Пуринові сполуки і їх застосування як лігандів канабіноїдного рецептора

1. Сполука формули (І) B C2 2 (19) 1 3 79507 4 R5 С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероR6 O цикл і частково або повністю насичене від 3- до 87 R членного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, (IC) або R4d і R4d' разом утворюють частково або повні, стю насичене від 3- до 6-членного гетероциклічне де R5 і R6 кожен незалежно означає водень або кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4(С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1-С4)алкіл-, галогензаабо 6-членне лактамове кільце, де таке гетероциміщений (С1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкоксі(С1-С4)алкіл-, клічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце (С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл-, ді(С1необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і С4)алкіламіно(С1-С4)алкіл- або частково або повнілактамове кільце необов'язково містять додаткостю насичене від 4- до 6-членного гетероциклічне вий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незаабо лежно вибраних з кисню, сірки або азоту, 4d 4d Y означає –NR "-, де R " означає водень або або R5 і R6, або R5 і R7 разом утворюють 5- або 6хімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1членний лактон, від 4- до 6-членного лактам або С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1частково або повністю насичений від 4- до 6С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, членного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 ді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1-С6)алкілгетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина неабо азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл обов'язково заміщена; необов'язково заміщені; її фармацевтичнo прийня4e 4e Z означає зв'язок, -СН2СН2- або –C(R )(R '), де тна сіль, проліки такої сполуки або солі, або соль4e 4e R і R ' кожен незалежно означає водень, ціано, ват або гідрат такої сполуки, солі або проліків. гідрокси, аміно, Н2NС(O)- або хімічну частину, виб2. Сполука за п. 1, де R4 означає групу формули рану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1(ІА) С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1R 4f С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3N R4b С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1R4f' R4b' С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, z X Y арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або (IA) , повністю насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміде щена, R4b i R4b' кожен незалежно означає водень, 4e 4e 4b 4b 4c H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка або кожен з R або R ' разом з R , R ', R або включає (С1-С6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або (С1-С4)алкіл-NH-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, етиленовий місток; і R4f і R4f’ кожен незалежно означає водень, ціано, арил, гетероарил, частково або повністю насичегідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну частину, ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоциквибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1лічне кільце, де така частина необов'язково заміС6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, щена, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3або R4b або R4b' разом з R4e, R4e' , R4f або R4f' утвоС6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1рюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіл аміно-, Х означає зв'язок, -СН2Н2- або -C(R4c)(R4c' )-, де R4c арил, гетероарил, частково або повністю насичеозначає водень, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)ний від 3-до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикабо хімічну частину, вибрану з гр упи, яка включає лічне кільце, де така частина необов'язково замі(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1щена, С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1або кожен з R4f або R4f' разом з R4d, R4d', R4c або С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилаR4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; за умови, що коли R4 означає міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1груп у формули (ІА), тоді (а) принаймні один з R4b, С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероR4b', R4c, R4c', R4d, R4d ', R4d'', R4e, R4e', R4f і R4f' має цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8інше значення, а не водень, (С1-С4)алкіл або галочленного карбоциклічне кільце, де така частина ген-заміщений (С1-С4)алкіл; і (b) Y не є кисень, сірка або -NH-, коли Х і Z означають зв'язок, -СН2необов'язково заміщена, або -СН2СН2-, і R4b, R4b', R4f і R4f' означають воабо R4c разом з R4e, R4e ', R 4f, або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етиленовий місдень; або ток, і (іі) групу формули (ІC) R4c' означаєводень, H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або 5 79507 6 повністю насичений від 3- до 6-членного гетерочленного карбоциклічне кільце, де така частина цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8необов'язково заміщена, членного карбоциклічне кільце, де така частина або R4e' разом з R4b, R4b', R4c або R4c' утворюють необов'язково заміщена, зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місабо R4c' разом з R4e, R4e', R4f або R4f' утворюють ток; і зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місR4f і Rf' кожен незалежно означає водень, ток; H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка Y означає кисень, сірку, -С(O)- або -C(R4d)(R4d' ), де включає (С1-С6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, R4d означає водень, ціано, гідрокси, аміно, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка арил, гетероарил, частково або повністю насичевключає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцик(С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1лічне кільце, де така частина необов'язково заміС4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилащена, міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1або R4f або R4f' разом з R4b, Rb', R4c або R4c' утвоС4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або рюють зв'язок, метиленовий місток або етиленоповністю насичений від 3- до 6-членного гетеровий місток; її фармацевтичнo прийнятна сіль, процикл і частково або повністю насичене від 3- до 8ліки такої сполуки або солі, або сольвати або членного карбоциклічне кільце, де така частина гідрат такої сполуки, солі або проліків. необов'язково заміщена, і 3. Сполука за п. 1, де R4 означає групу формули 4d R ' означає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, (IВ) вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1O R 4a С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або 4f R повністю насичений від 3- до 6-членного гетероR 4b цикл і частково або повністю насичене від 3- до 84f' R R4b' z X членного карбоциклічне кільце, де така частина Y необов'язково заміщена, або R4d і R4d' разом утворюють частково або повні(IB) , стю насичене від 3- до 6-членного гетероциклічне 4а де R має значення за п. 1; кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4R4b означає водень, ціано, гідрокси, аміно, або 6-членне лактамове кільце, де таке гетероциН2NС(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка клічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, необов'язково заміщені, і лактонове кільце та лакацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, тамове кільце необов'язково містять додатковий ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилаабо міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С14d 4d Y означає -NR "-, де R '' означає водень або хіміС4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або чну частин у, вибрану з групи, яка включає (С1повністю насичений від 3- до 6-членного гетероС6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, членного карбоциклічне кільце, де така частина ді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1-С6)алкілнеобов'язково заміщена, О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина неR4b' означає водень, Н2NС(О)- або хімічну частину, обов'язково заміщена; вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, Z означає зв'язок, -СН2СН2- або –C(R4e)(R4e'), де (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С14e R означає водень, ціано, гідрокси, аміно, С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або H2NС(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка повністю насичений від 3- до 6-членного гетеровключає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, членного карбоциклічне кільце, де така частина ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1необов'язково заміщена, С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилаабо R4b або R4b' разом з R4e, R4e', R 4f або R4f' утвоміно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1рюють зв'язок, метиленовий місток або етиленоС4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або вий місток; повністю насичений від 3- до 6-членного гетероХ означає зв'язок, -CH2CH2- або –C(R4c)(R4c')-, де цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8R4c означає водень, ціано, гідрокси, аміно, членного карбоциклічне кільце, де така частина H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка необов'язково заміщена, включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, 4e 4b 4b 4c 4c або R разом з R , R ', R або R 'утворюють ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, зв'язок, метиленовий місток або етиленовий міс((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1ток, і С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилаR4e’ означає водень, Н2NС(O)- або хімічну частину, міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1повністю насичений від 3- до 6-членного гетероС4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8повністю насичений від 3- до 6-членного гетерочленного карбоциклічне кільце, де така частина цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8необов'язково заміщена, 7 79507 8 або R4c разом з R4e, R4e', R4f або R4f' утворюють R4e' означає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місвибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, ток, і (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1R4c означає водень, Н2NС(O)- або хімічну частину, С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, повністю насичений від 3- до 6-членного гетеро(С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або членного карбоциклічне кільце, де така частина повністю насичений від 3- до 6-членного гетеронеобов'язково заміщена, цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8або R4e' разом з R4b, R4b', R4c або R4c' утворюють членного карбоциклічне кільце, де така частина зв'язок, метиленовий місток або етиленовий міснеобов'язково заміщена, ток; або R4c' разом з R4e, R4e', R4f або R4f' утворюють R4f означає водень, ціано, гідрокси, аміно, зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місН2NС(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка ток; включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, Y означає кисень, сірку, -С(O)- або -C(R4d)(R4d')-, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, де R4d означає водень, ціано, гідрокси, аміно, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилавключає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1повністю насичений від 3- до 6-членного гетероС4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилацикл і частково або повністю насичене від 3- до 8міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1членного карбоциклічне кільце, де така частина С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або необов'язково заміщена; і повністю насичений від 3- до 6-членного гетероR4f' означає водень, Н2NС(О)- або хімічну частину, цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, членного карбоциклічне кільце, де