Сполуки та спосіб зниження рівня сечової кислоти

Реферат: Рівні сечової кислоти в організмах ссавців знижуються та виділення сечової кислоти посилюється шляхом введення в організм сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки: R10 A(CH2)t (X)q (CH2)r * O O (CH2)m(CR8R9)n OR7 (I) R12 R6 У Формулі І m - 0, 1, 2, 3 або 4; n - 0 або 1; m + n - не більше ніж 4; t - 0 або 1; q - 0 або 1; та r - 0, 6 12 6 12 1 або 2. R - водень, метил або етил та R - водень або метил, або R - гідроксил та R 6 12 6 12 7 водень, або R - О та R - відсутній, або R та R разом є -СН2СН2-. R - водень або алкіл, який 8 9 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 10 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. R водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка UA 109638 C2 11 11 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. X - С(О), r - 0, та t - 0; або X - NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. А - феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають галоген, гідроксил, метил, етил, перфторметил, метокси-, етокси- та перфторметоксигрупа; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить в циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, та згаданий гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти сполуки Формули І через вуглецевий атом циклу; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом. Сполуки Формули І, які спричиняють зниження рівнів сечової кислоти, застосовують для лікування або профілактики різноманітних станів, до яких належать подагра, гіперурикемія, підвищені рівні сечової кислоти, які не відповідають рівням, при яких звичайно виправданим є діагноз гіперурикемії, дисфункція нирок, камені у нирках, серцево-судинні захворювання, ризик розвитку серцево-судинного захворювання, синдром лізису пухлини та порушення пізнавальної функції. UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Захворювання, спричинені підвищеними рівнями сечової кислоти, належать до двох головних категорій: розладів, спричинених осадженням кристалів сечової кислоти, та захворювань, пов'язаних із патологічним впливом розчинної сечової кислоти. Типовим прикладом захворювання першої категорії є подагричний артрит. Відкладання кристалів уратів у нирках також є звичайною причиною дисфункції нирок. З підвищеними рівнями розчинної сечової кислоти пов'язані різноманітні розлади, в тому числі серцево-судинні та ниркові захворювання. Проявом подагри найчастіше є запалення одного або кількох суглобів тіла, яке спричиняє біль (від слабкого до сильного). Ці явища можуть бути епізодичними та/або хронічними. З часом подагра може спричиняти руйнування хрящів та кісток, розвиток відкладень кристалів сечової кислоти, болі у нирках та порушення їхньої функції, а також утворення каменів у нирках. Подагра може впливати також на інші органи. Причиною подагри є гіперурикемія, наслідком якої є утворення та відкладання кристалів сечової кислоти у тканинах, суглобах, нирках та інших органах. Сечова кислота утворюється в результаті нормального клітинного метаболізму, а також надходить в організм з деяких типів харчових продуктів та напоїв. Підвищені рівні сечової кислоти є результатом надлишкового продукування сечової кислоти, порушення ниркового кліренсу (або поєднання надлишкового продукування та порушення кліренсу), а також є результатом вживання деяких лікарських засобів, які застосовуються для лікування інших розладів (прикладами таких засобів є діуретики, піразинамід, циклоспорин, аспірин у невеликих дозах, нікотинова кислота та леводопа). Певний вплив на розвиток гіперурикемії та подагри чинять численні типи патологічних станів, в тому числі алкоголізм, лейкемія, лімфома, рак легенів, синдром лізису пухлин, куріння, псоріаз, ожиріння, порушення функції нирок, застійна серцева недостатність, голодування, анемія, високий кров'яний тиск, діабет, нерухомість, синдром Леша-Найхана, синдром Дауна, а також порушення функції щитовидної та паращитовидної залоз. За ознаками поступового підвищення тяжкості симптомів подагра, як правило, підрозділяється на чотири стадії: 1) безсимптомна: підвищені рівні сечової кислоти у крові, але без очевидних симптомів; 2) гострий подагричний артрит: раптова поява симптомів, часто в одному суглобі (звичайно у великому пальці ноги), з подальшим поширенням на інші суглоби. До симптомів належать біль, набряк, почервоніння та підвищена температура; 3) міжкритична подагра: безсимптомні фази між нападами подагри; 4) хронічна вузлова подагра: хронічний стан, який може включати часті напади, постійний слабкий біль та запалення суглобів, руйнування хрящової та кісткової тканини, розвиток відкладень кристалів сечової кислоти, порушення функції нирок та утворення каменів у них. До лікарських засобів, які на даний час застосовуються для лікування гострих симптомів подагри, належать нестероїдні протизапальні лікарські засоби, колхіцин та кортикостероїди. Усі ці засоби можуть спричиняти побічні ефекти (від слабких до сильних). Досліджуються інші засоби для лікування згаданих гострих симптомів, в тому числі антитіла та антагоністи запальних цитокінів, таких як інтерлейкін-1. У спробах зменшити частоту або тяжкість майбутніх нападів подагри шляхом зниження рівнів сечової кислоти застосовувалися інші типи лікарських засобів. Трьома основними типами лікарських засобів є інгібітори ксантиноксидази (наприклад, алопуринол), які послаблюють продукування сечової кислоти з ксантину; засоби, які сприяють виведенню сечової кислоти (наприклад, сульфінпіразон, пробенецид, бензбромарон та лозартан), призначені для покращення виведення сечової кислоти шляхом пригнічення повторного поглинання продукованої сечової кислоти у ниркових канальцях внаслідок інгібування переносника 1 сечової кислоти (URAT1) (дивись також опубліковану заявку на патент США № 2007/0010670, дата публікації 11 січня 2007 p. (Japan Tobacco Inc.)) або інших елементів повторного поглинання сечової кислоти; та урикази, наприклад, пегільована уриказа, така як PURICASE (пегільована за Сав'яном (Savient) рекомбінантна уриказа ссавців). Ці лікарські засоби також часто викликають значні та небажані побічні ефекти. Наприклад, опубліковані дані, що алопринол щорічно спричиняє у Європі щонайменше 100 випадків синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного некролізу епідермісу та приблизно 30 смертельних випадків на рік (Галеві та ін. "Алопринол є найчастішою причиною синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного некролізу епідермісу у Європі та Ізраїлі" - Halevy et al., "Allopurinol is the most common cause of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel", J. Am. Acad. Dermatol. 58(l):25-32, 2008). Пробенецид та бензбромарон вилучені з продажу в численних країнах внаслідок небажаних побічних ефектів, таких як печінкова недостатність у випадку бензбромарону. Сповіщається, що хворі дуже погано додержуються режиму вживання згаданих 1 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарських засобів (Райдель та ін. "Додержання режиму лікування алопринолом хворими на подагру, що перебувають під наглядом. Ретроспективний аналіз скарг адміністрації" - А.А. Reidel et al., "Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout: A Retrospective Analysis of Administrative Claims", Journal of Rheumatology 2004; 31:1575-1581), припускається, що причиною цього є побічні ефекти та/або відсутність позитивних результатів. Кількість хворих на подагру у США перевищує 5 млн. (National Health and Nutrition Examination Survey 111, 1988-1994). Поширеність гіперурикемії та подагри у США в 1999 році відповідала 41 випадку на 1000 чоловік, а у Великобританії - 14 на 1000 (Мікулс та ін. "Епідеміологія подагри. Результати дослідження бази даних з загальної практики по Сполученому Королівству за 1990-1999 pp." - T.R. Mikuls et al., "Gout Epidemiology: Results for the UK General Practice Research Database, 1990-1999", Annals of the Rheumatic Diseases 2005; 64:267-272). Дані за пізніший час вказують на постійне зростання поширеності у США, Великобританії та в інших країнах (Уоллес та ін. "Зростання поширеності подагри та гіперурикемії за 10 років серед дорослих літнього віку в обстеженій популяції" - K.L. Wallace et al., "Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over 10 Years Among Older Adults in a Managed Care Population", Journal of Rheumatology 2004; 31: 1582-1587). Пізніші дані дозволяють припустити, що на даний час понад 5 млн. американців страждають на подагру, яка піддається діагностуванню (Крістмен та ін. "Подагра серед амбулаторного контингенту в США" Ε. Krishnan et al., "Gout in Ambulatory Care Settings in the United States", Journal of Rheumatology 2008; 35(3): 498-501). Гіперурикемія та подагра є, зокрема, серйозними наслідками хірургічного втручання у реципієнтів трансплантованих органів (Стемп та ін. "Подагра при трансплантації цільних органів. Складна клінічна проблема" - Stamp L., et al., "Gout in solid organ transplantation: a challenging clinical problem", Drugs (2005) 65(18): 2593-2611). Рівень сечової кислоти часто підвищується у пацієнтів із пересадженими нирками, і звичайні імунодепресивні засоби, такі як циклоспорин, можуть спричинити особливо тяжку гіперурикемію. Пацієнтам із трансплантатами протипоказаний алопуринол із причин його взаємодії з деякими імунодепресантами, такими як азатіоприн,і у зв'язку з руйнуванням кісткового мозку, яке спричиняється такою комбінацією. Крім того, підвищені рівні сечової кислоти можуть сприяти відторгненню трансплантатів (Армстронг та ін. "Чи відіграє сечова кислота патогенну роль при дисфункції трансплантатів та гіпертензії у хворих з трансплантатами нирок?" - Armstrong К.A. et al., "Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients?", Transplantation (2005) 80(11): 1565-1571). Отже, існує гостра потреба у безпечних засобах, які знижують гіперурикемію у реципієнтів трансплантатів. До захворювань, пов'язаних із підвищеними рівнями розчинної сечової кислоти, часто належать порушення у серцево-судинній системі: гіпертензія (Сандстром та ін. "Взаємозв'язок між рівнем сечової кислоти у плазмі та поздовжнім поширенням кров'яного тиску та виникненням гіпертензії" - Sundstrom et al., "Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence", Hypertension. 