Дозована форма з модифікованим вивільненням фебуксостату (варіанти)

Реферат: Винахід стосується пероральної фармацевтичної композиції з модифікованим вивільненням (варіанти), яка включає гранули фебуксостату негайного вивільнення і гранули фебуксостату відстроченого вивільнення, розчинні при значеннях рН, які більші або дорівнюють 6,8. UA 112632 C2 (12) UA 112632 C2 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інформація по пов'язаних заявках Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки США № 61/355164, поданої 16 червня 2010 року, зміст якої включено тут у повному обсязі у вигляді посилання. Галузь винаходу Даний винахід стосується нових дозованих форм, які містять щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази або інгібітор ксантиноксидази. Крім того, даний винахід також стосується способів лікування деяких захворювань з використанням нових дозованих форм, розкритих тут. Передумови створення винаходу 2-[3-Ціано-4-(2-метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонова кислота (також відома як "фебуксостат" і "ТМХ-67") є потужним непуриновим селективним інгібітором ксантиноксидоредуктази. Фебуксостат у дозі 40 і 80 мг один раз на день (QD) схвалений у США для постійного контролю гіперурикемії у пацієнтів з подагрою. Подагра являє собою захворювання, пов'язане з відкладенням кристалів уратів у синовіальній рідині й інших тканинах, коли є перенасиченість уратів у крові. Фебуксостат є потужним селективним інгібітором ферменту ксантиноксидоредуктази (або інгібітором ксантиноксидоредуктази), який необхідний для синтезу сечової кислоти. Фермент ксантиноксидоредуктаза може знаходитися в двох різних формах (див. Enroth C. et al., "Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase A and xanthine oxidase: structurebased mechanism of conversion", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(20):10723-8 (Sept. 26, 2000)). В одній з форм ферменту ксантиноксидоредуктаза синтезується як ксантиндегідрогеназа. Ця форма ферменту має дуже низьку реакційну здатність відносно кисню. Проте, при стресі або в умовах хвороби, такої як травматична ішемічна реперфузія і застійна серцева недостатність, ксантиндегідрогеназа може піддаватися утворенню внутрішньомолекулярних дисульфідних зв'язків або протеолітичному розщепленню, що конвертує фермент у другу форму, ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза має високу реакційну здатність відносно кисню. Таким чином, синтез сечової кислоти з ксантину і гіпоксантину за рахунок ферменту ксантиноксидоредуктази у вигляді ксантиноксидази пов'язаний з генерацією вільних радикалів кисню, таких як супероксид-аніон і перекис водню. Ці вільні радикали здатні викликати різні токсичні активності в організмі, такі як інактивація білків, руйнування ДНК, перекісне окислювання ліпідів (яке викликає руйнування клітинних мембран) і збільшення рівня прозапальних цитокінів. Множина хворобливих станів пов'язана з підвищеною активністю ксантиноксидоредуктази, зокрема з підвищеною активністю ксантиноксидази. Такі захворювання включають, але не обмежуються перерахованими, гіперурикемію, гіпертензію, метаболічний синдром, діабет, ішемію міокарда, атеросклероз, інсульт, застійну серцеву недостатність, запальне захворювання кишечнику, прогресуюче ниркове захворювання, простатит, апное уві сні й аутоімунні захворювання. Гіперурикемія також пов'язана з рядом хворобливих станів, таких як ушкодження нирок і гіпертензія. У лікуванні гіперурикемії використовується алопуринол. Було показано, що алопуринол запобігає ушкодженню нирок і гіпертензії, пов'язаним з гіперурикемією, шляхом ігнібування ксантиноксидоредуктази, знижуючи тим самим рівень сечової кислоти. На противагу цьому, було встановлено, що ступінь захисту від ушкодження нирок і гіпертензії у суб'єктів, що страждають гіперурикемією, був нижче у пацієнтів, які одержували бензіодарон - засіб, що сприяє виведенню сечової кислоти. Бензіодарон не інгібує ксантиноксидоредуктазну активність, але замість цього знижує рівні сечової кислоти в плазмі, збільшуючи виведення сечової кислоти нирками (див. Mazzali M. et al., "Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism", Hypertension, 38:1101-1106 (2001), і Mazzali M. et al., "Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism", Am. J. Physiol Renal Physiol., 282:F991-F997 (2002)). Таким чином, у рівні техніки існує необхідність у нових дозованих формах, які не тільки знижують рівень сечової кислоти у суб'єктів, що страждають гіперурикемією, але і здатні підтримувати високий рівень (а саме щонайменше 80 %) ігнібування активності ксантиноксидоредуктази у суб'єкта для того, щоб захистити пацієнтів, які одержують ці дозовані форми протягом усього режиму (наприклад, інтервалу дозування, що складає, як правило, двадцять чотири години) лікування, від збільшення концентрації вільних радикалів кисню. Як вказано вище, іншим засобом лікування гіперурикемії є сполука фебуксостат. Великі фармакокінетичні і фармакодинамічні дані показали, що підтримання концентрації фебуксостату в плазмі крові протягом тривалого періоду часу забезпечує схожу ефективність лікування високими дозами препарату. У цілому, ці дослідження показали, що підтримання 1 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 концентрації 100 нг/мл фебуксостату в плазмі необхідне для забезпечення 95 % або більше ігнібування ксантиноксидази. На даний час існуючі комерційно доступні препарати фебуксостату є тільки препаратами негайного вивільнення. На даний час немає ніяких комерційно доступних препаратів фебуксостату з продовженим або відстроченим вивільненням. Таким чином, препарат фебуксостату, що підтримує концентрацію ліків вище критичної концентрації 100 нг/мл протягом тривалого періоду часу, що, як очікується, приведе до збільшення ефективності препарату, і був би бажаним варіантом лікування для контролю гіперурикемії, подагри і багатьох інших хворобливих станів. Суть винаходу В одному варіанті здійснення дане розкриття стосується дозованих форм з модифікованим вивільненням. Дозовані форми з модифікованим вивільненням можуть містити щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази або щонайменше один інгібітор ксантиноксидази. В іншому варіанті дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, включають інгібітор ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, де вказана дозована форма, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, виявляє щонайменше одне з наступного: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом періоду від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл. Альтернативно, дозована форма з модифікованим вивільненням, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, показує наступне: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл. Ще також, як альтернатива, дозована форма з модифікованим вивільненням, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, може виявляти кожне з наступного: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл. В одному аспекті дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть містити від приблизно 5 до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому аспекті дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть містити від приблизно 40 до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі. При пероральному введенні пацієнту, що потребує лікування, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть продукувати у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості приблизно 2,5 мкг/мл, приблизно 2,4 мкг/мл, приблизно 2,3 мкг/мл, приблизно 2,2 мкг/мл, приблизно 2,1 мкг/мл, 2,0 мкг/мл, приблизно 1,9 мкг/мл, приблизно 1,8 мкг/мл, приблизно 1,7 мкг/мл, приблизно 1,6 мкг/мл, приблизно 1,5 мкг/мл, приблизно 1,4 мкг/мл, приблизно 1,3 мкг/мл, приблизно 1,2 мкг/мл, приблизно 1,1 мкг/мл, приблизно 1,0 мкг/мл, приблизно 0,9 мкг/мл, приблизно 0,8 мкг/мл, приблизно 0,7 мкг/мл, приблизно 0,6 мкг/мл або приблизно 0,5 мкг/мл. Зокрема, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, при пероральному введенні суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в діапазоні від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл. Ще більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, при пероральному введенні суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в діапазоні від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 1,5 мкг/мл. 2 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, включають інгібітор ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, де вказана дозована форма, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, виявляє щонайменше одне з наступного: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,050 мкг/мл. Альтернативно, дозована форма з модифікованим вивільненням, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, виявляє наступне: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,075 мкг/мл. Ще також, як альтернатива, дозована форма з модифікованим вивільненням, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, може виявляти наступне: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,050 мкг/мл. Дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть містити від приблизно 40 до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі. При пероральному введенні пацієнту, що потребує лікування, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть продукувати у суб'єкта Сmax інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості приблизно 2,5 мкг/мл, приблизно 2,4 мкг/мл, приблизно 2,3 мкг/мл, приблизно 2,2 мкг/мл, приблизно 2,1 мкг/мл, 2,0 мкг/мл, приблизно 1,9 мкг/мл, приблизно 1,8 мкг/мл, приблизно 1,7 мкг/мл, приблизно 1,6 мкг/мл, приблизно 1,5 мкг/мл, приблизно 1,4 мкг/мл, приблизно 1,3 мкг/мл, приблизно 1,2 мкг/мл, приблизно 1,1 мкг/мл, приблизно 1,0 мкг/мл, приблизно 0,9 мкг/мл, приблизно 0,8 мкг/мл, приблизно 0,7 мкг/мл, приблизно 0,6 мкг/мл, приблизно 0,5 мкг/мл, приблизно 0,4 мкг/мл, приблизно 0,3 мкг/мл, приблизно 0,2 мкг/мл, приблизно 0,1 мкг/мл, приблизно 0,099 мкг/мл, приблизно 0,098 мкг/мл, приблизно 0,097 мкг/мл, приблизно 0,096 мкг/мл, приблизно 0,095 мкг/мл, приблизно 0,094 мкг/мл, приблизно 0,093 мкг/мл, приблизно 0,092 мкг/мл, приблизно 0,091 мкг/мл, приблизно 0,090 мкг/мл, приблизно 0,089 мкг/мл, приблизно 0,088 мкг/мл, приблизно 0,087 мкг/мл, приблизно 0,086 мкг/мл, приблизно 0,085 мкг/мл, приблизно 0,084 мкг/мл, приблизно 0,083 мкг/мл, приблизно 0,082 мкг/мл, приблизно 0,081 мкг/мл, приблизно 0,080 мкг/мл, приблизно 0,079 мкг/мл, приблизно 0,078 мкг/мл, приблизно 0,077 мкг/мл, приблизно 0,076 мкг/мл, приблизно 0,075 мкг/мл, приблизно 0,074 мкг/мл, приблизно 0,073 мкг/мл, приблизно 0,072 мкг/мл, приблизно 0,071 мкг/мл, приблизно 0,070 мкг/мл, приблизно 0,069 мкг/мл, приблизно 0,068 мкг/мл, приблизно 0,067 мкг/мл, приблизно 0,066 мкг/мл, приблизно 0,065 мкг/мл, приблизно 0,064 мкг/мл, приблизно 0,063 мкг/мл, приблизно 0,062 мкг/мл, приблизно 0,061 мкг/мл, приблизно 0,060 мкг/мл, приблизно 0,059 мкг/мл, приблизно 0,058 мкг/мл, приблизно 0,057 мкг/мл, приблизно 0,056 мкг/мл, приблизно 0,055 мкг/мл, приблизно 0,054 мкг/мл, приблизно 0,053 мкг/мл, приблизно 0,052 мкг/мл, приблизно 0,051 мкг/мл або приблизно 0,050 мкг/мл. Зокрема, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, при пероральному введенні суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у суб'єкта Сmax інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в діапазоні від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,050 мкг/мл. Ще більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, при пероральному введенні суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у суб'єкта Сmax інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в діапазоні від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,075 мкг/мл. 3 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У ще одному варіанті дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, включають інгібітор ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятну сіль, де вказана дозована форма, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, виявляє щонайменше одне з наступного: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,090 мкг/мл. Альтернативно, дозована форма з модифікованим вивільненням, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, виявляє наступне: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,095 мкг/мл. Ще також, як альтернатива, дозована форма з модифікованим вивільненням, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, може виявляти кожне з наступного: (а) підтримує у суб'єкта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі на рівні більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом періоду від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин, і (b) продукує у суб'єкта максимальну концентрацію (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,090 мкг/мл. Дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть містити від приблизно 40 до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі. При пероральному введенні пацієнту, що потребує лікування, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, можуть продукувати у суб'єкта С max інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в кількості приблизно 2,5 мкг/мл, приблизно 2,4 мкг/мл, приблизно 2,3 мкг/мл, приблизно 2,2 мкг/мл, приблизно 2,1 мкг/мл, 2,0 мкг/мл, приблизно 1,9 мкг/мл, приблизно 1,8 мкг/мл, приблизно 1,7 мкг/мл, приблизно 1,6 мкг/мл, приблизно 1,5 мкг/мл, приблизно 1,4 мкг/мл, приблизно 1,3 мкг/мл, приблизно 1,2 мкг/мл, приблизно 1,1 мкг/мл, приблизно 1,0 мкг/мл, приблизно 0,9 мкг/мл, приблизно 0,8 мкг/мл, приблизно 0,7 мкг/мл, приблизно 0,6 мкг/мл, приблизно 0,5 мкг/мл, приблизно 0,4 мкг/мл, приблизно 0,3 мкг/мл, приблизно 0,2 мкг/мл, приблизно 0,1 мкг/мл, приблизно 0,099 мкг/мл, приблизно 0,098 мкг/мл, приблизно 0,097 мкг/мл, приблизно 0,096 