Дигідропіридинові сполуки, корисні для лікування від залежності, викликаної агентами, що стимулюють вироблення дофаміну

Реферат: У даному винаході запропоновані нові сполуки, що мають структуру згідно із Формулою (І): R R R 9 O R 6 10 R N 11 R R 12 13 R 3 7 R R 5 R 4 N O 2 R 1 , Формула (I) UA 109199 C2 (12) UA 109199 C2 які придатні для лікування у ссавців залежності від речовин, які викликають звикання, наприклад звикання до агентів, що стимулюють вироблення дофаміну, таких як кокаїн, морфін, амфетаміни, нікотин та/або алкоголь. Також у даному винаході запропоновані фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (І), та застосування сполук Формули (І) для лікування залежності від агентів, що стимулюють вироблення дофаміну. UA 109199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до нових інгібіторів мітохондріальної альдегіддегідрогенази (ALDH-2) людини та до їх застосування для лікування у ссавців залежності від речовин, що викликають звикання, такої як звикання до агентів, що стимулюють вироблення дофаміну, таких як кокаїн, опіати, амфетамін, нікотин та алкоголь. Даний винахід також відноситься до способів застосування таких сполук та до фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ У цей час залежність від речовин, що викликають звикання, приводить до серйозних проблем зі здоров'ям по всьому світу. Наприклад, зловживання алкоголем та алкогольна залежність можуть викликати захворювання печінки, підшлункової залози та нирок, захворювання серця, включаючи дилатаційну кардіоміопатію, полінейропатію, внутрішню кровотечу, ушкодження мозку, алкогольне отруєння, підвищену захворюваність багатьма видами раку, безсоння, депресію, тривожність та навіть суїцид. Непомірне вживання алкоголю вагітною жінкою також може привести до фетального алкогольного синдрому, який являє собою невиліковний патологічний стан. Крім того, зловживання алкоголем та алкогольна залежність входять до числа основних факторів, що приводять до одержання черепно-мозкових травм, дорожньо-транспортних випадків, фізичного насильства та нападів, а також виникнення інших проблем неврологічного або іншого медичного характеру. За оцінкою Національного інституту із проблем зловживання наркотичними речовинами залежність від нікотину щорічно приводить до смерті майже 500000 американців. Зазначена загальна кількість відповідає приблизно 1 з 6 усіх смертей у США, викликаних будь-якими причинами, та більше, ніж загальна кількість смертей у результаті вживання алкоголю, кокаїну, героїну, у результаті суїциду, автомобільних аварій, пожеж та СНІДу разом узятих. Тютюнокуріння являє собою найпоширеніший спосіб вживання нікотину, однак існують і бездимні тютюнові продукти, такі як нюхальний та жувальний тютюн. Нікотинова залежність пов'язана із хворобливими станами, такими як лейкоз, катаракта та пневмонія; зазначена залежність є причиною приблизно однієї третини всіх смертей від раку, у першу чергу раку легенів. Крім раку, паління сигарет також викликає захворювання легенів, такі як бронхіт та емфізему, загострює симптоми астми та є причиною хронічних обструктивних захворювань легенів у цілому. Також добре відомо, що паління сигарет збільшує ризик серцевосудинних захворювань, включаючи інсульт, інфаркт міокарда, захворювання судин, аневризму тощо. Серйозні проблеми зі здоров'ям виникають і у результаті вживання кокаїну. Фізичні прояви вживання кокаїну включають звуження кровоносних судин, розширення зіниць та підвищення температури, частоти серцевих скорочень та кров'яного тиску. У осіб, що вживають кокаїн, можуть виникати гострі серцево-судинні або церебро-васкулярні невідкладні стани, такі як інфаркт міокарда або інсульт, які можуть приводити до раптової смерті. Інші ускладнення, обумовлені вживанням кокаїну, включають порушення серцевого ритму, біль у грудях та дихальну недостатність, конвульсії, головні болі та шлунково-кишкові ускладнення, такі як біль у області живота та нудота. Оскільки кокаїн здатний знижувати апетит, багато наркоманів можуть бути виснажені від недоїдання. Кількаразове вживання кокаїну може привести до стану підвищеної дратівливості, занепокоєння та параної. Зазначений стан може викликати період різко вираженого параноїдного психозу, протягом якого особа, що вживає кокаїн, втрачає зв'язок з реальністю та має слухові галюцинації. Більше того, добре відомо, що широко поширене одночасне зловживання нікотином, кокаїном та алкоголем. Було виявлено, що комбінація кокаїну та алкоголю має більшу серцево-судинну токсичність для людей, ніж кожна із зазначених речовин окремо. Раніше лікування хімічної залежності головним чином передбачало спроби переконати пацієнтів