45(l):28-33, 2005), прегіпертензія (Сіамела та ін. "Взаємозв'язок між рівнем сечової кислоти у плазмі та прегіпертензією у дорослих жителів США" - Syamela S. et al., "Association between serum uric acid and prehypertension among US adults", J. Hypertens. 25 (8) 1583-1589, (2007), атеросклероз (Ісідзака та ін. "Взаємозв'язок між рівнем сечової кислоти у плазмі, метаболічним синдромом та каротидним атеросклерозом у японців" - Ishizaka et al., "Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals", Arterioscler. Thromb Vase. Biol. (5): 1038-1044, 2005), захворювання периферичних артерій (Шанкар та ін. "Взаємозв'язок між рівнем сечової кислоти у плазмі та захворювіанням периферичних артерій" - Shankar A. et al., "Association between serum uric acid level and peripheral artery disease", Atherosclerosis doi 10: 1016, 2007), запалення судин (Зоккалі та ін. "Сечова кислота та дисфункція ендотелію при гіпертензії" - Zoccali et al., "Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension", J. Am. Soc. Nephrol. 17(5): 1466-71, 2006), серцева недостатність (Страсак та ін. "Сечова кислота у плазмі та ризик смертності від серцево-судинних захворювань. Перспективне довготривале дослідження 83683 австрійців чоловічої статі" - Strasak A.M. et al., "Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality: A prospective, long-term study of 83,683 Austrian men", Clin. Chem. 54 (2) 273-284, 2008; Паскуаль-Фігаль "Пперурикемія та довготривалі наслідки після виписки з клініки у хворих з гострою серцевою недостатністю" - Pascual-Figal, "Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients", Eur. J. Heart Fail. 2006 Oct. 23; Енджел та ін. "Рівні сечової кислоти у плазмі як передвісник смерті у клініці хворих, госпіталізованих з приводу декомпенсованої серцевої недостатності" - Cengel Α., et al., "Serum uric Acid Levels as a Predictor of In-hospital Death in Patients Hospitalized for Decompensated Heart 2 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Failure", Acta Cardiol. (Oct. 2005) 60(5): 489-492), інфаркти міокарда (Страсак та ін. - Strasak, A.M. et al.; Бос та ін. "Сечова кислота як фактор ризику інфаркту міокарда та інсульту. Дослідження у Роттердамі" - Bos et al., "Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: the Rotterdam study", Stroke. 2006 Jun; 37(6): 1503-1507), дисфункція нирок (Сирилло та ін. "Сечова кислота, метаболічний синдром та ниркові захворювання" - Cirillo et al., "Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease", J. Am. Soc. Nephrol. 17(12 Suppl. 3):S165-168, 2006; Аврам та Крішнан "Пперурикемія - місце стикання нефрології з ревматологією" - Z. Avram and E. Krishnan, "Hyperuricemia-where nephrology meets rheumatology", Rheumatology (Oxford), 47(7): 960-964, 2008) та інсульти (Бос та ін. "Сечова кислота є безпосередньою причиною дисфункції ендотелію" - Bos et al., 2006). (Канелліс та ін. "Сечова кислота як медіатор дисфункції ендотелію, запалення та судинних захворювань" - Kanellis, et al., "Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease", Semin. Nephrol. 25(l):39-42, 2005; Хосла та ін. "Гіперурикемія спричиняє дисфункцію ендотелію" - Khosla et al., "Hyperuricemia induces endothelial dysfunction", Kidney Int. 67(5): 1739-1742, 2005). У дітей та підлітків рання дійсна гіпертензія пов'язана з підвищеним рівнем сечової кислоти у плазмі, і зниження рівня сечової кислоти за допомогою алопуринолу знижує кров'яний тиск у цих пацієнтів (Файг та Джонсон "Роль сечової кислоти при гіпертензії у дітей" - Feig and Johnson, "The role of uric acid in pediatric hypertension", J. Ren. Nutrition. 17(1): 79-83, 2007; Файг та ін. "Вплив алопуринолу на кров'яний тиск у дорослих з недавнім діагнозом істотної гіпертензії" - D.I. Feig et al., "Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension", JAMA 300(8): 924-932, 2008). Файг та ін. також стверджують, що це є новим терапевтичним підходом, але вказують, що побічні ефекти відомих лікарських засобів для зниження рівня сечової кислоти можуть обмежити їх застосування або заважати йому. При всіх згаданих патологічних станах гіперурикемія є незалежним фактором ризику. Підвищені рівні розчинної сечової кислоти також пов'язані з запальними реакціями або безпосередньо спричиняють такі реакції. Наприклад, сечова кислота переноситься у судинні клітини гладеньких м'язів під впливом переносників органічних кислот, зокрема, переносника уратів URAT1, а потім стимулює продукування у судинних клітинах гладких м'язів С-реактивного протеїну МСР-1 та інших цитокінів, тим самим стимулюючи проліферацію та інші зміни, пов'язані з атеросклерозом (Прайс та ін. "Судинні клітини гладеньких м'язів людини експресують переносник уратів" - Price et al., "Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter", J. Am. Soc. Nephrol. 17(7):1791-1795, 2006; Канг та ін. "Сечова кислота спричиняє проліферацію судинних клітин гладких м'язів шляхом входження у клітини під впливом функціонального переносника уратів" - Kang et al., "Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter", Am. J. Nephrol. 2005 25(5):425-433 (2005); Ямамото та ін. "Алопуринол знижує неоінтимальну гіперплазію у моделі лігатури сонної артерії пацюків зі спонтанною гіпертензією" - Yamamoto et al., "Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats", Hypertens. Res. 29 (11) 915-921, 2006), стимулює продукування IL-Ιβ, IL-6 та TNF-α у мононуклеарних клітинах людини, спричиняє помітне зростання TNF-α при інфузії мишам, активує клітини ендотелію та тромбоцити і підвищує адгезивність тромбоцитів (Кутіньо та ін. "Зв'язок сечової кислоти у плазмі з маркерами запалення, метаболічним синдромом та субклінічним коронарним атеросклерозом" - Coutinho et al., "Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation, Metabolic Syndrome, and Subclinical Coronary Atherosclerosis", Amer. J. Hypertens. (2007) 20: 83-89; Левіа та ін. "Сечова кислота при хронічній серцевій недостатності. Маркер хронічного запалення" - Levya F., et al., "Uric Acid in Chronic Heart Failure: A Marker of Chronic Inflammation", Eur. Heart J. (1998) 19(12): 1814-1822.). Було показано також, що сечова кислота інгібує біодоступність ендотеліального оксиду азоту та активує систему ренін-ангіотензин (Перлштайн та ін. "Сечова кислота та стан внутрішньониркової системи ренін-ангіотензин у людському організмі" - T.S. Perlstein et al., "Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans", Kidney International. 66:1465-1470, 2004). Інокучі та ін. показали, що інтерлейкін-18 (IL-18) та інші запальні агенти відображають локальне запалення, пов'язане з подагрою, та що кристали уратів прискорюють активацію IL-18 (Інокучі та ін. "IL-18 та інші запальні цитокіни у плазмі хворих на подагричний артрит та секреція IL-18, індукована кристалами моногідрату мононатрійурату" - Т. Inokuchi et al., "Plasma IL-18 and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18", Cytokine. 33(1): 21-27, 206), яка відіграє причинну роль у нирковій недостатності. Рівень IL-18 та інших цитокінів також значно підвищений у людей, які не хворіють на подагру, а лише мають підвищені рівні сечової кислоти (Руджеро та ін. "Сечова кислота та маркери запалення" - (С. Ruggiero et al., "Uric acid and inflammatory markers", European Heart Journal. 27: 1174-1181, 2006). 3 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гіперурикемія пов'язана також з розладом пізнавальної функції та іншими формами порушення функцій центральної нервової системи (Шретлен та ін. "Сечова кислота та пізнавальна функція у літніх людей при проживанні у громаді" - Schretlen D.J. et al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology (Jan. 2007) 21(1): 136-140; Ватанабе та ін. "Оксидативний стрес та мітохондріальна дисфункція у індукованих оксонатом гіперурикемічних мишей" - Watanabe S., et al., "Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperuricemic Mice", J. Health Science (2006) 52: 730-737). Підвищені рівні сечової кислоти у плазмі пов'язані також з підвищеним ризиком раку та смертності від раку (Страсак та ін. "Сечова кислота у плазмі та ризик смертності від раку у широкій представницькій групі чоловіків" - Strasak A.M. et al., "Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort", Cancer Causes Control 18 (9) 1021-1029); Страсак та ін., "Роль сечової кислоти у плазмі як антиоксиданта, що запобігає раку. Перспективне дослідження на більш ніж 28000 літніх жінок-австрійок" - Strasak A.M. et al., "The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer: prospective study in more than 28,000 older Austrian women", Annals Oncol. 18 (11) 1893-1897; Джі та ін. "Сечова кислота у плазмі та ризик смерті від раку, серцево-судинних захворювань або усіх причин у чоловіків" - Jee S.A. et al. (2004), "Serum uric acid and risk of death from cancer, cardiovascular disease or all causes in men", Eur. J. Cardiovascular Prev. Rehab. 11 (3) 185-191). Підвищені рівні сечової кислоти пов'язані з переддіабетичним станом, резистентністю до інсуліну, розвитком діабету типу II та підвищеною ймовірністю різноманітних небажаних станів у хворих на діабет, таких як захворювання периферичних артерій, інсульти та підвищений ризик смертності (Йоахімеску та ін. "Сечова кислота у плазмі, смертність та регулювання глюкози у хворих на цукровий діабет типу II. Дослідження бази даних PreCIS" - Ioachimescu A.G. et al. (2007), "Serum uric acid, mortality and glucose control in patients with Type 2 diabetes mellitus: a PreCIS database study", Diabet. Med. 24 (12) 1369-1374; Перрі та ін. "Перспективне дослідження факторів ризику розвитку неінсулінозалежного діабету у чоловіків-британців середнього віку" Perry IJ. et al. (1995), "Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men", BMJ 310 (6979) 560-564; Чен та ін. "Сечова кислота у плазмі та ризик діабету типу II у китайців" - Chien K-L et al. (2008), "Plasma uric acid and the risk of Type 2 diabetes in a Chinese community", Clin. Chem. 54 (2) 310-316; Сотен та ін. "Негативні ефекти класичного антиоксиданта - сечової кислоти - в жирових клітинах. Опосередкований оксидазою нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (NADPH) оксидативно-нітрозативний стрес" - Sautin Y.Y. et al. (2007), "Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidasemediated oxidative/nitrosative stress", Am. J. Physiol. Cell Physiol. 