мкг/мл, приблизно 0,095 мкг/мл, приблизно 0,094 мкг/мл, приблизно 0,093 мкг/мл, приблизно 0,092 мкг/мл або приблизно 0,091 мкг/мл. Зокрема, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, при пероральному введенні суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у суб'єкта Сmax інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в діапазоні від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,090 мкг/мл. Ще більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням, розкриті тут, при пероральному введенні суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у суб'єкта С max інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в плазмі в діапазоні від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,095 мкг/мл. Приклад інгібітору ксантиноксидоредуктази, який може бути використаний у дозованих формах з модифікованим вивільненням, розкритих тут, являє собою інгібітори ксантиноксидоредуктази, які включають наступну формулу: , де R1 і R2, незалежно один від одного, являють собою водень, гідроксильну групу, групу COOH, незаміщену або заміщену C1-C10-алкільну групу, незаміщену або заміщену C 1-C10 4 UA 112632 C2 алкоксигрупу, незаміщений або заміщений гідроксіалкокси, фенілсульфінільну групу або групу ціано (-CN); де R3 і R4, незалежно один від одного, являють собою водень або A, B, C або D, як показано нижче: 5 10 15 20 25 30 35 40 де T з'єднує A, B, C або D з ароматичним кільцем, показаним вище, по R1, R2, R3 або R4; де R5 і R6, незалежно один від одного, являють собою водень, гідроксильну групу, групу COOH, незаміщену або заміщену C1-C10-алкільну групу, незаміщену або заміщену C1-C10алкоксигрупу, незаміщений або заміщений гідроксіалкокси, COO-глюкуронід або COO-сульфат; де R7 і R8, незалежно один від одного, являють собою водень, гідроксильну групу, групу COOH, незаміщену або заміщену C1-C10-алкільну групу, незаміщену або заміщену C1-C10алкоксигрупу, незаміщений або заміщений гідроксіалкокси, COO-глюкуронід або COO-сульфат; де R9 являє собою незаміщену піридильну групу або заміщену піридильну групу; і де R10 являє собою водень або нижчу алкільну групу, нижчу алкільну групу, заміщену півалоїлоксигрупою, і в кожному випадку R 10 зв'язаний з одним з атомів азоту в 1,2,4триазольному кільці, як показано вище. Прикладами сполук, що мають наведену вище формулу, є: (а) 2-[3-ціано-4-(2метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль; (b) 2-[3-ціано-4-(3-гідрокси-2-метилпропокси)феніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль; (c) 2-[3-ціано-4-(2-гідрокси-2-метилпропокси)феніл]-4-метил5-тіазолкарбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль; (d) 2-(3-ціано-4гідроксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль; (е) 2[4-(2-карбоксипропокси)-3-ціанофеніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль; (f) 1-[3-ціано-4-(2,2-диметилпропокси)феніл]-1H-піразол-4карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль; (g) піразоло-[1,5-а]-1,3,5-триазин-4(1H)-он, 8-[3-метокси-4-(фенілсульфініл)феніл]натрієва сіль (±); і (h) 3-(2-метил-4-піридил)-5ціано-4-ізобутоксифеніл)-1,2,4-триазол або його фармацевтично прийнятна сіль. Інший приклад щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази, який може бути використаний у дозованих формах з модифікованим вивільненням, розкритих тут, являє собою інгібітори ксантиноксидоредуктази, які мають наступну формулу: , де R11 і R12, незалежно один від одного, являють собою водень, заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, заміщений або незаміщений феніл, або R 11 і R12 можуть разом утворювати чотири-восьмичленне вуглецеве кільце разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані; де R13 являє собою водень або заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу; де R14 являє собою один або два радикали, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, нітрогрупи, заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, заміщеного або незаміщеного фенілу, -OR16 і -SO2NR17R17', де R16 являє собою водень, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, фенілзаміщений нижчий алкіл, карбоксиметил або його складний ефір, гідроксіетил або його простий ефір або аліл; R 17 і R17', незалежно один від одного, являють собою водень або заміщений або незаміщений нижчий алкіл; 5 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R15 являє собою водень або фармацевтично активну ефіроутворюючу групу; де А являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від одного до п'яти атомів вуглецю; де B являє собою галоген, кисень або етилендитіо; де Y являє собою кисень, сірку, азот або заміщений азот; де Z являє собою кисень, азот або заміщений азот; і пунктирна лінія належить до простого зв'язку, подвійного зв'язку або до двох одинарних зв'язків. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта, що страждає від подагри, гіперурикемії, простатиту, запального захворювання кишечнику, подовження інтервалу QT, інфаркту міокарда, гіпертрофії серця, гіпертензії, нирковокам'яної хвороби, ниркової недостатності, хронічного захворювання нирок, метаболічного синдрому, цукрового діабету, діабетичної нефропатії або застійної серцевої недостатності і потребує їх лікування. Спосіб включає стадію введення суб'єкту, що страждає від подагри, гіперурикемії, простатиту, запального захворювання кишечнику, подовження інтервалу QT, інфаркту міокарда, гіпертрофії серця, гіпертензії, нирковокам'яної хвороби, ниркової недостатності, хронічного захворювання нирок, метаболічного синдрому, діабету, діабетичної нефропатії або застійної серцевої недостатності і потребує їх лікування, терапевтично ефективної кількості описаної вище дозованої форми з модифікованим вивільненням, яка містить щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази або щонайменше один інгібітор ксантиноксидази. У ще одному варіанті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятну сіль або щонайменше один інгібітор ксантиноксидази або його фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний полімер, де фармацевтична композиція включає щонайменше одне з наступного: негайне вивільнення компонента, відстрочене вивільнення компонента і/або контрольоване вивільнення компонента. Прикладами інгібіторів ксантиноксидоредуктази, які можуть бути включені у фармацевтичну композицію, включають усі вказані вище. Прикладом інгібітору ксантиноксидази є оксипуринол або алопуринол. Крім того, компонент негайного вивільнення, компонент відстроченого вивільнення і/або компонент контрольованого вивільнення може містити одну або декілька гранул з різними профілями вивільнення. Гранули з негайним вивільненням вивільняють інгібітор ксантиноксидоредуктази відразу після прийому, гранули з відстроченим вивільненням вивільняють інгібітор ксантиноксидоредуктази під впливом внутрішнього середовища зі специфічним рівнем рН, і гранули з контрольованим вивільненням вивільняють інгібітор ксантиноксидоредуктази протягом тривалого періоду часу, у порівнянні з гранулами з негайним вивільненням. Різні гранули включають інертне ядро, покрите сполукою інгібітору ксантиноксидоредуктази й одним або більше шарами фармацевтично прийнятного полімеру. У додатковому варіанті здійснення винаходу дане розкриття охоплює єдину фармацевтичну композицію, яка включає як гранули з негайним вивільненням, так і гранули з відстроченим вивільненням, розчинні при значеннях рН, які більше або дорівнюють 6,8. Фармацевтична композиція цього варіанта здійснення включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості від приблизно 20 % до приблизно 40 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,8, у кількості від приблизно 60 % до приблизно 80 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. Наприклад, в одному аспекті фармацевтична композиція включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості приблизно 20 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,8, у кількості приблизно 80 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті фармацевтична композиція включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості приблизно 25 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,8, у кількості приблизно 75 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. У ще одному аспекті фармацевтична композиція включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості приблизно 30 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,8, у кількості приблизно 70 % (мас./мас.) від 6 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загальної маси композиції. У ще одному аспекті фармацевтична композиція включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості приблизно 40 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,8, у кількості приблизно 60 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. У ще одному варіанті здійснення даного розкриття фармацевтична дозована форма охоплює окрему фармацевтичну композицію, у яку включені гранули з негайним вивільненням, гранули з відстроченим вивільненням, розчинні при значеннях рН, які більше або дорівнюють 6,0, і гранули з відстроченим вивільненням, розчинні при досягненні значень рН, які більше або дорівнюють 6,8. Фармацевтична композиція цього варіанта здійснення включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази з негайним вивільненням у кількості від приблизно 25 % до приблизно 35 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,0, у кількості від приблизно 25 % до приблизно 35 % (мас./мас.) від загальної маси композиції, і гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим вивільненням, що вивільняються при досягненні значення рН 6,8, у кількості від приблизно 35 % до приблизно 45 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. В іншому варіанті здійснення даного розкриття фармацевтична композиція охоплює єдину фармацевтичну композицію, у яку включені гранули з негайним вивільненням, гранули з відстроченим/контрольованим вивільненням, розчинні при значенні рН, яке щонайменше дорівнює 6,8, і контрольованим вивільненням через період часу приблизно чотири-шість годин. Фармацевтична композиція цього варіанта здійснення включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості в діапазоні від приблизно 20 % до приблизно 40 % (мас./мас.) від загальної маси композиції і гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з відстроченим/контрольованим вивільненням, які розчинні при значенні рН, яке більше або дорівнює 6,8, і надають пролонговане вивільнення інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази через період від приблизно 4 годин до приблизно 6 годин, у кількості в діапазоні від приблизно 60 % до приблизно 80 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. У ще одному варіанті здійснення даного розкриття фармацевтична композиція охоплює окрему фармацевтичну композицію, у яку включені гранули з негайним вивільненням, гранули з контрольованим вивільненням, здатні вивільняти діючу речовину протягом від приблизно десяти до приблизно дванадцяти годин. Фармацевтична композиція цього варіанта здійснення загалом включає гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з негайним вивільненням у кількості в діапазоні від приблизно 10 % до приблизно 30 % (мас./мас.) від загальної маси композиції і гранули інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази з контрольованим вивільненням, які надають пролонговане вивільнення інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази через період часу від приблизно 10 годин до приблизно 12 годин, у кількості в діапазоні від приблизно 70 % до приблизно 90 % (мас./мас.) від загальної маси композиції. Створення вищеописаних варіантів втілень одержане як результат тривалого процесу розробки лікарських засобів. Первісне мультидозове, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження, проведене на дванадцятьох здорових випробуваних, було призначене для оцінки безпеки і максимально переносимої дози фебуксостату при пероральному введенні. Дослідження також було організоване для одержання й оцінки фармакокінетичних і фармакодинамічних профілів множинних денних пероральних доз у діапазоні доз і режимів, у тому числі прийом один раз на день і прийом два рази на день. В результаті цього дослідження була одержана цінна фармакокінетична і фармакодинамічна інформація, яка стосується біодоступності фебуксостату in vivo. Результати цього дослідження були опубліковані в статті: Reza Khosravan et al., Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Safety of Febuxostat, a NonPurine Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, in a Dose Escalation Study in Healthy Subjects, Clinical Pharmacokinetics, 2006:45 (8):821-841. Зокрема, фармакокінетичні параметри дослідження, обговорювані на стор. 829 статті, наведені в даному документі в таблиці 1 прикладу 1. На фазі 1 мультидозового, рандомізованого, плацебо-контрольованого, подвійного сліпого, одноцентрового, мультилокалізованого дослідження, що включає фебуксостат з підвищенням дози, у здорових суб'єктів вивчали фармакокінетику і фармакодинаміку фебуксостату. У цьому дослідженні пероральна доза фебуксостату з негайним вивільненням (інгібітор 7 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ксантиноксидоредуктази) варіювала від 10 мг один раз на день до 240 мг один раз на день (далі позначено як "QD") і 30 мг два рази на день (далі позначено як "BID"). У цьому дослідженні було встановлено, що доза 30 мг фебуксостату, яка вводиться двічі на день (у загальній дозі 60 мг на день), була так само ефективна в зниженні рівня сечової кислоти, як доза фебуксостату 120 мг, яка вводиться один раз на день. З огляду на ці результати, було встановлено, що для підтримання рівнів вищевказаних ліків мінімальна концентрація має вирішальне значення для поліпшеного зниження рівня сечової кислоти. У ході подальших досліджень і збору фармакокінетичних даних було встановлено, що підтримання