеціально не вказано інше, алкеніленовий ланцюг необов'язково може містити як замісники одну або більшу кількість наступних груп: алкіл, алкеніл, галоген, 14 14 14 14 ціаногрупу, арил, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, -OR , -OC(O)-R , N(R )2, -C(O)R , 14 14 14 16 14 16 14 16 16 C(O)OR , -C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , N(R )(S(O)tR ), -S-, -S(O)tOR , 16 14 14 S(O)tR та -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або 16 гетероарилалкіл; та кожен R позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкінілен" та "алкініленовий ланцюг" означає лінійний або розгалужений двовалентний вуглеводневий ланцюг, що зв'язує решту частини молекули з радикалом, що містить тільки атоми вуглецю та водню, що містить щонайменше один потрійний зв'язок та що містить від 2 до 12 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, пропінілен, н-бутинілен тощо. Якщо в описі спеціально не вказано інше, алкініленовий ланцюг необов'язково може містити як замісники одну або більшу кількість наступних груп: алкіл, алкеніл, галоген, ціаногрупу, арил, 14 14 14 14 14 циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, -OR , -OC(O)-R , -N(R )2, -C(O)R , C(O)OR , 14 14 16 14 16 14 16 16 16 C(O)N(R )2, -N(R )C(O)OR , -N(R )C(O)R , -N(R )(S(O)tR ), S-, -S(O)tOR , -S(O)tR та 14 14 S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або 16 гетероарилалкіл; та кожен R позначає алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Алкоксигрупа" означає радикал формули -ORa, де Ra позначає алкільний радикал, в цілому визначений вище. Алкільний фрагмент алкоксильного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільного радикалу. "Алкоксиалкіл" означає радикал формули -Ra-O-Ra де кожен Ra незалежно позначає алкільний радикал, визначений вище. Атом кисню може бути зв'язаний з будь-яким атомом вуглецю в будь-якому алкільному радикалі. Кожен алкільний фрагмент алкоксиалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву вуглеводневу систему, що містить тільки атоми вуглецю та водню та що містить від 6 до 19 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю, яка може бути частково насиченою. Арильні групи включають, але не обмежуються тільки ними, такі групи, як флуореніл, феніл та нафтил. Якщо в описі спеціально не вказано інше, термін "арил" або приставка "арил-" (така як в "арилалкілі") означає арильні радикали, що необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкіл, ціаногрупу, нітрогрупу, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, 15 14 15 14 15 14 15 14 15 14 15 гетероарилалкіл, -R -OR , -R -OC(O)-R , -R -N(R )2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , -R 14 15 14 16 15 14 16 15 14 16 15 16 15 C(O)N(R )2, -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , -R -N(R )(S(O)tR ), -R -SR , -R 16 15 16 15 14 14 S(O)tOR , -R -S(O)tR та –R -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, 15 гетероарил або гетероарилалкіл; кожен R незалежно позначає безпосередній зв'язок або 16 лінійний або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг; та кожен R позначає алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Арилалкіл" означає радикал формули -RaRb, де Ra позначає алкільний радикал, визначений вище, та Rb позначає один або більшу кількість арильних радикалів, визначених вище, наприклад, бензил, дифенілметил тощо. Арильний фрагмент арилалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це вказано вище для арильної групи. Алкільний фрагмент арилалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. "Арилалкіл" означає радикал формули -RaRb, де Ra позначає алкіленовий ланцюг, визначений вище, та Rb позначає один або більшу кількість арильних радикалів, визначених 4 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вище, наприклад, бензил, дифенілметил тощо. Арильний фрагмент арилалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це вказано вище для арильної групи. Алкіленовий ланцюг арилалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. "Арилалкеніл" означає радикал формули -RaRb, де Ra позначає алкеніленовий ланцюг, визначений вище, та Rb позначає один або більшу кількість арильних радикалів, визначених вище, які необов'язково можуть бути заміщеними, як це зазначено вище. Арильний фрагмент арилалкенільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це зазначено вище для арильної групи. Алкеніленовий ланцюг арилалкенільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкенільної групи. "Арилоксигрупа" означає радикал формули -ORb, де Rb позначає арильну групу, визначену вище. Арильний фрагмент арилоксильного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище. "Циклоалкіл" означає стабільний неароматичний моноциклічний або біциклічний вуглеводневий радикал, що містить тільки атоми вуглецю та водню, що містить від 3 до 15 атомів вуглецю, переважно що містить від 3 до 12 атомів вуглецю або від 3 до 7 атомів, та який є насиченим або ненасиченим та приєднаний до решти частини молекули ординарним зв'язком, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалініл та т. п. Якщо в описі спеціально не вказано інше, термін "циклоалкіл" означає циклоалкільні радикали, що необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкіл, ціаногрупу, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, 15 14 15 14 15 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -R -OR , -R -OC(O)-R , -R 14 15 14 15 14 15 14 15 14 16 15 14 16 N(R )2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )2, -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , 15 14 16 15 16 15 16 15 16 15 14 14 R -N(R )(S(O)tR ), -R -SR , -R -S(O)tOR , -R -S(O)tR та –R -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, 15 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; кожен R незалежно позначає безпосередній зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий 16 ланцюг; та кожен R позначає алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Циклоалкілалкіл" означає радикал формули -RaRd, де Ra позначає алкільний радикал, визначений вище, та Rd позначає циклоалкільний радикал, визначений вище. Циклоалкільний фрагмент циклоалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для циклоалкільного радикалу. Алкільний фрагмент циклоалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільного радикалу. "Галоген" означає бром, хлор, фтор або йод. "Галогеналкіл" означає алкільний радикал, визначений вище, який заміщений одним або більшою кількістю галогенідних радикалів, визначених вище, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторетил, 1-фторметил-2-фторетил, 3-бром-2фторпропіл, 1-бромметил-2-брометил тощо. Алкільний фрагмент галогеналкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. "Гетероцикліл" означає стабільний 3- – 18-членний неароматичний кільцевий радикал, який містить тільки атоми вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень та сірку. Для задач даного винаходу гетероциклільний радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може бути сконденсованою або містковою кільцевою системою, яка може бути частково ненасиченою, та атоми азоту, вуглецю або сірки гетероциклільного радикалу необов'язково можуть бути окислені; атом азоту необов'язково може бути алкільованим/заміщеним; та гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим. Приклади таких гетероциклільних радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, азетидиніл, діоксоланіл, декагідроізохіноліл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1оксотіоморфолініл та 1,1-діоксотіоморфолініл, гомопіперидиніл, гомопіперазиніл та хінуклідиніл. Якщо в описі спеціально не вказано інше, термін "гетероцикліл" включає гетероциклільні радикали, визначені вище, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, ціаногрупу, оксогрупу, тіооксогрупу, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, 15 14 15 14 15 14 15 14 15 гетероарил, гетероарилалкіл, -R -OR , -R -OC(O)-R , -R -N(R )2, -R -C(O)R , -R 14 15 14 15 14 16 15 14 16 15 14 16 15 C(O)OR , -R -C(O)N(R )2, -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , -R -N(R )(S(O)tR ), R 5 UA 105000 C2 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15 16 15 16 15 14 14 SR , -R -S(O)tOR , -R -S(O)tR та R -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, 15 гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; кожен R незалежно позначає безпосередній зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий ланцюг; 16 та кожен R позначає алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, та де кожен із зазначених вище замісників є незаміщеним. "Гетероциклілалкіл" означає радикал формули -RaRe, де Ra позначає алкільний радикал, визначений вище, та Re позначає гетероциклільний радикал, визначений вище, та, якщо гетероцикліл являє собою азот-вмісний гетероцикліл, тоді гетероцикліл може бути приєднаний до алкільного радикалу через атом азоту. Алкільний фрагмент гетероциклілалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. Гетероциклільний фрагмент гетероциклілалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для гетероциклільної групи. "Гетероарил" означає 5- – 18-членний ароматичний кільцевий радикал, який містить тільки атоми вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень та сірку. Для задач даного винаходу гетероарильний радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може бути сконденсованою або містковою кільцевою системою, яка може бути частково насиченою, та атоми азоту, вуглецю або сірки гетероарильного радикалу необов'язково можуть бути окислені; атом азоту необов'язково може бути алкільованим/заміщеним. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, азепініл, акридиніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензіндоліл, бензотіадіазоліл, бензонафтофураніл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензодіоксиніл, бензопіраніл, бензопіраноніл, бензофураніл, бензофураноніл, бензотієніл, бензо[b]тіофеніл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензо[4,6]імідазо[1,2-a]піридиніл, бензо[c][1,2,5]оксадіазоліл, бензо[c][1,2,5]тіадіазоліл, карбазоліл, циннолініл, дибензофураніл, 6,7-дигідро-5H-піроло[2,1-c][1,2,4]триазол, фураніл, фураноніл, ізохінолініл, ізотіазоліл, імідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, індоліл, індазоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, індолізиніл, ізоксазоліл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, 2оксоазепініл, оксазоліл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піроліл, піразоліл, піридиніл, піридиніл 1-оксид, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та тіофеніл. Якщо в описі спеціально не вказано інше, термін "гетероарил" включає гетероарильні радикали, визначені вище, які необов'язково містять один або більшу кількість замісників, вибраних з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкіл, ціаногрупу, оксогрупу, тіооксогрупу, нітрогрупу, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, 15 14 15 14 15 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -R -OR , -R -OC(O)-R , -R 14 15 14 15 14 15 14 15 14 16 15 14 16 N(R )2, -R -C(O)R , -R -C(O)OR , -R -C(O)N(R )2, -R -N(R )C(O)OR , -R -N(R )C(O)R , 15 14 16 15 16 15 16 15 16 15 14 14 R -N(R )(S(O)tR ), R -SR , -R -S(O)tOR , -R -S(O)tR та -R -S(O)tN(R )2, де кожен R незалежно позначає водень, алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, 15 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; кожен R незалежно позначає безпосередній зв'язок або лінійний або розгалужений алкіленовий або алкеніленовий 16 ланцюг; та кожен R R позначає алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл. "Гетероарилалкіл" означає радикал формули -RaRf, де Ra позначає алкіленовий ланцюг, визначений вище, та Rf позначає гетероарильний радикал, визначений вище. Гетероарильний фрагмент гетероарилалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для гетероарильної групи. Алкільний фрагмент гетероарилалкільного радикалу необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. "Гідроксиалкіл" означає радикал формули -Ra-OH, де Ra позначає алкільний радикал, визначений вище. Гідроксигрупа може бути приєднана до алкільного радикалу по будь-якому атому вуглецю алкільного радикалу. Алкільний фрагмент гідроксиалкільної групи необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для алкільної групи. "Поліциклічна кільцева структура" означає поліциклічну кільцеву систему, що містить від 2 до 4 кілець, які незалежно вибрані з групи, що включає циклоалкіл, арил, гетероцикліл та гетероарил, визначені вище. Кожен циклоалкіл необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для циклоалкільної групи. Кожен арил необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для арильної групи. Кожен гетероцикліл необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для гетероциклільної групи. Кожен гетероарил необов'язково може бути заміщеним, як це визначено вище для гетероарильної групи. Кільця можуть бути зв'язані одне з іншим за допомогою безпосередніх зв'язків або деякі або всі кільця можуть бути 6 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сконденсовані одне з іншим. "Проліки" означають сполуки, які за фізіологічних умов або шляхом сольволізу можуть перетворитися в біологічно активну сполуку, запропоновану в даному винаході. Таким чином, термін "проліки" означає метаболічний попередник сполуки, запропонованої в даному винаході, який є фармацевтично прийнятним. Проліки можуть бути неактивними при введенні суб'єкту, який цього потребує, але in vivo перетворюється в активну сполуку, запропоновану в даному винаході. Проліки звичайно швидко піддаються перетворенню in vivo з утворенням вихідної сполуки, запропонованої в даному винаході, наприклад, шляхом гідролізу в крови або перетворення в кишечнику або печінці. В організмі ссавця проліки часто мають ті переваги, що вони розчинні, сумісні з тканинами або забезпечують пролонговане вивільнення (див., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обговорення проліків проведено в публікаціях Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, та Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. "Проліки" також включають будь-які ковалентно зв'язані носії, які забезпечують вивільнення активної сполуки, запропонованої в даному винаході, in vivo, коли такі проліки вводять ссавцю. Проліки сполуки, запропонованої в даному винаході, можна приготувати шляхом зміни функціональних груп, що містяться в сполуці, запропонованій в даному винаході, таким чином, що модифікована сполука розщеплюється або при звичайних діях, або in vivo з утворенням вихідної сполуки, запропонованої в даному винаході. Проліки включають сполуки, запропоновані в даному винаході, у яких гідроксигрупа, аміногрупа або меркаптогрупа, або карбоксигрупа зв'язана з будь-якою групою, яка при введенні проліків сполуки, запропонованої в даному винаході, ссавцю, відщеплюється з утворенням вільної гідроксигрупи, вільної аміногрупи або вільної меркаптогрупи, або карбоксигрупи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються тільки ними, ацетати, форміати та бензоати гідроксигруп або амідних груп, що містяться в сполуках, запропонованих в даному винаході тощо. "Стабільна сполука" та "стабільна структура" означає сполуку, яка є достатньо тривкою для виділення з реакційної суміші в достатньо чистому вигляді та приготування ефективного терапевтичного засобу. Спеціаліст в даній галузі техніки повинен знати, які комбінації замісників є нестабільними. "Необов'язково" або "необов'язковий" означає, що описана після цього подія або обставини можуть здійснитися або не здійснитися та що опис включає випадки, коли вказана подія або обставини здійснюються, та випадки, коли подія або обставини не здійснюються. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути та може не бути заміщеним та що опис включає і заміщені арильні радикали, і арильні радикали, які не заміщені. "Фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або інертний наповнювач" означає, без накладення обмежень, будь-яку допоміжну речовину, носій, інертний наповнювач, агент, що надає ковзкість, підсолоджувач, розріджувач, консервант, забарвлюючу речовину/барвник, посилювач смаку, поверхнево-активну речовину, змочуючий агент, диспергуючий агент, суспендуючий агент, стабілізатор, ізотонічний агент, розчинник або емульгатор, який затверджений до застосування Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США, як прийнятний для введення людям або домашнім тваринам. "Фармацевтично прийнятна сіль" включає солі приєднання з кислотами та основами. "Фармацевтично прийнятна сольприєднання з кислотою" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність та характеристики вільних основ, які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними та які утворюються з неорганічними кислотами, такими як, не обмежуючись тільки ними, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, та органічними кислотами, такими як, не обмежуючись тільки ними, оцтова кислота, 2,2-дихлороцтова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, 4-ацетамідобензойна кислота, камфорна кислота, камфор-10-сульфонова кислота, капринова кислота, капронова кислота, каприлова кислота, вугільна кислота, корична кислота, лимонна кислота, цикламінова кислота, додецилсірчана кислота, етан-1,2дисульфонова кислота, етансульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, галактарова кислота, гентизинова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, глутамінова кислота, глутарова кислота, 2-оксоглутарова кислота, гліцерофосфорна кислота, гліколева кислота, гіппурова кислота, ізомасляна кислота, молочна кислота, лактобіонова кислота, лауринова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, слизова кислота, нафталін-1,5-дисульфонова кислота, нафталін-2 7 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфонова кислота, 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, нікотинова кислота, олеїнова кислота, оротова кислота, щавлева кислота, пальмітинова кислота, памоєва кислота, пропіонова кислота, піроглутамінова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, 4аміносалицилова кислота, себацинова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, тіоціанова