добровільно припинити вживання психоактивної речовини (поведінкова терапія). Однак кокаїн, морфін, амфетаміни, нікотин та алкоголь, а також інші види агентів, що стимулюють вироблення дофаміну, являють собою речовини, що викликають сильне звикання, та залежність від таких речовин складніше піддається лікуванню та наносить значно більшу шкоду, ніж залежність від більшості інших речовин, що викликають звикання. Зокрема, алкогольна, кокаїнова та героїнова залежності звичайно являють собою хронічні рецидивуючі розлади. Деякий помірний успіх у забезпеченні ефективних способів лікування тютюнової залежності був досягнутий за допомогою застосування нікотин-замісної терапії, такої як нікотинова жувальна гумка або нікотиновий трансдермальний пластир. Крім того, з помірним успіхом були випробувані антидепресанти та антигіпертензивні засоби. Також були початі спроби лікування тютюнової залежності за допомогою переконання пацієнтів добровільно припинити вживання 1 UA 109199 C2 5 тютюну (поведінкова терапія), однак зазначений спосіб виявився не надто успішним. Таким чином, безсумнівно, бажано знайти спосіб лікування тютюнової залежності, який зменшує або запобігає появі потягу до нікотину та який не включає нікотин-замісну терапію або застосування антидепресантів та антигіпертензивних засобів. Відповідно, у науковому співтоваристві були зроблені численні спроби виявлення речовин, які можна було б застосовувати для зменшення залежності від агентів, що викликають звикання. Сполуки, які раніше застосовували для лікування зловживання алкоголем, включають дисульфірам (Антабус™), ціанамід, налтрексон та акампросат. 10 15 20 25 30 35 40 Налтрексон, що являє собою класичний опіоїдний антагоніст, очевидно, діє шляхом зменшення потягу до алкоголю у пацієнтів, що утримуються від вживання алкоголю. Однак зазначений лікарський засіб є гепатотоксичним та викликає побічні ефекти, які найчастіше вимагають медичного втручання. Вважають, що акампросат, що являє собою інший схвалений лікарський засіб, діє шляхом пригнічення активності глутаматергічних систем. Однак зазначений лікарський засіб має лише помірну ефективність та викликає серйозні побічні ефекти, які включають діарею, алергійні реакції, порушення серцевого ритму та низький або високий кров'яний тиск. Дисульфірам, що являє собою інгібітор альдегіддегідрогенази, діє шляхом переривання метаболічного шляху алкоголю. Звичайно алкоголь метаболізується до ацетальдегіду, який, у свою чергу, розкладається за допомогою окиснення до оцтової кислоти за допомогою ферменту альдегіддегідрогенази. Дисульфірам інгібує альдегіддегідрогеназу та тим самим запобігає окисненню ацетальдегіду, утвореного з алкоголю, до оцтової кислоти. Однак вживання алкоголю під час лікування дисульфірамом приводить до накопичення ацетальдегіду, викликаючи небажані побічні ефекти. Оскільки дисульфірам не зменшує потягу до алкоголю, успіх зазначеного лікарського засобу визначається високим рівнем мотивації пацієнта, тому що пацієнти, які мають бажання випити, можуть просто припинити приймання зазначеного лікарського засобу. Крім того, нещодавно було висловлене припущення, що дисульфірам можна застосовувати для лікування кокаїнової залежності (наприклад, див. Bonet et al., Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232). Недавно було виявлено, що ізофлавон, відомий як дайдзеїн, та структурно споріднені з ним похідні є ефективними для пригнічення вживання етанолу. Дайдзеїн являє собою основний активний компонент, отриманий з екстрактів Radix puerariae, лікарського засобу традиційної китайської медицини, що пригнічує прагнення до вживання етанолу у сірійських золотистих хом'ячків. Див. Keung W. M. та Vallee B. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10008-10012 та Keung W. M., Klyosov A. A. і Vallee B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1675-1679, а також патенти США 5624910 та 6121010. У патентах США 5624910 та 6121010 були запропоновані ефірні ізофлавонові похідні дайдзеїну, які показали ефективність у лікуванні етанолової залежності. Що стосується механізму дії, було показано, що дайдзеїн та його похідні є сильними та селективними інгібіторами мітохондріальної альдегіддегідрогенази людини (ALDH-2), яка являє собою фермент, залучений у основний ферментативний шлях, відповідальний за метаболізм етанолу у людей. Кращим є те, що аналоги дайдзеїну інгібують ALDH-2 селективно стосовно 2 UA 109199 C2 5 10 15 20 моноаміноксидазного (MAO) шляху, оскільки аналоги дайдзеїну, які інгібують як ALDH-2, так і MAO, проявляли меншу активність відносно пригнічення потягу до вживання алкоголю. У якості альтернативи, у WO 2008/014497 були запропоновані