концентрацій фебуксостату in vivo на рівні або вище 100 нг/мл (0,1 мкг/мл) приводило до інгібування сечової кислоти на рівні 80 % або більше. У зв'язку з цим несподіваним відкриттям автори розробили препарат фебуксостату пролонгованого вивільнення, ефективного протягом максимального часу, що забезпечує концентрацію фебуксостату вище мінімальної критичної концентрації, що дорівнює 100 нг/мл (0,1 мкг/мл). Фармакокінетичні дані, одержані в вказаних вище клінічних випробуваннях, згодом були використані для оцінки профілів у плазмі для різних препаратів фебуксостату, включаючи матричні таблетки пролонгованого вивільнення, препарати фебуксостату з двостадійним вивільненням і препарати фебуксостату з тристадійним вивільненням. Дані оцінок по вивільненню препаратів були основані на матричних формах препаратів, що включають один або декілька полімерів, і оцінні дані для препаратів із двостадійним і тристадійним вивільненням були основані на формах препаратів, що включають два або більше типів гранул з різними профілями вивільнення. Ця інформація і методологія обговорюється в прикладі 2. Крім того, як частина процесу дослідження препаратів фебуксостату пролонгованого вивільнення, різні області всмоктування були досліджені для визначення оптимальних фізіологічних областей всмоктування препарату фебуксостату пролонгованого вивільнення. На початку доклінічних досліджень всмоктування фебуксостату в різних областях шлунково-кишкового тракту було вивчене на щурах. Тестування на щурячій моделі показало, що всмоктування фебуксостату в області товстої кишки було дуже поганим. З метою розробки лікарської форми, яка забезпечить бажаний профіль концентрації в плазмі в часі, вивчення областей всмоктування було проведене на людях. Ці дані і методологія збирання інформації містяться в прикладі 3. Дані, що стосуються області всмоктування, несподівано показали, що всмоктування фебуксостату в товстій кишці склало приблизно тільки 40 % у порівнянні з профілем всмоктування для контрольного препарату з негайним вивільненням у проксимальному і дистальному відділах кишечнику, що виявилося суттєво більшим, ніж це можна було б очікувати з даних, одержаних на щурах. Автори, у світлі цих несподіваних експериментальних даних, почали розробку препарату фебуксостату з пролонгованим вивільненням, який мінімізує дію фебуксостату в товстій кишці і максимізує дію фебуксостату в інших областях, у тому числі в шлунку й у проксимальному і дистальному відділах кишечнику. Були розроблені нові препарати фебуксостату шляхом створення препаратів з компонентами негайного вивільнення, компонентами з відстроченим вивільненням залежно від рівнів рН і компонентами з безупинним вивільненням, основаними на профілі вивільнення протягом тривалого періоду часу. Конкретні препарати описані в прикладах 4-9. Потім нові препарати фебуксостату були протестовані в моделі на собаках, як описано в прикладі 10. Результати тестування в моделі на собаках були очікуваними, приймаючи до уваги добре відомі обмеження фармакокінетичних випробувань у моделі на собаках. Незважаючи на обмеження відносно довжини шлунково-кишкового тракту собаки, препарати з відстроченим вивільненням (тобто залежним від рН) продемонстрували поліпшені фармакокінетичні параметри в порівнянні з референсним препаратом фебуксостату з негайним вивільненням. Ці препарати потім були протестовані на людях в однодозовому дослідженні, як описано в прикладі 11. Конкретні параметри й обсяг домагань відносно препаратів фебуксостату пролонгованого вивільнення більш детально розкриті в докладному описі. Короткий опис креслень На фігурі 1 показаний часовий профіль для середніх концентрацій фебуксостату в плазмі для декількох препаратів, що містять 80 мг фебуксостату, виготовлених для вивільнення фебуксостату в різних частинах шлунково-кишкового тракту. Зокрема, на фігурі 1 показані середні концентрації фебуксостату в плазмі в часі для дозованої форми, призначеної для негайного вивільнення фебуксостату в шлунку, у проксимальному відділі тонкого кишечнику, у дистальному відділі тонкого кишечнику й у товстій кишці. На фігурі 2 показане моделювання часового профілю концентрації фебуксостату для дозованої форми, що містить 80 мг препарату фебуксостату з 3-стадійним вивільненням, де 8 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30 % дози фебуксостату вивільняється негайно (у момент часу = 0 годин, тобто стадія вивільнення 1), 30 % дози фебуксостату вивільняється через 5 годин (тобто стадія вивільнення 2) і 40 % дози фебуксостату вивільняється через 10 годин (тобто стадія вивільнення 3). Модельні дані були розраховані з використанням параметрів, одержаних з даних по ділянках поглинання, вказаних і обговорених у прикладі 3. На фігурі 3 показане моделювання часового профілю концентрації фебуксостату для дозованої форми, що містить 80 мг препарату фебуксостату з 2-стадійним вивільненням, де 20 % дози фебуксостату вивільняється негайно (у момент часу = 0 годин, тобто стадія вивільнення 1), 75 % дози фебуксостату вивільняється через 5 годин і 5 % препарату фебуксостату вивільняється в товстій кишці через 10 годин (вивільнення на 5 годин і 10 годин, разом складають стадію вивільнення 2). Модельні дані були розраховані з використанням параметрів, одержаних з даних по ділянках поглинання, вказаних і обговорених у прикладі 3. На фігурі 4 показане моделювання часового профілю концентрації фебуксостату для дозованої форми, що містить 80 мг препарату фебуксостату пролонгованого вивільнення (ER), де 90 % дози фебуксостату поглинається протягом 6 годин після прийому препарату, а інші 10 % дози фебуксостату поглинаються в товстій кишці. Модельні дані були розраховані з використанням параметрів, одержаних з даних по ділянках поглинання, вказаних і обговорених у прикладі 3. На фігурі 5 показана таблиця з описом складу восьми матричних таблетованих препаратів фебуксостату з модифікованим вивільненням. На фігурі 6 показані профілі розчинення в часі восьми різних матричних таблетованих препаратів фебуксостату з модифікованим вивільненням. Зокрема, профілі розчинення були одержані шляхом розчинення 50 мг матричних таблетованих препаратів фебуксостату з модифікованим вивільненням у розчині з рН 6,8 і в присутності 0,5М фосфатного буфера. На фігурі 7 показаний часовий профіль концентрації фебуксостату в плазмі для декількох дозованих форм із модифікованим вивільненням, як описано в прикладі 10, при випробуванні в моделі на собаках. На фігурах 8А і 8B показаний часовий профіль середньої концентрації фебуксостату в плазмі (у лінійній і напівлогарифмічній формі) після перорального введення однієї 80 мг дози 4 препаратів фебуксостату пролонгованого вивільнення і препарату негайного вивільнення (IR), як описано в прикладі 11. На фігурах 8А і 8B препаратами є наступні: препарат А (референсний): таблетка IR фебуксостату (ULORIC) 80 мг; препарат B (тестований): капсула прототипу фебуксостату (80 мг) із двостадійним вивільненням (TMX-67, XR препарат B); препарат C (тестований): капсула прототипу фебуксостату (80 мг) із тристадійним вивільненням (TMX-67, XR препарат С); препарат D (тестований): капсула з комбінацією фебуксостату (80 мг) багатостадійного і безупинного вивільнення (TMX-67, препарат D); препарат E (тестований): капсула прототипу фебуксостату (80 мг) з безупинним вивільненням (TMX-67, XR препарат E). На фігурі 9 показано, як профіль розчинення препаратів, описаних у прикладі 12, може варіювати залежно від співвідношення ацетату целюлози і поліетиленгліколю (PEG). На фігурі 10 показано, що препарат, описаний у прикладі 12, може бути покритий шаром ліків (фебуксостат) з негайним вивільненням для того, щоб подолати затримку в часі. На фігурі 11 показано, що препарати з множини частинок, описані в прикладі 12, можуть бути одержані для того, щоб мати бажані характеристики вивільнення за рахунок варіювання кількості етилцелюлозного покриття, що міститься на вказаних препаратах. Докладний опис винаходу I. Визначення Заголовки підрозділів, використовувані в цьому розділі, і всі розкриття, наведені тут, не призначені для обмеження. Як тут використовується, форми в однині включають множину, якщо контекст явно не вказує інше. При указанні тут числових діапазонів, кожне проміжне числове значення, вказане усередині них, охоплюється з тим же ступенем точності. Наприклад, для діапазону 6-9, числа 7 і 8 охоплюються на доповнення до значень 6 і 9, а для діапазону 6,0-7,0, числа 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 і 7,0 охоплюються в явному вигляді. Як тут використовується, термін "приблизно" використовується як синонім терміна "зразково". Як ілюстрацію, використання терміна "приблизно" означає, що значення дещо виходять за межі вказаних значень, а саме плюс або мінус 10 %. Таким чином, обсягом формули винаходу охоплюються дози з указанням умови "зразково" або "приблизно". 9 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як тут використовується, термін "AUC" стосується площі під кривою залежності концентрації активного агента в плазмі від часу, що розраховується по формулі трапецій. Термін "AUC t" означає площу під кривою залежності концентрації в плазмі від часу за період від 0 до 120 годин після введення, виражену в одиницях нг·год./мл, визначену за допомогою правила трапецій. Термін "AUC∞" означає площу під кривою залежності концентрації в плазмі від часу, від моменту часу 0 до нескінченності. AUC∞ розраховується як AUCt+LMT/(-β), де "LMT" являє собою останню вимірювану концентрацію в плазмі, і β являє собою константу швидкості елімінації на кінцевій фазі. Якщо не вказане інше, вказуване значення AUC є центральним значенням AUC. "Центральне значення" AUC є середнім значенням AUC ± стандартне відхилення. Терміни "введення", "вводити" або "прийом" стосуються будь-яких способів надання суб'єкту або пацієнту лікарських засобів (таких як інгібітор ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятна сіль). Шляхи введення можуть бути реалізовані за допомогою будьяких засобів, відомих фахівцям у даній галузі. Такі засоби охоплюють, без обмеження перерахованими, пероральний, букальний, внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом'язовий, трансдермальний, інгаляційний шлях введення і тому подібне. Термін "активний агент", використовуваний тут, стосується (1) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі або (2) інгібітору ксантиноксидази або його фармацевтично прийнятної солі. Терміни "активний агент" і "лікарська речовина" використовуються тут взаємозамінно. Стан активного агента у твердій формі, використовуваного при виготовленні дозованих форм із модифікованим вивільненням за даним винаходом, не є критичним. Наприклад, активна речовина, використовувана при виготовленні дозованих форм із модифікованим вивільненням за даним винаходом, може бути аморфною або кристалічною. Підсумкова дозована форма містить щонайменше детектовану кількість активного агента в кристалічній формі. Кристалічну природу активного агента можна знайти за допомогою аналізу дифракції рентгенівських променів на порошку, диференціальної скануючої калориметрії або будь-яких інших методів, відомих у даній галузі. Термін "Cmax" стосується максимальної спостережуваної в плазмі концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його солі, одержуваної при прийомі дозованих форм даного винаходу. Якщо не вказане інше, наведене значення Cmax є центральним значенням Cmax. "Центральне значення" Cmax є середнім значенням Cmax ± стандартне відхилення. Як тут використовується, термін "відстрочене вивільнення" стосується типу модифікованого вивільнення, де дозована лікарська форма має часову затримку між пероральним прийомом дозованої лікарської форми і вивільненням лікарської речовини з вказаної дозованої форми. Багатостадійні системи вивільнення (також відомі як системи з "імпульсним вивільненням лікарської речовини") і використання ентеросолюбільних покриттів, що добре відомі фахівцям у даній галузі, наведені як приклади механізмів відстроченого вивільнення. Як правило, дозовані форми з відстроченим вивільненням вивільняють невелику кількість або не вивільняють ніякої активної сполуки протягом заданого періоду часу або доти, поки задана умова, така як вплив визначеного рівня рН, не буде виконана, і тоді вивільнення активної сполуки відбувається негайно. Як тут використовується, термін "відстрочене контрольоване вивільнення" стосується типу модифікованого вивільнення, де дозована лікарська форма має пролонговане вивільнення лікарської речовини протягом установленого періоду часу, з неініційованим вивільненням, з деяким часом затримки, після прийому дозованої форми. Як правило, дозована форма з "відстроченим контрольованим вивільненням" вивільняє невелику кількість або не вивільняє ніякої активної сполуки протягом заданого періоду часу або доти, поки задана умова, така як вплив визначеного рівня рН, не буде виконана, і тоді вивільнення активної сполуки відбувається протягом тривалого додаткового періоду часу. Термін "дозована форма" стосується будь-яких твердих об'єктів, напівтвердої або рідкої композиції, призначених для розміщення в них конкретної, попередньо визначеної кількості (тобто дози) визначеного активного агента. Придатні дозовані форми можуть бути фармацевтичними системами для доставки лікарських засобів, у тому числі для перорального прийому, букального введення, ректального введення, для місцевої доставки або для черезслизової доставки, або у вигляді підшкірних імплантатів або інших імплантованих систем доставки ліків і тому подібне. Переважно, дозовані форми даного винаходу вважаються твердими, однак вони можуть містити рідкий або напівтвердий компонент. Більш переважно, щоб дозована форма являла собою пероральну систему доставки активної речовини в шлунково-кишковий тракт пацієнта. Дозована форма за даним винаходом демонструє модифіковане вивільнення активної речовини. 