така частина (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NH-С(O)-, (С1необов'язково заміщена, і С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або R4d' означає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, повністю насичений від 3- до 6-членного гетеровибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8(С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл -NH-C(O)-, ((С1членного карбоциклічне кільце, де така частина С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або необов'язково заміщена, повністю насичений від 3- до 6-членного гетероабо R4f або R4f' разом з R4b, R4b', R4c або R4c' утвоцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8рюють зв'язок, метиленовий місток або етиленочленного карбоциклічне кільце, де така частина вий місток; її фармацевтичнo прийнятна сіль, пронеобов'язково заміщена, ліки такої сполуки або солі, або сольват або гідрат або R4d і R4d' разом утворюють частково або повнітакої сполуки, солі або проліків. стю насичений від 3- до 6-членного гетероциклічне 4. Сполука за п. 1, 2 або 3, де кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4Х означає –С(R4c)(R4c')-, де R 4c і R4c ' кожен незаабо 6-членне лактамове кільце, де таке гетероцилежно означає водень, H2NC(O)-, необов'язково клічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце заміщений (С1-С6)алкіл, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)- або необов'язково заміщені і лактонове кільце та лак((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, або кожен з R4c або R4c' тамове кільце необов'язково містять додатковий разом з R4e, R4e' , R4f або Rf' утворюють зв'язок, мегетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; тиленовий місток або етиленовий місток; Y означає –NR4d"-, де R4d'' означає водень або Y означає -NR4d''-, R4d'' означає водень або хімічну хімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1частину, вибрану з гр упи, яка включає (С1С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1-С3)алкілсульфоніл, С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл, ді(С1ді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1-С6)алкілС3)алкіламіносульфоніл, ацил, (С1-С6)алкіл-ОО-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина неС(О)-, арил і гетероарил, де така частина необообов'язково заміщена; в'язково заміщена; Z означає зв'язок, -CH2CH2- або –C(R4e)(R4e')-, де Z означає -C(R4e)(R4e')-, де R4e і R4e' кожен незале4e R означає водень, ціано, гідрокси, аміно, жно означає водень, Н2NС(О)-, необов'язково заН2NС(О)- або хімічну частину, вибрану з групи, яка міщений (С1-С6)алкіл, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)- або включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, або кожен з R4e або R4e' разом з R4b, R4b' , R4c або ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилаетиленовий місток; її фармацевтичнo прийнятна міно-, арил(С 1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1сіль, проліки такої сполуки або солі, або сольват С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або або гідрат такої сполуки, солі або проліків. повністю насичений від 3- до 6-членного гетеро5. Сполука за п. 1, 2 або 3, де Y означає – цикл і частково або повністю насичене від 3- до 8C(R4d)(R4d' )-, де R4d означає водень, ціано, гідрочленного карбоциклічне кільце, де така частина кси, аміно, Н2NС(O)- або хімічну частину, вибрану необов'язково заміщена, з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, або R4e разом з R4b, R4b ', R 4c або R4c' утворюють ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкілзв'язок, метиленовий місток або етиленовий місNН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2NС(O)-, (С1ток, і С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3 9 79507 10 С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С11 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, яка включає галоген, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, арил, гетероарил, частково або повністю насичегалогензаміщений (С1-С4)алкіл і ціано; її фармацений від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або втичнo прийнятна сіль, проліки такої сполуки або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоциксолі, або сольват чи гідрат такої сполуки, солі або лічне кільце, де така частина необов'язково заміпроліків. щена, 9. Сполука, вибрана з групи, яка включає: R4d’ означає водень, Н2NС(О)- або хімічну частину, 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піридинвибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, 2-ілпіперазин-1-іл)-9Н-пурин; (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С19-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4С4)алкіл)2N-С(O)-, арил, гетероарил, частково або піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)-9Н-пурин; повністю насичений від 3- до 6-членного гетерометиламід 4-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Нцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8пурин-6-іл]-піперазин-2-карбонової кислоти; членного карбоциклічне кільце, де така частина амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пуриннеобов'язково заміщена, 6-іл]-3-етиламіноазетидин-3-карбонової кислоти; або R4d і R4d' разом утворюють частково або повніамід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пуринстю насичене від 3- до 6-членного гетероциклічне 6-іл]-3-ізопропіламіноазетидин-3-карбонової кискільце, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4лоти; або 6-членне лактамове кільце, де таке гетероциамід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пуринклічне кільце, лактонове кільце і лактамове кільце 6-іл]-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової киснеобов'язково заміщені, і лактонове кільце та лаклоти; тамове кільце необов'язково містять додатковий амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурингетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; її 6-іл]-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислофармацевтичнo прийнятна сіль, проліки такої споти; луки або солі, або сольват чи гідрат такої сполуки, амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Нсолі або проліків. пурин-6-іл]-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової 6. Сполука за п. 5, де R 4b, R4b', R4f і R4f ' всі означакислоти; ють водень; і амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин4d 4d' R i R разом утворюють частково або повністю 6-іл]-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислонасичене від 3- до 6-членного гетероциклічне кільти; це, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4- або 6амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-2-метилчленне лактамове кільце, де таке гетероциклічне 9Н-пурин-6-іл]-4-ізопропіламінопіперидин-4кільце, лактонове кільце та лактамове кільце некарбонової кислоти; обов'язково заміщені, і таке лактонове кільце або амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пуринлактамове кільце необов'язково містить додатко6-іл]-4-піролідин-1-ілпіперидин-4-карбонової кисвий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки; лоти; її фармацевтичнo прийнятна сіль, проліки такої амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пуринсполуки або солі, або сольват чи гідрат такої спо6-іл]-4-етиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; луки, солі або проліків. амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин7. Сполука за п. 1, де R4 означає групу формули 6-іл]-4-ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кис(IC) лоти; амід 4-аміно-1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)R5 9Н-пурин-6-іл]-піперидин-4-карбонової кислоти; 6 R O амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9НR7 пурин-6-іл]-4-метиламінопіперидин-4-карбонової кислоти; (IC) 1-{1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6, 5 6 іл]-4-фенілпіперидин-4-іл}-етанон; де R і R кожен незалежно означає водень або {3-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин(С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1-С4)алкіл-, галогенза6-іл]-3-(1α,5α,6α)-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}міщений (С1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкоксі(С 1-С4)алкіл-, диметиламін; (С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл-, ді(С11-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]С4)алкіламіно(С1-С4)алкіл-, або частково або по4-(4-фторфеніл)-піперидин-4-ол; вністю насичене від 4- до 6-членного гетероциклі1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]чне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, 4-фенілпіперидин-4-ол; незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або 4-бензил-1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9НR5 і R6, або R5 і R7 разом утворюють 5- або 6пурин-6-іл]-піперидин-4-ол; членний лактон, від 4- до 6-членного лактам або 8-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]частково або повністю насичений від 4- до 61-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро[4.5]декан-4-он; членного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 8-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурингетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки 6-іл]-1-ізопропіл-1,3,8-триазаспіро[4.5]декан-4-он; або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл 9-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]необов'язково заміщені; її фармацевтичнo прийня1-метил-4-окса-1,9-діазаспіро[5.5]ундекан-2-он; тна сіль, проліки такої сполуки або солі, або соль6-(1-бензилпіролідин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8ват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків. (2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; 8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений від 11 79507 12 9-(4-хлорфеніл)-6-(1-циклогексилазетидин-3B ілокси)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; R1 N N 6-трет-бутокси-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4A дихлорфеніл)-9Н-пурин і N N 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6ізопропокси-9Н-пурин; її фармацевтичнo прийнятR4 (II) на сіль, або сольват або гідрат такої сполуки або , солі. де А означає необов'язково заміщений арил або 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполунеобов'язково заміщений гетероарил; ку за будь-яким з попередніх пунктів, проліки такої В означає необов'язково заміщений арил або несполуки, фармацевтично прийнятну сіль такої обов'язково заміщений гетероарил; сполуки або проліки, або сольват чи гідрат такої R1 означає водень, (С1-С4)алкіл, галогензаміщений сполуки, проліків або солі; і фармацевтично при(С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси; йнятний наповнювач, розріджувач або носій. R4 означає (і) групу формули (ІА) або формули (IВ) 11. Композиція за п. 10, яка додатково містить принаймні один додатковий фармацевтичний O агент, вибраний з часткового агоніста нікотинового R4a R4f рецептора, антагоніста опіоїдного рецептора, доN R4f R4b R4b памінергічного агента, агента проти ADHD або R4f' R4b' R4f' R4b' z X агента проти ожиріння. z X Y Y 12. Сполука формули (1 c/d) B , (IA) (IB) , 1 R N де R4а означає водень або (С1-С3)алкіл; N R4b i R4b' кожен незалежно означає водень, ціано, A N гідрокси, аміно, Н2NС(О)-, або хімічну частину, N вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С14 С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, R (1c/d ) , (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3де С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1А і В кожен незалежно означає феніл, заміщений С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з арил, гетероарил, частково або повністю насичегрупи, яка включає галоген, (С1-С4)алкокси, (С1С4)алкіл, галогензаміщений (С1-С4)алкіл і ціано; ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикR1 означає водень, (С1-С4)алкіл, галогензаміщений лічне кільце, де така частина необов'язково замі(С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси; щена, R4 означає гідрокси або галоген. 