кислота, п-толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота, ундециленова кислота тощо. "Фармацевтично прийнятна сіль приєднання з основою" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність та характеристики вільних кислот, які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними. Ці соли отримують шляхом приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію. Кращими неорганічними солями є соли амонію, натрію, калію, кальцію та магнію. Солі, отримані з органічних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів та основних іонообмінних смол, такі як солі амонію, ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, діетаноламіну, етаноламіну, деканолу, 2-диметиламіноетанолу, 2-діетиламіноетанолу, дихлоргексиламіну, лізину, аргініну, гістидину, кофеїну, прокаїну, гідрабаміну, холіну, бетаїну, бенетаміну, бензатину, етилендіаміну, глюкозаміну, метилглюкаміну, теоброміну, триетаноламіну, трометаміну, пуринів, піперазину, піперидину, N-етилпіперидину, поліамінних смол тощо. Особливо кращими органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дихлоргексиламін, холін та кофеїн. При кристалізації часто утворюється сольват сполуки, запропонованої в даному винаході. При використанні в даному винаході термін "сольват" означає агрегат, який містить одну або більшу кількість молекул сполуки, запропонованої в даному винаході, в комбінації з однією або більшою кількістю молекул розчиннику. Розчинником може бути вода та в цьому випадку сольватом може бути гідрат. Альтернативно, розчинником може бути органічний розчинник. Таким чином, сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть бути в формі гідрату, включаючи моногідрат, дигідрат, напівгідрат, сесквігідрат, тригідрат, тетрагідрат та т. п., а також відповідні сольватовані форми. Сполука, запропонована в даному винаході, може бути істинним сольватом, а в інших випадках сполука, запропонована в даному винаході, може просто утримувати деяку кількість води або є сумішшю води з яким-небудь додатковим розчинником. "Фармацевтична композиція" означає препарат сполуки, запропонованої в даному винаході, та середовища, що звичайно застосовується в даній галузі техніки для доставки біологічно активної сполуки ссавцям, наприклад, людям. Такі середовища включають всі фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі та інертнінаповнювачі. "Терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні ссавцю, переважно людині, достатня для здійснення лікування, як визначено нижче, опосередкованого за допомогою SCD захворювання або патологічного стану у ссавця, переважно людини. Кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка утворює "терапевтично ефективну кількість" змінюється в залежності від сполуки, патологічного стану та його важкості та віку, та маси тіла ссавця, що піддається лікуванню, але стандартним чином може бути встановлено спеціалістом із загальною підготовкою в даній галузі техніки з урахуванням його підготовки та даного розкриття. "Лікування" при використанні в даному винаході означає лікування розглядуваного захворювання або патологічного стану у ссавця, переважно людини, у якого спостерігається розглядуване захворювання або порушення, та включає: (i) попередження виникнення захворювання або патологічного стану у ссавця, особливо якщо такий ссавець схильний до патологічного стану, але він у нього поки не діагностований; (ii) придушення захворювання або патологічного стану, тобто зупинку його розвитку; або (iii) полегшення захворювання або патологічного стану, тобто забезпечення ремісії захворювання або патологічного стану. При використанні в даному винаході терміни "захворювання" та "патологічний стан" можуть використовуватися взаємозамінним чином або вони можуть відрізнятися тим, що у конкретного розладу або патологічного стану може не бути відомого збудника (таким чином, що не виявлена етіологія) і тому він діагностується не як захворювання, а тільки як небажаний стан або синдром, для якого клініцисти виявили більш або менш специфічний набір симптомів. Сполуки, запропоновані в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більшу кількість асиметричних центрів і тому вони можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, які з використанням позначень, що застосовуються для абсолютних стереохімічних конфігурацій, можна описати, як (R)- або 8 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 (S)-ізомери, або (D)- або (L)-ізомери для амінокислот. В обсяг даного винаходу входять всі такі можливі ізомери, а також їх рацемічні та оптично чисті форми. Оптично активні (+) та (-), (R)- та (S)- або (D)- та (L)-ізомери можна одержати з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, або розділити за звичайними методиками, такими як ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) з використанням хіральної колонки. Якщо сполуки, описані в даному винаході, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії та якщо не зазначено інше, це означає, що сполуки включають геометричні та E-, та Z-ізомери. Аналогічним чином, в обсяг даного винаходу входять всі таутомерні форми. "Стереоізомер" означає сполука, що складаються з тих же атомів, які зв'язані тими ж зв'язками, але мають іншу невзаємозамінну тримірну структуру. В обсяг даного винаходу входять різні стереоізомери та їх суміші та входять "енантіомери", молекули яких являють собою дзеркальні зображення, що не накладається одне на друге. Даний винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули (I), у якій один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються у природі. Приклади ізотопів, що підходять для включення в сполуки, запропоновані в даному 2 3 11 13 14 винаході, включають ізотопи водню, наприклад, H та H, вуглецю, наприклад, C, C та C, 36 18 123 125 13 хлору, наприклад, Cl, фтору, наприклад, F, йоду, наприклад, I та I, азоту, наприклад, N 15 15 17 18 35 та N, кисню, наприклад, O, O та O, та сірки, наприклад, S. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (I), наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, застосовні для дослідження розподілення лікарського засобу або субстрату в тканинах. Заміщення ізотопами, що 11 18 15 13 випускають позитрони, такими як C, F, O, та N, може бути корисне для вивчення зайнятості рецепторів за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Ізотопно-мічені сполуки формули (I) звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в даному винаході, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість використовуваного раніше реагенту, що не містить ізотопу. Хімічні назви та структурні формули, що використовуються в даному винаході, отримані з використанням схем утворення хімічних назв, включених в програмне забезпечення Chemdraw version 10.0 (що випускається фірмою Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA) або ISIS draw version 2.5 (що випускається фірмою MDL information systems). Варіанти здійснення винаходу В даному винаході описані його різні варіанти здійснення. Слід розуміти, що особливості, зазначені для кожного варіанту здійснення, можна об'єднати з іншими зазначеними особливостями та отримати інші варіанти здійснення. Одним варіантом здійснення даного винаходу є сполуки формули (I) у якій 40 45 Q позначає 6 8 6 8 6 6 6 6 W позначає -N(R )C(O)-, -R -C(O)N(R )-, -R -OC(O)N(R )-, -N(R )C(O)O-, -N(R )C(O)N(R )-, -O6 6 6 6 8 , -S-, -N(R )-, -S(O)t-, -N(R )S(O)t-, -S(O)tN(R )-, -OS(O)tN(R )-, -R -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, 6 6a 6 6 6a 6a 6 N(R )C(=N(R ))N(R )-, -N(R )((R )N=)C-, -C(=N(R ))N(R )- або безпосередній зв'язок; 6 6 8 8 6 8 V позначає -C(O)N(R )-, -S(O)t-, -S(O)2N(R )-, -C(O)-, -R -C(O)O-, -R -C(O)N(R )-, -R -C(O)-, 6a 6 C(=N(R ))N(R )- або безпосередній зв'язок; t дорівнює 1 або 2; 1 R позначає галоген, водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, 9 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил або гетероарилалкіл; 1 або R позначає поліциклічну структуру, що містить від 2 до 4 кілець, у якій кільця незалежно являють собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил та у якій деякі або всі кільця можуть бути сконденсовані одне з іншим; 2 R позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; 2 або R позначає поліциклічну структуру, що містить від 2 до 4 кілець, у якій кільця незалежно являють собою циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил та у якій деякі або всі кільця можуть бути сконденсовані одне з іншим; 3 R позначає водень або алкіл; 4 4a R та R незалежно позначають водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксигрупу, циклоалкілалкіл або арилалкіл; 4 4a або R та R разом утворюють циклоалкіл або гетероцикліл; 5 5a R та R незалежно позначають водень, алкіл або галогеналкіл; 4 5 4a або R та R разом утворюють циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, та решта R 5a та R є такими, як описано вище; 6 R незалежно позначає водень, алкіл, гідроксиалкіл, циклоалкілалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або арилалкіл; 6a R незалежно позначає водень, алкіл, циклоалкілалкіл або ціаногрупу; 7 R позначає водень, алкіл, трифторметил, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероцикліл, гідроксиалкіл, циклоалкілалкіл