нові ізофлавонові похідні, які являють собою селективні інгібітори ALDH-2 з невеликим ступенем впливу на MAO шлях та, отже, підходять для лікування алкогольної залежності. З урахуванням вищевказаних відкриттів виникла потреба у додаткових класах сполук, які є безпечними та ефективними для лікування алкогольної залежності, але при цьому структурно відрізняються від дисульфіраму, ціанаміду, налтрексону, акампросату, дайдзеїну та їх аналогів. У ідеалі такі додаткові класи сполук також будуть підходити для лікування залежності від інших агентів, що викликають звикання, таких як кокаїн, героїн та нікотин, та, зокрема, знижувати прагнення осіб, що зловживають зазначеними агентами, до їхнього повторного вживання. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному винаході неочікувано виявлено, що хоча сполуки Формули (I), описані нижче, та не є структурно спорідненими відомими сполуками для лікування залежності від агентів, що викликають звикання, проте зазначені сполуки є ефективними при лікуванні алкогольної залежності, що встановлено у результаті модельних досліджень, також описаних у даний заявці. Крім того, сполуки Формули (I) є ефективними для лікування залежності від інших агентів, що викликають звикання, таких як кокаїн, героїн та нікотин. Зокрема, сполуки Формули (I) знижують прагнення осіб, що зловживають зазначеними агентами, до їхнього повторного вживання. У деяких аспектах даного винаходу сполуки Формули (I) інгібують ALDH-2 селективно стосовно моноаміноксидазного (MAO) шляху. Таким чином, у деяких аспектах даного винаходу запропонована сполука Формули (I): 25 30 35 40 45 де 1 R являє собою водень, необов'язково заміщений C1-6 алкіл, -CH2OH, 20 21 -CH2OP(O)(OR )(OR ); 2 R являє собою водень, необов'язково заміщений C1-6 алкіл, циклоалкіл, або галоген; 3 4 5 6 9 10 11 12 13 кожен з R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно являє собою водень, гідроксил, 20 21 20 21 -OP(O)(OR )(OR ), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR )(OR ), необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, амінокарбоніл, ацил, ациламіно групу, 24 25 24 25 -O-(C1-C6-алкіл)-O-(C1-C6-алкіл), ціано групу, галоген, –SO2NR R або -NR R ; 7 R являє собою водень або необов'язково заміщений C1-6 алкіл; 20 21 + + + 20 21 кожен з R та R незалежно являє собою Na , Li , K , водень, C1-6 алкіл; або R та R 2+ 2+ 2+ можуть разом утворювати єдиний двовалентний катіон Zn , Ca або Mg ; 22 23 кожен з R та R незалежно являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщену алкокси групу, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил 24 25 або –NR R ; та 24 25 кожен з R та R незалежно вибраний з водню або C1-6 алкілу, або зазначені радикали разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл; або фармацевтично прийнятні солі, складний ефір, єдиний стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер зазначеної сполуки. У даному винаході запропонована сполука Формули (Ia): 3 UA 109199 C2 5 10 15 20 25 30 35 Формула (Ia), де 1 R являє собою водень, необов'язково заміщений C1-6 алкіл, -CH2OH, 20 21 22 23 -CH2OP(O)(OR )(OR ), -C(O)R або -SO2R ; 2 R являє собою водень, необов'язково заміщений C1-6 алкіл, циклоалкіл або галоген; 3 4 5 6 9 10 11 12 13 кожен з R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно являє собою водень, гідроксил, 20 21 20 21 -OP(O)(OR )(OR ), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR )(OR ), необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, амінокарбоніл, ацил, ациламіно групу, 24 25 24 25 -O-(C1-C6-алкіл)-O-(C1-C6-алкіл), ціано групу, галоген, –SO2NR R або -NR R ; 7 R являє собою водень або необов'язково заміщений C1-6 алкіл; 20 21 + + + 20 21 кожен з R та R незалежно являє собою Na , Li , K , водень, C1-6 алкіл; або R та R 2+ 2+ 2+ можуть разом утворювати єдиний двовалентний катіон Zn , Ca або Mg ; 22 23 кожен з R та R незалежно являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил або – 24 25 NR R ; та 24 25 кожен з R та R незалежно вибраний з водню або C1-6 алкілу, або зазначені радикали разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл; або фармацевтично прийнятні солі, складний ефір, єдиний стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер зазначеної сполуки. У даному винаході також запропонована сполука Формули (Ib) Формула (Ib), де 1 22 20 21 R являє собою водень, C1-6 алкіл, -CH2OR , -CH2OP(O)(OR )(OR ); 2 R являє собою водень, ціано групу, C1-6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл або галоген; 3 4 5 6 9 10 11 12 13 кожен з R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно являє собою водень, галоген, C 1-C6 22 алкіл, гідроксил