Похідні четвертинного альфа-амінокарбоксаміду як модулятори потенціалозалежних натрієвих каналів

1. Сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: 2 (19) 1 3 3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси і С1-3-галогеналкокси. 2. Сполука за п. 1, де X є вуглецем. 3. Сполука за п. 1 або 2, де q дорівнює 1. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R5 є -O-R7 або -OCH2R7, і R6 є воднем або R4; і де R7 є або фенільним кільцем, або 5- або 6-членним ароматичним гетероциклічним кільцем (що незалежно містить один або більше атомів азоту, сірки або кисню), де або фенільне кільце, або гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси й С1-3галогеналкокси. 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють 5-членне піролідинонове кільце. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R1 і R2, обидва, є воднем. 7. Сполука формули (І), яка вибрана з групи: (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-ціанофеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-{4-[(2-ціанофеніл)окси]феніл}-2-метил-Lпролінамід; (5S)-2-метил-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}-Dпролінамід; (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)-1,7дiaзacпipo[4.4]нoнaн-6-oн; 2-[({4-[(2R,5R)-6-oкco-1,7-дiaзacпipo[4.4]нoн-2iл]фeнiл}oкcи)мeтил]бeнзoнiтpил; 2-({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7-діазаспіро[4.4]нон-2іл]феніл}окси)бензонітрил; (2R,5R)-2-(4-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)-7мeтил-1,7-дiaзacпipo[4.4]нoнaн-6-oн; (2R,5R)-2-(3{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)-1,7дiaзacпipo[4.4]нoнaн-6-oн; (2R,5R)-2-(3-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)-7мeтил-1,7-дiaзacпipo[4.4]нoнaн-6-oн, (2R,5R)-2-(4{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.6]ундец-9-ен-6-он; (2R,5S)-2-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; (2S,5S)-2-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-[(метилокси)метил]-Lпролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2[(метилокси)метил]-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)-2(гiдpoкcимeтил)-L-пpoлiнaмiд; (2S,5S)-2-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (5R,7R)-7-(4-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)-2,6дiaзacпipo[4.5]дeкaн-1-oн і (5S,7S)-7-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2,6діазаспіро[4.5]декан-1-он; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 93886 4 8. (2R,5R)-2-(4-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)7-мeтил-1,7-дiaзacпipo[4.4]нoнaн-6-oн чи його фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 9. (2R,5R)-2-(4-{[(2-фтopфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)7-мeтил-1,7-дiaзacпipo[4.4]нoнaн-6-oн. 10. Тозилат (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро-[4.4]нонан-6-ону. 11. Сполука за п. 10 для застосування в терапії. 12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій. 13. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування в терапії. 14. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-10 для застосування в лікуванні або запобіганні захворюванню або стану, опосередкованому модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів. 15. Сполука за п. 14, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 16. Сполука за п. 14, де захворюванням або станом є біполярний розлад. 17. Сполука за п. 14, де захворюванням або станом є компульсивний розлад харчової поведінки або "спалах переїдання". 18. Сполука за п. 14, де захворюванням або станом є епілепсія. 19. Сполука за п. 14, де захворюванням або станом є запальний біль або невропатичний біль. 20. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким з пп. 1-10 для виробництва лікарського засобу для лікування або запобігання захворюванню або стану, опосередкованому модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів. 21. Застосування за п. 20, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 22. Застосування за п. 21, де захворюванням або станом є біполярний розлад. 23. Застосування за п. 20, де захворюванням або станом є компульсивний розлад харчової поведінки або "спалах переїдання". 24. Застосування за п. 20, де захворюванням або станом є епілепсія. 25. Застосування за п. 20, де захворюванням або станом є запальний біль або невропатичний біль. 26. Застосування за будь-яким з пп. 20-25, де сполука являє собою таку, як вказано в п. 10. 27. Спосіб лікування або запобігання захворюванню або стану, опосередкованому модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів у ссавців, при якому вводять ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп. 1-10. 28. Спосіб за п. 27, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 29. Спосіб за п. 27, де захворюванням або станом є біполярний розлад. 30. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким з пп. 1-10 для лікування або запобігання за 5 93886 хворюванню або стану, опосередкованому модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів. 31. Застосування за п. 30, де захворюванням або станом є депресія або розлад настрою. 32. Застосування за п. 30, де захворюванням або станом є біполярний розлад. 33. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 5, в якому проводять взаємодію сполуки формули (XXII), де n, q, X, R2, R4, R6 і R5 такі, як визначені в п. 1, і R є С1-3алкілом, HN - R2 6 з розчином хлористоводневої кислоти в придатному розчиннику. 34. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 6, в якому проводять взаємодію сполуки формули 3 4 6 5 (XLIII), де n, q, X, R , R , R і R такі, як визначені в п. 1, і R є С1-3алкілом, R3 (R4)n q X (R4)n R5 q O N X (XXII) O R5 R6 R O O Даний винахід стосується похідних четвертинного -амінокарбоксаміду. Даний винахід також має відношення до застосування західних при лікуванні захворювань і станів, опосередковуваних модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів. Крім того, даний винахід стосується композицій, що містять дані похідні, й способів їх одержання. Потенціалозалежні натрієві канали відповідають за початкову фазу потенціалу дії, що являє собою хвилю електричної деполяризації, звичайно ініційовану в сомі нейрона й розповсюджувану вздовж осьового циліндра нерва до закінчень. У закінченнях потенціал дії запускає приплив кальцію й виділення нейротрансмітеру. Лікарські засоби, такі як лідокаїн, які блокують потенціалозалежні натрієві канали, застосовують як місцеві знеболюючі. Інші блокатори натрієвих каналів, такі як ламотригін і карбамазепін, застосовують для лікування епілепсії. В останньому випадку, часткове інгібування потенціалозалежних натрієвих каналів знижує нейронну збудливість і знижує розвиток епілептичних припадків. При застосуванні місцевих знеболююча місцева блокада натрієвих каналів на сенсорних нейронах запобігає проведенню болючих стимулів. Ключовою характеристикою зазначених лікарських засобів є їхній залежний від застосування механізм дії. Вважають, що лікарські засоби стабілізують інактивовану конфігурацію каналу, що швидко адаптується відразу ж після відкриття каналів. Такий інактивований стан забезпечує рефракторний період до того, як канали вертаються у стан спокою (закритий), готовий для повторної активації. В результаті залежні від застосування блокатори натрієвого каналу гальмують залп нейронів з високою частотою, наприклад, у відповідь на болючий стимул, і допомагають запобігти повторному залпу під час періодів пролонгованої нейронної деполяризації, що може виникнути, наприклад, під час нападу. Потенціали O N R (XLIII) O R6 з розчином аміаку в придатному розчиннику. 35. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 10 та фармацевтично прийнятний носій. дії, що запускаються з низькою частотою, наприклад у серце, не піддаються значному впливу цих лікарських засобів, хоча межі безпеки розрізняються в кожному випадку, оскільки досить високі концентрації кожного з цих лікарських засобів здатні блокувати стан спокою або відкритий стан каналів. Сімейство потенціалозалежних натрієвих каналів складається з аж до 10 підтипів, чотири з яких специфічні до серця, Na1.1, 1.2, 1.3 і 1.6. З інших підтипів, Na1.4 знайдений тільки в кісткових м'язах, Na1.5 специфічний до серцевого м'яза й Na1.7, 1.8 і 1.9 знайдені переважно в сенсорних нейронах. Передбачуване місце зв'язування для залежних від застосування блокаторів натрієвих каналів висококонсервативні для всіх підтипів. У результаті, лікарські засоби, такі як лідокаїн, ламотригін і карбамазепін, не розрізняються між підтипами. Однак селективність може бути досягнута завдяки різним частотам, при яких звичайно працюють канали. Лікарські засоби, які блокують потенціалозалежні натрієві канали залежним від застосування шляхом, також застосовують для лікування біполярного розладу, або для зниження симптомів манії або депресії, або як стабілізатори настрою для запобігання тривозі або розладу настрою. Клінічні й доклінічні докази також дозволяють припустити, що залежні від застосування блокатори натрієвих каналів можуть допомогти у зниженні симптомів шизофренії. Наприклад, було показано, що ламотригін знижує симптоми психозу, викликаного кетаміном, у здорових добровольців, і більше того, дослідження на пацієнтах дозволяють припустити, що лікарський засіб може підсилювати антипсихотичну ефективність деяких атипових антипсихотичних лікарських засобів, таких як клозапін або оланзапін. Припускають, що ефективність при таких психотичних розладах, частково може бути результатом надлишкового виділення глутамату. 7 Вважають, що зниження виділення глутамату є наслідком залежного від застосування інгібування натрієвого каналу в ключових ділянках мозку, таких як лобова кора. Однак взаємодія з потенціалозалежними кальцієвими каналами також може робити внесок в ефективність таких лікарських засобів. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO05/000309 (lonix Pharmaceuticals Limited) описане застосування сполук формули (І), де R1 є органічним замісником, Х1 і Х2 є прямими зв'язками або спейсерами, Аr є арилом або гетероарилом і Υ є заміщеною аміноалкільною групою або гетероарил-, гетероцикліл- або фенілумісною групою: Такі сполуки вважаються корисними при лікуванні станів, пов'язаних з активністю натрієвого каналу, включаючи, наприклад, гострий біль, хронічний біль, вісцеральний біль, епілепсію, синдром подразненого кишечнику, депресію та інші. 93886 8 Такі сполуки є інгібіторами специфічних до сенсорних нейронами натрієвих каналів і вважаються корисними при лікуванні хронічного й гострого болю, дзенькоту у вухах, розладів товстого кишечнику, дисфункції сечового міхура й демієлінуючих розладів. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO04/083189 (Merck & Co.) описані заміщені біарилом сполуки триазолу формули (І), (II) і (III) як блокатори натрієвих каналів: В опублікованій міжнародній заявці на патент WO04/092140 (Merck & Co.) описані заміщені біарилом піразоли формули (І), (II), (III) і (IV) як блокатори натрієвого каналу: 9 93886 10 Сполуки вважаються корисними при лікуванні станів, що включають гострий біль, хронічний біль, вісцеральний біль, запальний біль і невропатичний біль. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO04/094395 (Merck & Co.) описані заміщені біарилом тіазоли, оксазоли та імідазоли формули (І) як блокатори натрієвих каналів: Сполуки вважаються корисними при лікуванні станів, що включають гострий біль, хронічний біль, вісцеральний біль, запальний біль і невропатичний біль. У міжнародній заявці на патент WO04/026826 (F. Hoffman La Roche AG) описані похідні 4піролідинофенілбензилового ефіру формули (І): Сполуки вважаються інгібіторами моноаміноксидази В і вважаються корисними при лікуванні станів, таких як хвороба Альцгеймера або старече слабоумство. Завданням даного винаходу є створення альтернативних сполук, які модулюють потенціалозалежні натрієві канали. В одному варіанті сполуки є залежними від застосування інгібіторами натрієвого каналу. В іншому варіанті сполуки є залежними від застосування інгібіторами Na1.3 натрієвого каналу. В іншому варіанті сполуки є залежними від застосування інгібіторами, які мають придатний профіль проявляючої здатності, при пероральному введенні, наприклад, по таких параметрах, як виділення (Сmах) і/або біодоступність. В іншому варіанті в даному винаході представлені сполуки, які модулюють потенціалозалежні натрієві канали і які додатково демонструють інгібування моноаміноксидази В. У ще одному варіанті в даному винаході представлені сполуки, які модулюють потенціалозалежні натрієві канали і які не демонструють інгібування моноаміноксидази В. 11 93886 12 Відповідно до першого аспекту, в даному винаході представлено сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки: де R1 і R2 незалежно є воднем, С1-6алкілом або С3-6циклоалкілС1-6алкілом; або R1 і R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати незалежне 3-, 4-, 5- або 6-членне насичене кільце; R3 є С1-6алкілом, С1-3галогеналкілом, С1або С1-3галогеналкоксиС13алкоксиС1-3алкілом 1 3 3алкілом; або R і R разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене або ненасичене 46-членне кільце; X є вуглецем або азотом; n дорівнює 0, 1 або 2, де, якщо є, кожен R4 незалежно вибирають з групи, що включає С13алкіл, галоген, ціано, галогенС1-3алкалкіл, гідрокси, С1-3алкокси і С1-3галогеналкокси; q дорівнює 1 або 2; 5 6 7 7 або R , або R означають -O-R або -OCH2R , а інший з R5 або R6 означає водень або R4; і де R7 означає або фенільне кільце, або 5- або 6членне ароматичне гетероциклічне кільце (що незалежно містить один або більше атомів азоту, сірки чи кисню), де або фенільне кільце, або гетероциклічне кільце необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси і С1-3галогеналкокси. Якщо не зазначено інакше, будь-яка алкільна група є прямою або розгалуженою, незалежно від того, чи утворює вона частину іншої групи, наприклад, алкокси, галогеналкіл і галогеналкокси. У даному описі галогеналкільна група означає алкільну групу, заміщену одним або більше атомами галогену. Галогеналкоксигрупа утворюється в такий же спосіб. Термін „5- або 6-членне ароматичне гетероциклічне кільце" означає гетероциклічну групу, що містить один або більше атомів вуглецю, один або більше атомів водню й один або більше гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка; де вуглець і гетероатоми взаємозв'язані з утворенням кільця. Наприклад, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і тетразоліл. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. В іншому варіанті в даному винаході представлено сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки: де R1 і R2 незалежно є воднем, С1-6алкілом або С3-6циклоалкілС1-6алкілом; або R1 і R2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати незаміщене 3-, 4-, 5- або 6-членне насичене кільце; R3 є С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С1С1-3алкоксиС1-3алкілом, С13алкенілом, 1 3галогеналкоксиС1-3алкілом або (CH2)tOH; або R і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене або ненасичене 5-7-членне кільце, за умови, що в кільці є тільки один гетероатом, який має бути азотом; X є вуглецем або азотом; n дорівнює 0, 1 або 2, де, якщо є, кожен R4 незалежно вибирають з групи, яка включає С13алкіл, галоген, ціано, галогенС1-3алкалкіл, гідрокси, С1-3алкокси і С1-3галогеналкокси; q дорівнює 1 або 2; t дорівнює 1 або 2; або R5, або R6 є -O-R7 або -OCH2R7, а інший з R5 або R6 є воднем або R4; і де R7 є або фенільним кільцем, або 5- або 6-членним ароматичним гетероциклічним кільцем (що незалежно містить один або більше атомів азоту, сірки чи кисню), де або фенільне кільце, або гетероциклічне кільце необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси і С1-3галогеналкокси. В одному з варіантів R1 і R2 незалежно є Η або С1-6алкілом. В альтернативному варіанті, R1 і R2 обидва є Н, В іншому варіанті, R1 і R2 незалежно є Η або С1-3алкілом. У ще одному варіанті R1 і R2 незалежно є Η або метилом. У одному з варіантів R3 є С1-6алкілом, С13алкоксиС1-3алкілом або (CH2)qOH. В іншому варіанті R3 є С1-3алкілом. У альтернативному варіанті R3 є метилом, метоксиметилом або СН2ОН. У іншому альтернативному варіанті R3 є метилом. В одному варіанті R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне кільце за умови, що кільце не містить два сусідні гетероатоми. В альтернативному варіанті R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють 5-членне піролідинонове кільце. В іншому альтернативному варіанті R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють 5-членне піролідинонове кільце і R2 є С1-6алкілом; або R2 є С1-3алкілом; або R2 є метилом. В іншому варіанті R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють 6-членне піперидинонове кільце. 13 У ще одному варіанті R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють 7-членне ненасичене азепінонове кільце. В одному варіанті X є вуглецем. В одному варіанті q дорівнює 1. В одному варіанті t дорівнює 1. В одному варіанті n дорівнює 0 або 1. В одному варіанті n дорівнює 1 і R4 є С1алкокси. 3 В альтернативному варіанті n дорівнює 1 і R4 є метокси. В одному варіанті R5 є -O-R7 або -OCH2R7 і R6 є воднем або R4; і де R7 є або фенільним кільцем, або 5- або 6-членним ароматичним гетероциклічним кільцем (що незалежно містять один або більше атомів азоту, сірки або кисню), де або фенільне кільце, або гетероциклічне кільце необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси й С13галогеналкокси. В іншому варіанті R5 є -O-R7 або -OCH2R7 і R6 є воднем або R4; і де R7 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси й С1-3галогеналкокси. В іншому варіанті R5 є -O-R7 або -OCH2R7 і R6 є воднем або R4; і де R7 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним однією групою, незалежно вибраною з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси й С13галогеналкокси. В іншому варіанті R5 є -O-R7 або -OCH2R7 і R6 є воднем або R4; і де R7 є фенільним кільцем, необов'язково заміщеним у положенні орто однією групою, незалежно вибраною з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С13алкокси й С1-3галогеналкокси. В ще одному варіанті R5 є -ОСН2фенілом, необов'язково заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси й С1-3галогеналкокси. У ще одному варіанті R5 є ОСН2фенілом, необов'язково заміщеним галогеном або ціано. В ще одному варіанті R5 є -ОСН2фенілом, необов'язково заміщеним одним атомом фтору. У ще одному варіанті R5 є -Офенілом, необов'язково заміщеним однією або більше групами, незалежно вибраними з С1-3алкілу, галогену, ціано, галогенС1-3алкілу, гідрокси, С1-3алкокси й С15 є 3галогеналкокси. У ще одному варіанті R ОСН2фенілом, необов'язково заміщеним галогеном або ціано. В ще одному варіанті R5 є -офенілом, необов'язково заміщеним однією ціаногрупою. У ще одному варіанті R5 є фенокси, фторфенокси або ціанофенокси. У ще одному варіанті R5 є 2-ціанофенокси. В іншому варіанті R5 є бензилокси, фторбензилокси або ціанобензилокси. В іншому варіанті R5 є 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси або 2ціанобензилокси. 