або арилалкіл; та 8 R незалежно позначає безпосередній зв'язок, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкеніленовий ланцюг або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкініленовий ланцюг; у вигляді їх стереоізомеру, енантіомеру або таутомеру, їх фармацевтично прийнятної солі, фармацевтичної композиції, що містить їх, або їх проліків. Іншим варіантом здійснення є сполуки формули (I), у якій, 1 R позначає галоген, водень, C1-C4-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C4-алкоксигрупу, гідрокси-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, C5-C10-арил, арилалкіл, C1-C5-гетероцикліл, C1-C5-гетероцикліл-C1-C4-алкіл, C1-C9-гетероарил або C1-C9-гетероарил-C1-C4-алкіл; 1 або R позначає поліциклічну структуру, що містить від 2 до 4 кілець, у якій кільця незалежно являють собою C3-C6-циклоалкіл, C1-C5-гетероцикліл, C5-C10-арил або C1-C9-гетероарил, та у якій деякі або всі кільця можуть бути сконденсовані одне з іншим; 2 R позначає водень, C1-C4-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C4-алкоксигрупу, гідроксиC1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, C5-C10арил, арилалкіл, C1-C5-гетероцикліл, C1-C5-гетероцикліл-C1-C4-алкіл, C1-C9-гетероарил або C1C9-гетероарил-C1-C4-алкіл; 2 або R позначає поліциклічну структуру, що містить від 2 до 4 кілець, у якій кільця незалежно являють собою C3-C6-циклоалкіл, C1-C5-гетероцикліл, C5-C10-арил або C1-C9-гетероарил, та у якій деякі або всі кільця можуть бути сконденсовані одне з іншим; 3 R позначає водень або C1-C4-алкіл; 4 4a R та R незалежно позначають водень, C1-C4-алкіл, галоген-C1-C4-алкіл, гідроксигрупу, гідрокси-C1-C4-алкіл, алкоксигрупу, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл або арилалкіл; 4 4a або R та R разом утворюють C3-C6-циклоалкіл або C1-C5-гетероцикліл; 5 5a R та R незалежно позначають водень, C1-C4-алкіл або галоген-C1-C4-алкіл; 4 5 або R та R разом утворюють C3-C6-циклоалкіл, C5-C10-арил, C1-C9-гетероарил або C1-C54a 5a гетероцикліл, а решта R та R є такими, як описано вище; 6 R незалежно позначає водень, C1-C4-алкіл, гідрокси-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4алкіл, C5-C10-арил, C1-C9-гетероарил, C1-C5-гетероцикліл або арилалкіл; 6a R незалежно позначає водень, C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл або ціаногрупу; 7 R позначає водень, C1-C4-алкіл, трифторметил, C5-C10-арил, C3-C6-циклоалкіл, C1-C9гетероарил, C1-C5-гетероцикліл, гідрокси-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C4-алкіл або арилалкіл; та 8 R незалежно позначає безпосередній зв'язок, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкеніленовий ланцюг або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкініленовий ланцюг. 10 UA 105000 C2 Одним варіантом здійснення сполук формули (I) є такий варіант здійснення, в якому Q позначає , тобто сполуки, що описуються наступною формулою (II): 1 5 10 15 20 25 30 35 40 2 4 4a 5 5a у якій V, W, R , R , R , R , R та R є такими, як визначено вище. 6 З цієї групи сполук підгрупою сполук є такі сполуки, у яких W позначає -N(R )C(O)-, -C(O)-, 8 8 8 6 OC(O)- або безпосередній зв'язок; V позначає -R -C(O)-, -R -C(O)O-, -R -C(O)N(R )- або 1 безпосередній зв'язок; R позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, 2 гетероарил або гетероарилалкіл; R позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл, арилалкіл, 4 4a гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; кожен з R та R незалежно 4 4a позначає водень, гідроксигрупу або алкоксигрупу; або R та R разом утворюють оксогрупу 5 5a 6 (=O); R та R позначають водень або C1-C4-алкіл; кожен R незалежно позначає водень, алкіл, 8 гідроксиалкіл, циклоалкілалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл або арилалкіл; та кожен R позначає безпосередній зв'язок, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкеніленовий ланцюг або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкініленовий ланцюг. 6 З цієї підгрупи сполук набором сполук є такі сполуки, у яких W позначає -N(R )C(O)-; V 8 8 8 6 4 4a позначає -R -C(O)-, -R -C(O)O-, -R -C(O)N(R )- або безпосередній зв'язок; кожен з R та R 5 5a 6 позначає водень; кожен R та R позначають водень або C1-C4-алкіл; кожен R позначає водень 8 або алкіл; та кожен R позначає безпосередній зв'язок або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. З цього набору сполук піднабором сполук є такі сполуки, у яких W позначає -N(H)C(O)-; та V 8 6 позначає -R -C(O)N(R )- або безпосередній зв'язок. 1 В цьому піднаборі R переважно позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл. 2 В цьому піднаборі R переважно позначає C1-C4-алкіл, галогеналкіл, циклоалкілалкіл, арилалкіл або галогеналкіл. Із зазначеної вище підгрупи іншим набором сполук є такі сполуки, у яких W позначає 8 8 8 6 безпосередній зв'язок; V позначає -R -C(O)-, -R -C(O)O-, -R -C(O)N(R )- або безпосередній 4 4a 5 5a зв'язок; кожен з R та R позначають водень; кожен R та R позначає водень або C1-C4-алкіл; 6 8 кожен R позначає водень або алкіл; та кожен R позначає безпосередній зв'язок або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений алкіленовий ланцюг. З цього набору сполук піднабором сполук є такі сполуки, у яких W позначає безпосередній 8 6 зв'язок та V позначає -R -C(O)N(R )- або безпосередній зв'язок. 1 В цьому піднаборі R переважно позначає гетероарил або гетероарилалкіл. 2 В цьому піднаборі R переважно позначає галогеналкіл, циклоалкілалкіл, або арилалкіл. Інший варіант здійснення описується формулою (II): у якій: 6 8 V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає N(R )C(O)-, -R 6 1 C(O)N(R )-, -C(O)O- та безпосередній зв'язок; R позначає водень, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; 11 UA 105000 C2 2 5 R вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, галогеналкіл, 4 4a 5 гетероарил та гетероарилалкіл; R позначає водень або C1-C4-алкіл; R позначає водень; R 5a 6 позначає водень або C1-C4-алкіл; R позначає водень; R позначає водень або C1-C4-алкіл; та 8 R позначає безпосередній зв'язок, необов'язково заміщений лінійний алкіленовий ланцюг або необов'язково заміщений розгалужений алкіленовий ланцюг. Один варіант здійснення даного винаходу описується формулою (III): 6 10 15 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає -N(R )C(O)- та 1 2 C(O)O-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C1-C4-алкіл, 6 циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл або арилалкіл; та R позначає водень. Один варіант здійснення даного винаходу є таким, у якому V позначає безпосередній 6 1 зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-; R вибраний з групи, що включає водень, арилалкіл або 6 2 гетероарилалкіл; R позначає водень; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою , де арилалкіл являє собою , де C1-C4-алкіл являє собою 20 та де галогеналкіл являє собою . Один варіант здійснення даного винаходу описується формулою (IV): 6 25 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає -N(R )C(O)- та 1 2 C(O)O-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C1-C4-алкіл, 6 циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл або арилалкіл; та R позначає водень. 12 UA 105000 C2 5 Один варіант здійснення даного винаходу є таким, у якому V позначає безпосередній 6 1 зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-; R вибраний з групи, що включає водень, арилалкіл або 6 2 гетероарилалкіл; R позначає водень; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою , де арилалкіл являє собою , де C1-C4-алкіл являє собою 10 та де галогеналкіл являє собою . Один варіант здійснення даного винаходу описується формулою (V): 6 15 20 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає -N(R )C(O)- та 1 2 C(O)O-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C1-C4-алкіл, 6 циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл або арилалкіл; та R позначає водень. Один варіант здійснення даного винаходу є таким, у якому V позначає безпосередній 6 1 зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-; R вибраний з групи, що включає водень, арилалкіл та 6 2 гетероарилалкіл; R позначає водень; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою , де арилалкіл являє собою 13 UA 105000 C2 , де C1-C4-алкіл являє собою та де галогеналкіл являє собою . Один варіант здійснення даного винаходу описується формулою (VI): 5 10 6 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає -N(R )C(O)- та 1 2 C(O)O-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C1-C4-алкіл, 6 циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл або арилалкіл; та R позначає водень. Один варіант здійснення даного винаходу є таким, у якому V позначає безпосередній 6 1 6 зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R 2 позначає водень; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою , де арилалкіл являє собою 15 , 14 UA 105000 C2 де C1-C4-алкіл являє собою та де галогеналкіл являє собою . Один варіант здійснення даного винаходу описується формулою (VII): 5 10 6 1 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-, або -C(O)O-; R позначає 2 водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, арил, 6 галогеналкіл або арилалкіл; та R позначає водень. Один варіант здійснення даного винаходу є таким, у якому V позначає безпосередній 6 1 6 зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R 2 позначає водень; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою , де арилалкіл являє собою , 15 де C1-C4-алкіл являє собою та де галогеналкіл являє собою . Один варіант здійснення даного винаходу описується формулою (VIII): 6 20 1 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-, або -C(O)O-; R позначає 2 водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, арил, 6 галогеналкіл або арилалкіл; та R позначає водень. Кращий варіант здійснення даного винаходу є таким, у якому V позначає безпосередній 15 UA 105000 C2 6 1 зв'язок; W позначає -N(R )C(O)-; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R 2 позначає водень; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою 6 , 5 де арилалкіл являє собою , де C1-C4-алкіл являє собою та де галогеналкіл являє собою . В ще одному варіанті здійснення даного винаходу групою сполук формули (I) є сполуки, у 10 яких Q позначає , тобто сполуки, що описуються наступною формулою (IX): 1 15 20 2 7 у якій V, W, R , R , та R є такими, як визначено вище. 6 З цієї групи сполук підгрупою сполук є такі сполуки, у яких W позначає -N(R )C(O)- або 8 6 8 6 1 OC(O)-; V позначає R -OC(O)N(R )-, -R -C(O)N(R )- або безпосередній зв'язок; R позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або 2 гетероарилалкіл; R позначає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, алкоксигрупу, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, галогеналкіл, арилалкіл, гетероцикліл, 6 гетероциклілалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; кожен R незалежно позначає водень або 7 алкіл; та кожен R незалежно позначає водень, алкіл, трифторметил або арил. 6 З цієї підгрупи сполук набором сполук є такі сполуки, у яких W позначає -N(R )C(O)-; V 1 2 позначає безпосередній зв'язок; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R 7 позначає водень, алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, арилалкіл або гетероарилалкіл; та R позначає водень. 16 UA 105000 C2 Інший варіант здійснення даного винаходу описується формулою (X): 6 5 10 6 15 8 у якій V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає -N(R )C(O)-, -R 6 1 C(O)N(R )-, -OC(O)-, -C(O)O- або безпосередній зв'язок; R позначає водень, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил або 2 гетероарилалкіл; R вибраний з групи, що включає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, 6 8 арил, арилалкіл, гетероарил та гетероарилалкіл; R позначає водень або C1-C4-алкіл; та R позначає безпосередній зв'язок, необов'язково заміщений лінійний алкіленовий ланцюг або необов'язково заміщений розгалужений алкіленовий ланцюг. Інший варіант здійснення даного винаходу описується формулою (X): у якій V позначає безпосередній зв'язок; W вибраний з групи, що включає -N(R )C(O)- та 1 2 C(O)O-; t дорівнює 1 або 2; R позначає водень, арилалкіл або гетероарилалкіл; R позначає C16 C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, арил або арилалкіл; та R позначає водень. 2 Кращими значеннями R для сполук, що описуються формулою (X), є C 1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл або арилалкіл; де циклоалкілалкіл являє собою , де арилалкіл являє собою 20 , де C1-C4-алкіл являє собою та де галогеналкіл являє собою . Інший варіант здійснення даного винаходу описується формулою (X): 17 UA 105000 C2 1 5 у якій W позначає безпосередній зв'язок; V позначає безпосередній зв'язок; R позначає 2 водень, арилалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; та R позначає C1-C4-алкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, арил або арилалкіл. Один варіант здійснення сполук описується формулами (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX та X), у 6 яких W позначає -N(R )C(O)- та 1 R позначає водень, F N N F N , , , , , F N , N , HN N N N N N N N F N O N N NH N N N , , O S , , , , , N H , N S , HN N N , N , , N N N S , S N або . Один варіант здійснення сполук описується формулами (I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX та X), у яких W позначає безпосередній зв'язок та N N 10 15 20 NH N N H HN , або N , 1 R позначає . Іншим об'єктом даного винаходу є такі сполуки як: 2-(3-(2-(4-фторбензиламіно)-2-оксоетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(3-(2-(метиламіно)-2-оксоетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; N-бензил-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бензо[d]імідазол-1-іл)-4-метилтіазол-5карбоксамід; 2-(1-(2-циклопропілетил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(циклопропілметил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-4 18 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (1-(циклопропілметил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-4ілметил)тіазол-5-карбоксамід; N-((1H-піразол-3-іл)метил)-2-(1-(циклопропілметил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(циклопропілметил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(оксазол-4ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(циклопропілметил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин3-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-[1-(циклопропілметил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл]-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(бут-3-еніл)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-3-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-{2-оксо-3-[4-(трифторметил)бензил]імідазолідин-1-іл}тіазол-5-карбоксамід; 1-(4-фторбензил)-3-[4-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіазол-2-іл]імідазолідин-2-он; 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((3-метил-1H-піразол-5іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((3-метил-1H-піразол-5іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (S)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (S)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4метилтіазол-5-карбоксамід; (S)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 1-(4-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіазол-2-іл)-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-2-он; N-(3-(диметиламіно)бензил)-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(тіазол-5ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(оксазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((4-метилтіазол-2іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 1-(циклопропілметил)-3-(4-метил-5-(5-метил-1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2-он; 2-(3-бензил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 1-бензил-3-(4-метил-5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2-он; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-((5-фторпіридин-3-іл)метил)-4метилтіазол-5-карбоксамід, 1-(циклопропілметил)-3-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(2-циклопропілетил)-3-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл) тіазол-2-іл) імідазолідин-2-он; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-((5-фторпіридин-3-іл)метил)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-((3-фторпіридин-2-іл)метил)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піримідин-4-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піримідин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридазин-3-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-4-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 19 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((2-метилтіазол-5-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(оксазол-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбонова кислота; 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(оксазол-4-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-(оксазол-4-ілметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-N-(оксазол-2-ілметил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-N-((6-метилпіразин-2-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-4-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)-імідазолідин-1іл)тіазол-5-карбоксамід; 1-(4-метил-5-(5-метил-1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)-3-(3-(трифторметил)бензил)-імідазолідин2-он; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-3-ілметил)тіазол-5карбоксамід; N-((1H-піразол-4-іл)метил)-4-метил-2-(2-оксо-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-1-іл)тіазол5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-4-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-4-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-3-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((6-метилпіразин-2-іл)метил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4-іл)метил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-3-іл)метил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-ізобутил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(оксазол-4-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 