або -CH2OR ; 7 R являє собою водень або C1-6 алкіл; 20 21 + + + кожен з R та R незалежно являє собою Na , Li , K , водень або C1-6 алкіл; 22 кожен R незалежно являє собою водень, C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, феніл або бензил; або фармацевтично прийнятні солі, єдиний стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер зазначеної сполуки. У даному винаході також запропонована сполука Формули II 4 UA 109199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Формула (II), де 1 20 21 R являє собою водень, -CH2OH, -CH2OP(O)(OR )(OR ) або необов'язково заміщений C1-6 алкіл; 2 R являє собою водень, галоген, необов'язково заміщений нижчий C 1-6 алкіл або необов'язково заміщений циклоалкіл; 3 4 5 6 9 10 11 12 13 кожен з R , R , R , R , R , R , R , R та R незалежно являє собою водень, гідроксил, 20 21 20 21 -OP(O)(OR )(OR ), -CH2OH, -CH2OP(O)(OR )(OR ), амінокарбоніл, ацил, ациламіно групу, 24 25 24 25 -O-(C1-C6-алкіл)-O-(C1-C6-алкіл), ціано групу, галоген, –SO2NR R , -NR R , необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкілен, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщену алкокси групу, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл або необов'язково заміщений гетероцикліл; 7 R являє собою водень або необов'язково заміщений C1-6 алкіл; 20 21 + + + 20 21 кожен з R та R незалежно являє собою Na , Li , K , водень, C1-6 алкіл; або R та R 2+ 2+ 2+ можуть разом утворювати єдиний двовалентний катіон Zn , Ca або Mg ; 22 23 кожен з R та R незалежно являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщену алкокси групу, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил 24 25 або –NR R ; та 24 25 кожен з R та R незалежно вибраний з водню або C1-6 алкілу, або зазначені радикали разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл; або фармацевтично прийнятні солі, складний ефір, єдиний стереоізомер, суміш стереоізомерів або таутомер зазначеної сполуки. У деяких аспектах даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з даним описом (наприклад, сполуки Формули (I) або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, проліків, стереоізомеру, сольвату або гідрату зазначеної сполуки) та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У деяких аспектах даного винаходу запропоновані способи застосування сполук Формули (I) у лікуванні залежності від агенту, стимулюючого вироблення дофаміну. Зазначений спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної дози сполуки Формули (I). Такі захворювання включають, але не обмежуються ними, такі залежності від кокаіну, опіатів, амфетамінів, нікотину та алкоголю, що піддаються лікуванню. Сполуки Формули (I), (Ia), (Ib) або (II) включають, але не обмежуються ними: 2,6-дихлор-4-(2-метоксиетокси)-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (1); 2,6-дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил]бензамід (2); 2-хлор-3-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (3); 2-хлор-6-метил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (4); 2,6-диметил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (5); 2,6-дихлор-N-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил]бензамід (6); 2-хлор-3,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (7); 2,6-дихлор-N-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (8); 2,6-дихлор-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (9); 2,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (10); 2-хлор-6-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (11); 2,6-дихлор-N-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (12); 2,6-дихлор-N-(4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)бензил)бензамід (13) та моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоїламіно)метил]феніл}-2-оксо-2H-піридин-1-ілметиловий) ефір ортофосфорної кислоти (14) або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, окремі стереоізомери, суміші стереоізомерів або таутомери зазначених сполук. У даній заявці описані додаткові варіанти реалізації даного винаходу. 5 UA 109199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Перед описом даних композицій та способів слід пояснити, що зазначений опис не обмежений конкретними описаними сполуками, композиціями, методиками, протоколами, лініями клітин, аналізами та реагентами, так як вони можуть варіюватися. Також слід пояснити, що термінологія, що використовується у даному описі, призначена для опису конкретних варіантів реалізації даного винаходу та ніяким чином не призначена для обмеження обсягу, визначеного у формулі винаходу, що додається. Детальний опис креслень На Фігурі 1 представлене значене зниження (p