10 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Під "ефективною кількістю" або "терапевтично ефективною кількістю" активного агента мається на увазі нетоксична, але достатня кількість активного агента, для забезпечення бажаного ефекту. Кількість активного агента, яка є "ефективною", буде варіюватися від суб'єкта до суб'єкта, залежно від віку і загального стану індивідуума, конкретного активного агента або агентів і тому подібного. Таким чином, не завжди можливо визначити точну "ефективну кількість". Проте, відповідна "ефективна кількість" у кожному конкретному випадку може бути визначена фахівцем у даній галузі з використанням звичайних експериментів. Як тут використовується, термін "пролонговане вивільнення" стосується лікарського препарату, який забезпечує поступове вивільнення препарату протягом тривалого періоду часу. Термін "контрольоване" вивільнення стосується типу препарату з тривалим вивільненням, у якому поступове вивільнення ліків контролюються або керується протягом визначеного тривалого періоду часу. Термін "негайне вивільнення" використовується в його звичайному розумінні для позначення дозованої форми, яка забезпечує вивільнення активного агента відразу ж після введення ліків. Як тут використовується, термін "модифікований" стосується лікарської речовини, що містить препарат, у якому вивільнення лікарської речовини відбувається не відразу (див., наприклад, Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), September 1997 CMC 8, page 34, включено посиланням). Для модифікованого препарату, дозованої форми з модифікованим вивільненням або модифікованої дозованої форми введення вказаного препарату або дозованої форми не приводить до негайного вивільнення лікарської речовини або активного агента в області поглинання. Цей термін використовується як синонім терміна "не негайне вивільнення", як визначено в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995). Як тут використовується, термін "модифіковане вивільнення" включає в себе тривале або контрольоване вивільнення, відстрочене вивільнення й відсрочене-контрольоване вивільнення. Термін "фармацевтично прийнятний", наприклад, при указанні "фармацевтично прийнятний ексципієнт" або "фармацевтично прийнятна добавка", означає матеріал, що не є біологічно небажаним або небажаним іншим чином, тобто матеріал може бути включений у фармацевтичну композицію, яку вводять пацієнту, не викликаючи небажаних біологічних ефектів. Термін "суб'єкт" стосується тварини, переважно ссавця, включаючи людину, або який не належить до людини. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" можуть бути використані взаємозамінно. Термін "лікування" стосується зменшення тяжкості і/або частоти симптомів, усунення симптомів і/або основної причини, профілактики появи симптомів і/або їх причини і полегшення або відновлення ушкоджень. Так, наприклад, "лікування" пацієнта включає як профілактику конкретного порушення або несприятливих фізіологічних подій у сприйнятливої людини, так і клінічне лікування окремих симптомів інгібуванням або шляхом регресії розладу або захворювання. Як тут використовується, термін "ксантиноксидоредуктаза" стосується щонайменше однієї з форм ферменту ксантиноксидоредуктази, а саме ксантиноксидази і/або ксантиндегідрогенази. Як використовується тут, вираз "інгібітор ксантиноксидоредуктази" стосується будь-якої сполуки, яка (1) є інгібітором ксантиноксидоредуктази, такої як, але не обмежуючись, ксантиноксидаза, і (2) хімічно не містить пуринове кільце у своїй структурі (тобто є "непуриновою"). Вираз "інгібітор ксантиноксидоредуктази", як визначено тут, також охоплює метаболіти, поліморфи, сольвати і проліки таких сполук, у тому числі метаболіти, поліморфи, сольвати і проліки сполук, описаних у формулі I і у формулі II нижче. Приклади інгібіторів ксантиноксидоредуктази включають, але не обмежуються перерахованими, 2-[4-(2карбоксипропокси)-3-ціанофеніл]-4-метил-5-тіазолкарбонову кислоту і сполуки, що мають наступні формулу I або формулу II. Сполуки формули I: , 55 11 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 де R1 і R2, незалежно один від одного, являють собою водень, гідроксильну групу, групу COOH, незаміщену або заміщену C1-C10-алкільну групу, незаміщену або заміщену C 1-C10алкоксигрупу, незаміщений або заміщений гідроксіалкокси, фенілсульфінільну групу або групу ціано (-CN); де R3 і R4, незалежно один від одного, являють собою водень або A, B, C або D, як показано нижче: де T з'єднує або прикріплює A, B, C або D до ароматичного кільця, показаного вище, по R 1, R2, R3 або R4; де R5 і R6, незалежно один від одного, являють собою водень, гідроксильну групу, групу COOH, незаміщену або заміщену C1-C10-алкільну групу, незаміщену або заміщену C 1-C10алкоксигрупу, незаміщений або заміщений гідроксіалкокси, COO-глюкуронід або COO-сульфат; де R7 і R8, незалежно один від одного, являють собою водень, гідроксильну групу, групу COOH, незаміщену або заміщену C1-C10-алкільну групу, незаміщену або заміщену C 1-C10алкоксигрупу, незаміщений або заміщений гідроксіалкокси, COO-глюкуронід або COO-сульфат; де R9 являє собою незаміщену піридильну групу або заміщену піридильну групу; і де R10 являє собою водень або нижчу алкільну групу, нижчу алкільну групу, заміщену півалоїлоксигрупою, і в кожнім випадку R10 зв'язаний з одним з атомів азоту в 1,2,4триазольному кільці, як показано вище у формулі I. Сполуки формули II: , де R11 і R12, незалежно один від одного, являють собою водень, заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, заміщений або незаміщений феніл (заміщений феніл у цій формулі II означає феніл, заміщений галогеном або нижчим алкілом і тому подібне; приклади включають, але не обмежуються перерахованим, п-толіл і п-хлорфеніл), або R11 і R12 можуть разом утворювати від чотири- до восьмичленне вуглецеве кільце разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані; де R13 являє собою водень або заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу; де R14 являє собою один або два радикали, вибрані із групи, що складається з водню, галогену, нітрогрупи, заміщеної або незаміщеної нижчої алкільної групи, заміщеного або незаміщеного фенілу (заміщений феніл у цій формулі II означає феніл, заміщений галогеном або нижчим алкілом і тому подібне; приклади включають, але не обмежуються перерахованим, п-толіл і п-хлорфеніл), -OR16 і -SO2NR17R17', де R16 являє собою водень, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, фенілзаміщений нижчий алкіл, карбоксиметил або його складний ефір, гідроксіетил або його простий ефір або аліл; R 17 і R17', незалежно один від одного, являють собою водень або заміщений або незаміщений нижчий алкіл; де R15 являє собою водень або фармацевтично активну ефіроутворюючу групу; де А являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від одного до п'яти атомів вуглецю; де B являє собою галоген, кисень або етилендитіо; де Y являє собою кисень, сірку, азот або заміщений азот; де Z являє собою кисень, азот або заміщений азот; і 12 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пунктирна лінія стосується або простого зв'язку, подвійного зв'язку, або двох одинарних зв'язків (наприклад, коли В являє собою етилендитіо, пунктирна лінія, показана в структурі кільця, може бути двома одинарними зв'язками). Як тут використовується, термін "нижчий(і) алкіл(и)" стосується C 1-C7-алкільної групи, що включає, у тому числі, але не обмежуючись перерахованим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил і тому подібне. Як тут використовується, термін "нижчий алкокси" стосується груп, утворених зв'язуванням нижчої алкільної групи з атомом кисню, у тому числі, але не обмежуючись перерахованим, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, пентокси, гексокси, гептокси і тому подібне. Як тут використовується, термін "нижча алкілтіогрупа" стосується груп, утворених зв'язуванням нижчого алкілу з атомом сірки. Як тут використовується, термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому і йоду. Як тут використовується, термін "заміщений піридил" стосується піридильної групи, що може бути заміщена галогеном, ціаногрупою, нижчим алкілом, нижчим алкокси або нижчою алкілтіогрупою. Як тут використовується, термін " чотири-восьмичленні вуглецеві кільця" стосується циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу і тому подібного. Як використовується тут, вираз "фармацевтично активна ефіроутворююча група" стосується групи, що зв'язується з карбоксильною групою через ефірний зв'язок. Такі ефіроутворюючі групи можуть бути вибрані з карбоксизахисних груп, звичайно використовуваних для одержання фармацевтично активних речовин, особливо проліків. Для цілей даного винаходу, вказана група повинна бути вибрана з тих, котрі здатні зв'язуватися зі сполуками, що мають структуру формули II, де R15 являє собою водень, зв'язаний через ефірний зв'язок. Одержані ефіри є ефективними для підвищення стабільності, розчинності і поглинання в шлунково-кишковому тракті відповідних неетерифікованих форм вказаних сполук, що мають структуру формули II, а також продовжують їх ефективні рівні в крові. Крім того, ефірний зв'язок може легко розщеплюватися при рН рідини організму або під ферментативним впливом в умовах in vivo для того, щоб забезпечити біологічно активну форму сполуки формули II. Переважні фармацевтично активні ефіроутворюючі групи включають, але не обмежуються перерахованими, 1-(кисеньзаміщені)-C2-С15-алкільні групи, наприклад нерозгалужені, розгалужені, кільцеві або частково кільцеві алканоїлоксіалкільні групи, такі як ацетоксиметил, ацетоксіетил, пропіонілоксиметил, півалоїлоксиметил, півалоїлоксіетил, циклогексанацетоксіетил, циклогексанкарбонілоксициклогексилметил і тому подібне, C3-C15алкоксикарбонілоксіалкільні групи, такі як етоксикарбонілоксіетил, ізопропоксикарбонілоксиметил, ізопропоксикарбонілоксипропіл, трет-бутоксикарбонілоксіетил, ізопентилоксикарбонілоксипропіл, циклогексилоксикарбонілоксіетил, циклогексилметоксикарбонілоксіетил, борнілоксикарбонілоксіізопропіл і тому подібне, C 2-С8алкоксіалкіли, такі як метоксиметил, метоксіетил і тому подібне, C 4-C8-2-оксициклоалкіли, такі як тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл і тому подібне, заміщені С 8-С12-аралкіли, наприклад фенацил, фталідил і тому подібне, C6-С12-арил, наприклад фенілксиліл, інданіл і тому подібне, C2-С12-алкеніл, наприклад аліл, (2-оксо-1,3-діоксоліл)метил і тому подібне, і [4,5-дигідро-4-оксо1Н-піразол[3,4-d]піримідин-1-іл]метил і тому подібне. У R16 у формулі II термін "ефір", використовуваний у фразі "ефір карбоксиметилу", стосується нижчого алкільного ефіру, такого як метиловий або етиловий ефір, а термін "ефір", використовуваний у фразі "ефір гідроксіетилу", означає ефір, що утворюється шляхом заміщення атома водню гідроксильної групи в гідроксіетильній групі аліфатичною або ароматичною алкільною групою, такою як бензил. Карбоксизахисні групи можуть бути заміщені різними способами. Приклади замісників включають атом галогену, алкільні групи, алкоксигрупи, алкілтіогрупи і карбоксильні групи. Як тут використовується, термін "прямий або розгалужений вуглеводневий радикал" у визначенні значення А в формулі II, вище, стосується метилену, етилену, пропілену, метилметилену або ізопропілену. Як тут використовується, замісником "заміщеного азоту" у визначенні значень Y і Z у формулі II, вище, є водень, нижчий алкіл або ацил. Як тут використовується, термін "фенілзаміщений нижчий алкіл" стосується нижчої алкільної групи, заміщеної фенілом, такої як бензил, фенетил або фенілпропіл. Як тут використовується, термін "проліки" стосується похідних сполуки, представлених в описаних вище формулі I і формулі II, які мають хімічно або метаболічно розщеплювані групи і які за рахунок сольволізу або у фізіологічних умовах стають сполуками, що є фармакологічно 13 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активними в умовах in vivo. Ефіри карбонових кислот являють приклад проліків, які можна використовувати в дозованих формах даного винаходу. Метилові ефіри проліків можуть бути одержані реакцією сполуки, що має описану вище формулу, у середовищі, такому як метанол, з кислотним або основним каталізатором етерифікації (наприклад, NaOH, H 2SO4). Етилові ефіри проліків готують аналогічним чином з використанням етанолу замість метанолу. Прикладами сполук, що мають вищевказану формулу I, є: 2-[3-ціано-4-(2метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонова кислота (також відома як "фебуксостат"), 2-[3ціано-4-(3-гідрокси-2-метилпропокси)феніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота, 2-[3-ціано-4-(2гідрокси-2-метилпропокси)феніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота, 2-(3-ціано-4гідроксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота, 2-[4-(2-карбоксипропокси)-3-ціанофеніл]-4метил-5-тіазолкарбонова кислота, 1-(3-ціано-4-(2,2-диметилпропокси)феніл)-1Н-піразол-4карбонова кислота, 1-[3-ціано-4-(2,2-диметилпропокси)феніл]-1H-піразол-4-карбонова кислота, піразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-4-(1H)-он, 8-[3-метокси-4-(фенілсульфініл)феніл]натрієва сіль (±) або 3-(2-метил-4-піридил)-5-ціано-4-ізобутоксифеніл)-1,2,4-триазол. Переважними сполуками, що мають вищевказану формулу I, є: 2-[3-ціано-4-(2метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонова кислота, 2-[3-ціано-4-(3-гідрокси-2метилпропокси)феніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота, 2-[3-ціано-4-(2-гідрокси-2метилпропокси)феніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота, 2-(3-ціано-4-гідроксифеніл)-4-метил5-тіазолкарбонова кислота, 2-[4-(2-карбоксипропокси)-3-ціанофеніл]-4-метил-5-тіазолкарбонова кислота. Було також виявлене, що ці переважні сполуки в терапевтично ефективній кількості не впливають на активність у пацієнта будь-якого з наступних ферментів, включених у пуриновий і піримідиновий метаболізм: гуаніндезамінази, гіпоксантингуанін