93886 14 В одному з варіантів сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-ціанофеніл)метил]окси}феніл)2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-{4-[(2-ціанофеніл)окси]феніл}-2-метилL-пролінамід; (5S)-2-метил-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}D-пролінамід; (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; і (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; або їхні фармацевтично прийнятні соли, сольвати або проліки. В іншому варіанті сполукою формули (І) є (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; або (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; або їхні фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. В ще одному варіанті сполукою формули (І) є (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. В одному з варіантів сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-цiaнoфeнiл)мeтил]oкcи}фeнiл)2-мeтил-L-пpoлiнaмiд; (5R)-5-{4-[(2-ціанофеніл)окси]феніл}-2-метилL-пролінамід; (5S)-2-метил-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}D-пролінамід; (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; і (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки. В одному з варіантів сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-ціанофеніл)метил]окси}феніл)2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-{4-[(2-ціанофеніл)окси]феніл}-2-метилL-пролінамід; (5S)-2-метил-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}D-пролінамід; (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; 2-[({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7-діазаспіро[4.4]нон-2іл]феніл}окси)метил]бензонітрил; 15 2-({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7-діазаспіро[4.4]нон-2іл]феніл}окси)бензонітрил; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(3-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(3-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.6]ундец-9-ен-6-он; (2R,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; (2S,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-[(метилокси)метил]-Lпролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2[(метилокси)метил]-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2(гідроксиметил)-L-пролінамід; (2S,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (5R,7R)-7-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-2,6діазаспіро[4.5]декан-1-он; і (5S,7S)-7-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-2,6діазаспіро[4.5]декан-1-он; або їхні фармацевтично прийнятні соли, сольвати або проліки. В іншому варіанті сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає гідрохлориди або сольвати перелічених нижче сполук (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-ціанофеніл)метил]окси}феніл)2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-{4-[(2-ціанофеніл)окси]феніл}-2-метилL-пролінамід; (5S)-2-метил-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}D-пролінамід; (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; 2-[({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7-діазаспіро[4.4]нон-2іл]феніл}окси)метил]бензонітрил; 2-({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7-діазаспіро[4.4]нон-2іл]феніл}окси)бензонітрил; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; 93886 16 (2R,5R)-2-(3-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(3-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.6]ундец-9-ен-6-он; (2R,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; (2S,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-[(метилокси)метил]-Lпролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2[(метилокси)метил]-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2(гідроксиметил)-L-пролінамід; (2S,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (5R,7R)-7-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-2,6діазаспіро[4.5]декан-1-он; і (5S,7S)-7-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-2,6діазаспіро[4.5]декан-1-он. В іншому варіанті сполукою формули (І) є (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл-2(метилокси)метил]-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2(гідроксиметил)-L-пролінамід; або їхні фармацевтично прийнятні соли, сольвати або проліки. В іншому варіанті сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає гідрохлориди або сольвати перелічених нижче сполук (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл-2(метилокси)метил]-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2(гідроксиметил)-L-пролінамід. В іншому варіанті сполукою формули (І) є 17 (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. В іншому варіанті сполукою формули (І) є (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он або його фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. В іншому варіанті сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає гідрохлорид(2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-ону; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; або їхній сольват. У ще одному варіанті сполукою формули (І) є гідрохлорид (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-ону; або тозилат(2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-ону; або їхній сольват. В іншому варіанті сполуки формули (І) вибирають з групи, що включає (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-ціанофеніл)метил]окси}феніл)2-метил-L-пролінамід; (5S)-2-метил-5-{4-[(фенілметил)окси]феніл}D-пролінамід; (5S)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2метил-D-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2[(метилокси)метил]-L-пролінамід; (5R)-5-(4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}феніл)-2(гідроксиметил)-L-пролінамід; або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки. У ще одному варіанті сполуку формули (І) вибирають з групи, яка включає (5R)-5-{4-[(2-ціанофеніл)окси]феніл}-2-метилL-пролінамід; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; 2-[({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7-діазаспіро[4.4]нон-2іл]феніл}окси)метил]бензонітрил; гідрохлорид 2-({4-[(2R,5R)-6-оксо-1,7діазаспіро[4.4]нон-2-іл]феніл}окси)бензонітрилу; (2R,5R)-2-(3-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(3-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-7-метил-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (2R,5R)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.6]ундец-9-ен-6-он; (2R,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.5]декан-6-он; 93886 18 (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-метил-L-пролінамід; (5R)-5-[4-{[(2-фторфеніл)метил]окси}-3(метилокси)феніл]-2-[(метилокси)метил]-Lпролінамід; (2S,5S)-2-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-1,7діазаспіро[4.4]нонан-6-он; (5R,7R)-7-(4-{[(2фторфеніл)метил]окси}феніл)-2,6діазаспіро[4.5]декан-1-он; або їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки. Щоб уникнути неясності, якщо не зазначено інакше, термін „заміщений" означає заміщені однією або більше зазначеними групами. У випадках, коли групи можуть бути вибрані з безлічі альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними. Щоб уникнути неясності, термін „незалежно" означає, що коли більше одного замісника вибирають з безлічі можливих замісників, такі замісники можуть бути однаковими або різними. Фармацевтично або ветеринарно прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу, які містять основний центр, включають, наприклад, нетоксичні кислотно-адитивні солі, отримані з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева,бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана й фосфорна кислоти, з карбоновими кислотами або із сульфонорганічними кислотами. Приклади включають НСІ, НBr, НІ, сульфат або бісульфат, нітрат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камзилат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат. Огляд придатних фармацевтичних солей представлений у Berge et al., J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P.L. Gould, international Journal of Farmaceutics, 33 (1986), 201-217; і Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497. Фахівцям у даній галузі техніки має бути зрозуміло, що певні захищені похідні сполук формули (І), які можуть бути отримані до кінцевої стадії зняття захисту, можуть не мати фармакологічну дію як таку, але можуть, у певних випадках, уводитися перорально або парентерально й потім перетворюватися в процесі обміну речовин в організмі з одержанням сполук відповідно до даного винаходу, які є фармакологічно активними. Такі похідні тому можуть бути описані як „проліки". Всі такі проліки сполук відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Приклади функціональних груп проліків, що підходять для сполук відповідно до даного винаходу, описані в Drugs of Today, Volume 19, Number, 9, 1983, pp. 499-538 і в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316 and in "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (включені в даний опис за допомогою посилань). Далі, фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що певні групи, відомі фахівцям у даній галузі техніки як „прогрупи", наприклад, такі, як описані Н. Bundgaard в 19 93886 20 «Design of Prodrugs» (включене в даний опис за допомогою посилання), можуть бути поміщені на придатні функціональні групи, якщо такі функціональні групи наявні у сполуках відповідно до даного винаходу. Фахівець у галузі органічної хімії зрозуміє, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, у яких вони піддаються реакції або з яких їх осаджують або кристалізують. Такі комплекси відомі як „сольвати". Наприклад, комплекс з водою відомий як „гідрат". Фармацевтично прийнятні сольвати сполук відповідно до даного винаходу включені в обсяг даного винаходу. Сполуки та їхні фармацевтично прийнятні солі, сольвати й проліки визначені в будь-якому аспекті даного винаходу (за винятком проміжних сполук у хімічних способах) як „сполуки відповідно до даного винаходу". Фармацевтично прийнятні сольвати сполук відповідно до даного винаходу включають їхні гідрати. Також у обсяг даних сполук і різних солей відповідно до даного винаходу включені їхні поліморфи. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть володіти, щонайменше, двома або більше хіральними центрами й, таким чином, існувати в безлічі стереоізомерних форм. Всі стереоізомери і їхні суміші включені в обсяг даного винаходу. Фахівцеві в даній галузі техніки має бути зрозуміло, що для сполук формули (І) очевидні чотири діастереоізомери, тобто сполуки формули (la), (Ib), (Іс) і (Id): де R1, R2, R3, R4, R5, R6, Χ, n і q такі, як визначені вище. В одному варіанті даний винахід стосується сполук формули (Іа) де R2, R4, R5, R6, Χ, n і q такі, як визначені вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. У ще одному варіанті даний винахід стосується сполук формули (Ih) де R1, R2, R3, R4, R5, R6, Χ, n і q такі, як визначені вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. У іншому варіанті даний винахід стосується сполук формули (Іе) де R2, R3, R4, R5, R6, Χ, n і q такі, як визначені вище, або їхніх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. Діастереоізомери сполук відповідно до даного винаходу або їхніх проміжних сполук можуть бути отримані способами, добре відомими з літератури, наприклад, препаративної ВЕРХ або очищенням хроматографією. Рацемічні сполуки можуть бути або розділені із застосуванням препаративної ВЕРХ і колонки з хіральною постійною фазою, або розділені з одержанням окремих енантіомерів із застосуванням способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Крім того, хіраль 21 ні проміжні сполуки можуть бути розділені й використані для одержання хіральних сполук відповідно до даного винаходу. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати в одній або більше таутомерних формах. Всі таутомери та їхні суміші включені в обсяг даного винаходу. Даний винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки відповідно до даного винаходу. Ізотопні варіанти сполуки відповідно до даного винаходу визначені як такі, у яких щонайменше один атом заміщений атомом, що має таке ж атомне число, але атомну масу, що відрізняється від атомної маси, звичайно наявної в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути уведені в сполуку відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору й хлору, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14 С, 15N, 17O, 18O, 31Р, 32Р, 35S, 18F і 36СІ, відповідно. Певні ізотопні варіанти відповідно до даного винаходу, наприклад, такі, у яких уведений радіоактивний ізотоп, такий як 3Н або 14С, застосовуються в аналізах лікарського засобу й/або розподілу в субстраті тканини. Тритування, тобто 3Н, і вуглець-14, тобто 14С ізотопи особливо бажані через простоту їх одержання й визначності. Далі, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2 Н, можуть надавати певні терапевтичні переваги 93886 22 завдяки більшій метаболічній стабільності, наприклад, підвищений період напіврозпаду in vivo або знижене дозування, і тому можуть бути кращі в деяких обставинах. Ізотопні варіанти сполук відповідно до даного винаходу звичайно можуть бути отримані звичайними методами, такими як ілюстративні методи або приклади одержання, описані в представлені нижче прикладах, із застосуванням придатних ізотопних варіантів придатних реагентів. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані безліччю способів. У представлених нижче схемах реакцій і далі, якщо не зазначено інакше, R1-R7, n, q і X такі, як визначені в першому аспекті. Представлені способи є подальшими аспектами даного винаходу. В описі загальні формули позначені римськими цифрами (І), (II), (III), (IV) і т.д. Підваріанти загальних формул позначені як (la), (Ib), (Іс) і т.д. ... (IVa), (IVb), (IVc) і т.д. Гідрохлориди сполук формули (І) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 1 шляхом взаємодії сполук формули (II) з надлишком (таким як 2,5 екв.) ацетилхлориду й метанолу. Типові умови реакції включають взаємодію (II) у стабільному апротоному розчиннику (такому як EtOAc) при кімнатній температурі. Схема реакції 1 Сполуки формули (IIа), тобто сполуки формули (II), у яких R5 є -OCH2R7, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 2 шляхом взаємодії сполук формули (III) з надлишком (наприклад, 1,5 екв.) R7CH2Y (де Υ є придатною відхідною групою, наприклад, див. J. March, Advanced Organic Chtmistry: reactions, mechanisms, and structure, John Wiley & Sons (1992), 4th Ed., p. 352). Типові умови реакції включають взаємодію в придатному розчиннику (таСхема реакції 2 кому як ацетонітрил або DMF, ДМФ) при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Має бути зрозуміло, що сполуки формули (II), у яких R6 є -OCH2R7, можуть бути отримані аналогічними способами, починаючи з відповідної сполуки гідрокси. Сполуки формули R7CH2Y є або комерційно доступними, або можуть бути синтезовані по методиках, відомих у літературі. 23 Сполуки формули (lIb), тобто сполуки формули (II), у яких R5 є -OR7, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 3 шляхом взаємодії 7 сполук формули (III) з R -B(OH)2. Типові умови реакції включають застосування придатного каталізатора (такого як ацетат міді(ІІ)) і придатної основи (як-от триетиламін або піридин) у галогенованому вуглецевому розчиннику (такому як DCM) при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника зі зворотним холодильником. Сполуки формули R7-B(OH)2 є або комерційно доступними, або можуть бути синтезовані відповідно до методик, відомими в літературі. 93886 24 Альтернативно, сполуки формули (lIb), у яких R7 містить один або більше електроноакцепторних замісників, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 3 шляхом взаємодії сполук формули (III) з R7-F за наявності придатної основи (як-от карбонат калію) у придатному розчиннику (такому як ДМФ) при нагріванні мікрохвильовим випромінюванням. Сполуки формули R7-F є або комерційно доступними, або можуть бути синтезовані по методиках, відомих у літературі. Має бути зрозуміло, що сполуки формули (II), у яких R6 є -OR7, можуть бути отримані аналогічними способами, починаючи з відповідної сполуки гідрокси. Схема реакції 3 Сполуки формули (IIc), тобто сполуки формули (II), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене або ненасичене 7членне кільце (тобто m дорівнює 2, 3 або 4 і необов'язково включають 1 або 2 ненасиченості) і R2 відрізняється від водню, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 4 шляхом взаємодії сполук формули (lId), тобто сполук формули (II), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене або ненасичене 7-членне кільце (тобто m дорівнює 2, 3 або 4 і необов'язково включають 1 або 2 ненасиченості) і R2 є воднем, з придатною основою (як-от гідрид натрію) з наступною обробкою сполукою формули R2-Y (де R2 є нижчим алкілом і Υ є придатною відхідною групою) в апротонному розчиннику (такому як ДМФ) при температурі від 0°С до кімнатної температури. Схема реакції 4 Сполуки формули (III) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 5 шляхом взаємодії сполук формули (IV) з паладій-на-вугіллі в атмоСхема реакції 5 сфері водню (такий як 1 атм.) у придатному спиртовому розчиннику (такому як метанол) при кімнатній температурі. 25 Сполуки формули (IVa), тобто сполуки формули (IV), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами, утворюють насичене або ненасичене 7-членне кільце (тобто m дорівнює 2, 3 або 4 і необов'язково включають 1 або 2 ненасиченості) і R2 відрізняється від водню, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 6 шляхом взаємодії 93886 26 сполук формули (V) з придатною основою (як-от гідрид натрію) з наступною обробкою сполукою формули R2-Y (де R2 є нижчим алкілом і Υ є придатною відхідною групою) в апротонному розчиннику (такому як ДМФ) при температурі від 0°С до кімнатної температури. Схема реакції 6 Сполуки формули (V), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене або ненасичене 7-членне кільце (тобто m дорівнює 2, 3 або 4 і необов'язково включають 1 або 2 ненасиченості) і R2 відрізняється від водню, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 7, починаючи зі сполук формули (VI). Типові умови реакції включають лікування реагентом, що підходить для переносу трет-бутоксикарбонільної групи в амін (такий як ди-трет-бутилдикарбонат) у суміші розчинників (такий як ТГФ/водний NаНСО3/трет-BuОН) при кімнатній температурі. Схема реакції 7 Сполуки формули (VIa), тобто сполуки формули (VI) у які R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене 7-членне кільце (тобто m дорівнює 2, 3 або 4) і R2 є воднем, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 7 шляхом взаємодії сполук формули (VII), де R є С1-3алкілом, із трифтороцтовою кислотою в галогенованному вуглецевому розчиннику (такому як DCM) при температурі від 0°С до кімнатної температури. Схема реакції 8 Сполуки формули (VII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 9 шляхом взаємодії сполук формули (VIII) з нікелем Ренея при підви щеному тиску (такому як 7 атм.) у спиртовому розчиннику (такому як метанол) при кімнатній температурі. 27 93886 28 Схема реакції 9 Альтернативно, сполуки формули (ІІІа), тобто сполуки формули (III), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами, утворюють насичене 7членне кільце (тобто m дорівнює 2, 3 або 4) і R2 є воднем, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 10 шляхом взаємодії сполук формули (VIII), де R є С1-3алкілом, з нікелем Ренея при підвищеному тиску водню (7 атм.) у спиртовому розчиннику (такому як метанол) при кімнатній температурі протягом 15 годин, і потім після відфільтровування каталізатора нагрівання розчину при температурі кипіння метанолу зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Схема реакції 10 Сполуки формули (VIII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 11 шляхом взаємодії сполук формули (IX) з гексаметилдисилазидом літію з наступним додаванням сполуки формули Y(CH2)m-1CN (де Υ є відхідною групою, як-от Br) в апротонному розчиннику (такому як ТГФ) при низькій температурі (як-от -78°С). Схема реакції 11 Альтернативно, сполуки формули (Va), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють ненасичене 7-членне кільце (тобто r дорівнює 0, 1 або 2), можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 12 шляхом взаємодії сполук формули (X) з TFA у галогенованому вуглеводні (такому як дихлорметан) при температурі 40°С з наступною обробкою отриманого матеріалу реагентом, що підходить для переносу третбутоксикарбонільної групи в амін (такий як дитрет-бутилдикарбонат) у суміші розчинників (ТГФ/водний NаНСО3/трет-BuОН) при кімнатній температурі. 29 93886 30 Схема реакції 12 Сполуки формули (X) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 13 шляхом взаємодії сполук формули (XI) з тетроксидом осмію й пері одату натрію в суміші розчинників (як-от вода/TГФ) при кімнатній температурі. Схема реакції 13 Сполуки формули (XI) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 14 взаємодією сполук формули (XII) з HMDS. Типові умови реакції включають взаємодію (XII) з TBTU й основою (як от діізопропілетиламін) у придатному розчиннику (такому як ДМФ) з наступним додаванням HMDS при кімнатній температурі. Схема реакції 14 Сполуки формули (XII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 15 шляхом взаємодії сполук формули (XIII), де R є С1-3алкілом, з приСхема реакції 15 датною основою (таким як LiOH) у суміші ТГФ/вода (наприклад, 1:1) при кімнатній температурі. 