13. Сполука формули (1 b) або кожен з R4b або R4b' разом з R4e, R4e', R4f або R1 R4f' утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; Х означає зв'язок, -CH2CH2- або –C(R4с)(R4с')-, де N N R4с і R4с' кожен незалежно означає водень, ціано, B гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну частину, вибN Cl H рану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1O HN С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1A С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3(1b) С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1, С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, де А і В кожен незалежно означає феніл, заміщеарил, гетероарил, частково або повністю насичений від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або з групи, яка включає галоген, (С1-С4)алкокси, (С1повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикС4)алкіл, галогензаміщений (С1-С4)алкіл і ціано; і 1 лічне кільце, де така частина необов'язково заміR означає водень, (С1-С4)алкіл, галогенщена, заміщений (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси. або кожен з R4c або R4c' разом з R4e, R4e', R4f або 14. Спосіб лікування захворювання, стану або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий місток або розладу, який модулюється антагоністами канабіетиленовий місток; ноїдного рецептора, у тварин, який полягає у тому, Y означає кисень, сірку, -С(O)- або -С(R4d)(R4d'), де що тварині, яка потребує такого лікування, приR4d і R4d' кожен незалежно означає водень, ціано, значають терапевтично ефективну кількість сполугідрокси, аміно, H2NС(О)- або хімічну частину, вибки формули (II) рану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насиче 13 79507 14 ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незаповністю насичене від 3- до 8-членного карбоциклежно вибраних з кисню, сірки або азоту, лічне кільце, де така частина необов'язково заміабо R5 і R6, або R5 і R7 разом утворюють 5- або 6щена, членний лактон, від 4- до 6-членного лактам або або R4d і R4d' разом утворюють частково або повнічастково або повністю насичений від 4- до 6стю насичене від 3- до 6-членного гетероциклічне членного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки або 6-членне лактамові кільце, де таке гетероцикабо азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл лічне кільце, лактонове кільце та лактамове кільце необов'язково заміщені; необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце і (ііі) аміногрупу, заміщену одним або більше заміслактамове кільце необов'язково містять додаткониками, незалежно вибраними з групи, яка вклювий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, чає (С1-С8)алкіл, арил(С1-С4)алкіл, частково або або повністю насичений (С3-С8)циклоалкіл, гідроксі(С 1Y означає –NR4d"-, де R4d" означає водень або С6)алкіл, (С1-С3)алкоксі(С 1-С6)алкіл, гетерохімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1арил(С 1-С3)алкіл і повністю або частково насичеС6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1ний гетероцикл; або С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, (iv) (С1-С6)алкільну групу, заміщену одним або біді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1-С6)алкілльше замісниками, незалежно вибраними з групи, О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина неяка включає гідрокси, (С1-С6)алкокси, аміно, (С1обов'язково заміщена; С6)алкіламіно, ді((С1-С6)алкіл)аміно (С1Z означає зв'язок, -СH2СН2- або -C(R4e)(R4e')-, де С3)алкілсульфоніл, (С1-С3)алкілсульфаміл, ді((С1R4e і R4e' кожен незалежно означає водень, ціано, С3)алкіл)сульфаміл, ацилокси, повністю або частгідрокси, аміно, Н2NС(О)- або хімічну частину, вибково насичений гетероцикл і повністю або часткорану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1во насичений циклоалкіл; її фармацевтичнo приС6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, йнятну сіль, проліки такої сполуки або солі, або (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1сольват чи гідрат такої сполуки, солі або проліків. С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С315. Застосування сполуки формули (II) для виготоС6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1влення лікарського засобу для лікування захворюС4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, вання, стану або розладу, який модулюється антаарил, гетероарил, частково або повністю насичегоністами канабіноїдного рецептора B ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикR1 N N лічне кільце, де така частина необов'язково заміA щена, N N 4e 4e 4b 4b 4c або кожен з R або R ' разом з R , R ', R або Rc' утворюють зв'язок, метиленовий місток або R4 (II) , етиленовий місток; і 4f 4f де R і R ' кожен незалежно означає водень, ціано, А означає необов'язково заміщений арил або негідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну частину, вибобов'язково заміщений гетероарил; рану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1В означає необов'язково заміщений арил або неС6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, обов'язково заміщений гетероарил; (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1R1 означає водень, (С1-С4)алкіл, галогензаміщений С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3(С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси; С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1R4 означає С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, (і) груп у формули (ІА) або формули (IВ) арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або O повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикR 4a лічне кільце, де така частина необов'язково замі4f R R4f N R4b щена, R 4b або кожен з R4f або R4f' разом з R4b, R4b', R4c або R4f' 4f' R4b' R R 4b' z X z X R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або Y Y етиленовий місток; або (іі) групу формули (IC) R5 O R6 R7 (IC) , де R5 і R6 кожен незалежно означає водень або (С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1-С4)алкіл-, галогензаміщений (С1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкоксі(С 1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл-, ді(С1С4)алкіламіно(С1-С4)алкіл- або частково або повністю насичене від 4- до 6-членного гетероциклічне (IA) (IB) , де R4а означає водень або (С1-С3)алкіл; R4b i R4b' кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3 15 79507 16 до 6-членного гетероцикл, і частково або повністю ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кільповністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикце, де така частина необов'язково заміщена, лічне кільце, де така частина необов'язково заміабо кожен з R4b або R4b' разом з R4e, R4e', R4f або щена, Rf' утворюють зв'язок, метиленовий місток або або кожен з R4e або R4e' разом з R4b, R4b', R 4c, або етиленовий місток; R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або 4c 4c Х означає зв'язок, -СH2СН2- або –C(R )(R ')-, де етиленовий місток; і R4c і R4c' кожен незалежно означає водень, ціано, R4f і R4f' кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, Н2NС(О)- або хімічну частину, вибгідрокси, аміно, Н2NС(О)-, або хімічну частину, рану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NH-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1(С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичеарил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикповністю насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково замілічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, щена, або кожен з R4c або R4c' разом з R4e, R4e', R4f або або кожен з R4f або R4f' разом з R4b, R4b', R4c або 4f R ' утворюють зв'язок, метиленовий місток або R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; етиленовий місток; або (іі) групу формули (ІC) Y означає кисень, сірку, -С(О)- або - C(R4d)(R4d')-, R5 де R4d і R4d' кожен незалежно означає водень, ціаR6 O но, гідрокси, аміно, Н2NС(О)- або хімічну частину, 7 R вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1(IC) , С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3де R5 і R6 кожен незалежно означає водень або С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1(С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1-С4)алкіл-, галогензаС4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, міщений (С1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкоксі(С1-С4)алкіл-, арил, гетероарил, частково або повністю насиче(С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл-, ді(С1ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або С4)алкіламіно(С1-С4)алкіл- або частково або повніповністю насичене від 3- до 8-членного карбоцикстю насичене від 4- до 6-членного гетероциклічне лічне кільце, де така частина необов'язково замікільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, незащена, лежно вибраних з кисню, сірки або азоту, або R4d і R4d' разом утворюють частково або повніабо R5 і R6 або R7 разом утворюють 5- або 6стю насичене від 3- до 6-членного гетероциклічне членний лактон від 4- до 6-членного лактам, або кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце або 4частково або повністю насичений від 4- до 6або 6-членне лактамове кільце, де таке гетероцичленного гетероцикл, який містить від до 1 до 2 клічне кільце, лактонове кільце та лактамове кільгетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки це необов'язково заміщені, і таке лактонове кільце або азоту, де такий лактон, лактам і гетероцикл і лактамове кільце необов'язково містять додатконеобов'язково заміщені; вий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірки, (ііі) аміногрупу, заміщену одним або більше замісабо никами, незалежно вибраними з групи, яка вклюY означає -NR4d"-, де R4d" означає водень або хімічає (С1-С8)алкіл, арил(С1-С4)алкіл, частково або чну частин у, вибрану з групи, яка включає (С1повністю насичений (С3-С8)циклоалкіл, гідроксі(С 1С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1С6)алкіл, (С1-С3)алкоксі(С 1-С6)алкіл, гетероС3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, арил(С 1-С3)алкіл і повністю або частково насичеді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1-С6)алкілний гетероцикл; або О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина не(iv) (С1-С6)алкільну групу, заміщену одним або біобов'язково заміщена; льше замісниками, незалежно вибраними з групи, Z означає зв'язок, -СН2СH2- або -C(R4e)(R4e')-, де яка включає гідрокси, (С1-С6)алкокси, аміно, (С1R4e і R4e' кожен незалежно означає водень, ціано, С6)алкіламіно, ді((С1-С6)алкіл)аміно (С1гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну частину, вибС3)алкілсульфоніл, (С1-С3)алкілсульфаміл, ді((С1рану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1С3)алкіл)сульфаміл, ацилокси, повністю або частС6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, ково насичений гетероцикл і повністю або частко(С1-С4)алкіл-NН-С(O)-, ((С1-С4)алкіл)2N-С(O)-, (С1во насичений циклоалкіл; С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3її фармацевтично прийнятної солі, проліків такої С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1сполуки або її солі, або сольвату чи гідрату такої С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, сполуки, солі або проліків. арил, гетероарил, частково або повністю насиче 17 Цей винахід стосується пуринових сполук і проміжних сполук, які застосовуються у їх синтезі. Такі пуринові сполуки мають властивості лігандів канабіноїдного рецептора, зокрема вони є антагоністами рецептора СВ-1. Відповідно, винахід також стосується застосування пуринових сполук у лікуванні захворювань, станів і розладів, які модулюються лігандами канабіноїдного рецептора, включно з фармацевтичними композиціями, призначеними для таких цілей. Ожиріння є однією з основних проблем здоров'я через зростання його поширення та пов'язані з ним фактори ризику. Ожиріння та надлишкова вага зазвичай визначаються через індекс маси тіла (ІМТ), який