293: C584-C596; Цзен "Незалежний зв'язок рівнів сечової кислоти з захворюванням периферичних артерій у жителів Тайваню, хворих на діабет типу II" - Tseng С.Η. (2004), "Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type 2 diabetes", Diabet. Med. 21 (7) 724729; Лехто та ін. "Сечова кислота у плазмі як сильний передвісник інсульту у хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет" - Lehto S. et al. (1998), "Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus", Stroke 29: 635-639). Підвищені рівні сечової кислоти є визначальною відмінністю синдрому Леша-Найхана. У людей із синдромом нічного апное або з розладами дихання уві сні також визначаються підвищені рівні сечової кислоти (Сайто та ін. "Тканинна гіпоксія при синдромі нічного апное, оцінювана за рівнями сечової кислоти та аденозину" - Saito Η. et al., "Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine", Chest 122: 1686-1694, 2002; Вергульст та ін. "Розлади дихання уві сні та сечова кислота у дітей та підлітків з надлишковою вагою та ожирінням" - Verhulst S.L., et al., "Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents", Chest 132: 76-80, 2007). Підвищені рівні сечової кислоти пов'язані з прееклампсією (Бейнбрідж та Роберте "Сечова кислота як патогенний фактор при прееклампсії" - Bainbridge S.A. and Roberts J.M., "Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia", Placenta, Dec. 17, 2007). У медицині має місце значна потреба у нових лікарських засобах, придатних для безпечного, зручного та ефективного лікування та профілактики розладів, пов'язаних із підвищенням рівня сечової кислоти у крові, незалежно від того, спричиняються ці розлади кристалізацією сечової кислоти чи впливом надлишкових (у порівнянні з індивідуальною або груповою нормою) рівнів розчинної сечової кислоти. Суть винаходу Цей винахід стосується певного терапевтичного застосування сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. 4 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У Формулі І m-0, 1, 2, 3 або 4; n-0 або 1; m+n - не більше ніж 4; t-0 або 1; q-0 або 1, та r-0, 1 6 12 6 12 або 2. R - водень, метил або етил та R - водень або метил, або R - гідроксил та R - водень, 6 12 6 12 7 або R - О та R - відсутній, або R та R разом є -СН2СН2-. R - водень або алкіл, який містить 8 9 від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів 10 вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 11 11 атома до 3 атомів вуглецю. X - С(О), r-0 та t-0; або X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. А - феніл, незаміщений або заміщений 1 або 2 групами, вибраними з групи, яку складають галоген, гідроксил, метил, етил, перфторметил, метокси-, етокси- та перфторметоксигрупа; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить в циклі 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, та згаданий гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти сполуки Формули І через вуглецевий атом циклу; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, де згаданий циклоалкіл є незаміщеним або один чи два вуглецеві атоми циклу незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом. Складні ефіри та інші проліки сполук Формули І також охоплюються цим винаходом. Цей винахід пропонує спосіб зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнта-ссавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця, який включає введення в організм пацієнта-ссавця сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки в кількості, ефективній для зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнтассавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця. Цей винахід пропонує застосування біологічно активного агента при виготовленні лікарського засобу для зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнта-ссавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця, де згаданий агент є сполукою Формули І або фармацевтично прийнятною сіллю цієї сполуки у складі лікарської форми, прийнятної для введення в кількості, ефективній для зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнтассавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію для застосування з метою зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнта-ссавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця, яка містить сполуку Формули І або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки в кількості, ефективній для зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнтассавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця. Цей винахід пропонує комплект, який включає в себе одну або декілька разових пероральних доз сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки та інструкції щодо введення сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки для зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнта-ссавця або посилення виділення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця. Зниження концентрації сечової кислоти, описане в цьому документі, може бути застосоване для лікування або попередження різноманітних патологічних станів, до яких належать подагра (будь-який стан або всі стани, вибрані з групи, до якої входять безсимптомна подагра, гострий подагричний артрит, міжкритична подагра та хронічна вузлова подагра), гіперурикемія, підвищені рівні сечової кислоти, які не відповідають рівням, при яких звичайно виправданим є діагноз гіперурикемії, дисфункція нирок, камені у нирках, серцево-судинні захворювання, ризик розвитку серцево-судинного захворювання та інших наслідків гіперурикемії, порушення пізнавальної функції та рання стадія дійсної гіпертензії. Цей винахід базується на спостереженні, згідно з яким сполука Формули І, введена в людський організм, знижує рівень сечової кислоти у крові пацієнтів-людей та підвищує виділення сечової кислоти, як описано у Прикладах 1-5. В експериментах in vivo було 6 застосовано сполуку, в якій R - О. Оскільки сполуки CF та CR є метаболітами сполуки ВІ, то 6 вважається, що сполуки Формули І, де R - водень або гідроксил, також будуть знижувати рівні 5 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сечової кислоти у крові in vivo та підвищувати виділення сечової кислоти. Цей винахід базується 6 також на спостереженні, згідно з яким сполуки Формули І, в тому числі сполуки, де R - О, водень або гідроксил, інгібують URAT1 in vitro, як показано у прикладі 6. Інгібування URAT1 є встановленою моделлю in vitro зниження рівня сечової кислоти in vivo. Цей винахід також пропонує сполуки, перелік яких наведений нижче, фармацевтично прийнятні солі цих сполук, їхні складні ефіри та проліки: DQ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)-4-метоксифеніл)оцтова кислота; ЕВ метил-3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-оксопропаноат; DR 2-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)оцтова кислота; DS 4-(3-(2,6-дихлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; DT 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)пропіонова кислота; DU 2-(3-(4-трифторметил)бензилокси)феніл)оцтова кислота; DV 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; DW 2-(3-(3,5-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; DX 2-(3-(2,4-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; DY 2-(3-(2,6-диметоксилбензилокси)феніл)оцтова кислота; DZ 2-(3-(бензилокси)феніл)оцтова кислота; ЕА 2-(2-(2,6-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; EC 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)пропіонова кислота; ED 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; ЕЕ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-метилпропіонова кислота; EF 1 -(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)циклопропанкарбонова кислота; EG 2-(3-(2-хлор-6-метилбензилокси)феніл)оцтова кислота; ЕН 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)-4-метилфеніл)оцтова кислота; ЕІ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)-4-фторфеніл)оцтова кислота. Короткий опис фігур Фіг. 1: Сполука ВІ підвищує виділення із сечею сечової кислоти у мишей, яким вводили інгібітор урикази - оксонат натрію. Фіг. 2: Рівні UA (сечової кислоти) протягом перших 24 год. у плазмі пацієнтів, які одержували різні дози сполуки ВІ. Фіг. 3: Рівні UA (сечової кислоти) протягом 24 год. сьомої доби у плазмі пацієнтів, які одержували різні дози сполуки ВІ. Фіг. 4: Калібрувальна крива для сполуки ЕН, прилад AGILENT LC-MS. Фіг. 5: Концентрація сполуки ЕН у плазмі пацюків. Фіг. 6: Концентрація сполуки ЕН у плазмі мишей. Детальний опис винаходу Визначення Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкільну групу лінійної або розгалуженої будови. Алкільна група, ідентифікована як така, що містить певну кількість атомів вуглецю, означає будь-яку алкільну групу, яка містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкіл, який містить три атоми вуглецю, може бути пропілом або ізопропілом; а алкіл, який містить чотири атоми вуглецю, може бути н-бутилом, 1-метилпропілом, 2-метилпропілом або трет-бутилом. Термін "галоген" у значенні, вживаному в цьому описі, означає один або кілька замісників із групи, яку складають атоми фтору, хлору та брому. Термін "перфтор" у значенні, вживаному в цьому описі, як, наприклад, у складі термінів "перфторметил" або "перфторметоксигрупа", означає, що у вказаній групі усі атоми водню замінені на атоми фтору. 6 Зв'язок між R та атомом вуглецю, до якого він безпосередньо приєднаний, зображений у вищенаведеній Формулі І суцільною лінією разом із пунктирною лінією. Це зображення означає, 6 що згаданий зв'язок може бути як одинарним зв'язком, якщо R - водень, метил, етил або 6 гідроксил, так і подвійним зв'язком, якщо R - О. Зірочкою в поданому вище зображенні Формули І вказано можливий хіральний центр, і це 6 12 6 означає, що вуглець є хіральним, якщо R та R відрізняються один від одного, тобто якщо R 12 6 12 гідроксил, метил або етил та R - водень, або якщо R - водень, гідроксил або етил та R метил. У таких випадках цей винахід пропонує рацемат, (R)-eнaнтioмep та (S)-енантіомер сполук Формули І, причому всі вони вважаються активними. На поданих як приклади схемах синтезу рацемат позначений хвилястим зв'язком. Суміші цих енантіомерів можна розділяти, застосовуючи рідинну хроматографію високої ефективності (РХВЕ), наприклад, як описано у Chirality 11:420-425 (1999). 