1-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)-3-(3-(трифторметил)бензил) імідазолідин-2-он; 1-(4-фторбензил)-3-(4-метил-5-(2H-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2-он; 1-(4-фторбензил)-4-(4-метил-5-(2H-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он; 2-(4-(4-фторбензил)-3-оксо-2,4-діазабіцикло[3.1.0]гексан-2-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (оксазол-4-ілметил)-амід 4-метил-2-[3-(1-метилциклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл]тіазол-5-карбонової кислоти; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенілетил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(піридин-3-ілметил)-тіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенілетил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((3-метил-1H-піразол-4-іл)метил)-2-(5-оксо-1-(1-фенілетил)-1H-1,2,4-триазол4(5H)-іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-(3,5-дифторбензил)-4-метилтіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенілетил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(тіазол-5-ілметил)тіазол-5карбоксамід; N-((3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 20 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(тіазол-5ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(тіазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(оксазол4-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((2(трифторметил)тіазол-4-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(1-фенілетил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-((2-(трифторметил)тіазол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 1-(4-фторбензил)-4-(4-метил-5-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)тіазол-2-іл)-1H-1,2,4-триазол5(4H)-он; 2-(3-(2,5-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2,4-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((6(трифторметил)піридин-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; N-(імідазо[1,2-a]піридин-6-ілметил)-4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; (R)-N-(3,4-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4метилтіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)-N-((2-(трифторметил)тіазол-4-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенілетил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-3-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенілетил)імідазолідин-1-іл)-N-(тіазол-5-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(2-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин2-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенілетил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-((4-фторпіридин-2-іл)метил)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2,6-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(1-(4-фторфеніл)етил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(1-(4-фторфеніл)етил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(тіазол-5ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(1-(4-фторфеніл)етил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(тіазол-5ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((3-метил-1H-піразол-5іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-N-(3,5-дифторбензил)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2,3-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)-N-(тіазол-2-ілметил)тіазол5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5метилізоксазол-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(1-(4-фторфеніл)етил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 21 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5-(трифторметил)-1,2,4оксадіазол-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((6-метилпіразин-2іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол5-карбоксамід; 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(4-фторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(оксазол-4-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(1-(3,4-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,4-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 1-(4-метил-5-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)тіазол-2-іл)-3-(4-(трифторметокси)бензил)імідазолідин-2-он; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(тіазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(тіазол-5ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-1,2,4триазол-4(5H)-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(тіазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-1,2,4триазол-4(5H)-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(тіазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((2-метилтіазол-4-іл)метил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(4-метоксибензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)піридин-3іл)метил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(5-оксо-1-(4-(трифторметил)бензил)-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(піридин-2 22 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-3-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((1-метил1H-піразол-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1Hпіразол-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-(1-фенілетил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; N-(ізоксазол-3-ілметил)-4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; N-(ізоксазол-3-ілметил)-4-метил-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(циклопропілметил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5метилізоксазол-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1Hпіразол-4-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(4-метоксибензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; (S)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (S)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (S)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (S)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)-тіазол5-карбоксамід; 2-(3-((6-(4-фторфеніл)піридин-3-іл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(тіазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((6-(4-фторфеніл)піридин-3-іл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5метилізоксазол-3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метил-піразин-2 23 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(4-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,5-дифторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(тіазол-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(3,5-дихлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2-циклопропілетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)-2-(2-оксо-3-(4-(трифторметокси)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-метоксибензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(3-фтор-4-(трифторметокси)бензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метил-піразин2-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2-циклопропілетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2-циклопропілетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(3,5-дифторбензил)-4-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)піридин-3іл)метил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3,4-дихлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2-циклопропілетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(2-циклопропілетил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-((6-хлорпіридин-3-іл)метил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(3-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)-тіазол5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5-метилізоксазол-3іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5-метил-1H-піразол3-іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(піридин-3ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(оксазол-4-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(3,5-дифторбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-(тіазол-2-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5карбоксамід; 2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2-іл)метил)-тіазол5-карбоксамід; 2-(3-(3-хлорбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-((1-метил-1H-піразол-4-іл)метил) 24 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тіазол-5-карбоксамід; N-((1H-піразол-4-іл)метил)-2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метилтіазол-5карбоксамід; 4-метил-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)імідазолідин-1-іл)-N-(тіазол-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-N-(оксазол-2-ілметил)-2-(2-оксо-3-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(3-(4-(метилсульфоніл)бензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 4-метил-2-(3-(4-(метилсульфоніл)бензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)тіазол-5-карбоксамід; (R)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)тіазол-5карбоксамід; (R)-4-метил-2-(4-метил-2-оксо-3-(4-(трифторметил)бензил)імідазолідин-1-іл)-N-(піридин-2ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(піридин-2-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; (R)-2-(3-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксоімідазолідин-1-іл)-4-метил-N-(тіазол-5-ілметил)тіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(1-(4-фторфеніл)етил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-N-(ізоксазол-3-ілметил)-4метилтіазол-5-карбоксамід; 