співвідноситься із загальним вмістом жиру в тілі людини і вказує на відповідний ризик розвитку захворювання. ІМТ обчислюється через масу в кілограмах, поділену на зріст в квадратних метрах (кг/м 2). Надлишкова вага зазвичай визначається як ІМТ 25-29,9кг/м 2, а ожиріння - як ІМТ 30кг/м 2. [Див, напр., National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998). (Клінічна інструкція Національного інституту проблем серця, легенів і крові щодо виявлення, оцінки і лікування зайвої ваги і ожиріння у дорослих, Практичний звіт, Вашингтон, округ Колумбія: Департамент охорони здоров'я і сфери послуг, п ублікація №98-4083 (199))]. Зростання кількості людей, які страждають на ожиріння, викликає занепокоєння внаслідок чисельних факторів ризику, пов'язаних з ожирінням, включно з коронарною хворобою, інсультами, гіпертензією, цукровим ідіопатичним діабетом типу 2, дисліпідемією, апное у сні, остеоартритом, захворюваннями жовчного міхура, депресією і певними видами ракових захворювань (наприклад, ендометрію, грудей, простати і товстої кишки). Негативні наслідки ожиріння роблять його другою основною причиною смертності у США і кладе суттєвий економічний та психологічний відбиток на суспільство. [Див. McGinnis Μ, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA. 270, 2207-12 (1993). ("Дійсні причини смертності у Сполучених Штата х")]. На сьогодні ожиріння визнається хронічним захворюванням, яке потребує лікування з метою зменшення пов'язаних з ним факторів ризику. Незважаючи на те, що втрата ваги є важливим результатом лікування, одним із головних завдань у боротьбі із ожирінням є покращення показників діяльності серцево-судинної системи та метаболізму, що дозволяє знизити пов'язані з ожирінням захворюваність і смертність. Було виявлено, що втрата ваги на 5-10% може суттєво покращити показники метаболізму, такі як рівень глюкози у крові, кров'яний тиск і концентрації ліпідів. Відповідно, вважається, що цілеспрямоване зниження ваги на 5-10% може знизити рівень захворюваності і смертності. Наявні сьогодні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом лікаря, для контролю ожи 79507 18 ріння загалом знижують вагу за рахунок викликання відчуття ситості або зниження абсорбції харчових жирів. Відчуття ситості досягається за рахунок підвищення синаптичних рівнів норепінефрину, серотоніну або обох речовин. Наприклад, внаслідок стимулювання серотонінового рецептора підтипів 1В, 1D і 2С та 1- і 2алренорецептора знижується споживання їжі за рахунок регулювання відчуття ситості. [Див., Bra y GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview", Obes Res., 3(suppl 4), 415s-7s (1995) (Нова ера медикаментозного лікування. Фармакологічне лікування ожиріння: огляд симпозіуму)]. Адренергічні агенти (наприклад, діетипропіон, бензфетамін, фендиметразин, мазіндол і фентермін) діють через модулювання центрального норефінефринового і допамінового рецепторів за рахунок стимулювання вивільнення катехоламіну. Адренергічні ліки для схуднення більш раннього покоління (наприклад, амфетамін, метамфетаміні фенметразин), які беруть активну участь у допамінових провідних шляха х, більше не рекомендуються через ризик розвиту залежності від них. Фенфлурамін і дексфенфлурамін, обидва з яких є серотонінергічними агентами, що застосовувались для регулювання апетиту, більше не застосовуються. У недавньому часі було запропоновано застосовувати антагоністи/зворотні агоністи канабіноїдного рецептора СВ1 в якості потенційних супресантів апетиту. [Див, наприклад, Amone, M., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psvchopharmacol. 132, 104-106 (1997) («Селективне інгібування поглинання цукрози і етанолу під дією SR141716, який є антагоністом центральних канабіноїдних (СВ1) рецепторів); Colombo, G., et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998) («Пригнічення апетиту і зниження ваги під дією канабіноїдного антагоніста SR141716»); Simiand, J., et al., "SR141716, аСВ1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998) («SR141716, антагоніст канабіноїдного рецептора СВ1, селективно знижує споживання солодкої їжі у мавп»); і Chaperon, F., et al., "Invol vement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats", Psvchopharmacoloqv. 135, 324-332 (1998) («Участь центральних канабіноїдних СВ1 і СВ2 рецепторів у виникненні умовного рефлексу на місце у пацюків»)]. Щодо інформації про модулятори СВ1 і СВ2 канабіноїдного рецептора [див. Pertwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development", Exp. Opin. Invest. Drugs. 9(7), 1553-1571 (2000) («Ліганди канабіноідного рецептора: клінічні і нейрофармакологічні фактори, які мають значення для майбутнього відкриття і розробки лікарських засобів»)]. 19 79507 20 Хоча дослідження тривають, все ще існує поВ означає необов'язково заміщений арил або треба у більш е фективному і надійному терапевнеобов'язково заміщений гетероарил (переважтичному лікуванні для зниження або запобігання но, В означає заміщений феніл, більш переважно набиранню ваги. феніл, заміщений від одного до трьох замісникаОкрім ожиріння, також існує незадоволена ми, незалежно вибраними з групи, яка включає досі потреба у лікуванні алкоголізму. Алкоголізм галоген (переважно, хлор або фтор), (С1уражує приблизно 10,9 мільйонів чоловіків і 4,4 С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, галоген-заміщений (С1мільйони жінок у Сполучених Штатах. З алкоголіС4)алкіл (переважно фтор-заміщений алкіл), і змом чи алкогольною залежність щороку пов'яціано, найбільш переважно В означає 4зують приблизно 100000 смертей. Пов'язані з хлорфеніл або 4-фторфеніл); алкоголізмом фактори ризику включають погірR1 означає водень, (С1-С4)алкіл, галогеншену регуляцію моторики і здатність приймати заміщений (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкокси (перерішення, рак, захворювання печінки, вроджені важно, R1 означає водень, метил, етил, галогенпороки розвитку, серцеві захворювання, небажазаміщений метил або етил або (С1-С4)алкокси; ну взаємодію лікарських речовин, панкреатит і більш переважно, R1 означає водень, метил, проблеми міжособистісних відносин. Дослідженетил, фтор-заміщений метил або етил або (С1ня дали підстави припустити, що ендогенний каС4)алкокси; найбільш переважно R1 означає вонабіноїдний тон відіграє критичну роль у контролі день, метил або фтор-заміщений метил); за споживанням етанолу. Було показано, що анR4означає тагоніст СВ1-рецептора, SR-141716A, блокує (і) груп у формули (ІА) або формули (IB) свідоме прийняття етанолу у пацюків і мишей. [[Див., Arnone, Μ., et al., "Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychopharmacol. 132, 104-106 (1997) («Селективне інгібування споживання цукрози і етанолу антагоністом SR141716 центральних канабіноїдних рецепторів (СВ1)»)]. Аналіз цієї інформації наведений у [Hungund, B.L і B.S. де R4A означає водень або (С1-С3)алкіл; Basavarajappa, "Are Anadamide and Cannabinoid R4b i R4b' кожен незалежно означає водень, Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну часof the Evidence, Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126тину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, 133, 2000 («Чи беруть участь рецептори анадамі(С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-Оду і канабіноїдів у стійкості до етанолу?»)]. С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1-С4)алкіл)2NІснуючі схеми лікування алкоголізму або алC(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, когольної залежності зазвичай характеризуються (С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1їх невідповідністю або потенційним токсичним С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, впливом на печінку. Відповідно, існує сильна поарил, гетероарил, частково або повністю насичетреба у більш ефективному лікуванні алкоголізний від 3- до 6-членного гетероцикл, і частково му/алкогольної залежності. або повністю насичене від 3-до 8-членного карЦей винахід стосується сполук формули (І), боциклічне кільце, де така частина є необов'язкоякі виконують функції лігандів канабіноїдного рево заміщеною, цептора (зокрема, антагоністів рецептора СВ1) або кожен з R4b або R4b' разом з R4e, R4e' , R4f або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий місток або етиленовий місток; X означає зв'язок, -СН2СН2 або -C(R4c)(R4c' )-, де R4c і R4c' кожен незалежно означає водень, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну частину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-ОС(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкіл)2NС(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, де (С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил (С1А означає необов'язково заміщений арил або С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, необов'язково заміщений гетероарил (переважно арил, гетероарил, частково або повністю насичеА означає заміщений феніл, більш переважно ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково феніл, заміщений від одного до трьох замісникаабо повністю насичене від 3-до 8-членного карми, незалежно вибраними з групи, яка включає боциклічне кільце, де така частина є необов'язкогалоген (переважно, хлор або фтор), (С1во заміщеною, С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, галоген-заміщений (С1або кожен з R4c або R4c' разом з R4e, R4e' , R4f, С4)алкіл (переважно фтор-заміщений алкіл), і або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий місток ціано, найбільш переважно А означає 2або етиленовий місток; хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2Υ означає кисень, сірку, -С(О)-, -C(=N-OH)фтор-4-хлор феніл, 2-хлор-4-фторфеніл або 2,4або -C(R4d)(R4d' )-, де R4d і R4d' кожен незалежно дифторфеніл); означає водень, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну частину, вибрану з групи, яка включає 21 79507 22 (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1(іі) групу формули (lС) С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, ((С1С4)алкіл)2N-С(О)-, HO-NH-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероцикл, і частково або повністю насичене від 3-до 8-членного карбоциклічне кільце, де така де R5 і R6 кожен незалежно означає водень частина є необов'язково заміщеною, або (С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1-С4)алкіл-, галоабо R4d і R4d' разом утворюють частково або ген-заміщений (С1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкокси(С 1повністю насичене від 3- до 6-членного гетероциС4)алкіл-, (С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл-, ді(С1клічне кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце, С4)алкіламіно(С1-С4)алкіл- або частково або поабо 4- або 6-членне лактамове кільце, де гетеровністю насичене від 4- до 6-членного гетероцикциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове лічне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, та лактамове кільце необов'язково містять додатабо R5 і R6, або R5 і R7 разом утворюють 5ковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або або 6-членний лактон, від 4- до 6-членного лаксірки, або там, або від 4- до 6-членного частково або повніΥ означає -NR4d'' -, де R4d'' означає водень або стю заміщений гетероцикл, який містить від до 1 хімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1до 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1сірки або азоту, де лактон, лактам і гетероцикл С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, необов'язково заміщені; ді(С1С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1їх фармацевтично прийнятної солі, проліків С6)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така чассполуки або солі, або сольвату або гідрату сполутина є необов'язково заміщеною; ки, солі або проліків. Ζ означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4e)(R4e' )-, Переважною сполукою згідно з винаходом є де R4e і R4e' кожен незалежно означає водень, сполука формули (І), де R4 означає групу формуціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну часли (ІА). Переважно, R4b