фосфорибозилтрансферази, фосфорилази пуринових нуклеотидів, оротату фосфорибозилтрансферази або оротидин-5монофосфату декарбоксилази (наприклад, це означає, що вони не є "селективними" ні для одного з цих ферментів, що беруть участь у пуриновому і піримідиновому метаболізмі). Аналізи для визначення активності для кожного з описаних вище ферментів описані в Yasuhiro Takano et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005). Ці переважні сполуки також були згадані в літературі як непуринові селективні інгібітори ксантиноксидази (NP/SIXO). Приклади сполук, що мають наведену вище формулу II, описані в патенті США № 5268386 і ЕР 0415566 A1, які включені в даний документ у повному обсязі. За винятком піразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-4-(1H)-ону, 8-[3-метокси-4(фенілсульфініл)феніл]натрієвої солі (±), способи одержання сполук, інгібуючих ксантиноксидоредуктазу, формул I і II для використання в способах даного винаходу, відомі в даній галузі й описані, наприклад, у патентах США №№ 5268386, 5614520, 6225474, 7074816 і ЕР 0415566 A1, і в публікації Ishibuchi S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:879-882 (2001), кожний з який включений тут у вигляді посилання. Інші сполуки, інгібуючі ксантиноксидоредуктазу, можуть бути знайдені за допомогою ксантиноксидоредуктази і ксантину в аналізах для визначення таких сполук-кандидатів, інгібуючих конверсію ксантину в сечову кислоту. Такі аналізи добре відомі в даній галузі. Піразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-4-(1H)-он, 8-[3-метокси-4-(фенілсульфініл)феніл]натрієва сіль (±), є доступним в Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. (Токіо, Японія) і описаний в наступних публікаціях: Uematsu T. et al., "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of a Novel Xanthine Oxidase Inhibitor, BOF-4272, in Healthy Volunteers, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270:453-459 (August 1994); Sato S. A Novel Xanthine Degydrogenase Inhibitor (BOF4272). In Purine and Pyrimidine Metabolism in Man, Vol. VII, Part A, ed. By P.A. Harkness, pp.135138, Plenum Press, New York. Піразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-4-(1H)-он, 8-[3-метокси-4(фенілсульфініл)феніл]натрієва сіль (±), може бути одержаний за допомогою звичайних методів, відомих у даній галузі. II. Дозовані форми Даний винахід стосується твердих дозованих форм із модифікованим вивільненням, що містять щонайменше одну активну речовину. Зокрема, щонайменше одна активна речовина, що міститься у твердих дозованих формах з модифікованим вивільненням за даним винаходом, являє собою щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази або щонайменше один інгібітор ксантиноксидази. Дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом можуть забезпечувати досягнення будь-якої однієї з декількох цілей. По-перше, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, при введенні суб'єкту, що потребує лікування, забезпечують високий рівень ігнібування ксантиноксидоредуктази або ігнібування ксантиноксидази при максимальній спостережуваній концентрації у плазмі (зокрема Cmax), яка суттєво нижче, ніж забезпечується дозованою формою з негайним вивільненням, яка містить щонайменше один 14 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітор ксантиноксидоредуктази (наприклад, дозована форма з негайним вивільненням, що містить 40 мг, 80 мг, 120 мг або 240 мг фебуксостату, яку вводять суб'єкту один раз на день), аналогічний або нижче, ніж досягається найбільш високими дозами інгібіторів ксантиноксидоредуктази на даний час (а саме на даний час дози (наприклад, 80 мг (у США) або 120 мг (Європа)) 2-[3-ціано-4-(2-метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонової кислоти (яка також відома як фебуксостат)) або щонайменше одним інгібітором ксантиноксидази (наприклад, дозована форма з негайним вивільненням, що містить 300 мг алопуринолу, яку вводять суб'єкту один раз на день). По-друге, оскільки дозовані форми за даним винаходом забезпечують інгібування ксантиноксидоредуктази або інгібування ксантиноксидази протягом тривалих періодів часу (дозування), ці тверді дозовані форми можуть бути використані для лікування різних станів або захворювань, таких як, але не обмежуючись перерахованими, подагра, гіперурикемія, простатит, запальне захворювання кишечнику, подовження інтервалу QT, інфаркт міокарда, гіпертрофія серця, гіпертензія, нирковокам'яна хвороба, ниркова недостатність, хронічне захворювання нирок, метаболічний синдром, діабет, діабетична нефропатія, застійна серцева недостатність і інші порушення. По-третє, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом захищають пацієнтів, що одержують ці дозовані форми протягом усієї схеми лікування, від збільшення концентрації вільних радикалів кисню. Для того, щоб одержати ці переваги, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом повинні досягати визначеного фармакокінетичного профілю в порівнянні з дозованими формами з негайним вивільненням інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази. В одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, які містять щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють щонайменше два з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, або (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл. В іншому втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють щонайменше два з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, або (b) продукування у пацієнта максимальної концентрацію в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл. У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють кожне з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, і (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл. Як уже згадувалося раніше в даному документі, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть підтримувати в плазмі крові пацієнта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин. Більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть підтримувати в плазмі крові пацієнта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом приблизно 5 годин, приблизно 6 годин, приблизно 7 годин, приблизно 8 годин, приблизно 9 годин, приблизно 10 годин, приблизно 11 годин, приблизно 12 годин, приблизно 13 годин, приблизно 14 годин, приблизно 15 годин, приблизно 16 годин, приблизно 17 годин, приблизно 18 годин, приблизно 19 годин, приблизно 20 годин, приблизно 21 години, приблизно 22 годин, приблизно 23 годин або приблизно 24 годин. Як уже згадувалося раніше в даному документі, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у пацієнта максимальну концентрацію в плазмі (Сmax) інгібітору 15 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл (також як і будь-яку комбінацію діапазонів між цими значеннями, таку як, наприклад, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл і т. д.). Більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у пацієнта максимальну концентрацію в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості приблизно 2,5 мкг/мл, приблизно 2,4 мкг/мл, приблизно 2,3 мкг/мл, приблизно 2,2 мкг/мл, приблизно 2,1 мкг/мл, 2,0 мкг/мл, приблизно 1,9 мкг/мл, приблизно 1,8 мкг/мл, приблизно 1,7 мкг/мл, приблизно 1,6 мкг/мл, приблизно 1,5 мкг/мл, приблизно 1,4 мкг/мл, приблизно 1,3 мкг/мл, приблизно 1,2 мкг/мл, приблизно 1,1 мкг/мл, приблизно 1,0 мкг/мл, приблизно 0,9 мкг/мл, приблизно 0,8 мкг/мл, приблизно 0,7 мкг/мл, приблизно 0,6 мкг/мл або приблизно 0,5 мкг/мл. Дозовані форми даного винаходу можуть містити від приблизно 5 мг до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази. Більш конкретно, дозована форма може містити приблизно 5 мг, приблизно 6,25 мг, приблизно 10 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг, приблизно 75 мг, приблизно 80 мг, приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 230 мг або приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази. В іншому втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, які містять щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють щонайменше два з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин, або (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл. У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють щонайменше два з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин, або (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,075 мкг/мл. У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють кожне з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин, і (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл. Як уже згадувалося раніше, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть підтримувати в плазмі крові пацієнта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 16 годин. Більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть 16 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підтримувати в плазмі крові пацієнта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом приблизно 5 годин, приблизно 6 годин, приблизно 7 годин, приблизно 8 годин, приблизно 9 годин, приблизно 10 годин, приблизно 11 годин, приблизно 12 годин, приблизно 13 годин, приблизно 14 годин, приблизно 15 годин або приблизно 16 годин. Крім того, як уже тут згадувалося раніше, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у пацієнта максимальну концентрацію в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл (також як і будь-яку комбінацію діапазонів між цими значеннями, таку як, наприклад, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,9 17 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,06 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,07 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,08 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,09 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл або від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл). Більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у пацієнта максимальну концентрацію в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості 2,5 мкг/мл, приблизно 2,4 мкг/мл, приблизно 2,3 мкг/мл, приблизно 2,2 мкг/мл, приблизно 2,1 мкг/мл, приблизно 2,0 мкг/м, приблизно 1,9 мкг/мл, приблизно 1,8 мкг/мл, приблизно 1,7 мкг/мл, приблизно 1,6 мкг/мл, приблизно 1,5 мкг/мл, приблизно 1,4 мкг/мл, приблизно 1,3 мкг/мл, приблизно 1,2 мкг/мл, приблизно 1,1 мкг/мл, приблизно 1,0 мкг/мл, приблизно 0,9 мкг/мл, приблизно 0,8 мкг/мл, приблизно 0,7 мкг/мл, приблизно 0,6 мкг/мл, приблизно 0,5 мкг/мл, приблизно 0,4 мкг/мл, приблизно 0,3 мкг/мл, приблизно 0,2 мкг/мл, приблизно 0,1 мкг/мл, приблизно 0,099 мкг/мл, приблизно 0,098 мкг/мл, приблизно 0,097 мкг/мл, приблизно 0,096 мкг/мл, приблизно 0,095 мкг/мл, приблизно 0,094 мкг/мл, приблизно 0,093 мкг/мл, приблизно 0,092 мкг/мл, приблизно 0,091 мкг/мл, приблизно 0,090 мкг/мл, приблизно 0,089 мкг/мл, приблизно 0,088 мкг/мл, приблизно 0,087 мкг/мл, приблизно 0,086 мкг/мл, приблизно 0,085 мкг/мл, приблизно 0,084 мкг/мл, приблизно 0,083 мкг/мл, приблизно 0,082 мкг/мл, приблизно 0,081 мкг/мл, приблизно 0,080 мкг/мл, приблизно 0,079 мкг/мл, приблизно 0,078 мкг/мл, приблизно 0,077 мкг/мл, приблизно 0,076 мкг/мл, приблизно 0,075 мкг/мл, приблизно 0,074 18 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мкг/мл, приблизно 0,073 мкг/мл, приблизно 0,072 мкг/мл, приблизно 0,071 мкг/мл, приблизно 0,070 мкг/мл, приблизно 0,069 мкг/мл, приблизно 0,068 мкг/мл, приблизно 0,067 мкг/мл, приблизно 0,066 мкг/мл, приблизно 0,065 мкг/мл, приблизно 0,064 мкг/мл, приблизно 0,063 мкг/мл, приблизно 0,062 мкг/мл, приблизно 0,061 мкг/мл, приблизно 0,060 мкг/мл, приблизно 0,059 мкг/мл, приблизно 0,058 мкг/мл, приблизно 0,057 мкг/мл, приблизно 0,056 мкг/мл, приблизно 0,055 мкг/мл, приблизно 0,054 мкг/мл, приблизно 0,053 мкг/мл, приблизно 0,052 мкг/мл, приблизно 0,051 мкг/мл або приблизно 0,050 мкг/мл. Дозовані форми даного винаходу можуть містити від приблизно 5 мг до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази. Більш конкретно, дозована форма може містити приблизно 5 мг, приблизно 6,25 мг, приблизно 10 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг, приблизно 75 мг, приблизно 80 мг, приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 230 мг або приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази. У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, які містять щонайменше один інгібітор ксантиноксидоредуктази, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють щонайменше два з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин, або (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,90 мкг/мл. У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють щонайменше два з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин, або (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,95 мкг/мл. У ще одному втіленні дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, демонструють кожне з наступного: (а) підтримання у пацієнта в плазмі крові концентрації інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин, і (b) продукування у пацієнта максимальної концентрації в плазмі (Сmax) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,90 мкг/мл. Як уже згадувалося раніше в даному документі, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть підтримувати в плазмі крові пацієнта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл у період від приблизно 5 годин до приблизно 14 годин. Більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть підтримувати в плазмі крові пацієнта концентрацію інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі більше ніж приблизно 0,1 мкг/мл протягом приблизно 5 годин, приблизно 6 годин, приблизно 7 годин, приблизно 8 годин, приблизно 9 годин, приблизно 10 годин, приблизно 11 годин, приблизно 12 годин, приблизно 13 годин або приблизно 14 годин. Крім того, як уже згадувалося раніше в даному