31 Сполуки формули (XIII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 16 шляхом обробки сполук формули (IX) гексаметилдисилазидом літію й СН2=СНСН2(СН2)r (де Υ є придатною відхідною групою) в апротонному розчиннику (тако 93886 32 му як ТГФ) при низькій температурі (такий як 78°С). Сполуки формули СН2=СНСН2(СН2)r є або комерційно доступними, або можуть бути синтезовані по методиках, відомих у літературі. Схема реакції 16 Сполуки формули (IX) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 17. Типові умови реакції включають взаємодію сполук формули (XIV) з реагентом, здатним переносити трет бутоксикарбонільну групу в амін (таким як дитрет-бутилдикарбонат), в апротонному розчиннику (такому як ТГФ) при кімнатній температурі. Схема реакції 17 Сполуки формули (XIV) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 18 шляхом взаємодії сполук формули (XV) з РtO2 в атмосфері водню при високому тиску (наприклад, 2 атм.) у придатному спиртовому розчиннику (такому як метанол) при кімнатній температурі. Схема реакції 18 Сполуки формули (XV) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 19 шляхом взаємодії сполук формули (XVI) із трифтороцтовою кисло тою в галогенованому вуглецевому розчиннику (такому як DCM) при низькій температурі (такий як 0°С). 33 93886 34 Схема реакції 19 Сполуки формули (XVI) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 20. Типові умови реакції включають взаємодію сполук формули (XVII) з придатною металованою сполукою формули (XVIII), де Μ є, наприклад, MgZ (де Ζ є СІ, Br або І) або літієм, у придатному розчиннику (такому як діетиловий ефір або ТГФ) при низькій температурі (як-от -78°С). Схема реакції 20 Сполуки формули (XVIIIa), тобто сполуки загальної формули (XVIII), де Μ є MgZ (де Ζ є СІ, Br або І), можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 21 із застосуванням методик Гриньяра, відомих у літературі, шляхом взаємодії придатної сполуки загальної формули (XIX) з металевим магнієм у простому ефірі. Типові умови реакції включають взаємодію при низькій температурі (від -78°С до 0°С) у придатному розчиннику (такому як простий ефір або ТГФ). гальної формули (XIX) з н-бутиллітієм. Типові умови реакції включають взаємодію при низькій температурі (від -78°С до 0°С) у придатному розчиннику (такому як простий ефір або ТГФ). Схема реакції 22 Схема реакції 21 Сполуки формули (XVIIIb), тобто сполуки загальної формули (XVIII), де Μ є літієм, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 22 із застосуванням методик, широко відомих у літературі, шляхом взаємодії придатної сполуки за Сполуки загальної формули (XIX) комерційно доступні або можуть бути синтезовані із застосуванням методик, описаних у схемі реакції 23, шляхом взаємодії сполук формули (XX) з бензилбромідом у присутності придатної основи (як-от карбонат калію) у придатному розчиннику (такому як ацетонітрил або ДМФ) при температурі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. 35 93886 36 Схема реакції 23 Має бути зрозуміло, що реакції, показані на схемах 2-23, застосовні до одержання сполук формули (І), у яких R6 є -O-R7 або -OCH2R7 відповідним чином. Сполуки формули (XVII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 24 шляхом вза ємодії сполук формули (XXI) з реагентом, що підходить для переносу ВОС групи в амін (таким як ди-трет-бутилдикарбонат) у присутності основи (як-от 4-DMAP) в апротонному розчиннику (такому як DCM) при кімнатній температурі. Схема реакції 24 Сполуки загальної формули (XXI) або комерційно доступні, або можуть бути отримані методами синтезу, відомими в літературі (S. Huand, J. Nelson, D. Weller, Sunthetic Communications, 20, 3485-96 (1989)). Альтернативно, гідрохлориди сполук формули (Іе), тобто сполуки формули (І), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене 5-членне кільце й де R2 відмінний від водню, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 25 шляхом обробки сполук формули (Іе) надлишком НСІ у придатному розчиннику (такому як DCM/IPA). Схема реакції 25 Сполуки формули (Іе), тобто сполуки формули (І), у яких R3 і R1 разом із взаємозв'язаними атомами утворюють насичене 5-членне кільце й де R2 відмінний від водню, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 26 шляхом взаємодії сполук формули (XXII) хлористоводневою кислотою в придатних умовах (таких як ІРА/МеОН при кімнатній температурі) з наступною обробкою придатною основою (як-от водний аміак). 37 93886 38 Схема реакції 26 Сполуки формули (XXII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 27 шляхом відбудовного амінування сполук формули (XXIII) з R2NH2 у придатному розчиннику (такому як МеОН) і в присутності придатного відновного агента (як-от NaВН(ОАс)3). Схема реакції 27 Сполуки формули (XXIII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 28 шляхом взаємодії сполук формули (XXIV) з K2OSO4 і Nметилморфолін-N-оксилу при кімнатній температурі в придатному розчиннику (такому як ацетон/вода) з наступною обробкою отриманого продукту NalO4. Альтернативні умови одержання сполук формули (XXIII) включають взаємодію сполук формули (XXIV) з газоподібним озоном при низькій температурі в придатному розчиннику (такому як метанол) з наступним додаванням відновного агента (наприклад, диметилсульфіду або цинку). Схема реакції 28 Сполуки формули (XXIV) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 29 шляхом обробки сполук формули (XXV) галоїдним алілом (таким як бромід алілу) з наступною обробкою Схема реакції 29 придатною основою (як-от розчин бістриметилсилілдисилазиду літію в ТГФ) при низькій температурі (приблизно -30°С) у придатному розчиннику (такому як ТГФ). 39 Сполуки формули (XXV) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 30 шляхом обробки сполук формули (XXVI) ди-трет 93886 40 бутилдикарбонатом у придатному розчиннику (такому як EtOAc) при низькій температурі (такий як 0°С). Схема реакції 30 Сполуки формули (XXVI) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 31 шляхом взаємодії сполук формули (XXVII) з Pt/C в атмосфері водню при підвищеному тиску (такому як 2 атм.) у придатному розчиннику (такому як EtOAc) при кімнатній температурі. Схема реакції 31 Сполуки формули (XXVII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 32 шляхом взаємодії сполук формули (XXVIII) із трифтороцтовою кислотою в галогенованому вуглецевому розчиннику (такому як DCM) при температурі від 0°С до кімнатної температури. Як альтернатива, сполуки формули (XXVII) з q=1 можуть бути отримані зі сполук формули (XXVIIIa) із застосуванням металевого каталізатора, як-от трифлат Схема реакції 32 срібла(І) в Ν,Ν-диметилформаміді, тетрагідрофуран, ацетонітрил або розчинники, що мають схожі фізико-хімічні властивості при температурах, що варіюються від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником. Сполуки формули (XXVIIa) легко одержують методиками, аналогічними тим, які описані в літературі (van Esseveldt et al., Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 17911795 і зазначені там посилання). 41 93886 Сполуки формули (XXVIII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 33. Типові умови реакції включають взаємодію сполук формули (XVII) з придатними металізованими сполуками 42 формули (XXIX), де Ζ є СІ, Br або І у придатному апротонному розчиннику (такому як діетиловий ефір або ТГФ) при низькій температурі (такий як 60°С). Схема реакції 33 Сполуки загальної формули (XXIX) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 34 шляхом взаємодії придатної сполуки загальної формули (XXX) з металевим магнієм у ТГФ. Типові умови реакції включають взаємодію при температурі від кімнатної температури до 65°С, у придатному розчиннику (такому як простий ефір або ТГФ). Схема реакції 34 Сполуки загальної формули (XXX) є або комерційно доступними, або можуть бути синтезовані за методикою, описаною в схемі реакції 35, шляхом взаємодії сполук формули (XX), визначених вище, з придатним бензилбромідом (XXXI) у присутності придатної основи (як-от карбонат калію) у придатному розчиннику (такому як ацетон) при температурі від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником. Схема реакції 35 Має бути зрозуміло, що сполуки формули (XXX), у яких R6 є -CH2OR7, можуть бути отримані аналогічними методами, починаючи зі сполуки гідрокси, що відповідає сполуки формули (XX). Сполуки загальної формули (XX) або (XXXI) є комерційно доступними або можуть бути отримані методами, відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Сполуки загальної формули (lIt), тобто сполуки формули (II), де R3 не є СН2ОН, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 36 шляхом взаємодії сполук формули (XXXII) з NHR1R2 або гексаметилдисилазаном для R1=R2=H у присутності основи (як-от дизопропілетиламін) i придатного реагенту для активації функціональної групи карбонової кислоти (такого як TBTU) в апротонному розчиннику (такому як ДМФ) при температурах від 0°С до кімнатної температури. 43 93886 44 Схема реакції 36 Сполуки загальної формули (XXXII), де R3 не є СН2ОН, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 37 шляхом взаємодії сполук загальної формули (XXXIV), де R є С1-3алкілом з основою (як-от LiOH H2O) у придатному розчиннику (такому як ТГФ) при температурах від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником, в остаточному підсумку, із застосуванням нагрівання мікрохвилями. Схема реакції 37 Сполуки загальної формули (XXXIVa), тобто сполуки формули (II), де R3 є С1-3алкілом, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 38 шляхом взаємодії сполук формули (XXXV) з придатною основою (таким як гідрид натрію) з насту пною обробкою сполукою формули R'-Y (де R' є нижчим алкілом (С1-3) і Υ є придатною відхідною групою, як-от І) в апротонному розчиннику (такому як ДМФ) при температурі від 0°С до кімнатної температури. Схема реакції 38 Сполуки формули (XXXV) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 39 шляхом взаємодії сполук (XXV) з основою (як-от LiHMDS) в апротонному розчиннику (такому як ТГФ) при низьких температурах (наприклад, -40°С) з наступною обробкою придатної ацилуючим агентом (таким як етилформіат). Отримана сполука після Схема реакції 39 придатної обробки може бути відразу ж розчинена в спиртовому розчиннику (такому як метанол, етанол або ізопропіловий спирт) з наступною обробкою придатним відновним агентом (таким як NaBH4) при температурах від 0°С до кімнатної температури. 