2-(1-(1-(4-фторфеніл)етил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метил-N-((5-метилпіразин-2іл)метил)тіазол-5-карбоксамід; 1-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)-3-(4,4,4-трифторбутил)-імідазолідин-2-он; 1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-3-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)імідазолідин-2он; 1-(4-метил-5-(1H-піразол-3-іл)тіазол-2-іл)-3-(4,4,4-трифторбутил)імідазолідин-2-он; N-((2-ізопропілтіазол-4-іл)метил)-4-метил-2-(1-(4-метилбензил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол4(5H)-іл)тіазол-5-карбоксамід; 2-(3-(4-фторбензил)-2-оксоімідазолідин-1-іл)-N-((2-ізопропілтіазол-4-іл)метил)-4-метилтіазол-5-карбоксамід; та 2-(1-((2,2-дифторциклопропіл)метил)-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-4(5H)-іл)-4-метилтіазол-5карбоксамід. В одному варіанті здійснення способи, запропоновані в даному винаході, призначені для лікування та/або попередження захворювань, опосередкованих стеароїл-CoA-десатуразою (SCD), переважно SCD людини (hSCD), переважно захворювань, пов’язаних з дисліпідемією, та порушень метаболізму ліпідів, та переважно захворювань, пов’язаних з підвищеним вмістом ліпідів в плазмі, серцево-судинного захворювання, діабету, ожиріння, метаболічного синдрому, шкірних порушень та т. п. шляхом введення сполуки, запропонованої в даному винаході, у ефективній кількості. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки, запропоновані в даному винаході. Одним варіантом здійснення даного винаходу є композиція, що включає сполуки, запропоновані в даному винаході, у фармацевтично прийнятному носії та у кількості, ефективній для модулювання вмісту тригліцеридів або для лікування захворювань, пов’язаних з дисліпідемією, та порушень метаболізму ліпідів, при введенні тварині, переважно ссавцю, найбільш переважно людині. В одному варіанті здійснення такої композиції у пацієнта спостерігається підвищений вміст ліпідів, такий як підвищений вміст тригліцеридів або холестерину, до введення зазначеної сполуки, запропонованої в даному винаході, та сполуки, запропонованої в даному винаході, міститься в кількості, ефективній для зниження зазначеного вмісту ліпідів. Застосування та дослідження сполук, запропонованих в даному винаході Даний винахід відноситься до сполук, фармацевтичних композицій та способів застосування сполук та фармацевтичних композицій для лікування та/або попередження захворювань, опосередкованих стеароїл-CoA-десатуразою (SCD), переважно SCD людини (hSCD), переважно захворювань, пов’язаних з дисліпідемією, та порушень метаболізму ліпідів, та переважно захворювань, пов’язаних з підвищеним вмістом ліпідів в плазмі, переважно серцевосудинного захворювання, діабету, ожиріння, метаболічного синдрому, шкірних порушень тощо, шляхом введення пацієнту, що потребує такого лікування, що модулює SCD, що переважно інгібує засоби, у ефективній кількості. В цілому даний винахід відноситься до способу лікування пацієнта або захисту пацієнта від розвинення захворювання, пов’язаного з дисліпідемією, та/або порушення метаболізму ліпідів, 25 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при якому вміст ліпідів у тварини, переважно людини, знаходиться за межами нормального діапазону (тобто аномальний вміст ліпідів, такий як підвищений вміст ліпідів в плазмі), переважно вміст, що перевищує нормальний, переважно коли вказаним ліпідом є жирна кислота, така як вільна або така, що входить в комплекс жирна кислота, тригліцериди, фосфоліпіди або холестерин, такого як, при якому підвищено вміст ЛНГ-холестерину або знижено вміст ЛВГ-холестерину, або будь-якої їх комбінації, коли вказаний пов’язаний з ліпідами патологічний стан або захворювання являє собою опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан, що включає введення тварини, такої як ссавець, переважно людина, терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході, або фармацевтичної композиції, що включає сполуку, запропоновану в даному винаході, яка модулює активність SCD, переважно SCD1 людини. Сполуки, запропоновані в даному винаході, модулюють, переважно інгібують активність ферментів SCD людини, переважно SCD1 людини. Застосовність сполук, запропонованих в даному винаході, для модулювання, переважно інгібування активності SCD можна оцінити за допомогою досліджень, описаних нижче в прикладі 21. Альтернативно, застосовність сполук для лікування порушень та захворювань можна оцінити за допомогою стандартних експериментальних моделей на тваринах, призначених для демонстрації ефективності сполук для лікування ожиріння, діабету або підвищеного вмісту тригліцеридів або холестерину або для покращення стерпності глюкози. В таких моделях використовуються щури Zucker fa/fa, що страждають на ожиріння (що поставляються фірмою Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)) або щури Zucker, що страждають на діабет та ожиріння, (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (що поставляються фірмою Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)) та щури Sprague Dawley (Charles Rivers), що застосовуються в моделях викликаного харчовим раціоном ожиріння (Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963). В аналогічних моделях також використовуються миші та щури Lewis. Сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами дельта-9-десатураз та застосовні для лікування захворювань та порушень у людей та інших живих істот, включаючи всі такі захворювання та порушення людей, які є наслідком біологічної активності аберантної дельта-9десатурази та які можна полегшити шляхом модулювання біологічної активності дельта-9десатурази. У відповідності з визначенням в даному винаході опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан являє собою будь-яке захворювання або патологічний стан, при якому підвищена активність SCD та/або для якого можна показати, що інгібування активності SCD приводить до пом’якшення симптомів у індивідуума, що піддається такому лікуванню. У відповідності із визначенням в даному винаході опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан включає, але не обмежується тільки ними, захворювання або патологічний стан, яким є наступне або яке пов’язано із наступним: серцевосудинне захворювання, дисліпідемії (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, порушення вмісту тригліцеридів в плазмі, гіпертригліцеридемію, ЛДНГ, ЛВГ, ЛНГ, показник десатурації жирних кислот (наприклад, відношення вмістів жирних кислот 18:1/18:0 або інших жирних кислот, визначених в даному винаході), холестерин та загальний холестерин, гіперхолестеринемія, а також порушення вмісту холестерину (включаючи порушення, що характеризуються неповним зворотним транспортом холестерину)), сімейна комбінована гіперліпідемія, захворювання коронарної артерії, атеросклероз, захворювання серця, цереброваскулярне захворювання (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, удар, ішемічний удар та минущу ішемічну атаку (МІА)), захворювання периферичних судин та ішемічна ретинопатія. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає метаболічний синдром (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, дисліпідемію, ожиріння та резистентність до інсуліну, гіпертензію, мікроальбумінемію, гіперурикемію та гіперкоагуляцію), синдром X, діабет, резистентність до інсуліну, знижену стерпність глюкози, інсулінонезалежний цукровий діабет, діабет типу II, діабет типу I, ускладнення при діабеті, порушення, пов’язані з масою тіла (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, ожиріння, надлишкову масу тіла, кахексію та анорексію), втрату маси тіла, захворювання, пов’язані з порушенням індексу маси тіла або з лептином. В кращому варіанті здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовуються для лікування цукрового діабету та/або ожиріння. При використанні в даному винаході термін "метаболічний синдром" є встановленим клінічним терміном, що використовується для опису патологічного стану, що включає комбінації діабету типу II, порушеної стерпності глюкози, резистентності до інсуліну, гіпертензії, ожиріння, збільшеного об’єму талії, гіпертригліцеридемії, низького вмісту ЛВГ, гіперурикемії, 26 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіперкоагуляції та/або мікроальбумінемії. Американська ассоціація кардіологів опублікувала настанову з діагностики метаболічного синдрому, Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає жировий метаморфоз печінки, жирову інфільтрацію печінки, гепатит, неалкогольний гепатит, неалкогольний стеатогепатит (НАСГ), алкогольний гепатит, гострий жировий метаморфоз печінки, жировий метаморфоз печінки при вагітності, викликаний лікарським засобом гепатит, еритрогепатитну протопорфірію, порушення, пов’язані з надлишком заліза, спадковий гемохроматоз, фіброз печінки, цироз печінки, гепатому та пов’язані з ними патологічні стани. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає, але не обмежується тільки ними, захворювання або патологічний стан, яким є наступне або яке пов’язано з наступним: первинна гіпертригліцеридемія, або гіпертригліцеридемія, вторинна при іншому порушенні або захворюванні, така як гіперліпопротеїнемія, сімейний гістіоцитарний ретикулез, недостатність ліпопротеїнліпази, недостатність аполіпопротеїну (така як недостатність ApoCII або недостатність ApoE) та т. п., або гіпертригліцеридемія невідомої або неуточненої етіології. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає порушення вмісту поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) та шкірне порушення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, екзему, акне, псоріаз, утворення опікового рубцю (яке також можна попереджати), захворювання, пов’язані з продукуванням або секрецією із слизових оболонок таких речовин, як мононенасичені жирні кислоти, воскові ефіри та т. п. Краще, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, попереджають або ослаблюють утворення опікового рубцю шляхом зниження продукування надлишкової кількості шкірного сала, яке звичайно відбувається при його утворенні. Дослідження ролі інгібіторів SCD при лікуванні акне почалися з виявлення того, що у гризунів, у яких відсутній функціональний ген SCD1, змінився стан очей, шкіри, оболонок (Zheng Y., et al. "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., "Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18). Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає запалення, синусит, астму, панкреатит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, муковісцидоз та передменструальний синдром. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає, але не обмежується тільки ними, захворювання або патологічний стан, яким є наступне або яке пов’язано з наступним: рак, неоплазія, злоякісне новоутворення, метастази, пухлини (доброякісні або злоякісні), онкогенез, гепатоми тощо. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає патологічний стан, при якому бажане збільшення безжирової компоненти маси тіла або безжирової компоненти м’язової маси, таке як бажане для збільшення працездатності шляхом нарощування м’язів. Даний винахід також відноситься до міопатій та ліпідних міопатій, таких як недостатність пальмітоїлтрансферази (CPT I або CPT II). Такі засоби застосовні для лікування людей та сільськогосподарських тварин, в тому числі для введення домашній крупній рогатій худобі, свиням та птаху або будь-яким іншим травинам для зниження продукування тригліцеридів та/або одержання менш жирних м’ясних продуктів, та/або вирощування більш здорових тварин. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає захворювання або патологічний стан, яким є наступне або яке пов’язано з наступним: неврологічні захворювання, психіатричні порушення, розсіяний склероз, захворювання очей та імунні порушення. Опосередковане за допомогою SCD захворювання або патологічний стан також включає захворювання або патологічний стан, яким є наступне або яке пов’язано з наступним: вірусні захворювання та інфекції, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, всі віруси, що містять плюс-ланцюг РНК, коронавіруси, вірус ВГРС (важкий гострий респіраторний синдром), пов’язаний з ВГРС коронавірус, тогавіруси, пікорнавіруси, вірус Коксакі, вірус жовтої лихоманки, Flaviviridae, АЛЬФАВІРУС (TOGAVIRIDAE), включаючи вірус краснухи, вірус східного енцефаліту коней, вірус західного енцефаліту коней, вірус венесуельського енцефаліту коней, вірус Синдбіс, вірус лісу Семліки, вірус чикунгуньї, вірус O'nyong'nyong, вірус долини ріки Росс, вірус Mayaro, альфавіруси; ASTROVIRIDAE, включаючи астровірус, астровіруси людини; CALICIVIRIDAE, включаючи везикулярну екзантему вірусу свиней, вірус Norwalk, кальцивірус, 27 UA 105000 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кальцивірус великої рогатої худоби, кальцивірус свиней, гепатит E; CORONAVIRIDAE, включаючи коронавірус, вірус ВГРС, вірус інфекційного бронхіту птахів, коронавірус великої рогатої худоби, коронавірус собак, вірус інфекційного перитоніту кішок, коронавірус людини 299E, коронавірус людини OC43, вірус гепатиту мишей, вірус епідемічної діареї свиней, вірус гемаглютинуючого енцефаломієліту свиней, вірус інфекційного гастроентериту свиней, коронавірус щурів, коронавірус індичок, коронавірус кроликів, вірус Berne, вірус Breda; FLAVIVIRIDAE, включаючи вірус гепатиту C, вірус лихоманки Західного Ніла, вірус жовтої лихоманки, вірус енцефаліту Сент-Луїс, групу вірусів лихоманки денге, вірус гепатиту G, вірус японського енцефаліту B, вірус енцефаліту долини Муррея, вірус центральноєвропейського кліщового енцефаліту, вірус далекосхідного кліщового енцефаліту, вірус кіасанурської лісової хвороби, вірус енцефаломієліту овець, вірус Powassan, вірус геморрагічної лихоманки Омська, вірус Kumilinge, вірус Absetarov anzalova hypr, вірус Ільєус, вірус енцефаліту Rocio, вірус Langat, пестивірус, вірус діареї великої рогатої худоби, вірус холери свиней, групу вірусів Ріо-Браво, групу вірусів Tyuleniy, групу вірусів Ntaya, групу вірусів Uganda S, групу вірусів Modoc; PICORNAVIRIDAE, включаючи вірус коксакі A, риновірус, вірус гепатиту A, вірус енцефаломіокардиту, менговірус, вірус ME, вірус поліомієліту 1 людини, вірус коксакі B; POCYVIRIDAE, включаючи потивірус, римовірус, бімовірус. Крім того, вони можуть являти собою захворювання або інфекцію, яка викликана вірусами гепатиту, вірусом гепатиту B, вірусом гепатиту C, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або пов’язана з ними та т. п. Вірусні інфекційні захворювання, що піддаються виліковуванню, включають такі, у яких вірус використовують проміжну РНК як частину циклу реплікації (гепатиту або ВІЛ); крім того, ними можуть бути захворювання або інфекція, яка викликана вірусами, що містять мінус-ланцюг РНК, або пов’язана з ними, така як викликана вірусом грипу або парагрипу. Сполуки, виявлені в даному описі, пригнічують десатурацію різних жирних кислот (таку як C9-C10-десатурація стеароїл-CoA), яка здійснюється дельта-9-десатуразами, такими як стеароїл-CoA-десатураза 1 (SCD1). Як такі, ці сполуки інгібують утворення різних жирних кислот та їх метаболітів у прямому напрямку. Це може привести до накопичення стеароїл-CoA або пальмітоїл-CoA та інших попередників різних жирних кислот у зворотному напрямку, що може привести до негативної петлі зворотного зв’язку, що викликає загальну зміну метаболізму жирних кислот. Будь-який з цих наслідків в кінцевому рахунку може призвести до загального сприятливого терапевтичного впливу цих сполук. Звичайно, ефективне інгібування SCD терапевтичним засобом повинно задовільняти деяким з наступних критеріїв або всім критеріям. Доступність при пероральному введенні повинна становити або перевищувати 20 %. Ефективність за даними досліджень за допомогою експериментальних моделей на тваринах становить менше приблизно 20 мг/кг, 2 мг/кг, 1 мг/кг або 0,5 мг/кг та доза для людей становить від 10 до 250 мг/70 кг, хоча можуть бути прийнятними дози, що виходять за межі цього діапазону ("мг/кг" означає кількість міліграмів сполуки на 1 кг маси тіла суб’єкта, якому проводять введення). Необхідну дозу переважно вводити не більше приблизно одного або двох раз на добу під час їжі. Терапевтичний індекс (або відношення токсичної дози до терапевтичної дози) не повинен бути більше 10. IC 50 ("інгібуюча концентрація - 50 %") є мірою кількості сполуки, необхідної для забезпечення 50 % інгібування активності SCD впродовж певного періоду часу при дослідженні біологічної активності SCD. Для оцінки активності сполук, застосовних в способах, запропонованих в даному винаході, для інгібування вказаної активності SCD, можна використовувати будь-яку методику визначення активності ферментів SCD, переважно ферментів SCD мишей або людини. За даними проведеного впродовж 15 хвил. дослідження за допомогою мікросом сполуки, запропоновані в даному винаході, мають значення IC50 ("інгібуюча концентрація - 50 %"), що переважно становлять менше 10 мМ, менше 5 мкМ, менше 2,5 мкМ, менше 1 мкМ, менше 750 нМ, менше 500 нМ, менше 250 нМ, менше 100 нМ, менше 50 нМ, та найбільш переважно менше 20 нМ. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть проявляти обернене інгібування (тобто конкурентне інгібування) та краще, якщо вони не інгібують інші білки, що зв’язують залізо. Виявлення сполук, запропонованих в даному винаході, як інгібіторів SCD, легко проводили з використанням ферментів SCD та методики дослідження з використанням мікросом, описаної в публікації Shanklin J. та Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514. При дослідженні за цією методикою сполуки, запропоновані в даному винаході, мали залишкову активність SCD, що становить менше 50 %, при концентрації дослідної сполуки, рівній 10 мкМ, залишкову активність SCD, що переважно становить менше 40 %, при концентрації дослідної сполуки, рівній 10 мкМ, більш переважно залишкову активність SCD, що становить менше 30 %, при концентрації дослідної сполуки, рівній 10 мкМ, та ще більш переважно залишкову активність SCD, що становить менше 20 %, при концентрації дослідної сполуки, рівній 10 мкМ, що свідчить 28