6 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "проліки" сполуки, яка становить інтерес, означає інші сполуки, які розщеплюються, як правило, in vivo, утворюючи сполуку, яка становить інтерес. Деякі хімічні сполуки характеризуються в цьому описі їхніми хімічними назвами або дволітерними кодовими назвами, вказаними нижче. Сполуки перелік яких подано нижче, охоплюються Формулою І, показаною вище. ВІ 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; CF 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтова кислота; CR 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)-феніл)-4(R)-гідроксимасляна кислота; DQ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)-4-метоксифеніл)оцтова кислота; AN 4-(3-(2-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AW 4-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; BJ 4-(3-(2-фтор-6-метилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; ВР 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2,2-диметил-4-оксомасляна кислота; BS 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; ЕВ метил-3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-3-оксопропаноат; CD 5-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-5-оксопентанова кислота; CQ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-оксооцтова кислота; СК 5-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)пентанова кислота; CM 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)пропіонова кислота; DR 2-(3-(2,6-дифторбензилокси)феніл)оцтова кислота; DS 4-(3-(2,6-дихлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; DT 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)пропіонова кислота; DU 2-(3-(4-трифторметил)бензилокси)феніл)оцтова кислота; DN 2-(3-(2,4-біс(трифторметил)бензилокси)феніл)оцтова кислота; DV 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; DW 2-(3-(3,5-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; DX 2-(3-(2,4-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; DY 2-(3-(2,6-диметоксилбензилокси)феніл)оцтова кислота; DZ 2-(3-(бензилокси)феніл)оцтова кислота; ВН 4-(3-(циклопропілметокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; DP 4-(3-(2,6-диметилбензоїлокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; АВ 4-(4-(2-метоксибензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AF 4-оксо-4-(4-(піридин-2-ілметокси)феніл)масляна кислота; AG 4-(4-(бензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; АН 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; АІ 4-(4-(2-хлорбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AM гідрохлорид 4-(4-(2-((2-фторбензил)(метил)аміно)етокси)феніл)-4-оксомасляної кислоти; AT 4-(4-(2,5-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; AY 4-(4-(2-трифторметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; ВМ 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-4-оксомасляна кислота; ВТ 4-(4-(2,6-диметилбензилокси)-3-метоксифеніл)-4-оксомасляна кислота; DO 2-(4-(2,6-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; ЕА 2-(2-(2,6-диметилбензилокси)феніл)оцтова кислота; EC 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)пропіонова кислота; ED 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)масляна кислота; ЕЕ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-метилпропіонова кислота; EF 1-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)циклопропанкарбонова кислота; EG 2-(3-(2-хлор-6-метилбензилокси)феніл)оцтова кислота; ЕН 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)-4-метилфеніл)оцтова кислота; ЕІ 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)-4-фторфеніл)оцтова кислота. Сполучний термін "включає" або "містить" у значенні, вживаному в цьому описі, не є обмежувальним. Пункт формули винаходу, де вжито цей термін, може включати додаткові елементи, крім згаданих у цьому пункті. При вживанні у формулі винаходу слово "або" означає "та/або", за винятком випадків, коли таке значення не має сенсу у зв'язку з контекстом. Так, наприклад, фраза "зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнта-ссавця або посилення виведення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця" є еквівалентною до "зниження концентрації сечової кислоти у крові пацієнта-ссавця та/або посилення виведення сечової кислоти з організму згаданого пацієнта-ссавця". Сполуки за цим винаходом 7 UA 109638 C2 5 10 15 20 У варіанті здійснення цього винаходу, описаному вище у розділі "суть винаходу", А заміщений (як визначено вище) або незаміщений феніл, наприклад, 2,6-диметилфеніл. В інших варіантах здійснення цього винаходу r-1, t-0, та q-0. У іншому варіанті здійснення цього 10 винаходу R - метоксигрупа. 10 Два об'ємні замісники (тобто інші ніж R ) при центральному фенільному циклі можуть бути розташовані в орто-, мета- або пара-положенні відносно один одного. У варіанті, якому віддається перевага, вони знаходяться у мета-положенні відносно один одного. В одному з варіантів здійснення цього винаходу у Формулі І А - заміщений (як визначено 10 вище) або незаміщений феніл, t-0, q-0, r-1, R - водень, n-0, m-0, 2 або 4. За більш конкретним варіантом здійснення цього винаходу, А - 2,6-диметилфеніл. В одному з варіантів здійснення цього винаходу запропонована сполука, представлена Формулою ІА. За більш конкретним варіантом здійснення цього винаходу запропонована сполука, представлена Формулою ІА1. У Формулі ІА змінні відповідають наведеним вище 1 2 3 4 5 визначенням. У Формулі ІА1 два з R , R , R , R та R вибрані з групи, яку складають водень, галоген, гідроксил, метил, етил, перфторметил, метокси-, етокси- та перфторметоксигрупа, а решта є атомами водню; інші змінні відповідають наведеним вище визначенням. За більш 1 конкретними варіантами здійснення цього винаходу А - 2,6-диметилфеніл, тобто R - метил та 5 R - метил. До необмежувальних прикладів сполук Формули І належать сполуки AF, AG, AH, AT, BM, ВТ, DO та ЕА. До необмежувальних прикладів сполук Формули ІА належать сполуки ВН, DP та EG. До необмежувальних прикладів сполук Формули ІА1 належать сполуки ВІ, CF, CR, DQ, AN, AW, BJ, BP, BS, ЕВ, CD, CQ, CK, CM, DR, DS, DT, DU, DN, DV, DW, DX, DY та DZ, EB, EC, ED, EF, EH та ΕΙ. 10 В одному з варіантів здійснення Формули ІА1, R - водень, m-0, 2 або 4; та n-0. За 1 5 варіантом, якому віддається перевага, R - метил та R - метил. 25 30 35 Сполуки Формули І можуть бути виготовлені згідно з поданими нижче схемами реакцій. Крім того, багато сполук Формули І можуть бути виготовлені за способами, описаними у WO 02/100341, WO 04/073611, WO 04/091486, WO 04/098496, WO 07/087506, WO 07/146768 та PCT/US2009/030845, зміст яких включений до цього опису шляхом посилання. Схеми реакцій 10 Сполука Формули І, де m-0, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома 6 12 6 12 до 3 атомів вуглецю, R - водень, метил або етил та R - водень або метил, або R та R разом 8 9 є -СН2СН2-. Один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X - С(О), r-0, та t-0; X11 11 7 NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: 8 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 1. 6 7 10 12 У схемі реакції за Схемою 1, A, q, t, m, n, r, R , R , R та R відповідають поданим вище 13 17 визначенням. R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 12 атомів вуглецю. R - алкільна 14 група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або бензильна група. R - хлор або бром, та Υ - галоген. Сполуку Формули II можна алкілувати сполукою Формули III або сполукою Формули (IV) за реакцією стадії (а). Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, суміш тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2-(1Н)-піримідиноном, толуол, Ν,Νдиметилформамід, суміш тетрагідрофурану з гексаметилфосфорамідом тощо. Як правило, реакцію проводять у присутності 2-3 молярних еквівалентів основи для одержання сполуки 6 12 Формули V, де R - алкіл, який містить від 1 атома до 2 атомів вуглецю, та R - водень, або у 6 12 присутності 4-6 молярних еквівалентів основи для одержання сполуки Формули V, де R та R алкіли, які містять від 1 атома до 2 атомів вуглецю, або спільно утворюють групу -СН2СН2-. Основою, придатною для цієї мети, може бути гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію, гідроксид тетрабутиламонію, біс(триметилсиліл)амід калію, біс(триметилсиліл)амід літію, діізопропіламід літію тощо. При проведенні цієї реакції перевага звичайно віддається застосуванню водного розчину гідроксиду тетрабутиламонію та водного розчину гідроксиду натрію. Реакцію можна проводити при температурах від -78 °C до 25 °C протягом від 6 год. до 72 год. Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, такі як екстракція, 6 12 випарювання, хроматографія та перекристалізація. У випадку, якщо R та R - атоми водню, сполуку Формули II можна перетворити у сполуку Формули VI шляхом гідролізу нітрилів до кислоти без стадії (а) алкілування. Сполуку Формули V можна перетворити у сполуку Формули VI за реакцією стадії (b) шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевага звичайно віддається застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію. Для виконання реакції стадії (b) можна застосовувати будь-які звичайні умови гідролізу нітрилів для одержання карбонової кислоти. Сполуку Формули VI можна перетворити у сполуку Формули VII шляхом естерифікування сполуки Формули VI метанолом, етанолом або пропанолом. Реакцію можна проводити із застосуванням каталізатора, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювального засобу, наприклад, дициклогексилкарбодііміду та аналогічних сполук. Для виконання реакції стадії (с) можна застосовувати будь-які звичайні умови для таких реакцій естерифікування. У випадку, якщо X - С(О), сполуку Формули VI можна ввести в реакцію з бензилбромідом у присутності основи, наприклад, триетиламіну, карбонату калію, для одержання сполуки Формули VII. Для виконання реакції стадії (с) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Сполуку Формули VII можна перетворити у сполуку Формули XI спочатку шляхом відщеплення алкоксигрупи із застосуванням кислоти Льюїса, наприклад, ВВr3 або ВСl3, у дихлорметані або хлороформі при низькій температурі, наприклад, при -78 °C. Для виконання реакції стадії (d) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. На другій стадії продукт реакції стадії (d) можна перетворити у сполуку Формули XI за реакцією стадії (e) шляхом кондесації цього продукту зі сполукою IX за реакцією Міцунобу (Mitsunobu) із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату або діізопропілазодикарбоксилату. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (є) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Міцунобу. У випадку якщо X - С(О), сполуку Формули VII можна ввести в реакцію зі сполукою Формули IX у присутності зневоднювального засобу, наприклад, дициклогексилкарбодііміду. Для виконання реакції стадії (e) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. 9 UA 109638 C2 5 10 15 20 Сполуку Формули XI можна також одержати шляхом етерифікування або алкілування гідроксилу зі стадії (d) сполукою Формули X за реакцією стадії (e). У сполуці Формули X, група Υ являє собою (проте без обмеження ними) мезилокси-, тозилоксигрупу, хлор, бром, йод тощо. Для виконання реакції стадії (e) можна застосовувати будь-який звичайний спосіб етерифікування гідроксильної групи шляхом введення в реакцію з відщеплюваною групою. У випадку, якщо X - С(О), сполуку Формули VII можна ввести в реакцію зі сполукою Формули X, де Υ - хлор. Як правило, реакцію проводять у присутності основи, наприклад, піридину. Для виконання реакції стадії (e) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких 7 реакцій. Сполука Формули XI є сполукою Формули І, де m-0, n-0, та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули XI можна перетворити у сполуку Формули XII за 7 реакцією стадії (f), де m-0, n-0, та R - Η, шляхом гідролізу складного ефіру. Для одержання 7 сполуки Формули І, де R - Н, можна застосувати будь-який звичайний спосіб гідролізу складного ефіру. У випадку, якщо X - С(О), бензильну групу можна відщепити шляхом каталітичного 7 гідрування з одержанням сполуки Формули І, де R - Н. Для одержання сполуки Формули І можна застосовувати будь-які умови, звичайні для реакцій каталітичного гідрування. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 1 реакції 10 25 30 Сполуку ФормулиІ, де m - число від 1 до 4, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який 6 12 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - водень, метил або етил та R - водень або метил, 6 12 8 9 або R та R разом є групою -СН2СН2-, один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X 11 11 С(О), r-0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів 7 вуглецю. R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуку Формули: 10 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 2. 6 7 10 12 У схемі реакції за Схемою 2, A, q, t, m, r, R , R , R та R відповідають поданим вище 17 визначенням, та Υ - галоген. R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або бензильна група. Сполуку Формули VII можна відновити до сполуки Формули XIII за реакцією стадії (g). Цю реакцію проводять із використанням звичайного відновлювального реагента, наприклад, гідриду лужного металу, такого як алюмогідрид літію. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Для виконання реакції стадії (g) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку Формули XIII можна перетворити у сполуку Формули XIV шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, причому перевага серед галогенів віддається брому або хлору. До прийнятних галогенувальних реагентів належать (але без обмеження переліченими нижче сполуками) тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для виконання реакції стадії (h) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій галогенування. Сполуку Формули XIV можна перетворити у сполуку Формули XV шляхом проведення реакції групи Υ із ціанідом лужного металу, наприклад, натрію, калію, або ціанідом міді. Цю реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як етанол, диметилсульфоксид тощо. Для виконання реакції стадії (і) можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання нітрилів. Сполуку Формули XV можна перетворити у сполуку Формули XVI за реакцією стадії (j) шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевага звичайно віддається застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію в етанолі, суміші тетрагідрофуран:вода тощо. Для виконання реакції стадії (j) можна застосовувати будь-які звичайні умови гідролізу нітрилів. Сполуку Формули XVI можна перетворити у сполуку Формули XVII за реакцією стадії (к) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (с). Сполуку Формули XVII можна перетворити у сполуку Формули XVIII за реакцією стадії (1) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакцій стадій (d) та (e). 7 Сполука Формули XVIII є сполукою Формули І, де m-1, n-0, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 7 Сполуку Формули XVIII можна перетворити у сполуку Формули І, де m-1, n-0, та R - Η, у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (f). Сполуку Формули XIV можна ввести в реакцію з діетилмалонатом із використанням прийнятної основи, наприклад, гідриду натрію, з одержанням сполуки Формули XIX. Цю реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран тощо. Для виконання реакції стадії (m) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку Формули XIX можна піддати гідролізу та декарбоксилюванню із застосуванням гідроксиду натрію у прийнятному розчиннику, такому як водно-етанольна суміш, з одержанням сполуки Формули XX. Для виконання реакції стадії (n) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Сполуку Формули XX можна перетворити у сполуку Формули XXI за реакцією стадії (о) у такий самий спосіб, як описано вище стосовно до реакції стадії (с). Сполуку Формули XXI можна перетворити у сполуку Формули XXII за реакцією стадії (р) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакцій стадій (d) та (e). 7 Сполука Формули XXII є сполукою Формули І, де m-2, n-0 та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули XXII можна перетворити у сполуку Формули 7 І, де m-2, n-0, та R - Η, у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (f)· Сполуку Формули XX можна відновити з одержанням сполуки Формули XXIII за реакцією стадії (q). Цю реакцію можна виконувати у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (g). 11 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 Сполуку Формули XXIII можна перетворити у сполуку Формули XXIV за реакцією стадії (r) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (h). Сполуку Формули XXIV можна перетворити у сполуку Формули XXV за реакцією стадії (s) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (і). Сполуку Формули XXV можна перетворити у сполуку Формули XXVI за реакцією стадії (t) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (j)· Сполуку Формули XXVI можна перетворити у сполуку Формули XXVII за реакцією стадії (u) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (с). Сполуку Формули XXVII можна перетворити у сполуку Формули XXVIII за реакцією стадії (ν) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакцій стадій (d) та (e). Сполука Формули 7 XXVIII є сполукою Формули І, де m-3, n-0, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули XXVIII можна перетворити у сполуку Формули І, де m-3, n-0, 7 та R - Н, у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (f). Сполуку Формули XXIV можна перетворити у сполуку Формули XXIX за реакцією стадії (w) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (m). Сполуку Формули XXIX можна перетворити у сполуку Формули XXX за реакцією стадії (х) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (n). Сполуку Формули XXX можна перетворити у сполуку Формули XXXI за реакцією стадії (у) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (с). Сполуку Формули XXXI можна перетворити у сполуку Формули XXXII за реакцією стадії (z) у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакцій стадій (d) та (e). 7 Сполука Формули XXXII є сполукою Формули І, де m-4, n-0, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 7 Сполуку Формули XXXII можна перетворити у сполуку Формули І, де m-4, n-0, та R - Η, у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (f). Продукти на всіх стадіях можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 2 реакції 12 UA 109638 C2 10 5 10 Сполуку Формули І, де m - число від 0 до 3, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-1, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який 6 12 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - водень, метил або етил та R - водень або метил, 6 12 8 9 або R та R спільно утворюють групу -СН2СН2-, один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів 11 11 вуглецю, та X - С(О), r-0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 7 3 атомів вуглецю. R – водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 3. 13 UA 109638 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 8 9 10 У схемі реакції за Схемою 3, A, q, t, m, n, r, R , R , R та R відповідають поданим вище 13 визначенням, p - число від 2 до 4, s - число від 1 до 3, та Υ - галоген. R - алкільна група, яка 15 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або бензильна група. Сполуку Формули XXXIII можна перетворити у сполуку Формули XXXV за реакцією стадії (а'), застосовуючи реакцію Віттіга, шляхом оброблення сполуки Формули XXXIII сполукою Формули XXXIV. Для виконання реакції стадії (а') можна застосовувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції альдегіду з гідрогалогенідом триарилфосфіну. Для виконання реакції стадії (а') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Віттіга. Сполуку Формули XXXV можна перетворити у сполуку Формули XXXVI шляхом відновлення алкену каталітичним гідруванням у присутності каталізатора на основі перехідного металу, наприклад, нікелю Ренея, паладію на деревному вугіллі, металічної платини або її оксиду в атмосфері водню. Для виконання реакції стадії (b') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення такого каталітичного гідрування. Сполуку Формули XXXVI можна алкілувати сполукою Формули III для одержання сполуки Формули XXXVII за реакцією стадії (с'). Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, суміш тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2-(1Н)піримідиноном, суміш тетрагідрофурану з гексаметилфосфорамідом тощо. Як правило, реакцію проводять у присутності 2-3 молярних еквівалентів основи для одержання сполуки Формули 8 9 XXXVII, де один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший водень, або у присутності 4-6 молярних еквівалентів основи для одержання сполуки Формули 8 9 XXXVII, де R та R - алкіли, які містять від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Придатною для цієї мети основою може бути біс(триметилсиліл)амід калію, біс(триметилсиліл)амід літію, діізопропіламід літію тощо. Як правило, реакцію проводять при температурах від -78 до 25 °C протягом періоду часу від 6 год. до 72 год. Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, такі як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. У сполуці Формули XXXVII m - число від 0 до 3, та n-1. Сполуку Формули XXXVII можна перетворити у сполуку Формули XXXVIII шляхом відщеплення алкоксигрупи із застосуванням кислоти Льюїса, наприклад, ВВr3 або ВСІ3, у дихлорметані або хлороформі при низькій температурі, наприклад, -78 °C. Для виконання реакції стадії (d') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Сполуку Формули XXXVIII можна перетворити у сполуку Формули XXXIX за реакцією стадії (e') у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (e). 7 Сполука Формули XXXIX є сполукою Формули І, де m - число від 0 до 3, n-1, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули XXXIX можна перетворити у сполуку Формули XL за реакцією стадії (f) у такий самий спосіб як описано вище стосовно 7 реакції стадії (f). Сполука XL є сполукою Формули І, де m - число від 0 до 3, n-1 та R - Н. Для очищення продуктів можна застосовувати звичайні способи, такі як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати після реакції стадії (e'), застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 3 реакції 14 UA 109638 C2 10 5 10 15 20 25 Сполуку Формули І, де m-0, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома 6 12 7 до 3 атомів вуглецю, R - О, та R - відсутній, R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 8 9 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X - С(О), r-0, та t-0; X11 11 NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 4. 7 10 У схемі реакції за Схемою 4 A, q, t, r, R та R відповідають поданим вище визначенням. Υ відщеплювана група. Сполуку Формули XLI можна перетворити у сполуку Формули XLII за реакцією стадії (g') шляхом кондесації сполуки XLI зі сполукою IX за реакцією Міцунобу із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату або діізопропілазодикарбоксилату. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (g') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Міцунобу. Сполуку Формули XLII можна також одержати шляхом етерифікування або алкілування сполуки Формули XLI сполукою Формули X за реакцією стадії (h') із застосуванням прийнятної основи, такої як карбонат калію, гідрид натрію, триетиламін, піридин тощо. У сполуці Формули Χ, Υ являє собою (проте без обмеження ними) мезилокси-, тозилоксигрупу, хлор, бром, йод тощо. Для виконання реакції стадії (h') можна застосовувати будь-які звичайні умови алкілування гідроксильної групи із застосуванням відщеплюваної групи. Якщо сполука Формули X є легкодоступною, то реакціям стадії (h') віддається перевага над реакціями стадії (g'). Сполуку Формули XLII можна перетворити у сполуку Формули XLIV за реакцією стадії (і') шляхом окиснення метильної групи діоксидом селену (XLII) у присутності піридину. Як правило, реакцію проводять при температурі 25-100 °C. Продукт можна виділити та очистити такими 15 UA 109638 C2 5 10 15 20 способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполука Формули 6 12 7 XLIV є сполукою Формули І, де m-0, n-0, R - О, R - відсутній, та R - Η. Сполуку Формули XLIV можна перетворити у сполуку Формули XLV шляхом естерифікування сполуки Формули XLIV метанолом, етанолом або пропанолом. Цю реакцію можна проводити або із застосуванням каталізатора, наприклад, H 2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювального засобу, наприклад, дициклогексилкарбодііміду та подібних сполук. Для виконання реакції стадії (j') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій естерифікування. 7 Сполука Формули XLV є сполукою Формули І, де m-0, n-0, та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 4 реакції 10 Сполуку Формули І, де m-1, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n - О, R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома 6 12 7 до 3 атомів вуглецю, R - О, та R - відсутній, R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 8 9 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X - С(О), r-0, та t-0; X 16 UA 109638 C2 11 NH(R ), де R Формули: 5 10 15 20 25 30 35 11 - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на 7 10 Схемі 5. У схемі реакції за Схемою 5 A, q, t, r, R та R відповідають поданим вище визначенням. Υ - відщеплювана група. Сполуку Формули XLII (одержану у такий самий спосіб як описано для реакції схеми 4) можна ввести в реакцію з діалкілкарбонатом за реакцією стадії (k') у присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або аналогічна сполука. Реакцію можна проводити у звичайних розчинниках, таких як Ν,Ν'-диметилформамід, тетрагідрофуран, дихлорметан тощо, після чого додають діалкілкарбонат, такий як диметил- або діетил-, або дипропілкарбонат, для одержання відповідної сполуки Формули XLVI. Для виконання реакції стадії (k') можна застосовувати будьякі звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполука Формули XLVI є сполукою 6 12 7 Формули І, де m-1, n-0, R - О, R - відсутній, та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули XLVI можна перетворити у сполуку Формули XLVI І за реакцією стадії (l') у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (f). Сполука XLVIІ є 7 сполукою Формули І, де m-1, n-0, та R - Η. Для очищення продуктів можна застосовувати звичайні способи, такі як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 5 реакції 10 Сполуку Формули 1, де m - число від 2 до 4, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який 6 12 7 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - О, та R - відсутній, R - водень або алкіл, який 8 9 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X 11 11 С(О), r-0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 6. 7 10 16 У схемі реакції за Схемою 6 A, t, r, q, R та R відповідають поданим вище визначенням. R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 12 атомів вуглецю, або бензильна група, та p - число від 1 до 3. Сполуку Формули XLII (одержану у такий самий спосіб як описано для реакції схеми 17 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 4) можна перетворити у сполуку Формули XLIX за реакцією стадії (m') алкілуванням сполуки Формули XLII сполукою Формули XLVIII. Цю реакцію можна виконувати у присутності приблизно молярного еквівалента звичайної основи, яка перетворює ацетофенон на складний 3-кето-ефір (тобто складний гамма-кето-ефір). При проведенні цієї реакції перевага, як правило, віддається (проте без обмеження) застосуванню солей лужних металів з гексаметилдисиланом, таких як біс-(триметилсиліл)амід літію або аналогічних. Як правило, цю реакцію виконують в інертних розчинниках, таких як суміш тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)піримідиноном. Як правило, реакцію проводять при температурі від -65 до 25 °C. Для виконання реакції стадії (m') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку Формули XLIX можна перетворити у сполуку Формули L за реакцією стадії (n'), де X11 11 7 NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та R - Н, 7 шляхом гідролізу складного ефіру сполуки Формули L, де X - С(О), r-0, t-0, та R - Н, шляхом каталітичного гідрування. Для одержання сполуки Формули L можна застосовувати будь-які звичайні способи гідролізу складного ефіру та каталітичного гідрування для відщеплення 6 бензильної групи. Сполука Формули L є сполукою Формули І, де m - число від 2 до 4, n-0, R - О, 12 7 R - відсутній, та R - Н. 7 Сполуку Формули L можна перетворити у сполуку Формули LI за реакцією стадії (о'), де R алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, у такий самий спосіб як описано стосовно до реакції стадії (с). Сполука Формули LI є сполукою Формули І, де m - число від 2 до 4, n-0, та 7 R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Для очищення продуктів можна застосовувати звичайні способи, такі як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 6 реакції 10 Сполуку Формули І, де m - число від 0 до 3, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-1, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який 6 12 7 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - О, та R - відсутній, R - водень або алкіл, який 8 9 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X 11 11 С(О), r-0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: 18 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 7. 7 8 9 10 У схемі реакції за Схемою 7 A, t, r, m, n, q, R , R , R та R відповідають поданим вище 16 визначенням, та u - число від 1 до 4. R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів 13 вуглецю, або бензильна група. R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та Υ - галоген. Сполуку Формули LIІ можна перетворити у сполуку Формули LIII у такий самий спосіб як описано вище для реакції (с'). Сполука LIII є сполукою Формули І, де m - число від 0 до 3, n-1, та 7 R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули LIII можна 11 11 перетворити у сполуку Формули LIV за реакцією стадії (q'), де X-NH(R ), де R - водень або 7 алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та R - Н, шляхом гідролізу складного ефіру 7 сполуки Формули LIV, де X - С(О), r-0, t-0, та R - Η, шляхом каталітичного гідрогенізування. Для одержання сполуки Формули LIV можна застосовувати будь-які звичайні способи гідролізу складного ефіру та каталітичного гідрування. 6 12 Сполука Формули LIV є сполукою Формули І, де m - число від 0 до 3, n-1, R - О, R 7 відсутній, та R - Н. Для очищення продуктів можна застосовувати звичайні способи, такі як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 7 реакції 10 Сполука Формули І, де m-0, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома 6 12 7 до 3 атомів вуглецю, R - гідроксил, та R - водень, R - водень або алкіл, який містить від 1 8 9 атома до З атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X - С(О), r11 11 0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 8. 