45 Сполуки формули (XXXIV) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 40 шляхом обробки сполук загальної формули (XXV) придатною основою (як-от LiHMDS) в апротонному розчиннику (такому як ТГФ) з наступним дода 93886 46 ванням алкілуючого агента, такого як R3-Y (де R3 не є (СН2)qОН і Υ є придатною відхідною групою, як-от І), при дуже низьких температурах, таких як -78°С. Схема реакції 40 Сполуки загальної формули (If), тобто сполуки формули (І), у яких R3 є -СН2ОН, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 41 шляхом обробки сполук загальної формули (XXXVI), де Ρ є придатною кремнієвою захисною групою (як-от трет-бутилдиметилсиліл), із фторидом тетрабутиламонію в придатному розчиннику (такому як ТГФ) при кімнатній температурі. Схема реакції 41 Сполуки загальної формули (XXXVI) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 42 шляхом обробки сполук загальної формули (XXXVII), розчинених у полярному протонному розчиннику (такому як метанол) у присутності каталізатора (такого як паладій-на-вугіллі) в атмосфері водню (1 атм.) при кімнатній температурі. Схема реакції 42 Сполуки загальної формули (XXXVII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 43 шляхом взаємодії сполук формули (XXXVIII) з NHR1R2 або гексаметилдисилазаном, коли R1=R2=H, у присутності основи (як-от діізопропіСхема реакції 43 летиламін) і придатного реагенту для активації функціональної групи карбонової кислоти (такий як TBTU) в апротонному розчиннику (такому як ДМФ) при температурах від 0°С до кімнатної температури. 47 Сполуки загальної формули (XXXVIII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 44 шляхом взаємодії сполук загальної формули (XXXIX) з основою (як-от LiOН.Н2О) у придатному 93886 48 розчиннику (такому як ТГФ) при температурах від кімнатної температури до температури кипіння зі зворотним холодильником, в остаточному підсумку із застосуванням нагрівання мікрохвилями. Схема реакції 44 Сполуки загальної формули (XXXIX) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 45 шляхом взаємодії сполук загальної формули (XL) з придатним хлоридом силілу (таким як хлорид трет-бутилдиметилсилілу) в присутності придатної основи (як-от імідазол) у полярному апротонному розчиннику (такому як ДМФ) при кімнатній температурі. Схема реакції 45 Сполуки формули (XL) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 46 шляхом взаємодії сполук (XLI) з основою (як-от LiHMDS) в апротонному розчиннику (такому як ТГФ) при низьких температурах (таких як -40°С) з наступною обробкою придатним ацилуючим агентом (таким як етилформіат). Отримана сполука після відповід ної обробки може бути відразу ж розчинена у спиртовому розчиннику (такому як метанол, етанол або ізопропіловий спирт) з наступною обробкою придатним відновним агентом (таким як NаВН4) при температурах від 0°С до кімнатної температури. Схема реакції 46 Сполуки загальної формули (XLI) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 47 шляхом взаємодії сполук загальної формули (XXVI) з бензилхлорформіатом у хлорованому розчиннику (такому як дихлорметан) у присутності придатної основи (як-от діізопропілетиламін) при температурі від 0°С до кімнатної температури. 49 93886 50 Схема реакції 47 Сполуки загальної формули (Іg), тобто сполуки формули (І), де R5 є -CH2OR7 і R1 і R3 разом із взаємозв'язаними атомами, до яких вони приєднані, утворюють 7-членне кільце, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 48 шляхом розчинення сполук загальної формули (XLII) у розчині аміаку (наприклад, 7М аміаку) у придатному розчиннику. Отримана суміш після придатної обробки може бути охолоджена до низької температури, наприклад, 0°С, і придатна кислота (така як трифтороцтова кислота) у придатному розчиннику (наприклад, DCM) може бути додана для видалення захисної групи. Після придатної обробки реакційної суміші може бути проведена циклізація із застосуванням реакції в придатному розчиннику (такому як метанол) у присутності придатної основи (як-от NaOMe) при температурі кипіння зі зворотним холодильником. Схема реакції 48 Сполуки загальної формули (XLII) можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 49 шляхом взаємодії сполуки формули (XXV) зі сполукою СН3СН=СНСН2Y, де Υ є придатною відхідною групою. Типові умови реакції включа ють розчинення сполуки СН3СН=СНСН2Y у придатному розчиннику, такому як ТГФ, у присутності сильної основи, як-от LiHMDS, в апротонному розчиннику (наприклад, ТГФ) при низькій температурі, наприклад, -30°С. Схема реакції 49 Сполуки загальної формули (XXV) можуть бути отримані відповідно до реакції, показаної на схемі 30. 4-метилбензолсульфонати сполук формули (І) можуть бути отримані відповідно до схеми ре акції 50 шляхом обробки сполук формули (І) з моногідратом п-толуолсульфонової кислоти в придатному розчиннику (такому як ацетон). 51 93886 52 Схема реакції 50 Альтернативно, сполуки загальної формули (Іm), тобто сполуки формули (І), де R1 і R2 є воднем, можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 51 шляхом взаємодії сполук формули (XLIII) з розчином аміаку в придатному розчинни ку. Типові умови реакції включають взаємодію з аміаком у метанолі в придатній концентрації (наприклад, розчини 7н або 11,2 М) і при придатній температурі (наприклад, кімнатній температурі). Схема реакції 51 Сполуки загальної формули (XLIII), де R є С1можуть бути отримані відповідно до схеми реакції 52 шляхом обробки сполук формули (XXXIV) у придатних умовах для видалення трет-бутоксикарбонільної захисної групи. Типові 3алкілом, умови реакції відомі фахівцям у даній галузі техніки й можуть включати взаємодію сполуки в придатному розчиннику (такому як DCM або ІРА/МеОН) у присутності придатної кислоти (як-от TFA або НСІ). Схема реакції 52 Сполуки загальної формули (XXXIV) можуть бути отримані відповідно до реакції, показаної на схемах 38 або 40. Як описано вище, припускають, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися для лікування захворювань і станів, опосередкованих модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів. Тому, відповідно до першого аспекту, в даному винаході представлені сполуки відповідно до даного винаходу для застосування як лікарський засіб, переважно, лікарський засіб для людини. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, представлене застосування сполук відповідно до даного винаходу для виробництва лікарського засобу для лікування або запобігання захворюванню або стану, опосередкованому модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів. Не претендуючи на теорію, захворювання й стани, які можуть бути опосередковані модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів, вибирають з переліку, що містить таке [номери в дужках після найменування захворювання нижче стосуються коду класифікації в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, pubished by the American Psychiatric Association (DSM-IV) і/або the international Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10): і) депресія й розлади настрою, включаючи сильний напад депресії, напад манії, змішаний напад і гіпоманіакальний напад; депресивні розлади, включаючи сильний напад депресії, дистимічний 53 розлад (300.4), депресивний розлад, не позначений іншим терміном (311); біполярні розлади, включаючи біполярний розлад, біполярний II розлад (рецидивні сильні напади депресії з гіпоманіакальними нападами) (296.89), циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розлад, не позначений іншим терміном (296,80); інші розлади настрою, включаючи розлад настрій внаслідок загального стану здоров'я (293.83), що включає підтипи з депресивними ознаками, із сильними депресивноподібними нападами, з ознаками манії й зі змішаними ознаками), викликані прийомом речовин розладу настрою (включаючи підтипи з депресивними ознаками, з ознаками манії й зі змішаними ознаками) і розлади настрою, не позначені іншим терміном (296.90); іі) шизофренія, включаючи підтипи параноїдального типу (295.30), дезорганізованого типу (295.10), кататонічний тип (295.20), недиференційований тип (295.90) і залишковий тип (295.60); шизофреноформний розлад (295.40); шизоафективний розлад (295.70), включаючи підтипи біполярного типу й депресивного типу; маревний розлад (297.1), включаючи підтипи еротоманії, манію величності, манію ревнощів, манію переслідування, соматичний тип, змішаний тип і невизначений тип; короткостроковий психотичний розлад (298.8); розділений психотичний розлад (297.3); психотичний розлад унаслідок загального стану здоров'я, включаючи підтипи з маренням і з галюцинаціями; викликаний прийомом речовин психотичний розлад, включаючи підтипи з маренням (293.81) і з галюцинаціями (293.82); і психотичний розлад, не позначений іншим терміном (298.9); ііі) тривожні розлади, включаючи напади паніки; панічний розлад, включаючи панічний розлад без агорафобії (300.01) і панічний розлад з агорафобією (300.21); агорафобія; агорафобія без панічного розладу в анамнезі (300.22), видова фобія (300.29, раніше проста фобія), включаючи підтипи остраху тварин, остраху навколишнього середовища, остраху ушкодження при вливанні крові, острах певних ситуацій та інші типи), соціофобія (соціотривожний розлад, 300.23), обсесивнокомпульсивний розлад (300.3), посттравматичний стрес (309.81), гострий стрес (308.3), синдром загальної тривожності (300.02), тривога внаслідок загального стану здоров'я (293.84), викликана прийомом речовини тривога, сепараційна тривожність (309.21), розлади адаптації з тривожністю (309.24) і тривожний розлад, не позначений іншим терміном (300.00); iv) викликані прийомом речовин розлади, включаючи розлади вживання речовин, як-от залежність від речовин, пристрасть до речовин і зловживання речовинами; викликані прийомом речовин розлади, такі як інтоксикація речовиною, синдром скасування речовини, викликаний речовиною делірій, викликане речовиною персистуюче слабоумство, викликана речовиною персистуюча амнезія, викликаний речовиною психотичний розлад, викликаний речовиною розлад настрою, викликаний речовиною тривожний розлад, викликана речовиною полова дисфункція, викликаний речовиною розлад сну й