і R4b' кожен незалежно тину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, означає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-Овибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, С(О)-, (С1-С4)алкіл-NH-С(О)-, ((С1-С4)алкіл)2N(С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, С4)aлкiл)2N-C(O)-, арил, гетероарил, частково або (С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1повністю насичений від 3- до 6-членного гетероС4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, цикл, і частково або повністю насичене від 3-до арил, гетероарил, частково або повністю насиче8-членного карбоциклічне кільце, де така частина ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково є необов'язково заміщеною, або R4b або R4b' раабо повністю насичене від 3-до 8-членного карзом з R4e, R4e' , Rf або Rf' утворюють зв'язок, метибоциклічне кільце, де така частина є необов'язколеновий місток або етиленовий місток; во заміщеною, X означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4cR4c' )-, 4e 4e' 4b 4b' 4c або кожен з R або R разом з R , R , R де R4c означає водень, ціано, гідрокси, аміно, або R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, або етиленовий місток; та яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилок4f 4f' R і R кожен незалежно означає водень, ціси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NНано, гідрокси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну частиС(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ну, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-Оациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетероС(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкіл)2Nарил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частС(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4алкіламіно-, (С3ково або повністю насичений від 3- до 6-членного С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1гетероцикл, і частково або повністю насичене від С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, 3-до 8-членного карбоциклічне кільце, де така арил, гетероарил, частково або повністю насичечастина є необов'язково заміщеною, або R4c раний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково зом з R4e, R4e' , R4f, або R4f' утворюють зв'язок, або повністю насичене від 3-до 8-членного карметиленовий місток або етиленовий місток, і R4c' боциклічне кільце, де така частина є необов'язкоозначає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, во заміщеною, вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, або кожен з R4f або R4f' разом з R4b, R4b' , R4c, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1або R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероарил, частково або або етиленовий місток; за умови, що коли R4 повністю насичений від 3- до 6-членного гетероозначає груп у формули (ІА), тоді (а) принаймні цикл і частково або повністю насичене від 3-до 84b 4b' 4c 4c' 4d 4d' 4d'' 4e 4e' f один з R , R , R , R , R , R , R , R , R , R членного карбоциклічне кільце, де така частина є і Rf' має інше значення, а не водень, (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщеною, або R4c' разом з R4e, або галоген-заміщений (С1-С4)алкіл; і (b) Y не R4e' , R4f, або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий означає кисень, сірку або -ΝΗ-, коли X і Ζ ознамісток або етиленовий місток; чають зв'язок, -СН2- або -СН2СН2-, і R4b, R4b' , R4f Υ означає кисень, сірку, -С(О)- або 4f' та R означають водень; або C(R4d)(R4d' )-, де R4d означає водень, ціано, гідро 23 79507 24 кси, аміно, H2NC(O)-, або хімічну частин у, вибраково або повністю насичене від 3- до 8-членного ну з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1карбоциклічне кільце, де така частина є необоС6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, в'язково заміщеною, або R4f або R4f' разом з R4b, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1R4b' , R4c, або R4c' утворюють зв'язок, метиленовий С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3місток або етиленовий місток; С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1їх фармацевтично прийнятна сіль, проліки С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, арил, гетероарил, частково або повністю насичесолі або проліків. ний від 3- до 6-членного гетероцикл, частково Переважно, R4B означає водень, необов'язабо повністю насичене від 3- до 8-членного карково заміщений (С1-С3)алкіл, або разом з R4e, боциклічне кільце, де така частина необов'язково R4e' , R4f, або R4f' утворює зв'язок, метиленовий 4d' заміщена, і R означає водень, H2NC(O)-, або місток або етиленовий місток; R4b' означає вохімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1день, необов'язково заміщений (С1-С3)алкіл, або С6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкілразом з R4e, R4e' , R4f, або R4f' утворює зв'язок, меNН-С(О)-, (C1-C4)aлкiл)2N-C(O)-, арил, гетеротиленовий місток або етиленовий місток; R 4f арил, частково або повністю насичений від 3- до означає водень, необов'язково заміщений (С16-членного гетероцикл, і частково або повністю С3)алкіл, або разом з R4b, R4b' , R4c, або R4c' утвонасичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кірює зв'язок, метиленовий місток або етиленовий льце, де така частина є необов'язково заміщемісток; і R4f' означає водень, необов'язково заміною, або R4d і R4d' разом утворюють частково або щений (С1-С3)алкіл або разом з R4b, R4b' , R4c, або повністю насичений, від 3- до 6-членного гетероR4c' утворює зв'язок, метиленовий місток або циклічне кільце, 5- або 6-членне лактонове кільетиленовий місток, і навіть більш переважно R 4b, це, або від 4- до 6-членного лактамове кільце, де R4b' , R4f і R 4f' всі означають водень. гетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактаКоли Υ означає -NR4d'' , тоді R4d'' переважно мове кільце необов'язково заміщені, і лактонове означає водень або хімічну частину, вибрану з кільце та лактамове кільце необов'язково містять групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С3додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту С6)циклоалкіл, (С1-С3)алкілсульфоніл, (С1або сірки, або С3)алкіламіносульфоніл, ді(С1Υ означає -NR4d'' -, де R4d'' означає водень або С3)алкіламіносульфоніл, ацил, (С1-С6)алкіл-Охімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є неС6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1обов'язково заміщеною (більш переважно, Rd'' С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, означає водень або хімічну частину, вибрану з ді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1групи, яка включає (С1-С3)алкілсульфоніл, (С1С6)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така часС3)алкіламїносульфоніл, ді(С1тина необов'язково заміщена; С3)алкіламіносульфоніл, ацил, (С1-С6)алкіл-ОΖ означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4e)(R4e' )-, С(О)- і гетероарил, де така частина є необов'язде R4e означає водень, ціано, гідрокси, аміно, ково заміщеною (переважно (С1H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, С3)алкілсульфоніл, (С1-С3)алкіламіносульфоніл, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокді(С1-С3)алкіламіносульфоніл, ацил, і (С1си, ацил, (С1-С3)алкіл-ОС(O)-, (С1-С4)алкіл-NНС6)алкіл-О-С(О)- необов'язково заміщені від 1 до С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, 3 атомами фтору, і гетероарил необов'язково ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, заміщений від 1 до 2 замісниками, незалежно ациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетеровибраними з групи, яка включає хлор, фтор, (С1арил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частС3)алкокси, (С1-С3)алкіл і фтор-заміщений (С1ково або повністю насичений від 3- до 6-членного С3)алкіл); гетероцикл, і частково або повністю насичений X означає -C(R4c)R4c' )-, де R4c і R4c' кожен невід 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де залежно означає водень, H2NC(O)-, необов'язкотака частина є необов'язково заміщеною, або R 4e во заміщений (С1-С6)алкіл, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)разом з R4b, R4b' , R4c, або R4c' утворюють зв'язок, або ((С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, або кожен з R4c або 4e' метиленовий місток або етиленовий місток, і R R4c' разом з R4e, R4e' , R 4f, або R4f' утворюють зв'яозначає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, зок, метиленовий місток або етиленовий місток; і вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, Ζ означає -C(R4e)(R4e' )-, де R4e і R4e' кожен не(С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NH-С(О)-, (С1залежно означає водень, H2NC(O)-, необов'язкоС4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероарил, частково або во заміщений (С1-С6)алкіл, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)повністю насичений від 3- до 6-членного гетероабо ((С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, або кожен з R4e або цикл, і частково або повністю насичене від 3-до R4e' разом з R4b, R4b' , R4c або R4c' утворюють зв'я8-членного карбоциклічне кільце, де така частина зок, метиленовий місток або етиленовий місток. є необов'язково заміщеною, або R4e' разом з R4b, Коли Υ означає -C(R4d)(R4d' )-, тоді R4d означає R4b' , R4c, або R4c' утворюють зв'язок, метиленовий водень, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімімісток або етиленовий місток; і чну частину, вибрану з групи, яка включає (С1R4f i R4f' кожен незалежно означає водень, С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NH-С(О)-, (С1яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-ОС4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1-С4)aлкiл)2NС4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ацилаC(O)-, арил, гетероарил, частково або повністю міно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1насичений від 3- до 6-членного гетероцикл і частС4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або 25 79507 26 повністю насичений від 3- до 6-членного гетерокожен з R4e або R4e' разом з R4c або R4c' утворюцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8ють зв'язок). членного карбоциклічне кільце, де така частина є Ще один переважний варіант винаходу стонеобов'язково заміщеною (переважно, R4d ознасується сполуки, у якій Υ означає -C(R4d)(R4d' )-, чає аміно, (С1-С6)алкіламіно, ді(С1-С4)алкіламіно, R4b, R4b' , Rf і Rf' всі означають водень; і R4d та R4d' (С3-С6)циклоалкіламіно, ациламіно, арил(С1разом утворюють частково або повністю насичеС4)алкіламіно-, або гетероарил (С1-С4)алкіламіно, ний від 3- до 6-членного гетероциклічне кільце, більш переважно, R4d означає аміно, (С1від 5- до 6-членного лактонове кільце, або 4- або С6)алкіламіно, ді(С1-С4)алкіламіно, (С36-членне лактамове кільце, де гетероциклічне С6)циклоалкіламіно), і кільце, лактонове кільце і лактамове кільце неR4d' означає водень, H2NC(O)-, або хімічну обов'язково заміщене, і лактонове кільце або частину, вибрану з гр упи, яка включає (С1лактамове кільце необов'язково містить додаткоС6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкілвий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або сірNН-С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероки (переважно, R4d і R4d' разом утворюють від 5арил, частково або повністю насичений від 3- до до 6-членного лактамове кільце, де лактамове 6-членного гетероцикл, і частково або повністю кільце необов'язково заміщене і необов'язково насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне кімістить додатковий гетероатом, вибраний з азоту льце, де така частина є необов'язково заміщеною або кисню). Відповідно до цього варіанту X пере(переважно, R4d' означає (С1-С6)алкіл, H2NC(O)-, важно означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4c)(R4c' )-, (С1-С4)алкіл-NH-C(O)-, або ((С1-С4)алкіл)2N-С(О)де R4c і R4c' кожен незалежно означає водень або 4d' або арил, більш переважно, R означає необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл, або