6 7 10 У схемі реакції за Схемою 8 A, t, r, q, R , R та R відповідають поданим вище визначенням. Сполуку Формули XLV (одержану у такий самий спосіб як описано для реакції схеми 4) можна перетворити у сполуку Формули LV за реакцією стадії (r') шляхом гідрування альфа-кетокислоти із застосуванням каталізатора, наприклад, родій-{амідофосфін-фосфініт}у (Tetrahedron: 19 UA 109638 C2 5 10 15 Asymmetry, Vol. 8, No. 7, 1083-1099, 1997), [Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3) (EP-A-0 295 890) тощо. Для виконання реакції стадії (r') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення такого гідрування. Рацемічні суміші Формули LV можна розділити, застосовуючи РХВЕ (Chirality 6 12 11:420-425 (1999). Сполука Формули LV є сполукою Формули І, де m-0, n-0, R - гідроксил, R 7 водень, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули 7 LV можна перетворити у сполуку Формули LVI, де R - Н, у такий самий спосіб як описано стосовно до реакції стадії (f). 7 Сполука Формули LVI є сполукою Формули І, де m-0, n-0, та R - Η. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 8 реакції 10 20 25 30 35 40 45 Сполуку Формули І, де m-1, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома 6 12 7 до 3 атомів вуглецю, R - гідроксил, та R - водень, R - водень або алкіл, який містить від 1 8 9 атома до 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та X - С(О), r11 11 0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 9. 7 10 У схемі реакції за Схемою 9 A, t, r, q, R та R відповідають поданим вище визначенням. Сполуку Формули XLVI (одержану у такий самий спосіб як описано для реакції схеми 5) можна перетворити у сполуку Формули LVII за реакцією стадії (t') шляхом відновлення бетакетогрупи до спиртової групи. Реакцію можна проводити із застосуванням звичайного відновлювального реагента, який перетворює кетон на спирт, наприклад, реакцію можна проводити шляхом гідрування із застосуванням каталізатора (нікелю Ренея), обробленого винною кислотою (Harada Т.; Izumi Y. Chem. Lett. 1978, 1195-1196) або гідруванням із застосуванням хірального гомогенного рутенієвого каталізатора (Akutagawa S.; Kitamura M.; Kumobayashi H.; Noyori R.; Ohkuma Т.; Sayo N.; Takaya M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 58565858). Відновлення можна також виконувати із застосуванням боргідриду натрію у розчинниках, таких як метанол, етанол тощо. Як правило, реакцію проводять при температурах від 0 до 25 °C. Рацемічні суміші Формули LVII можна розділити із застосуванням рідинної хроматографії високої ефективності (РХВЕ) (Chirality 11:420-425 (1999). 6 12 7 Сполука Формули LVII є сполукою Формули І, де m-1, n-0, R - гідроксил, R - водень, та R алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Сполуку Формули LVII можна перетворити у сполуку Формули LVIII за реакцією стадії (u'), де 7 R - Н, у такий самий спосіб як описано стосовно до реакції стадії (f). Сполука Формули LVIIІ є 7 сполукою Формули І, де m-1, n-0, та R - Η. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. 20 UA 109638 C2 5 Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 9 реакції 10 10 15 20 25 30 35 40 Сполуку Формули І, де m - число від 2 до 4, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-0, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який 6 12 7 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - гідроксил, та R - водень, R - водень або алкіл, 8 9 який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів 11 11 вуглецю, та X - С(О), r-0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуку Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 10. 7 10 У схемі реакції за Схемою 10 A, t, r, q, R та R відповідають поданим вище визначенням. 16 R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або бензильна група, та p число від 1 до 3. Сполуку Формули XLIX (одержану у такий самий спосіб як описано для реакції схеми 6) можна перетворити у сполуку Формули LIX за реакцією стадії (ν') шляхом відновлення кетогрупи до спиртової групи. Реакцію можна проводити із застосуванням звичайного відновлювального реагента, який перетворює кетон у спирт. При проведенні цієї реакції перевага, як правило, віддається (проте без обмеження) застосуванню боргідриду натрію як відновлювального реагента. Як правило, цю реакцію виконують у розчинниках, таких як метанол, етанол тощо. Як правило, реакцію проводять при температурі від 0 до 25 °C. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Рацемічні суміші Формули LIX можна розділити із застосуванням РХВЕ. (Chirality 11:420-425 6 (1999). Сполука Формули LIX є сполукою Формули І, де m - число від 2 до 4, n-0, R - гідроксил, 12 7 R - водень, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 7 Сполуку Формули LIX можна перетворити у сполуку Формули LX, де R - Н, шляхом гідролізу складного ефіру або каталітичного гідрування за реакцією стадії (w') у такий самий спосіб як 1 описано вище стосовно до реакції стадії (f). Для одержання сполуки Формули І, де R - Н, можна застосувати будь-які звичайні способи гідролізу складного ефіру або каталітичного гідрування. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 10 реакції 21 UA 109638 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуку Формули І, де m - число від 0 до 3, q-0 або 1, t-0 або 1, та r-0, 1 або 2, n-1, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який 6 12 7 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - гідроксил, та R - водень, R - водень або алкіл, 8 9 який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та один із R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а інший - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів 11 11 вуглецю, та X - С(О), r-0, та t-0; X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 11. 7 8 9 10 У схемі реакції за Схемою 11 A, t, r, q, R , R , R та R відповідають поданим вище визначенням. Сполуку Формули LIII (одержану у такий самий спосіб як описано для реакції схеми 7) можна перетворити у сполуку Формули LXI за реакцією стадії (х') у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (ν'). Рацемічні суміші Формули LXI можна розділити із застосуванням РХВЕ. (Chirality 11:420-425 6 (1999). Сполука Формули LXI є сполукою Формули І, де m - число від 0 до 3, n-1, R - гідроксил, 12 7 R - Н, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 7 Сполуку Формули LXI можна перетворити у сполуку Формули LXII, де R - Н, за реакцією стадії (у') у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (f). Сполука Формули 6 12 7 LXII є сполукою Формули І, де m - число від 0 до 3, n-1, R - гідроксил, R - Н, та R - Н. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 11 реакції Сполуку Формули IX, де t-0 або 1, r-0, 1 або 2, та q-0, тобто сполуки Формули: A-(CH2)t(X)q(CH2)r-OH, (IX) та сполуку Формули X, де t-0 або 1, r-0, 1 або 2, та q-0, тобто сполуки Формули: A-(CH2)t(X)q(CH2)r-Y, (X) можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 12. У схемі реакції за Схемою 12 А відповідає поданому вище опису. Υ - відщеплювана група. Сполуку Формули LXIII можна відновити до сполуки Формули LXIV за реакцією стадії (z'). Цю реакцію проводять із використанням звичайного відновлювального реагента, наприклад, гідриду лужного металу, такого як алюмогідрид літію. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, 22 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 такому як тетрагідрофуран. Для виконання реакції стадії (z') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполука Формули LXIV є сполукою Формули IX, де t-0, та r-1. Сполуку Формули LXIV можна перетворити у сполуку Формули LXV шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, причому перевага серед галогенів віддається брому або хлору. До прийнятних галогенувальних реагентів належать (але без обмеження переліченими нижче сполуками) тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для виконання реакції стадії (а") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій галогенування. Сполука Формули LXV є сполукою Формули X, де t-0, та r-1. Сполуку Формули LXV можна перетворити у сполуку Формули LXVI шляхом проведення її реакції із ціанідом лужного металу, наприклад, ціанідом натрію або калію. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як етанол, диметилсульфоксид. Для виконання реакції стадії (b") можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання нітрилу. Сполуку Формули LXVI можна перетворити у сполуку Формули LXVII за реакцією стадії (с") шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевага звичайно віддається застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію. Для виконання реакції стадії (с") можна застосовувати будь-які звичайні умови гідролізу нітрилів. Сполуку Формули LXVIІ можна відновити з одержанням сполуки Формули LXVIII за реакцією стадії (d"). Цю реакцію можна виконувати у такий самий спосіб як описано вище стосовно реакції стадії (z'). Сполука Формули LXVIII є сполукою Формули IX, де t-1 та r-1. Сполуку Формули LXVIII можна перетворити у сполуку Формули LXIX за реакцією стадії (e") у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (а"). Сполука Формули LXIX є сполукою Формули X, де t-1 та r-1. Сполуку Формули LXIX можна перетворити у сполуку Формули LXX за реакцією стадії (f'') у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (b"). Сполуку Формули LXX можна гідролізувати кислотою або основою з одержанням сполуки Формули LXXI за реакцією стадії (g"). Сполуку Формули LXXI можна перетворити у сполуку Формули LXXII за реакцією стадії (h") у такий самий спосіб як описано вище стосовно до реакції стадії (z'). Сполука Формули LXXII є сполукою Формули IX, де t-1, та r-2. Сполуку Формули LXXII можна перетворити у сполуку Формули LXXIII за реакцією стадії (і") у такий самий спосіб як описано вище стосовно реакції стадії (а"). Сполука Формули LXXIII є сполукою Формули X, де t-1, та r-2. Продукт можна виділити та очистити такими способами як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Схема 12 реакції 11 45 11 Сполуку Формули IX, де t-0 або 1, r-0, 1 або 2, q-1, та X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: A-(CH2)t(X)q(CH2)r-OH, (IX) 11 11 та сполуку Формули X, де t-0 або 1, r-0, 1 або 2, q-1, та X-NH(R ), де R - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: A-(CH2)t(X)q(CH2)r-Y, (X) 23 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 13. 