галюциногенний персистую 93886 54 чий розлад свідомості (повторювані образи); розлади, пов'язані з алкоголем, такі як алкогольна залежність (303.90), зловживання алкоголем (305.00), алкогольна інтоксикація (303.00), синдром скасування алкоголю (291.81), біла гарячка при інтоксикації алкоголем, біла гарячка при синдромі скасування алкоголю, викликане алкоголем персистуюче слабоумство, викликана алкоголем персистуюча амнезія, викликаний алкоголем психотичний розлад, викликаний алкоголем розлад настрою, викликаний алкоголем тривожний розлад, викликана алкоголем статева дисфункція, викликаний алкоголем розлад сну й викликаний алкоголем розлад, не визначений іншим терміном (291.9); розлади, пов'язані з амфетаміном (або амфетаміноподобною речовиною), як-от амфетамінова залежність (304.40), зловживання амфетамінами (305.70), амфетамінова інтоксикація (292.89), синдром скасування амфетаміну (292.0), біла гарячка при інтоксикації амфетаміном, викликаний амфетаміном психотичний розлад, викликаний амфетаміном розлад настрою, викликаний амфетаміном тривожний розлад, викликана амфетаміном статева дисфункція, викликаний амфетаміном розлад сну й викликаний амфетаміном розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з кофеїном, такі як кофеїнова інтоксикація (305.90), викликаний кофеїном тривожний розлад, викликаний кофеїном розлад сну й викликаний кофеїном розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з марихуаною, такі як марихуанова залежність (304.30), зловживання марихуаною (305.20), марихуанова інтоксикація (292.89), біла гарячка при інтоксикації марихуаною, викликаний марихуаною психотичний розлад, викликаний марихуаною тривожний розлад і викликаний марихуаною розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з кокаїном, такі як кокаїнова залежність (304.20), зловживання кокаїном (305.60), кокаїнова інтоксикація (292.89), синдром скасування кокаїну (292.0), біла гарячка при інтоксикації кокаїном, викликаний кокаїном психотичний розлад, викликаний кокаїном розлад настрою, викликаний кокаїном тривожний розлад, викликана кокаїном статева дисфункція, викликаний кокаїном розлад сну й викликаний кокаїном розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з галюциногеном, такі як галюциногенова залежність (304.50), зловживання галюциногенами (305.30), галюциногенова інтоксикація (292.89), галюциногенний персистуючий розлад свідомості (повторювані образи) (292.89), біла гарячка при інтоксикації галюциногеном, викликаний галюциногеном психотичний розлад, викликаний галюциногеном розлад настрою, викликаний галюциногеном тривожний розлад і викликаний галюциногеном розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані із вдихуваними препаратами, такі як залежність від вдихуваних препаратів (304.60), зловживання вдихуваними препаратами (305.90), інтоксикація вдихуваними препаратами (292.89), біла гарячка при інтоксикації вдихуваним препаратом, викликане вдихуваним препаратом персистуюче слабоумство, викликаний вдихуваним препаратом психо 55 тичний розлад, викликаний вдихуваним препаратом розлад настрою, викликаний вдихуваним препаратом тривожний розлад і викликаний вдихуваним препаратом розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з нікотином, такі як нікотинова залежність (305.1), синдром скасування нікотину (292.0) і викликаний нікотином розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з опіоїдами, такі як опіоїдна залежність (304.00), зловживання опіоїдами (305.50), опіоїдна інтоксикація (292.89), синдром скасування опіоїду (292.0), біла гарячка при інтоксикації опіоїдом, викликаний опіоїдом психотичний розлад, викликаний опіоїдом розлад настрою, викликана опіоїдом статева дисфункція, викликаний опіоїдом розлад сну й викликаний опіоїдом розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з феніциклідином (або фенциклідино-подібною речовиною), такі як фенциклідинова залежність (304.60), зловживання фенциклідином (305.90), фенциклідинова інтоксикація (292.89), біла гарячка при інтоксикації фенциклідином, викликаний фенциклідином психотичний розлад, викликаний фенциклідином розлад настрою, викликаний фенциклідином тривожний розлад і викликаний фенциклідином розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами, такі як залежність від седативних, снотворних або анксіолітичних речовин (304.10), зловживання седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами (305.40), інтоксикація седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами (292.89), синдром скасування седативних, снотворних або анксіолітичних речовин (292.0), біла гарячка при інтоксикації седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами, біла гарячка при синдромі скасування седативних, снотворних або анксіолітичних речовин, викликане седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами персистуюче слабоумство, викликана седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами амнезія, викликаний седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами психотичний розлад, викликаний седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами розлад настрою, викликаний седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами тривожний розлад, викликана седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами статева дисфункція, викликаний седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами розлад сну й викликаний седативними, снотворними або анксіолітичними речовинами розлад, не визначений іншим терміном (292.9); розлади, пов'язані з поліречовинами, такі як залежність від поліречовин (304.80); і розлади, пов'язані з іншими (або невідомими) речовинами, такими як анаболічні стероїди, нітратні речовини для вдихання й закис азоту; ν) поліпшення пізнавальної здатності, включаючи лікування погіршення пізнавальної здатності при інших захворюваннях, таких як шизофренія, біполярний розлад, депресія, інші психіатричні розлади й психотичні стани, пов'язані з погіршен 93886 56 ням пізнавальної здатності, наприклад, хвороба Альцгеймера; vi) розлади сну, включаючи первинні розлади сну, такі як дисомнії, такі як первинна інсомнія (307.42), первинна гіперсомнія (307.44), нарколепсія (347), розлади сну, пов'язані з диханням (780.59), розлади сну, пов'язані із циркодіанним ритмом (307.45) і дисомнія, не визначена іншими термінами (307.47); первинні розлади сну, такі як парасомнії, такі як нічні кошмари (307.47), нічні страхи в дітей (307.46), сноходження (307.46) і парасомнія, не визначена іншими термінами (307.47); розлади сну, пов'язані з іншими психічними розладами, такі як інсомнія, пов'язана з іншим психічним розладом (307.42), і гіперсомнія, пов'язана з іншим психічним розладом (307.44); розлади сну, пов'язані із загальним станом здоров'я, зокрема, порушення сну, пов'язані з такими захворюваннями, як неврологічні розлади, невропатичний біль, синдром втомлених ніг, захворювання серця й легенів; і розлади сну, викликані прийомом речовин, включаючи інсомнію, гіперсомнію, парасомнію й змішаний тип; напади апное уві сні й синдром десинхронізації фізіологічних циклів після трансмеридіональних перельотів; vi) розлади апетиту, такі як нервова анорексія (307.1), включаючи підтипи обмежуюче й компульсивне переїдання/застосування проносних засобів; нервова булімія (307.51), включаючи підтипи із застосуванням проносних засобів і без застосування проносних засобів; ожиріння; компульсивне переїдання; компульсивне переїдання й розлади апетиту, не визначені іншими термінами (307.50); vii) розлади аутичного спектра, включаючи аутизм (29900), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта (299.80), дезінтегративний розлад (299.10) і розповсюджений розлад, не позначений іншими термінами (299.80, включаючи атиповий аутизм); viii) розлад дефіциту уваги/гіперактивності, включаючи підтипи розлад дефіциту уваги/гіперактивності об'єднаного типу (314.01), розлад дефіциту уваги/гіперактивності переважно неуважність (314.00), розлад дефіциту уваги/гіперактивності імпульсного типу (314.01) і розлад дефіциту уваги/гіперактивності, не визначений іншими термінами (314.9); гіперкінез; розлади поведінки, відмінної від загальноприйнятої, такі як кондуктивний розлад, включаючи підтипи, що стосуються дитячого періоду (321.81), підліткового періоду (312.82) і невизначеного періоду (312.89), що викликає опозиційний розлад (313.81) і розлад поведінки, відмінної від загальноприйнятої, не визначений іншими термінами; і тикові розлади, такі як синдром Туретта (307.23); іх) зміна особистості, включаючи підтипи параноїдальна зміна особистості (301.0), шизоїдна зміна особистості (301.20), розлад особистості при шизофренії (301.22), антисоціальна зміна особистості (301.7), прикордонна зміна особистості (301.83), істероїдна зміна особистості (301.50), нарцисична зміна особистості (301.81), замкнута зміна особистості (301.82), залежна зміна особистості (301.6), обсесивно-компульсивна зміна осо 57 бистості (301.4) і зміна особистості, не визначена іншими термінами (301.9); і х) статеві дисфункції, включаючи розлади сексуального потягу, такі як гіпоактивний сексуальний потяг (302.71) і статева відраза (302.79); розлади статевого порушення, такі як розлади статевого порушення в жінок (302.72) і розлад ерекції в чоловіків (302.72); розлади оргазму, такі як розлад оргазму в жінок (302.73), розлад оргазму в чоловіків (302.74) і передчасна еякуляція (302.75); біль при статевому акті, така як диспареунія (302.76) і вагінізм (306.51); статева дисфункція, не визначена іншими термінами (302.70); статеві збочення, такі як ексгібіціонізм (302.4), фетишизм (302.81), фротеуризм (302.89), педофілія (302.2), статевий мазохізм (302.83), статевий садизм (302.84), трансвестичний фетишизм (302.3), вуайєризм (302.82) і статеві збочення, не позначені іншими термінами (302.9); розлади статевої ідентичності, такі як розлади статевої ідентичності в дітей (302.6) і розлади статевої ідентичності в підлітків і дорослих (302.85), і статеві розлади, не визначені іншими термінами (302.9); хі) розлад контролю над спонуканнями, включаючи емоційний нестійкий розлад особистості (312.34), клептоманія (312.32), патологічна пристрасть до азартних ігор (312.31), піроманія (312.33), трихотиломанія (312.39), розлад контролю над спонуканнями, не визначене іншими термінами (312.3), компульсивне переїдання, компульсивні покупки, компульсивна сексуальна поведінка й компульсивне нагромадження запасів. У іншому варіанті захворювання або стани, які можуть бути опосередковані модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів, включають депресію або розлади настрою. В іншому варіанті захворювання або стани, які можуть бути опосередковані модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів, включають розлади, викликані прийомом речовин. У іншому варіанті захворювання або стани, які можуть бути опосередковані модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів, включають біполярні розлади (включаючи біполярний І розлад, біполярний II розлад (рецидивні сильні напади депресії з гіпоманіакальними нападами) (296.89), циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розлад, не позначений іншим терміном (296.80). У ще одному варіанті захворювання або стану, які можуть бути опосередковані модулюванням потенціалозалежних натрієвих каналів, включають розлади, пов'язані з нікотином, такі як нікотинова залежність (305.1), синдром скасування нікотину (292.0) або викликаний нікотином розлад, не визначений іншим терміном (292.9). В одному з варіантів сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися як знеболюючі. Наприклад, вони можуть застосовуватися при лікуванні хронічного запального болю (наприклад, болю, пов'язаного з ревматоїдним артритом, остеоартритом, ревматоїдним спондилітом, подагрою й хворобою Стилла); м'язовокістякового болю; болю в нижній частині спини й шиї; болю при розтяганнях і навантаженнях; невропатичного болю; симпатетично підтримуваного 93886 58 болю; міозитах; болю, пов'язаного з раком і фіброміалгією; болю, пов'язаного з мігренню; болю, пов'язаного з грипом або іншими вірусними інфекціями, як-от застуда; ревматичні лихоманки; болю, пов'язаного з функціональними кишковими розладами, такими як невиразкова диспепсія, несерцевий біль у грудях й синдром подразненого кишечнику; болю, пов'язаного з ішемією міокарда; післяопераційного болю; головного болю; зубного болю; і хворобливої менструації. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися при лікуванні невропатичного болю. Синдроми невропатичного болю можуть розвиватися внаслідок невронального ушкодження, і виниклий біль може тривати місяцями або роками навіть після лікування вихідного ушкодження. Неврональне ушкодження може виникнути в периферійних нервах, задніх корінцях, спинному мозку або певних ділянках мозку. Синдроми невропатичного болю традиційно класифікують відповідно до захворювання або випадку, які їх викликають. Синдроми невропатичного болю включають діабетичну нефропатію; ішіас; неспецифічний біль у нижній частині спини; болі при неуважному склерозі; фіброміалгію; невропатію, пов'язану з ВІЛ; постгерпесну невралгію; невралгію трійчастого нерва; і біль у результаті фізичної травми, ампутації, рака, токсинів або хронічних запальних захворювань. Такі стани важко виліковують, і хоча відомо кілька лікарських засобів, що мають обмежену ефективність, повний контроль над болем досягається рідко. Симптоми невропатичного болю неймовірно гетерогенні й часто описуються як спонтанний гострий біль і колючий або ріжучий біль, або безперервний пекучий біль. Крім того, існує біль, пов'язаний зі звичайно не хворобливими відчуттями, такими як „поколювання в кінцівках" (параестезія й дизестезія), підвищена чутливість до дотиків (гіперестезія), хворобливі відчуття при нешкідливому стимулюванні (динамічна, статична або теплова алодинія), підвищена чутливість до токсичних подразників (теплова, холодна, механічна гіпералгезія), тривалі болючі відчуття після видалення стимулятора (гіперпатія) або відсутність або дефіцит селективних сенсорних шляхів (гіпоалгезія). Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для полегшення запальних розладів, наприклад при лікуванні шкірних ушкоджень (наприклад, сонячного опіку, опіків, екземи, дерматиту, псоріазу); офтальмічних захворювань; захворювань легенів (наприклад, астми, бронхіту, емфіземи, алергійного риніту, не алергійного риніту, кашлю, синдрому гострої дихальної недостатності, „хвороби голуб'ятника", алергійного альвеоліту в сільськогосподарських робітників, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ, COPD); розладів шлунковокишкового тракту (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, целіакії, регіонарного ілеїту, синдрому подразненого кишечнику, запального захворювання кишечнику, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби); інших станів із запальним компонентом, таких як мігрень, розсіяний склероз, ішемія міокарда. 59 Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися при лікуванні й/або запобіганні розладам, які лікують і/або запобігають застосуванням протисудомних засобів, як-от епілепсія, включаючи посттравматичну епілепсію, обсесивно-компульсивні розлади (ОКР, OCD), розлади сну (включаючи розлади циркодіанного ритму, інсомнію й нарколепсію), тики (наприклад, синдром Жиля де ла Туретта), атаксії, м'язова ригідність (м'язова спастичность) і дисфункція скронево-нижньощелепного суглоба. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися при лікуванні гіперрелексії сечового міхура з наступним запаленням сечового міхура. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних захворювань і нейродегенерації, як-от слабоумство, особливо дегенеративне слабоумство (включаючи старече слабоумство, хворобу Альцгеймера, хворобу Піка, хорею Хантингтона, хворобу Паркінсона й хворобу КрейтцфельдтаЯкоба, бічний аміотрофічний склероз). Сполуки також можуть застосовуватися для лікування хвороби Шарко (БАС, ALS) і нервового запалення. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися в нейропротекції й для лікування нейродегенерації після удару, зупинки серця, легеневого шунтування, травматичного ушкодження мозку, ушкодження спинного мозку або подібних. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися при лікуванні шуму у вухах і як місцеві анестетики. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися в поєднанні з іншими терапевтичними агентами. Таким чином, у даному винаході, в іншому аспекті, представлена комбінація, що включає сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну похідну разом з іншим терапевтичним агентом. Якщо сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну похідну застосовують у поєднанні з іншим терапевтичним агентом, активним у відношенні того ж хворобливого стану, доза кожної сполуки може відрізнятися від дози, що застосовується при використанні однієї сполуки. Похідні дози легко визначаються фахівцями в даній галузі техніки. Має бути зрозуміло, що кількість сполуки відповідно до даного винаходу необхідна для застосування при лікуванні, буде варіюватися залежно від природи лікованого стану й віку й стану пацієнта, i буде, в остаточному підсумку, визначатися лікарем або ветеринаром. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з іншими [протитромботичними лікарськими засобами, такими як інгібітори тромбіну, антагоністи рецептора тромбоксану, міметики простацикліну, інгібітори фосфодіестерази, антагоністи фібриногену, тромболітичними лікарськими засобами, такими як активатор плазміногену тканин і стрептокіназу, нестероїдними протизапальними лікарськими засобами, такими як аспірин, і подібними]. 93886 60 Зазначені вище поєднання можуть придатним образом бути представлені для застосування у вигляді фармацевтичної композиції, і такі фармацевтичні композиції, що містять визначене вище поєднання разом з фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем, становлять інший аспект даного винаходу. Окремі компоненти таких поєднань можуть уводитися або послідовно, або одночасно, в окремій або об'єднаній фармацевтичній композиціях, будь-яким зручним способом. Якщо введення є послідовним, або сполука відповідно до даного винаходу, або другий терапевтичний агент може вводитися першим. При одночасному введенні поєднання може вводитися в одній або в різних фармацевтичних композиціях. При об'єднанні в одній композиції зрозуміло, що дві сполуки мали бути стабільними й сумісними одна з одною та іншими компонентами композиції. При окремому готуванні вони можуть бути представлені в будь-якій зручній композиції, переважно таким чином, який відомий для таких сполук у даній галузі техніки. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з наступними агентами для лікування або запобігання психотичним розладам: і) антипсихотичні засоби; іі) лікарські засоби для екстрапірамідних побічних ефектів, наприклад, антихолінергічні агенти (такі як бензтропін, біпериден, проциклідин і тригексифенідил), антигістамінні агенти (такі як дифенгідрамін) і допамінергічні засоби (такі як амантадин); ііі) антидепресанти; iv) анксіолітичні засоби; і ν) підсилювачі пізнавальної здатності, наприклад, інгібітори холінестерази (такі яктакрин, донепезил, ривастигмін і галантамін). Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з антидепресантами для лікування або запобігання депресії й розладам настрою. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з наступними агентами для лікування або запобігання біполярному захворюванню: і) стабілізатори настрою; іі) антипсихотики; і ііі) антидепресанти. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з наступними агентами для лікування або запобігання тривожним розладам: і) анксіолітики; і іі) антидепресанти. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з наступними агентами для поліпшення синдрому скасування нікотину й зниження пристрасті до нікотину: і) нікотинзамісна терапія, наприклад, під'язичні композиції бета-циклодекстрину нікотину й нікотинові пластири; і іі) біпропіон, Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з наступними агентами для поліпшення синдрому скасування алкоголю й зниження пристрасті до алкоголю: і) антагоністи рецептора NMDA, наприклад, акампросат; іі) агоністи рецептора GABA, наприклад, тетрабамат; і ііі) антагоністи опіоїдного рецептора, наприклад, налтрексон. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в поєднанні з наступними