кожен H2NC(O)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, або ((С1з R4c або R4c' разом з R4e або R4e' утворюють зв'яС4)алил)2N-С(О)-), зок, метиленовий місток або етиленовий місток або R4d і R4d' разом утворюють частково або (більш переважно, X означає зв'язок або повністю насичене від 3- до 6-членного гетероциC(R4c)(R4c' )-, де R4c і R4c' кожен означає водень); і клічне кільце, від 5- до 6-членного лактонове кіΖ переважно означає зв'язок, -СН2СН2- або льце, або 4- або 6-членне лактамове кільце, де C(R4e)(R4e' )-, де R4e і R4e' кожен незалежно ознагетероциклічне кільце, лактонове кільце і лактачає водень або необов'язково заміщений (С1мове кільце необов'язково заміщені, і лактонове С6)алкіл, або кожен R4e або R4e' разом з R4c або кільце та лактамове кільце необов'язково містять R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток або додатковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту етиленовий місток (більш переважно Ζ означає або сірки; зв'язок або -C(R4e)(R4e' )-, де R4e і R 4e' кожен озна4c 4c' 4c X означає зв'язок або -C(R )(R )-, де R і чає водень). R4c' кожен означає водень; і Ζ означає зв'язок або Іншою переважною сполукою згідно з вина-C(R4e)(R4e' )-, де R4e і R4e' кожен означає водень. ходом є сполука формули (І) де R4 означає групу Ще один переважний варіант винаходу стоформули (IB), де R4A має вищевказані значення, сується сполуки, у якій Υ означає -C(R4d)(R4d' )-, R4B означає водень, ціано, гідрокси, аміно, 4b 4b' 4f 4f' 4d R , R , R , і R всі означають водень; R ознаH2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, чає водень, гідрокси, аміно або хімічну частину, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилоквибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1си, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С3)алкіл-NНС6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, (С1-С6)алкіламіно- і ді(С 1-С4)алкіламіно-, де така ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, частина є необов'язково заміщеною (переважно, ациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетероR4d означає водень, гідрокси, аміно або хімічну арил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частчастину, вибрану з гр упи, яка включає (С1ково або повністю насичений від 3- до 6-членного С6)алкокси, ацил, (С1-С6)алкіламіно- і ді(С 1гетероцикл і частково або повністю насичене від С4)алкіламіно-); і R4d' означає водень або хімічну 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частину, вибрану з гр упи, яка включає (С1частина є необов'язково заміщеною, С6)алкіл, арил і гетероарил, де така частина є R4b' означає водень, H2NC(O)- або хімічну ча4d' необов'язково заміщеною (переважно, R ознастину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, чає водень або хімічну частину, вибрану з групи, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С3)алкіл-NH-C(О)-, яка включає (С1-С6)алкіл і арил, де така частина є (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероарил, частково необов'язково заміщеною). Відповідно до цього або повністю насичений від 3- до 6-членного геваріанту X переважно означає -C(R4c)(R4c' ), де R4c тероцикл, і частково або повністю насичене від 3і R4c' кожен незалежно означає водень або недо 8-членного карбоциклічне кільце, де така часобов'язково заміщений (С1-С6)алкіл, або кожен з тина є необов'язково заміщеною, R4c або R4c' разом з R4e або R4e' утворюють зв'яабо R4b або R4b' разом з R4e, R4e' , R4f або R4f' зок, метиленовий місток або етиленовий місток утворюють зв'язок, метиленовий місток, або ети(переважно R4c і R4c' кожен означає водень або леновий місток; кожен з R4c або R4c' разом з R4e або R4e' утворюX означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4c)(R4c' )-, ють зв'язок); і Ζ переважно означає -C(R4e)(R4e' )-, де R4c означає водень, ціано, гідрокси, аміно, де R4e і R4e' кожен незалежно означає водень або H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, необов'язково заміщений (С1-С6)алкіл, або кожен яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокз R4e або R4e' разом з R4c або R4c' утворюють зв'яси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NНзок, метиленовий місток або етиленовий місток С(O)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, (переважно, R4e і R4e' кожен означає водень або ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, 27 79507 28 ациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетероΖ означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4e)(R4e' ), арил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частде R4e означає водень, ціано, гідрокси, аміно, ково або повністю насичений від 3- до 6-членного H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, гетероцикл і частково або повністю насичене від яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилок3-до 8-членного карбоциклічне кільце, де така си, ацил, (С1-С3)-aлкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NНчастина є необов'язково заміщеною, або R4c раС(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, зом з R4e, R4e' , R4f або R4f' утворюють зв'язок, ме((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, тиленовий місток або етиленовий місток, і R4c' ациламіно-, арил (С1-С4)алкіламіно-, гетероозначає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, арил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частвибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, ково або повністю насичений від 3- до 6-членного (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1гетероцикл і частково або повністю насичене від С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероарил, частково або 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така повністю насичений від 3- до 6-членного гетерочастина є необов'язково заміщеною, або R4e рацикл і частково або повністю насичене від 3-до 8зом з R4b, R4b' , R4c або R4c' утворюють зв'язок, членного карбоциклічне кільце, де така частина є метиленовий місток або етиленовий місток, і R4e' 4c' 4e необов'язково заміщеною, або R разом з R , означає водень, H2NC(O)- або хімічну частину, R4e' , R4f або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий вибрану з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, ацил, місток або етиленовий місток (переважно X озна(С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1чає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4c)(R4c' )-, де R4c і С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероарил, частково або R4c' кожен незалежно означає водень або (С1повністю насичений від 3- до 6-членного гетероС6)алкіл); цикл і частково або повністю насичене від 3-до 8Υ означає кисень, сірку, -С(О)- або членного карбоциклічне кільце, де така частина є C(R4d)(R4d' )-, де R4d означає водень, ціано, гідронеобов'язково заміщеною, або R4e' разом з R4b, кси, аміно, H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану R4b' , R4c або R4c' утворюють зв'язок, метиленовий з групи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, місток, або етиленовий місток (переважно Ζ ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4c)(R4c' )-, де R4c С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1і R4c' кожен незалежно означає водень або (С1С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3С6)алкіл); С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1R4f означає водень, ціано, гідрокси, аміно, С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з групи, арил, гетероарил, частково або повністю насичеяка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково си, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NНабо повністю насичене від 3- до 8-членного карС(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, боциклічне кільце, де така частина необов'язково ((С1-С4)алкіл)2аміно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, заміщена, і R4d' ' означає водень, H2NC(O)- або ациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетерохімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1арил(С 1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частС6)алкіл, ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1ково або повністю насичений від 3- до 6-членного С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероцикл і частково або повністю насичене від гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повнічастина є необов'язково заміщеною; і стю насичене від 3- до 8-членного карбоциклічне R4f' означає водень, H2NC(O)- або хімічну чакільце, де така частина є необов'язково заміщестину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, ною, або R4d і R4d' разом утворюють частково або ацил, (С1-С3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, повністю насичене 3- до 6- членного гетероциклі(С1-С4)алкіл)2N-С(О)-, арил, гетероарил, частково чне кільце, 5- або6-членне лактонове кільце або або повністю насичений від 3- до 6-членного гевід 4- до 6- членного лактамове кільце, де гететероцикл і частково або повністю насичене від 3роциклічне кільце, лактонове кільце і лактамове до 8-членного карбоциклічне кільце, де така часкільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце тина є необов'язково заміщеною, та лактамове кільце необов'язково містять додатабо R4f чи R4f' разом з R4b, R4b' , R4c або R4c' ковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або утворюють зв'язок, метиленовий місток, або етисірки, або леновий місток; Υ означає -NR4d'' -, де R4d'' означає водень або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків хімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1сполуки або солі, або сольвату або гідрату сполуС6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1ки, солі або проліків. С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, Іншою переважною сполукою згідно з винаді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1ходом є сполука формули (І), де R4 означає групу С6)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така часформули (lС), де R5 і R6 кожен незалежно ознатина необов'язково заміщена (переважно Υ означає водень або (С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1чає -NR4d'' -, де R4d'' означає водень або хімічну С4)алкіл-, галоген-заміщений (С1-С4)алкіл-, (С1частину, вибрану з гр упи, яка включає (С1С4)алкокси(С 1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкіламіно(С 1С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1С4)алкіл-, ді(С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл- або С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, частково або повністю насичене від 4- до 6ді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1членного гетероциклічне кільце, яке містить від 1 С6)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така часдо 2 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, тина є необов'язково заміщеною); сірки або азоту, або R5 і R6 або R5 і R7 разом утворюють від 5- до 6-членного лактонове, від 4 29 79507 30 до 6-членного лактам, або частково або повністю дихлорфеніл)-6-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)насичений від 4- до 6-членного гетероцикл, який 9Н-пурин; їх фармацевтично прийнятна сіль, або містить від до 1 до 2 гетероатомів, незалежно сольват або гідрат сполуки або солі. вибраних з кисню, сірки або азоту, де лактон, Переважні фармацевтично прийнятні солі лактам і гетероцикл необов'язково заміщені; їх включають гідрохлорид, мезилатну і безплатну фармацевтично прийнятна сіль, проліки сполуки солі. У деяких випадках віддають перевагу вільабо солі або сольват або гідрат сполуки, солі або ним основам. Під "вільною основою" мають на проліків. Переважно, R5 і R6 кожен незалежно увазі аміно-групу з однією парою електронів. означає водень або (С1-С4)алкіл, і R7 означає (С1Ще один варіант цього винаходу стосується С4)алкіл. проміжних сполук (1c/d) і (1b), які застосовуються Переважні сполуки згідно з винаходом вклюу синтезі сполук згідно з винаходом: чають: Амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Нпурин-6-іл]-3-етиламіно-азетидин-3-карбонової кислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)9Н-пурин-6-іл]-3-ізопропіламіноазетидин-3карбонової кислоти; 1-{1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-4-фенілпіперидин-4іл}-етанон; {3-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-3-(1а,5а,6а)де А і В кожен незалежно означає феніл, заазабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил}-диметиламін; 6-(1міщений від 1 до 3 замісниками, незалежно виббензилпіролідин-3-ілокси)-9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4раними з групи, яка включає галоген, (С1дихлорфеніл)-9Н-пурин; 9-(4-хлорфеніл)-6-(1С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, галоген-заміщений (С1циклогексилазетидин-3-ілокси)-8-(2,4С4)алкіл і ціано; дихлорфеніл)-9Н-пурин; 6-трет-бутокси-9-(4R1 означає водень, (С1-С4)алкіл, галогенхлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин; 9-(4заміщений (С1-С4)алкіл, або (С1-С4)алкокси; і R4 хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-6-ізопропоксиозначає гідрокси або галоген; і 9Н-пурин; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-4пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)-9Н-пурин-6іл]-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Нпурин-6-іл]-4-пропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)2-метил-9Н-пурин-6-іл]-4ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Нпурин-6-іл]-4-піролідин-1-іл-піперидин-4карбонової кислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2де А і В кожен незалежно означає феніл, захлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-4-етиламіноміщений від 1 до 3 замісниками, незалежно вибпіперидин-4-карбонової кислоти; амід 1-[9-(4раними з групи, яка включає галоген, (С1хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-4С4)алкокси, (С1-С4)алкіл, галоген-заміщений (С1ізопропіламінопіперидин-4-карбонової кислоти; С4)алкіл і ціано; і R1 означає водень, (С1-С4)алкіл, амід 4-аміно-1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)галоген-заміщений (С1-С4)алкіл або (С19Н-пурин-б-іл]-піперидин-4-карбонової кислоти; С4)алкокси. амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4-дихлорфеніл)-9НПереважно, А і В кожен незалежно означає пурин-6-іл]-4-метиламінопіперидин-4-карбонової феніл, заміщений від 1 до 2 замісниками, незакислоти; амід 1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-фторфеніл)лежно вибраними з групи, яка включає хлор, 9Н-пурин-6-іл]-4-ізопропіламінопіперидин-4фтор, (С1-С 4)алкокси, (С1-С4)алкіл, фторкарбонової кислоти; 8-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2заміщений (С1-С4)алкіл) і ціано. Більш переважно хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-1 -ізопропіл-1,3,8А означає 2-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 2,4триазаспіро[4.5]декан-4-он; 9-[9-(4-хлорфеніл)-8дихлорфеніл, 2-фтор-4-хлор феніл, 2-хлор-4(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-1-метил-4-окса-1,9фтор феніл або 2,4-дифторфеніл; і В означає 4діазаспіро[5.5]ундекан-2-он; 8-[9-(4-хлорфеніл)-8хлорфеніл або 4-фторфеніл. (2,4-дихлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-1-ізопропілЩе один варіант цього винаходу стосується 1,3,8-триазаспіро[4.5]декан-4-он; 1 -[9-(4фармацевтичної композиції, яка містить (1) спохлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-4-(4луку згідно з винаходом і (2) фармацевтично фтор феніл)-піперидин-4-ол; 1-[9-(4-хлорфеніл)-8прийнятний наповнювач, розбавник або носій. (2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]-4-фенілпіперидин-4Переважно, така композиція містить терапевтичол; 4-бензил-1-[9-(4-хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)но ефективну кількість сполуки згідно з винахо9Н-пурин-6-іл]-піперидин-4-ол; метиламід 4-[9-(4дом. Композиція також може містити принаймні хлорфеніл)-8-(2-хлорфеніл)-9Н-пурин-6-іл]один додатковий фармацевтичний агент (описапіперазин-2-карбонової кислоти; 9-(4-хлорфеніл)ний в цій заявці). Переважні агенти включають 8-(2,4-дихлорфеніл)-6-(4-піридин-2-іл-піперазинчасткові агоністи рецептора нікотину, антагоністи 1-іл)-9Н-пурин; і 9-(4-хлорфеніл)-8-(2,4 31 79507 32 опіоїдного рецептора (наприклад, налтрексон і С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, налмефен), допамінергічні агенти (наприклад, арил, гетероарил, частково або повністю насичеапоморфін), агенти для лікування дефіциту уваги ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичене від 3-до 8-членного кар(ADHD) (наприклад, RitalinÔ , StratteraÔ , боциклічне кільце, де така частина є необов'язкоConcertaÔ і AdderallÔ ), і засоби проти ожиріння во заміщеною, (описані нижче). або кожен з R4c або R4c' разом з R4e, R4e' , R4f Ще один варіант цього винаходу стосується або R4f' утворюють зв'язок, метиленовий місток спосіб лікування захворювання, стану або розлаабо етиленовий місток; ду, який модулюється антагоністом канабіноїдноΥ означає кисень, сірку, -С(О)- або го рецептора (зокрема рецептора СВ1), у тварин, C(R4d)(R4d' )-, де R4d і R4d' кожен незалежно ознаякий полягає у тому, що тварині, яка потребує чає водень, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)- або такого лікування, призначають терапевтично хімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1ефективну кількість сполуки формули (II) (або С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1фармацевтично прийнятної композиції на її осноС3)алкіл-О-С(О)-, (С1-С4)алкіл-NH-C(O)-, ((С1ві). С4)алкіл)2N-С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1С4)алкіламіно-, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С1-С4)алкіламіно-, гетероарил(С1С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероцикл і частково або повністю насичений від 3- до 8-членного карбоциклічне кільце, де така частина необов'язково заміщена, або R4d і R4d' разом утворюють частково або де повністю насичене від 3- до 6-членного гетероциА означає необов'язково заміщений арил або клічне кільце, 5- або 6-членне лактонове кільце необов'язково заміщений гетероарил; В означає або 4- або 6-членне лактамове кільце, де гетеронеобов'язково заміщений арил або необов'язково циклічне кільце, лактонове кільце і лактамове 1 заміщений гетероарил; R означає водень, (С1кільце необов'язково заміщені, і лактонове кільце С4)алкіл, галоген-заміщений (С1-С4)алкіл або (С1та лактамове кільце необов'язково містять додатС4)алкокси; ковий гетероатом, вибраний з кисню, азоту або 4 R означає сірки, або (і) груп у формули (ІА) або формули (IB) Υ означає -NR4d'' -, де R4d'' означає водень або хімічну частин у, вибрану з гр упи, яка включає (С1С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С1С3)алкілсульфоніл-, (С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ді(С1-С3)алкіламіносульфоніл-, ацил, (С1С6)алкіл-О-С(О)-, арил і гетероарил, де така частина є необов'язково заміщеною; Ζ означає зв'язок, -СН2СН2- або -C(R4e)(R4e' )-, де R4e і R4e' кожен незалежно означає водень, де R4A означає водень або (С1-С3)алкіл; ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну часR4b i R4b' кожен незалежно означає водень, тину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-Оціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну часС(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкіл)2Nтину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-ОС(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, (С1-С4)алкіл)2N(С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ((С1-С4)алкіл)2аміно-, С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насиче(С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1ний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково С4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, або повністю насичене від 3-до 8-членного карарил, гетероарил, частково або повністю насичений від 3- до 6-членного гетероцикл і частково боциклічне кільце, де така частина є необов'язкоабо повністю насичене від 3- до 8-членного карво заміщеною, або кожен з R4e або R4e' разом з R4b, R4b' , R4c або R4c' утворюють зв'язок, метилебоциклічне кільце, де така частина є необов'язконовий місток або етиленовий місток; і во заміщеною, R4f і R4f' кожен незалежно означає водень, ціабо кожен з R4b або R4b' разом з R4e, R4e' , R4f 4f' або R утворюють зв'язок, метиленовий місток ано, гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну частиабо етиленовий місток; ну, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-ОX означає зв'язок, -СН2СН2 або -C(R4c)(R4c' )-, С(О)-, (C1-C4)aлкiл-NH-C(O)-, ((С1-С4)алкіл)2Nде R4c і R4c' кожен незалежно означає водень, С(О)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, ціано, гідрокси, аміно, H2NC(O)- або хімічну частину, вибрану з гр упи, яка включає (С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1(С1-С6)алкокси, ацилокси, ацил, (С1-С3)алкіл-ОС4)алкіламіно-, гетероарил(С1-С4)алкіламіно-, арил, гетероарил, частково або повністю насичеС(О)-, (С1-С4)алкіл-NН-С(О)-, ((С1-С4)алкіл)2Nний від 3- до 6-членного гетероцикл і частково C(O)-, (С1-С6)алкіламіно-, ді(С1-С4)алкіламіно-, або повністю насичене від 3-до 8-членного кар(С3-С6)циклоалкіламіно-, ациламіно-, арил(С 1 33 79507 34 боциклічне кільце, де така частина є необов'язконової залежності), деменція (включно з втратою во заміщеною, пам'яті, хворобою Альцгеймера, віковою деменабо кожен з R4f або R4f' разом з R4b, R4b' , R4c цією, васкулярною деменцією, незначними когніабо R4c' утворюють зв'язок, метиленовий місток тивними порушеннями, віковим занепадом пізнаабо етиленовий місток; або (іі) групу формули (lС) вальної здатності і незначними нейрокогнітивними розладами), сексуальний розлад у чоловіків (наприклад, утр уднення ерекції), пароксизм, епілепсія, шлунково-кишкові розлади (наприклад, дисфункція моторики шлунковокишкового тракту або перистальтики кишечника), дефіцит уваги (ADHD), хвороба Паркінсона і діабет типу II. Відповідно до переважного варіанту 5 6 де R і R кожен незалежно означає водень спосіб застосовується для лікування ожиріння, 7 або (С1-С4)алкіл, і R означає (С1-С4)алкіл-, галоADHD, алкоголізму і/або тютюнової залежності. ген-заміщений (С1-С4)алкіл-, (С1-С4)алкокси(С 1Сполуки згідно з винаходом можуть признаС4)алкіл-, (С1-С4)алкіламіно(С 1-С4)алкіл-, ді(Січатися у поєднанні з іншими фармацевтичними С4)алкіламіно(С1-С4)алкіл- або частково або поагентами. Переважні фармацевтичні агенти вністю насичене від 4-до 6-членного гетероциклівключають часткові агоністи рецептора нікотину, чне кільце, яке містить від 1 до 2 гетероатомів, антагоністи опіоїдного рецептора (наприклад, незалежно вибраних з кисню, сірки або азоту, налтрексон (включно з налтрексоновим депо), 5 6 5 7 або R і R або R і R разом утворюють 5антабус і налмефен), допамінергічні агенти (наабо 6-членний лактон, від 4- до 6-членного лакприклад, апоморфін), агенти для лікування ADHD там, або частково або повністю насичений від 4(наприклад, метилфенідат гідрохлорид (напридо 6-членного гетероцикл, який містить від 1 до 2 клад, RitalinÔ і ConcertaÔ ), атомоксетин (напригетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки клад, StratteraÔ ) і амфетаміни (наприклад, або азоту, де лактон, лактам і гетероцикл необоAdderallÔ )) і засоби проти ожиріння, такі як інгібів'язково заміщені; тори апо-В/МТР, агоністи MCR-4, агоністи ССК-А, (ііі) аміно-групу, заміщену одним або більше інгібітори повторного захоплення моноаміну, замісниками, незалежно вибраними з групи, яка симпатоміметичні агенти, агоністи адренергічного включає (С1-С8)алкіл, арил(С1-С4)алкіл, частково рецептора b 3, агоністи допамінового рецептора, або повністю насичений (С3-С8)циклоалкіл, гідроаналоги рецептора гормону-стимулятора мелакси(С1-С6)алкіл, (С1-С3)aлкокси(С 1-С6)алкіл, гетеноцитів, агоністи рецептора 5-НТ2с, антагоністи роарил(С1-С3)алкіл, і повністю або частково нарецептора гормону, що концентрує меланін, лепсичений гетероцикл; або тин, аналоги лептину, агоністи лептинового реце(iv) (С1-С6)алкільну груп