документі, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує лікування, можуть продукувати у пацієнта максимальну концентрацію в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,090 мкг/мл (також як і будь-яку комбінацію діапазонів між цими значеннями, таку як, наприклад, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,5 мкг/мл до приблизно 1,0 19 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,4 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,3 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,2 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,1 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 2,0 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,9 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,8 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,05 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,7мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,7 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл, від приблизно 1,6 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,1 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,2 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,3 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,40 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,5 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,6 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,7 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,8 мкг/мл, від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 0,9 мкг/мл або від приблизно 1,5 мкг/мл до приблизно 1,0 мкг/мл). Більш конкретно, дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом, після перорального введення суб'єкту, що потребує 20 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 лікування, можуть продукувати у пацієнта максимальну концентрацію в плазмі (С max) інгібітору ксантиноксидоредуктази або його фармацевтично прийнятної солі в кількості 2,5 мкг/мл, приблизно 2,4 мкг/мл, приблизно 2,3 мкг/мл, приблизно 2,2 мкг/мл, приблизно 2,1 мкг/мл, приблизно 2,0 мкг/мл, приблизно 1,9 мкг/мл, приблизно 1,8 мкг/мл, приблизно 1,7 мкг/мл, приблизно 1,6 мкг/мл, приблизно 1,5 мкг/мл, приблизно 1,4 мкг/мл, приблизно 1,3 мкг/мл, приблизно 1,2 мкг/мл, приблизно 1,1 мкг/мл, приблизно 1,0 мкг/мл, приблизно 0,9 мкг/мл, приблизно 0,8 мкг/мл, приблизно 0,7 мкг/мл, приблизно 0,6 мкг/мл, приблизно 0,5 мкг/мл, приблизно 0,4 мкг/мл, приблизно 0,3 мкг/мл, приблизно 0,2 мкг/мл, приблизно 0,1 мкг/мл, приблизно 0,099 мкг/мл, приблизно 0,098 мкг/мл, приблизно 0,097 мкг/мл, приблизно 0,096 мкг/мл, приблизно 0,095 мкг/мл, приблизно 0,094 мкг/мл, приблизно 0,093 мкг/мл, приблизно 0,092 мкг/мл, приблизно 0,091 мкг/мл або приблизно 0,090 мкг/мл. Дозовані форми даного винаходу можуть містити від приблизно 5 мг до приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази. Більш конкретно, дозована форма може містити приблизно 5 мг, приблизно 6,25 мг, приблизно 10 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 30 мг, приблизно 40 мг, приблизно 50 мг, приблизно 60 мг, приблизно 70 мг, приблизно 75 мг, приблизно 80 мг, приблизно 90 мг, приблизно 100 мг, приблизно 110 мг, приблизно 120 мг, приблизно 130 мг, приблизно 140 мг, приблизно 150 мг, приблизно 160 мг, приблизно 170 мг, приблизно 180 мг, приблизно 190 мг, приблизно 200 мг, приблизно 210 мг, приблизно 220 мг, приблизно 230 мг або приблизно 240 мг щонайменше одного інгібітору ксантиноксидоредуктази. Способи визначення Cmax інгібіторів ксантиноксидоредуктази і концентрації інгібіторів ксантиноксидоредуктази в плазмі добре відомі в даній галузі. Для того, щоб визначити відсоток ігнібування ксантиноксидоредуктази, представленої в дозованій формі, може бути використане наступне рівняння: Відсоток ігнібування ("% ігнібування") активності ксантиноксидоредуктази: % інгібування ксантиноксидоредуктази = 100 30 35 40 45 50 55 , де C = концентрація інгібітору ксантиноксидоредуктази в плазмі крові ("XORI") у пацієнта, fu = вільна фракція XORI у плазмі, і Ki = константа ігнібування ксантиноксидоредуктази XORI. Концентрацію XORI у плазмі крові можна визначити за допомогою методів, відомих у даній галузі, таких як високоефективна рідинна хроматографія з флуоресцентною детекцією або тандемна високоефективна рідинна хроматографія з підтверджуючою мас-спектрометрією (див. Mayer M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005)). Значення fu може бути 14 визначене за допомогою аналізу зв'язування in vitro C XORI при номінальній концентрації 1 мкг/мл з використанням методу рівноважного діалізу, що добре відомий у даній галузі. Наприклад, значення fu для XORI, такого як фебуксостат, було визначене як 0,9±0,2 у нормальних пацієнтів і як 1,2±0,2 у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (див. Mayer M. et al., American Journal of Therapeutics, 12:22-34 (2005)). В іншому дослідженні, з більшим числом суб'єктів, частка вільної фракції фебуксостату в плазмі була визначена як 0,7±0,1 у чоловічій, жіночій, підлітковій і літній групі випробуваних (див. Khosravan R. et al., Clinic. Pharmacology & Therapeutics, P50 (2005)). Значення Ki для XORI може бути визначене за допомогою звичайних методів, відомих у даній галузі. Наприклад, Ki для XORI, такого як фебуксостат, була визначена з використанням аналізу ксантиноксидази, такого, як описано в Osada Y. et al., European J. Pharmacology, 241:183-188 (1993). Більш конкретно, Ki для фебуксостату була визначена як 0,7 нМ і 0,6 нМ, відповідно (див. Osada Y. et al., European J. Pharmacology, 241:183-188 (1993); і Takano Y. et al., Life Sciences, 76:1835-1847 (2005)). У ще одному варіанті втілення дозовані форми з модифікованим вивільненням за даним винаходом містять щонайменше один інгібітор ксантиноксидази. Ці дозовані форми з модифікованим вивільненням, які містять щонайменше один інгібітор ксантиноксидази, після їх перорального прийому суб'єктом, як очікується, будуть підтримувати критичну концентрацію в плазмі протягом більш тривалого періоду в порівнянні з препаратами негайного вивільнення, які містять алопуринол, інгібуючи, тим самим, цільовий фермент протягом тривалого періоду часу. Таким чином, ці дозовані форми з модифікованим вивільненням будуть більш вигідними у порівнянні з таблетками негайного вивільнення, тому що ці дозовані форми з модифікованим вивільненням дозволять скоротити відмінності серед пацієнтів, пов'язані з варіацією часів напівжиття оксипуринолу й алопуринолу, поліпшуючи тим самим терапевтичний результат. 21 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дозовані форми даного винаходу можуть містити, на доповнення до інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази, інші лікарські речовини. Ці інші лікарські речовини можуть бути вибрані з будь-яких різних класів агентів, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, нестероїдні протизапальні засоби, анальгетики, анестетики, антиангінальні засоби, антиартритичні засоби, антиаритмічні агенти, протиастматичні засоби, антибактеріальні засоби, засоби проти високого тиску крові (BPH), протипухлинні агенти, антихолінергічні засоби, антикоагулянти, протисудомні препарати, антидепресанти, протидіабетичні засоби, антидіарейні, антиепілептичні засоби, протигрибкові засоби, засоби проти подагри, протиглисні засоби, антигістамінні засоби, антигіпертензивні засоби, протизапальні засоби, протималярійні засоби, засоби проти мігрені, антимускаринові агенти, засоби проти нудоти, протипухлинні засоби, засоби для схуднення, засоби проти остеопорозу, антипаркінсонічні засоби, антипротозойні засоби, засоби проти свербежу, антипсихотичні засоби, жарознижуючі засоби, спазмолітики, антитиреоїдні засоби, протитуберкульозні засоби, противиразкові засоби, протизапальні засоби, засоби проти нетримання сечі, противірусні засоби, транквілізатори, засоби для пригнічення апетиту, засоби для лікування розладу, пов'язаного з дефіцитом уваги (ADD), і синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (ADDH), блокатори кальцієвих каналів, серцеві інотропні засоби, бета-блокатори, стимулятори центральної нервової системи, когнітивні підсилювачі, кортикостероїди, інгібітори COX-2, протинабрякові засоби, сечогінні засоби, шлунково-кишкові засоби, генетичний матеріал, препарати, використовувані для лікування подагри (наприклад, колхіцин; урикозуричні засоби, такі як пробенецид, сульфінпіразон, бензіодарон; інгібітори ксантиноксидази, такі як оксипуринол, алопуринол, і т. д.), антагоністи рецепторів гістаміну, гормонолітики, снодійні засоби, цукрознижувальні засоби, імунодепресанти, кератолітики, інгібітори лейкотриєнів, засоби, що регулюють ліпіди, макроліди, інгібітори мітозу, міорелаксанти, наркотичні антагоністи, нейролептики, нікотин, харчові олії, похідні ксантину (такі як, але не обмежуючись перерахованими, кофеїн і похідні кофеїну), парасимпатолітичні засоби, седативні засоби, статеві гормони, симпатоміметики, транквілізатори, судинорозширювальні засоби, вітаміни і їх комбінації. Будь-який з вищевказаних лікарських засобів може вводитися в сполученні з інгібіторами ксантиноксидоредуктази або інгібіторами ксантиноксидази, використовуваними в дозованих формах даного винаходу. Переваги даного винаходу не обмежуються єдиним типом дозованої форми, що має конкретний механізм вивільнення лікарської речовини. Цей поліпшений фармакокінетичний профіль може бути одержаний з будь-якою з пероральних дозованих форм з відстроченим вивільненням, відомих у даній галузі, таких як, але не обмежуючись перерахованими, дозована форма з багатостадійним (імпульсним) вивільненням, дозована форма з відстроченим вивільненням або дозована форма з пролонгованим вивільненням. Багато різних типів пероральних дозованих форм із модифікованим вивільненням на основі полімерів відомі в даній галузі і передбачаються для використання в рамках даного винаходу. Приклади трьох різних типів пероральних дозованих форм із модифікованим вивільненням на основі полімерів, таких як матричні системи, осмотичний насос, або на основі технологій контрольованих мембран (також називані резервуарні системи), більш докладно описані нижче. Докладне обговорення цих дозованих форм може також бути знайдене в: (i) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (2000), і (ii) Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1992), зміст яких включено у вигляді посилання. Однак, хоча ці три пероральні дозовані форми з модифікованим вивільненням на основі полімерів описані більш докладно, інші дозовані форми з модифікованим вивільненням, відомі фахівцям у даній галузі, охоплюються обсягом домагань даного винаходу. Матричні системи Матричні системи добре відомі в даній галузі. У матричній системі лікарська речовина гомогенно диспергована в полімері в сполученні зі звичайними ексципієнтами. Для одержання таблеток ця попередньо приготовлена суміш, як правило, пресується під тиском. Лікарська речовина вивільняється з такої таблетки за рахунок дифузії й ерозії. Матричні системи докладно описані в Wise і Kydonieus, див. вище. Матричні дозовані форми за даним винаходом можуть містити інгібітор ксантиноксидоредуктази або інгібітор ксантиноксидази і фармацевтично прийнятний полімер. В одному аспекті інгібітор ксантиноксидоредуктази являє собою 2-[3-ціано-4-(2метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонову кислоту. В іншому аспекті інгібітор ксантиноксидази являє собою алопуринол. 22 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтично прийнятний полімер є водорозчинним гідрофільним полімером або нерозчинним у воді гідрофобним полімером (включаючи воски). Приклади придатних водорозчинних полімерів включають полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, співполімери вінілацетату, полісахариди (такі як альгінат, ксантанова смола і т. п.), поліетиленоксид, співполімери метакрилової кислоти, співполімери малеїнового ангідриду/метилвінілового ефіру, їх похідні і їх суміші. Приклади придатних нерозчинних у воді полімерів включають акрилати, похідні целюлози, такі як ацетат етилцелюлози або целюлози, поліетилен, метакрилати, співполімери акрилової кислоти і полівінілових спиртів з високою молекулярною вагою. Приклади придатних восків включають жирні кислоти і гліцериди. В одному аспекті винаходу полімер вибраний з гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози і метилцелюлози. В іншому аспекті полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу. У ще одному аспекті полімер являє собою гідроксипропілметилцелюлозу високої в'язкості, в'язкість якої складає від приблизно 4000 сПз до приблизно 100000 сПз. Найбільш переважним полімером високої в'язкості є гідроксипропілметилцелюлоза з в'язкістю приблизно 15000 сПз, комерційно доступна під торговою назвою Methocel® від компанії Dow Chemical. Кількість полімеру в дозованій формі звичайно варіює від приблизно 10 % до приблизно 70 % по масі композиції. Дозовані форми даного винаходу, як правило, включають фармацевтично прийнятні ексципієнти. Як добре відомо фахівцям у даній галузі техніки, фармацевтичні ексципієнти звичайно включені у тверді дозовані форми. Це робиться для того, щоб полегшити виробничий процес, а також для зручності роботи з дозованою формою. Звичайні ексципієнти включають розріджувачі або об'ємоутворювальні засоби, лубриканти, зв'язуючі і т. п. Такі ексципієнти можуть використовуватися в дозованих формах даного винаходу. Розріджувачі або наповнювачі можуть бути додані для того, щоб збільшити масу індивідуальних доз до розмірів, придатних для пресування таблеток. Придатні розріджувачі включають цукрову пудру, фосфат кальцію, сульфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, каолін, хлорид натрію, сухий крохмаль, сорбіт і т. п. Лубриканти можуть бути включені в дозовану форму для різних цілей. Лубриканти зменшують тертя між гранулятом і стінками прес-форми при пресуванні і виштовхуванні. Це запобігає прилипанню гранулята до таблеткової прес-форми, полегшує його викид з таблеткової прес-форми і т. п. Приклади придатних лубрикантів, які можна використовувати, включають, але не обмежуються перерахованими, тальк, стеаринову кислоту, рослинну олію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарат магнію і т. п. Гліданти також можуть бути включені в дозовану форму. Глідант поліпшує реологчні характеристики гранулята. Приклади придатних глідантів включають, але не обмежуються перерахованими, тальк, діоксид кремнію і кукурудзяний крохмаль. Зв'язуючі речовини можуть бути включені в дозовану форму. Зв'язуючі речовини звичайно використовуються при виготовленні дозованої форми, якщо виробництво включає стадію грануляції. Приклади придатних зв'язуючих речовин включають, але не обмежуються перерахованими, повідон, полівінілпіролідон, ксантанову камедь, целюлозні смоли, такі як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксицелюлоза, желатин, крохмаль і попередньо желатинізований крохмаль. Інші ексципієнти, що можуть бути включені в дозовану форму, включають, але не обмежуються перерахованим, консерванти, антиоксиданти або будь-який інший ексципієнт, звичайно використовуваний у фармацевтичній промисловості, і т.