11 У схемі реакції за Схемою 13 A, t, r та R відповідають поданим вище визначенням. Υ - хлор або бром. Сполуку Формули LXXIV можна мезилювати з одержанням сполуки Формули LXXV за реакцією стадії (j")· Для виконання реакції стадії (j") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакції мезилювання гідроксильної групи Потім сполуку Формули LXXV нагрівають зі сполукою Формули LXXV1 для одержання сполуки Формули LXXVII. Для виконання реакції стадії (k") можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання аміноспиртів. Сполука Формули LXXVII є сполукою Формули IX. Для одержання сполуки Формули LXXVIIІ у сполуці Формули LXXVII спиртову групу можна замінити хлором або бромом шляхом оброблення сполуки Формули LXXVII тіонілхлоридом, бромом, трибромідом фосфору, оксалілхлоридом, тетрабромметаном тощо. Для виконання реакції стадії (l") можна застосовувати будь-який звичайний спосіб заміни спиртової групи хлором або бромом. Сполука Формули LXXVIIІ є сполукою Формули X. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильних груп. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні "Групи захисту в органічному синтезі" (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи прийнятні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 13 реакції 10 Сполуку Формули II, де R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 14. У схемі реакції за Схемою 14 10 R відповідає наведеному вище визначенню. Υ - галоген. Сполуку Формули LXXIX можна перетворити у сполуку Формули LXXX за реакцією стадії (m") шляхом алкілування карбонової кислоти та спирту у присутності основи, наприклад, карбонату калію, із застосуванням метилйодиду у апротонному розчиннику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміді. Для виконання реакції стадії (m") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку Формули LXXX можна відновити з одержанням сполуки Формули LXXXI за реакцією стадії (n"). Цю реакцію проводять із використанням звичайного відновлювального реагента, наприклад, гідриду лужного металу, такого як алюмогідрид літію. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або подібний розчинник. Для виконання реакції стадії (n") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку Формули LXXXI можна перетворити у сполуку Формули LXXXII шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, причому перевага серед галогенів віддається брому або хлору. До прийнятних галогенувальних реагентів належать (але без обмеження переліченими нижче сполуками) тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для виконання 24 UA 109638 C2 5 реакції стадії (о") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій галогенування. Сполуку Формули LXXXII можна перетворити у сполуку Формули II шляхом проведення реакції сполуки LXXXII із ціанідом лужного металу, таким як натрій, калій, та із ціанідом міді. Реакцію проводять у прийнятному розчиннику, такому як етанол, диметилсульфоксид. Для виконання реакції стадії (р") можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання нітрилів. Схема 14 реакції 10 10 15 20 Сполуку Формули XXXIII, де R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 15. 10 У схемі реакції за Схемою 15 R відповідає наведеному вище визначенню. Сполуку Формули LXXXI можна перетворити у сполуку Формули XXXIII за реакцією стадії (q") шляхом окиснення спирту до альдегіду. Цю реакцію можна проводити із застосуванням прийнятного окиснювального реагенту, наприклад, хлорхромату піридинію або диметилсульфоксиду, активованого 2,4,6-трихлор[1,3,5]-триазином (ціанурхлоридом, ТСТ) в умовах окиснення за Сверном (Swern) (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909) тощо. Для виконання реакції стадії (q") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких окиснювальних реакцій. Схема 15 реакції 15 25 Сполуку Формули XXXIV, де p - число від 2 до 4, та R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або бензильна група, тобто сполуки Формули: + 15 {Ph3P -(CH2)pCO2R }Br (XXXIV) можна одержати за реакцією Схеми 16. 25 UA 109638 C2 15 5 У схемі реакції за Схемою 16 R та ρ відповідають поданим вище визначенням. Сполуку Формули LXXXIII можна ввести в реакцію зі сполукою Формули LXXXIV за реакцією стадії (г") для одержання сполуки Формули XXXIV. Для виконання реакції стадії (г") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій трифенілфосфіну з гідрогалогенідом. Схема 16 реакції 10 Сполуку Формули XLI, де R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: 10 15 можна одержати за схемою реакції, наведеною на Схемі 17. 10 У схемі реакції за Схемою 17 R відповідає наведеному вище визначенню. Сполуку Формули XLI можна синтезувати за методом, описаним у George Μ. Rubottom et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552. Схема 17 реакції Сполука Формули LXXIX, де R 20 25 30 10 - галоген, тобто сполуки формули: або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за методиками, описаними у таких літературних джерелах: 1. 3-Вr або F-2-OHC6H3CO2H Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545. 2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H WO 99/16747 або JP 04154773. 3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H JP 47039101. 4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H WO 96/28423. 5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H WO 2001/002388. 6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H Journal Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-182. 26 UA 109638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H та 3-Сl-4-ОНС6Н3СО2Н WO 94/05153 та US 5519133. 8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H та 3-Br-4-OHC6H3CO2H WO 2002/2018323. 9. 2-Cl-6-OHC6H3CO2H JP 06293700. 10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-151. 11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H WO 2002/000633 та WO 2002/044145. 12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H WO 97/45400. 13. 5-I-2-OHC6H3CO2H та 3-І, 2-OHC6H3CO2H Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320. 14. 4-I-2-OHC6H3CO2H Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405. 15. 6-I-2-OHC6H3CO2H US 4932999. 16. 2-I-3-OHC6H3CO2H та 4-І-3-ОНС6Н3СО2Н WO 99/12928. 17. 5-I-3-OHC6H3CO2H J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-687. 18. 2-I-4-OHC6H3CO2H Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-477. 19. 3-I-4-OHC6H3CO2, J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91. 10 Сполуку Формули LXXIX, де R - алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки Формули: можна синтезувати за реакцією Схеми 18. 15 У схемі реакції за Схемою 18 R - алкільна група, яка містить від 1 атома до 2 атомів вуглецю. Ρ - група захисту гідроксилу. Сполуку Формули LXXXV можна перетворити у сполуку Формули LXXXVI за реакцією стадії (t") шляхом введення прийнятної групи захисту фенольної групи. Умови, придатні для введення цієї групи захисту, описані у вищезазначеній монографії Гріні (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Сполуку Формули LXXXVI можна перетворити у сполуку Формули LXXXVIІ шляхом окиснення альдегіду до карбонової кислоти. Реакцію можна проводити із застосуванням прийнятних окиснювальних реагентів, наприклад, хлорхромату піридинію, перманганату калію, перманганату натрію тощо. Для виконання реакції стадії (u") можна застосовувати будь-які прийнятні умови проведення таких окиснювальних реакцій. Сполуку Формули LXXXVIІ можна перетворити у сполуку Формули LXXIX за реакцією стадії 10 (ν"), де R - алкоксигрупа, яка містить 1 атом вуглецю, шляхом відщеплення групи захисту. Умови, придатні для відщеплення групи захисту, описані у вищезазначеній монографії Гріні (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Сполуку Формули LXXXVIІ можна перетворити у сполуку Формули LXXXVIII шляхом оброблення сполуки Формули LXXXVII трибромідом бору або трихлоридом бору із застосуванням розчинника, наприклад, дихлорметану, протягом 4-48 год. при температурі від 72 до 0 °C. Для виконання реакції стадії (w") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Сполуку Формули LXXXVIII можна перетворити у сполуку Формули LXXXIX шляхом естерифікування сполуки Формули LXXXVIII метанолом або етанолом. Цю реакцію можна проводити або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювального засобу, наприклад, дициклогексилкарбодііміду або 27 UA 109638 C2 5 10 15 аналогічних засобів. Для виконання реакції стадії (х") можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій естерифікування. Сполуку Формули LXXXIX можна перетворити у сполуку Формули LXXXX шляхом етерифікування або алкілування сполуки Формули LXXXIX алкілгалогенідом, який містить від 2 атомів до 3 атомів вуглецю, із застосуванням відповідної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, піридину тощо. Реакцію можна проводити у звичайних розчинниках, таких як тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід, дихлорметан тощо. Реакцію, як правило, виконують при температурі від 0 до 40 °C. Для виконання реакції стадії (у") можна застосовувати будь-які умови, придатні для проведення таких реакцій алкілування. Сполуку Формули LXXXX можна перетворити у сполуку Формули LXXIX за реакцією стадії 10 (z"), де R - алкоксигрупа, яка містить від 2 атомів до 3 атомів вуглецю, шляхом відщеплення групи захисту. Умови, придатні для відщеплення групи захисту, описані у вищезазначеній монографії Гріні (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Продукт можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Схема 18 реакції Сполука Формули LXXIX, де R тобто сполуки Формули: 20 25 10 - алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або наявні на ринку, або можуть бути одержані за методиками, описаними у таких літературних джерелах: 1. 2-ОМе-4-ОНС6Н3СО2Н US 2001034343 або WO 97/25992. 2. 5-OMe-3-OHC6H3CO2H J.O.C (2001), 66(23), 7883-7888. 3. 2-ОМе-5-ОНС6Н3СО2Н US 6194406 (стор. 96) та Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-2573. 28