д. Кількість ексципієнтів, використовуваних у дозованій формі, буде відповідати звичайно використовуваним у матричній системі. Загальна кількість ексципієнтів, розріджувачів, наповнювачів і т. п. може варіюватися в межах від приблизно 10 % до приблизно 70 % від маси дозованої форми. Матричні дозовані форми одержують, як правило, з використанням стандартних методів, добре відомих у даній галузі. Як правило, їх одержують шляхом сухого змішування полімеру, наповнювача, інгібітору ксантиноксидоредуктази, такого як 2-[3-ціано-4-(2метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонова кислота, або інгібітору ксантиноксидази, такого як алопуринол і оксипуринол, і інших ексципієнтів, з наступним гранулюванням суміші з використанням спирту, до одержання гранулята належної якості. Грануляція здійснюється способами, відомими в даній галузі. Вологі гранули сушать у сушарці з псевдозрідженим шаром, просівають і подрібнюють до відповідного розміру. Мастильні речовини змішують з висушеним гранулятом для одержання кінцевої дозованої форми. 23 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Альтернативно, матричні дозовані форми можна виготовляти за допомогою прямого пресування порошкової, кристалічної або гранульованої композиції, що містить активний(і) агент(и) окремо або в сполученні з одним або декількома носіями, добавками або тому подібними. Методи прямого пресування добре відомі в даній галузі. Дозовані форми даного винаходу можуть бути введені перорально у вигляді таблеток, пігулок або гранулята, який може бути вільно поміщений у капсули. Таблетки можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, і вони містять терапевтично ефективну кількість інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору ксантиноксидази, а також такі наповнювачі, які необхідні для формування таблетки відповідним способом. Таблетки і пігулки можуть бути додатково виготовлені з ентеросолюбільним покриттям і іншими покриттями, що контролюють вивільнення, з метою захисту від кислот, полегшення проковтування і т. п. Покриття може бути забарвлене фармацевтично прийнятним барвником. Кількість барвника й інших ексципієнтів у рідині для покриття може варіюватися, і вона не буде впливати на зручність роботи з таблетками з модифікованим вивільненням. Рідина для покриття звичайно містить плівкоутворювальні полімери, такі як, але не обмежуючись перерахованими, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, складні або прості ефіри целюлози (такі як ацетат целюлози або етилцелюлози), акриловий полімер або суміш полімерів. Розчин для нанесення покриття, як правило, являє собою водний розчин або розчин в органічному розчиннику, який додатково містить пропіленгліколь, сорбітан моноолеат, сорбінову кислоту, наповнювачі, такі як діоксид титану, і фармацевтично прийнятний барвник. Осмотичні насоси У системі осмотичного насоса таблеткове ядро поміщене в напівпроникну мембрану, що має щонайменше один отвір. Напівпроникна мембрана проникна для води, але не проникна для лікарської речовини. Коли система піддається впливу рідин організму, вода буде проникати через напівпроникну мембрану в таблеткове ядро, що містить осмотичні ексципієнти й активну лікарську речовину. Осмотичний тиск збільшується в дозованій формі, і лікарська речовина вивільняється через отвір для того, щоб зрівняти тиск. У більш складних насосах таблеткове ядро містить два внутрішніх відділи. Перший відділ містить лікарську речовину. Другий відділ містить полімер, що набухає при контакті з рідиною. Після прийому препарату цей полімер набухає, впливаючи на відділ, що містить лікарський засіб, із заданою швидкістю і силою, забезпечуючи витіснення препарату з дозованої форми з такою швидкістю. Такі дозовані форми часто використовуються, коли бажаний нульовий порядок профілю вивільнення. Осмотичні насоси добре відомі в даній галузі й описані в літературі. Патенти США №№ 4088864, 4200098 і 5573776, які включені тут у вигляді посилання, описують осмотичні насоси і способи їх виготовлення. Як загальна рекомендація, осмотичні насоси даного винаходу можуть бути одержані шляхом пресування таблетки осмотично активної лікарської речовини (або осмотично неактивної лікарської речовини в сполученні з осмотично активними засобами або осмоагентами), з наступним покриванням таблетки напівпроникною мембраною, що проникна для зовнішньої рідини на водній основі, але не проникна для проходження лікарського засобу і/або осмоагента. Можуть бути створені один або декілька отворів для доставки через напівпроникну оболонку мембрани. Альтернативно, отвір(ори) в оболонці може(уть) бути утворений(і) in situ шляхом включення в оболонку матеріалів, що формують вилуговувані пори. У процесі функціонування зовнішня рідина на водній основі всмоктується через напівпроникну мембрану оболонки і контактує з лікарською речовиною і/або сіллю, формуючи розчин або суспензію лікарської речовини. Потім розчин або суспензія лікарської речовини видавлюється через отвір, у міру того, як свіжа рідина проникає через напівпроникну мембрану. В одному втіленні таблетка містить два різних відділи. Перший відділ містить лікарську речовину, як описано вище. Другий відділ містить розширюваний витіснювальний засіб, який складається із шару набухаючого гідрофільного полімеру, що функціонує з метою зменшення об'єму, займаного лікарською речовиною, тим самим вивільняючи лікарську речовину з пристрою з контрольованою швидкістю протягом тривалого періоду часу. Типові матеріали для напівпроникної мембрани включають напівпроникні полімери, відомі в даній галузі як мембрани для осмосу і зворотного осмосу, такі як ацильована целюлоза, діацильована целюлоза, триацильована целюлоза, ацетат целюлози, діацетат целюлози, триацетат целюлози, ацетат агару, триацетат амілози, ацетат бета-глюкану, ацетат диметилацетальдегіду, ацетат етилкарбамат целюлози, поліаміди, поліуретани, сульфовані полістироли, ацетат фталат целюлози, ацетат метилкарбамат целюлози, ацетат сукцинат целюлози, ацетат диметилгліцин целюлози, ацетат етилкарбамат целюлози, ацетат хлорацетат 24 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 целюлози, дипальмітат целюлози, діоктаноат целюлози, дикаприлат целюлози, дипентанлат целюлози, ацетат валерат целюлози, ацетат сукцинат целюлози, пропіонат сукцинат целюлози, метилцелюлоза, ацетат п-толуолсульфонат целюлози, ацетат бутират целюлози, поперечно зшиті полімери селективної напівпроникності, одержані співосадженням поліаніона і полікатіона, як описано в патентах США №№ 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 і 3546142, напівпроникні полімери, як розкрито в патенті США № 3133132 (Loeb, Sourirajan), частково поперечно зшиті похідні полістиролу, поперечно зшиті полі(стирол-сульфонат натрію), полі(вінілбензилтриметилхлорид амонію), ацетат целюлози, що має ступінь заміщення аж до 1 і з вмістом ацетилу до 50 %, діацетат целюлози, що має ступінь заміщення від 1 до 2 і з вмістом ацетилу від 21 до 35 %, триацетат целюлози, що має ступінь заміщення від 2 до 3 і з вмістом ацетилу від 35 до 44,8 %, як описано в патенті США № 4160020. Осмотично активний засіб, представлений у насосі, який може бути використаний, коли препарат сам по собі не є осмотично активним, являє собою осмотично ефективну сполуку, розчинну в рідині, що надходить у пристрій, і має градієнт осмотичного тиску між напівпроникною оболонкою і зовнішньою рідиною. Осмотично ефективні осмоагенти, корисні для даної мети, включають, але не обмежуються перерахованими, сульфат магнію, сульфат кальцію, хлорид магнію, хлорид натрію, хлорид літію, сульфат калію, карбонат натрію, сульфіт натрію, сульфат літію, хлорид калію, сульфат натрію, d-маніт, сечовину, сорбіт, інозит, рафінозу, сахарозу, глюкозу, гідрофільні полімери, такі як целюлозні полімери, їх суміші тощо. Осмоагент звичайно є присутнім у надлишку, і він може бути в будь-якій фізичній формі, такій як частинки, порошок, гранули тощо. Осмотичний тиск для осмоагента (в атмосферах), прийнятного для цілей винаходу, буде мати значення вище нуля і звичайно досягає 500 атм. або вище. Розширюваний витіснювальний засіб являє собою, як правило, набухаючий гідрофільний полімер, який взаємодіє з водою і водними біологічними рідинами і який розбухає або розширюється до рівноважного стану. Полімери мають здатність до набрякання у воді і зберігають значну частину води, що увібралася, у структурі полімеру. Полімери набухають або розширюються до дуже високого ступеня, виявляючи, як правило, збільшення об'єму від 2- до 50-кратного. Полімери можуть бути поперечно і не поперечно зшитими. Набухаючі гідрофільні полімери можуть бути частково поперечно зшитими, при цьому такі поперечні зшивки утворюються за рахунок ковалентних іонних зв'язків або водневих зв'язків. Полімери можуть бути рослинного, тваринного або синтетичного походження. Гідрофільні полімери, придатні для використання в даному винаході, включають, але не обмежуються перерахованими, полі(гідроксіалкілметакрилат) з молекулярною масою від 30000 до 5000000; каппа-карагінан, полівінілпіролідон з молекулярною масою від 10000 до 360000; аніонні і катіонні гідрогелі; поліелектролітні комплекси; полі(вініловий спирт), який має низький вміст залишків оцтової кислоти, поперечно зшитий з гліоксалем, формальдегідом або глутаральдегідом, і має ступінь полімеризації від 200 до 30000; суміш метилцелюлози; поперечно зшитий агар і карбоксиметилцелюлозу; нерозчинний у воді і набухаючий у воді співполімер, одержаний шляхом утворення тонкої дисперсії співполімеру малеїнового ангідриду зі стиролом, етиленом, пропіленом, бутиленом і ізобутіленом, зшитий з від 0,001 до 0,5 моля на моль малеїнового ангідриду насиченим агентом для поперечного зшивання; набухаючі у воді полімери Nвініллактамів тощо. Вираз "отвір", як використовується тут, включає засоби і методи, придатні для вивільнення лікарської речовини із системи. Вираз включає один або декілька виходів або отворів у напівпроникній мембрані, що були пророблені механічними способами. Альтернативно, він може бути одержаний шляхом включення елемента, що руйнується, такого як желатинова пробка, у напівпроникну мембрану. У випадках, коли напівпроникна мембрана є достатньо проникною для проходження лікарської речовини, наявності пор у мембрані може бути достатньо, щоб вивільнити агент/лікарську речовину в терапевтично ефективних кількостях. У таких випадках вираз "вихідний отвір" стосується пор у мембрані оболонки, навіть якщо немає отвору або які-небудь інші отвори були пророблені в ній. Докладний опис осмотичних вихідних отворів, максимальні і мінімальні розміри вихідних отворів розкриті в патентах США №№ 3845770 і 3916899, зміст яких включено у вигляді посилання. Осмотичні насоси даного винаходу можуть бути виготовлені стандартними способами. Наприклад, в одному варіанті лікарська речовина й інші інгредієнти, що можуть бути розміщені в одному відділі біля вихідного отвору, пресуються у вигляді твердого тіла, яке має розміри, що відповідають внутрішнім розмірам відділу, який буде займати активний агент, або активний агент і інші інгредієнти і розчинник змішуються у тверді або напівтверді форми за допомогою традиційних методів, таких як кульовий помел, каландрування, перетирання або помел за 25 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою валків, а потім пресуються у вигляді попередньо заданої форми. Потім подібним способом приводять у контакт шар гідрофільного полімеру із шаром активного агента, і обидва шари оточують напівпроникною оболонкою. Нашарування препарату активного агента і гідрофільного полімеру можуть бути виконані звичайними способами двошарового пресування. Оболонки можуть бути виконані литтям, розпиленням або зануренням випресованої форми в матеріал, що утворює оболонку. Інший спосіб, який можна використовувати для нанесення оболонки, являє собою спосіб пневматичного нанесення суспензії. Цей спосіб складається із суспендування й обволікання випресованого активного агента гідрофільним полімером у потоці повітря доти, поки не сформується композиція, що утворює оболонку складу з активного агента і гідрофільного полімеру. Спосіб пневматичного нанесення суспензії описаний у патенті США № 2799241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459, (1979). Інші стандартні способи і прийоми описані в Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); і в Remington's Pharmaceutical Sciences, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970), Mack Publishing Company, Easton, Pa. Резервуарні полімерні системи Резервуарні системи добре відомі в даній галузі. Ця технологія також звичайно стосується мікрокапсуляції, технології одержання мікрогранул або таблеток, покритих оболонкою. Дрібні частинки препарату інкапсулюються з фармацевтично прийнятним(и) полімером(ами). Цей полімер, і його відносна кількість, забезпечує визначену дифузію лікарської речовини з резервуара в шлунково-кишковий тракт. Таким чином, лікарська речовина поступово вивільняється з гранул у шлунково-кишковий тракт і забезпечує бажане контрольоване вивільнення (1) інгібітору ксантиноксидоредуктази, такого як 2-[3-ціано-4-(2метилпропокси)феніл]-4-метилтіазол-5-карбонова кислота, або (2) інгібітору ксантиноксидази, такого як алопуринол і оксипуринол. Ці дозовані форми добре відомі в даній галузі. Патенти США №№ 5286497 і 5737320, кожний з який включений тут у вигляді посилання, описують такі препарати і способи їх одержання. Фахівець у даній галузі, беручи до уваги розкриття даного винаходу, а також вищевказані патенти '320 і '497, може виготовити дозовану форму на гранульованій або пелетизованій основі, що формує фармакокінетичний профіль, описаний вище. Як загальну рекомендацію необхідно відзначити, що гранула формується з інертним сферичним ядром і інгібітором ксантиноксидоредуктази або інгібітором ксантиноксидази, і, необов'язково, у сполученні зі звичайними ексципієнтами. Ядро вказаних гранул може необов'язково включати будь-які матеріали, звичайно використовувані у фармацевтиці, які повинні бути вибрані на основі сумісності з активною лікарською речовиною і з урахуванням фізико-хімічних властивостей гранул. Додаткові компоненти можуть включати, але не обмежуючись перерахованими, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, наповнювачі, поверхневоактивні речовини, солюбілізатори, стабілізатори тощо. Крім того, це ядро потім покривають одним або декількома фармацевтично прийнятними полімерами, здатними забезпечити різні характеристики вивільнення. Центральне ядро може бути одержане рядом способів, відомих у даній галузі. Як правило, інгібітор ксантиноксидоредуктази або інгібітор ксантиноксидази зв'язаний з інертним ядром звичайним зв'язуючим. Інертне ядро звичайно містить крохмаль, цукор або мікрокристалічну целюлозу. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що різні цукри можуть бути включені в ядро гранули і що при виборі відповідного цукру варто враховувати проблеми сумісності. До того, як інгібітор ксантиноксидоредуктази або інгібітор ксантиноксидази зв'язують з інертним ядром, їх, як правило, змішують зі звичайними ексципієнтами для прискорення обробки і поліпшення властивостей кінцевої дозованої форми. Ці ексципієнти ідентичні тим, які описані вище для матричних систем. Кількість цих ексципієнтів може варіюватися в широких межах, але звичайно вони використовуються в звичайних кількостях. Потім інертне ядро піддається обробці для з'єднання суміші порошкоподібного інгібітору ксантиноксидоредуктази або інгібітору оксидоредуктази з твердим носієм з використанням зв'язуючого. Це може бути виконане за допомогою відомих у даній галузі засобів для одержання фармацевтичних гранул. Придатні засоби включають використання звичайних котлів для нанесення покриття, ванн із киплячим шаром, екструзійну сферонізацію або ротогрануляцію. Одержання таких центральних ядер більш докладно описане в Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. I. Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1989), включеній тут у вигляді посилання. Другим основним компонентом гранул є полімерне покриття. Як відзначалося вище, полімерне покриття є відповідальним за надання гранулам параметрів пролонгованого вивільнення. Полімерне покриття може бути нанесене на центральне ядро з використанням прийомів і способів, відомих у даній галузі. Приклади придатних пристроїв для покриття включають, але не обмежуються перерахованими, ванни для покриття в киплячому шарі, котли 26 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для нанесення покриттів і т. п. Застосовувані способи більш докладно описані в: 1) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical dosage forms, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. (1997); і 2) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 3. ed. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, N.Y. pp. 77-287, (1990), зміст яких включено в даний опис посиланням. Полімер може бути включений у гранули як шар, прикріплений до фармацевтично активних агентів, дистально відносно ядра, а також може бути наданий у вигляді декількох шарів, причому кожен шар включає різні полімери, що забезпечують різні параметри вивільнення в кожному шарі. Один з таких полімерних шарів включає шар полімеру, що модифікує вивільнення. Фармацевтично активний агент може бути вивільнений з полімерного шару, що модифікує вивільнення, так, щоб активні частинки вивільнялися в міру того, як полімер стає розчинниму навколишньому середовищі. Придатні приклади полімерів негайного вивільнення, які можуть бути використані для полімерного шару з негайним вивільненням, включають, але не обмежуються перерахованим, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, ацетат целюлози, пропіонат целюлози (з низькою, середньою або високою молекулярною масою), ацетат пропіонат целюлози, ацетат бутират целюлози, ацетат фталат целюлози, триацетат целюлози, полі(метилметакрилат), полі(етилметакрилат), полі(бутилметакрилат), полі(ізобутилметакрилат), полі(гексилметакрилат), полі(ізодецилметакрилат), полі(лаурилметакрилат), полі(фенілметакрилат), полі(метилакрилат), полі(ізопропілакрилат), полі(ізобутилакрилат), полі(октадецилакрилат), полі(етилен), полі(етилен) низької густини, полі(етилен) високої густини, полі(пропіл), полі(етиленоксид), полі(етилентерефталат), полі(вінілізобутиловий ефір), полі(вінілацетат), полі(вінілхлорид), поліуретан, водні дисперсії етилцелюлози (Aquacoat®, Surelease®), полі(бутилметакрилат, (2диметиламіноетил)метакрилат, метилметакрилат), полі(метакрилова кислота, метилметакрилат), полі(метакрилова кислота, етилакрилат), полі(метилакрилат, метилметакрилат, метакрилова кислота), полі(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламонійетилхлорид метакрилату), полі(етилакрилат, метилметакрилат), полі(метакрилова кислота, етилакрилат), співполімер метакрилової кислоти типу А, співполімер метакрилової кислоти типу В, співполімер метакрилової кислоти типу C, дисперсія співполімеру метакрилової кислоти, водна дисперсія акрилового полімеру (сполуки EUDRAGIT®), Opadry® і тому подібне, і їх суміші. В одному аспекті полімер негайного вивільнення включає гідроксипропілметилцелюлозу. Полімерний шар, який інкапсулює ядро, стає розчинним і починає вивільнення активної лікарської речовини відразу після його прийому пацієнтом. При певних обставинах може бути вигідно покривати ядро полімером, що вкриває матеріал ядра і надає більш легкий спосіб покривання ядра. Гранули даного винаходу можуть також містити шар ентеросолюбільного покриття, який наноситься як повністю або частково закриваюче покриття на ядра традиційними способами нанесення покриттів, такими як покривання в котлі для нанесення покриттів або покривання у ванні з киплячим шаром, з використанням розчинів полімерів у воді або в придатних органічних розчинниках або з використанням водних дисперсій полімерів. Усі комерційно доступні рНчутливі полімери включені в обсяг даного винаходу. У випадку наявності шарів ентеросолюбільного покриття, фармацевтично активна речовина не вивільняється в кислому середовищі шлунка при значенні рН, меншому приблизно 4,5, але не обмежується цим значенням. Фармацевтично активна речовина вивільняється, як правило, коли рН-чутливий шар розчиняється при великих значеннях рН. Придатні приклади ентеросолюбільних полімерів для відстроченого вивільнення включають, але не обмежуються перерахованими, ацетат фталат целюлози, ацетат тримелітат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетатфталат, карбоксиметилетилцелюлозу, співполімеризовану метакрилову кислоту і метилові ефіри метакрилової кислоти, такі як, наприклад, матеріали, відомі під торговою маркою EUDRAGIT® L12.5, L100, EUDRAGIT® S12.5, S100, або подібні сполуки, використовувані для одержання ентеросолюбільних покриттів. Співполімери метакрилової кислоти і метилових ефірів метакрилової кислоти звичайно включають три підкласи сполук: співполімер метакрилової кислоти типу А, співполімер метакрилової кислоти типу B і співполімер метакрилової кислоти типу C. Різні типи співполімерів представляють сполуки з різними співвідношеннями метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти. Відповідно, співполімер метакрилової кислоти типу А має відношення метакрилової кислоти до метилового ефіру метакрилової кислоти, яке дорівнює приблизно 1:1, тип B має співвідношення, яке дорівнює приблизно 1:2, і тип C має співвідношення, схоже з типом А, але може включати в себе додаткові компоненти, такі як поверхнево-активні речовини. Можуть бути 27 UA 112632 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також застосовані водні колоїдні дисперсії полімерів або відновлені дисперсії, що включають, у тому числі, наприклад, полімери, які продаються під торговою маркою EUDRAGIT® L30D-55, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100, препарат EUDRAGIT® 4110D (Rohm Pharma); EUDAGRIT® FS30D; AQUATERIC®, AQUACOAT® CPD30 (FMC); KOLLICOAT MAE® 30D і 30DP (BASF) і EASTACRYL® 30D (Eastman Chemical). В одному аспекті ентеросолюбільний полімер з відстроченим вивільненням містить співполімер метакрилової кислоти типу А. У ще одному аспекті ентеросолюбільний полімер з відстроченим вивільненням являє собою суміш співполімеру метакрилової кислоти типу А і співполімеру метакрилової кислоти типу B. Фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміло, що додаткові компоненти можуть бути додані в полімер з відстроченим вивільненням без відхилення від обсягу розкриття. Наприклад, до ентеросолюбільного полімеру з відстроченим вивільненням може бути доданий пластифікатор для поліпшення фізичних характеристик полімерного шару з відстроченим вивільненням. Необмежувальні приклади пластифікаторів включають триетилцитрат, ацетилтриетилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, тригексилцитрат, ацетилтригексилцитрат, триоктилцитрат, ацетилтриоктилцитрат, бутирилтригексилцитрат, ацетилбутирилтригексилцитрат, триметилцитрат, ацетильовані моногліцериди і складні ефіри алкілсульфонових кислот і фенілу. У ще одному аспекті пластифікатор включає в себе триетилцитрат. Крім того, ентеросолюбільні полімери, використовувані в даному винаході, можуть бути модифіковані шляхом змішування з іншими відомими продуктами для покриттів, які не є рНчутливими. Приклади таких продуктів для покриттів включають нейтральні складні ефіри метакрилової кислоти з невеликою частиною триметиламонійетилметакрилат хлориду, які на даний час продаються під торговими марками EUDRAGIT® і Eudragit® RL; нейтральну дисперсію складного ефіру без яких-небудь функціональних груп, яка продається під торговими назвами EUDRAGIT® NE30D і EUDRAGIT® NE30, а також інші продукти для покриттів, що не є рН-чутливими. Крім того, у рамках цього винаходу може бути доданий додатковий модифікуючий шар поверх шару ентеросолюбільного покриття. Цей модифікуючий шар може включати в себе бар'єрний водонепроникний шар (напівпроникний полімер), яким може бути послідовно покрите ентеросолюбільне покриття для зниження швидкості проникнення води через шар ентеросолюбільного покриття і тим самим збільшення часу затримки вивільнення препарату. Звичайні покриття для контрольованого вивільнення, відомі фахівцям у даній галузі, можуть бути використані для цієї мети, вони наносяться шляхом звичайних способів покривання, таких як покривання в котлі для нанесення покриттів або покривання у ванні з киплячим шаром, з використанням розчинів полімерів у воді або в придатних органічних розчинниках або з використанням водних дисперсій полімерів. Наприклад, наступний необмежувальний перелік полімерів для контрольованого вивільнення може бути використаний у даному винаході: ацетат целюлози, бутират ацетат целюлози, пропіонат ацетат целюлози, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетат целюлози, пропіонат целюлози (з низькою, середньою або високою молекулярною масою), ацетат пропіонат целюлози, ацетат бутират целюлози, ацетат фталат целюлози, триацетат целюлози, полі(метилметакрилат), полі(етилметакрилат), полі(бутилметакрилат), полі(ізобутилметакрилат), полі(гексилметакрилат), полі(ізодецилметакрилат), полі(лаурилметакрилат), полі(фенілметакрилат), полі(метилакрилат), полі(ізопропілакрилат), полі(ізобутилакрилат), полі(октадецилакрилат), полі(етилен), полі(етилен) низької густини, полі(етилен) високої густини, полі(пропіл), полі(етиленоксид), полі(поліетилентерефталат), полі(вінілізобутиловий ефір), полі(вінілацетат), полі(вінілхлорид), поліуретан, водні дисперсії етилцелюлози, такі як AQUACOAT® і SURELEASE®, полі(бутилметакрилат, (2-диметиламіноетил)метакрилат, метилметакрилат), полі(метакрилова кислота, метилметакрилат), полі(метакрилова кислота, етилакрилат), полі(метилакрилат, метилметакрилат, метакрилова кислота), полі(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламонійетилхлорид метакрилату), полі(етилакрилат, метилметакрилат), полі(метакрилова кислота, етилакрилат), співполімер метакрилової кислоти типу А, співполімер метакрилової кислоти типу B, співполімер метакрилової кислоти типу C, дисперсія співполімеру метакрилової кислоти, водна дисперсія акрилового полімеру (сполуки типу EUDRAGIT®), OPADRY®, жирні кислоти і їх ефіри, воски, зеїн, водна дисперсія полімеру, така як EUDRAGIT® RS і RL 30D, EUDRAGIT® NE 30D, латекс ацетату целюлози. Може бути також включена комбінація вищевказаних полімерів і гідрофільних полімерів, таких як гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза (KLUCEL®, Hercules Corp.), гідроксипропілметилцелюлоза (METHOCEL®, Dow Chemical Corp.) і полівінілпіролідон. В одному аспекті полімер контрольованого вивільнення включає етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу і їх 28