у, заміщену одним птора, антагоністи галанінового рецептора, інгібіабо більше замісниками, незалежно вибраними з тори ліпази, агоністи бомбезинового рецептора, групи, яка включає гідрокси, (С1-С6)алкокси, аміантагоністи рецептора нейропептиду -Υ, тироміно, (С1-С6)алкіламіно, ді((Сі-С6)алкіл)аміно (С1метичні агенти, дегідроепіандростерон або його С3)алкілсульфоніл, (С1-С3)алкілсульфаміл, ді((С1аналоги, антагоністи глюкокортикоїдного рецепС3)алкіл)сульфаміл, ацилокси, повністю або часттора, антагоністи орексинового рецептора, агоніково насичений гетероцикл і повністю або частсти рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, ково насичений циклоалкіл; циліарні нейротрофні фактори, антагоністи людїх фармацевтично прийнятна сіль, проліки ського агуті-спорідненого протеїну, антагоністи сполуки або солі, або сольват або гідрат сполуки, або зворотні агоністи рецептора гістаміну 3 і агосолі або проліків. ністи нейромедину U та подібні. Захворювання, стани і/або розлади, які моКомбінована терапія може призначатися у дулюються антагоністами канабіноїдного рецепформі (а) індивідуальної фармацевтичної компотора, включають харчові розлади (наприклад, зиції, яка містить сполуку згідно з винаходом, компульсивне переїдання, анорексія і булімія), принаймні один додатковий фармацевтичний втрата ваги або контроль (наприклад, зниження агент, описаний в цій заявці, і фармацевтично кількості споживаних калорій чи їжі і/або пригніприйнятний наповнювач, розбавник, або носій; чення апетиту), ожиріння, депресія, атипова деабо (b) дві окремі фармацевтичні композиції, які пресія, та такі захворювання, як біполярні розлавключають (і) першу композицію, яка містить споди, психози, шизофренія, шкідливі звички, луку згідно з винаходом і фармацевтично прийнпригнічення поведінки, пов'язаної з винагородою ятний наповнювач, розбавник або носій, і (іі) дру(наприклад, зумисне уникання місць, а саме пригу композицію, яка містить принаймні один гнічення переваги місць, вибраних як реакція на додатковий фармацевтичний агент, описаний в кокаїнову або морфінову винагороду), наркотичцій заявці, і фармацевтично прийнятний наповна залежність, залежності, імпульсивність, алконювач, розбавник або носій. Такі фармацевтичні голізм (наприклад, зловживання алкоголем, звикомпозиції можуть призначатися одночасно і кання і/або залежність, включно з лікуванням вслід одна за одною. абстинентного синдрому, зниження потягу і запоВідповідно до ще одного аспекту винахід стобігання рецидивного вживання алкоголю), тютюсується фармацевтичний набір для користувача, нова залежність (наприклад, фізична залежність призначений для лікування захворювання, станів від паління, відміна і/або залежність, включно з або розладів, які модулюються антагоністами лікуванням потягу і запобігання рецидивів тютюканабіноїдного рецептора, у тварини. Такий набір 35 79507 36 включає а) придатну дозовану лікарську форму, що не зазначено інакше, карбоциклічне кільце яка містить сполуку згідно з винаходом; і b) інзазвичай є від 3- до 8-членного кільцем (переваструкції, які описують спосіб застосування дозожно, від 3- до 6-членного кільцем). Наприклад, ваної лікарської форми для лікування захворючастково або повністю насичені карбоциклічні вання, станів або розладів, які модулюються кільця (або циклоалкіл) включають групи, такі як антагоністами канабіноїдного рецептора (зокрема циклопропіл, циклопропеніл, циклобутил, циклорецептора СВ1). бутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклопенІнший варіант стосується фармацевтичного тадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексанабору, який включає: а) першу дозовану лікардієніл, норборніл (біцикло[2.2.1]гептил), ську форму, яка містить (і) сполуку згідно з винанорборненіл, біцикло[2.2.2]октил і подібні. Термін ходом і (іі) фармацевтично прийнятний носій, "необов'язково заміщена" означає, що частково наповнювач або розбавник; b) другу дозовану або повністю насичена циклоалкільна група може лікарську форму (і) додатковий фармацевтичний бути незаміщена або заміщена одним або більше агент, описаний в цій заявці, і (іі) фармацевтично замісниками (як правило, від одного до трьох прийнятний носій, наповнювач або розбавник; і с) замісниками), незалежно вибраними з групи заміконтейнер. сників, наведеної для терміну "заміщена". ЗаміВизначення термінів щене карбоциклічне кільце також включає групи, У контексті цього винаходу термін "алкіл" в яких карбоциклічне кільце злите з фенільним вживається на позначення вуглеводневого радикільцем (наприклад, інданіл). Карбоксильна група калу загальної формули С nН2n+1. Алкановий раможе бути приєднана до хімічної сполуки або її дикал може бути як нерозгалуженим, так і розгачастини через один або більше атомів вуглецю у луженим. Наприклад, термін "(С1-С6)алкіл" карбоциклічній кільцевій системі. Така карбоцикозначає моновалентну, нерозгалужену або розлічна група переважно заміщена 1 або 2 заміснигалужену аліфатичну гр упу, яка містить від 1 до 6 ками, незалежно вибраними з групи, яка включає атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, n(С1-С3)алкіл, (С2-С3)алкеніл, (С1-С6)алкіліденіл, пропіл, i-пропіл, n-бутил, і-бутил, s-бутил, t-бутил, арил, гетероарил, від 3- до 6-членного гетероn-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3цикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С1-С3)алкокси, метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гекарилокси, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ді-(С1сил, 2-метилпентил і подібні). Подібним чином, С4)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С1алкільна частина (тобто алкільна доля) в алкокС3)алкіл-О-С(О)-МН-), гідрокси(С 2-С3)алкіламіно, си-групі, ацильній групі (наприклад, алканоїл), або кето (окси), і більш переважно 1 або 2 замісалкіламіно, діалкіламіно, і алкілтіо-групі мають никами, незалежно вибраними з групи, яка вклювищевказане значення. Термін "необов'язково чає (С1-С2)алкіл, від 3- до 6-членного гетероцикл, заміщена" означає, що алкановий радикал або фтор, (С1-С3)алкокси, (С1-С4)алкіламіно або діалкіл частина може бути незаміщена або заміще(С1-С2)алкіламіно. Подібним чином, будь-яка цикна одним або більше замісниками (як правило, лоалкільна частина групи (наприклад, циклоалківід одного до трьох замісниками, за винятком лалкіл, циклоалкіламіно, і т.п.) має ті ж самі знагалогенних замісників, таких як перхлор або перчення, що вказані вище. фторалкіли), незалежно вибраними з групи заміТермін "частково насичене або повністю насників, вказаних далі щодо терміну "заміщена". сичене гетероциклічне кільце" (яке також назива"Галоген-заміщений алкіл" означає алкільну грується "частково насичений або повністю насичепу, заміщену одним або більше атомами галогену ний гетероцикл") означає неароматичні кільця, які (наприклад, фторметил, дифторметил, трифторчастково або повністю гідровані і можуть існувати метил, перфторетил і подібні). Термін заміщена як єдиний цикл, біцикл або спіральне кільце. Якозначає, що алканові радикали або алкільні часщо не зазначено інакше, гетероциклічне кільце, тини переважно заміщені від 1 до 3 замісниками як правило, є від 3- до 6-членного кільцем, яке фтор у, або 1 чи 2 замісниками, незалежно вибмістит 1-3 гетероатоми (переважно 1 або 2 гетераними з переліку, що включає (С1-С3)алкіл, (С3роатоми), незалежно вибрані з сірки, кисню або С6)циклоалкіл, (С2-С3)алкеніл, арил, гетероарил, азоту. Частково насичені або повністю насичені від 3- до 6-членного гетероцикл, хлор, ціано, гідгетероциклічні кільця включають групи, такі як рокси, (С1-С3)алкокси, арилокси, аміно, (С1епокси, азиридиніл, тетрагідрофураніл, дигідроС6)алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, амінокарбокфураніл, дигідропіридиніл, піролідиніл, Nсилат (тобто (С1-С3)алкіл-О-С(О)-NН-), гідрометилпіролідиніл, імідазолідиніл, імідазолініл, кси(С2-С3)алкіламіно, або кето (окси), і більш пепіперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 2Нреважно від 1 до 3 групами фтору або 1 піраніл, 4Н-піраніл, 2Н-хроменіл, оксазиніл, морзамісником, вибраним з переліку, який включає фоліно, тіоморфоліно, тетрагідротіеніл, тетрагід(С1-С3)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С6)арил, 6ротієніл 1,1-діоксид і подібні. Термін "необов'язчленний гетероарил, від 3- до 6-членного гетероково заміщена" означає, що частково насичена цикл, (С1-С3)алкокси, (С1-С4)алкіламіно або ді-(С1або повністю насичена гетероциклічна група моС2)алкіламіно. же бути незаміщена або заміщена одним або Терміни "частково або повністю насичене кабільше замісниками (як правило, від одного до рбоциклічне кільце" (яке також називається "частрьох замісниками), незалежно вибраними з грутково або повністю насичений циклоалкіл") ознапи замісників, наведеної далі для терміну "замічають неароматичні кільця, які частково або щена". Заміщене гетероциклічне кільце включає повністю гідровані і можуть існувати як єдиний групи, в яких гетероциклічне кільце злите з арицикл, біциклічне кільце або спіральне кільце. Якльним або гетероарильним кільцем (наприклад, 37 79507 38 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3одинарним гетероарильним кільцем є від 5- до 6дигідробензотіофеніл, 2,3-дигідробензотіазоліл і членного кільце, яке містить від одного до трьох т.п.). Термін заміщена означає, що гетероциклічгетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки на група переважно заміщена 1 або 2 замісникаі азоту, і типовою злитою гетероарильною кільцеми, незалежно вибраними з групи, яка включає вою системою є від 9- до 10-членна кільцева сис(С1-С3)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С2-С4)алкеніл, тема, яка містить від одного до чотирьох гетероарил, гетероарил, від 3- до 6-членного гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і цикл, хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С1-С3)алкокси, азоту. Під "необов'язково заміщена" мається на арилокси, аміно, (С1-С6)алкіламіно, ді-(С1увазі, що гетероарильні групи можуть бути незаС3)алкіламіно, амінокарбоксилат (тобто (С1міщені або заміщені одним або більше замісниС3)алкіл-О-С(О)-NН-), або кето (окси), і більш ками (переважно не більше, ніж трьома заміснипереважно 1 або 2 замісниками, незалежно вибками), незалежно вибраними з групи замісників, раними з групи, яка включає (С1-С3)алкіл, (С3наведеної далі для терміну "заміщена". Під заміС6)циклоалкіл, (С6)арил, 6-членного-гетероарил, щена мається на увазі, що гетероароматичні часвід 3- до 6-членного гетероцикл або фтор. Гететини переважно заміщені 1 або 2 замісниками, роциклічна група може бути приєднана до хімічнезалежно вибраними з групи, яка включає (С1ної сполуки або частини через будь-який із кільС4)алкіл, (С2-С3)алкеніл, арил, гетероарил, від 3цевих атомів в гетероциклічній кільцевій системі. до 6-членного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, Подібним чином, будь-яка гетероциклічна частиціано, гідрокси, (С1-С4)алкокси, арилокси, аміно, на групи (наприклад, гетероцикл-заміщений ал(С1-С6)алкіламіно, ді-(С1-С3)алкіламіно або амінокіл], гетероциклічний карбоніл і т.п.) має вищекарбоксилат (тобто (С1-С3)алкіл-О-C(O)-NH-), і вказані значення. більш переважно, 1 або 2 замісниками, незалежТермін "арил" або "ароматичне карбоциклічно вибраними з групи, яка включає (С1-С4)алкіл, не кільце" означає ароматичні частини, які мають хлор, фтор, ціано, гідрокси, (С1-С4)алкокси, (С1одне (наприклад, феніл) кільце або злиту кільцеС4)алкіламіно або ді-(С1-С2)алкіламіно. Гетерову систему (наприклад, нафталін, антрацин, феарильна група може бути приєднана до хімічної нантрен і т.д.). Типова арильна група представструктури або частини через будь-який атом в ляє собою від 6- до 10-членного ароматичне ароматичній кільцевій системі (наприклад, імідакарбоциклічне кільце(кільця). Під "необов'язково зол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, заміщена" мається на увазі, що арильні групи пірид-2-іл, пірид-3-іл, пірид-4-іл, пірид-5-іл, або можуть бути незаміщені або заміщені одним або пірид-6-іл). Подібним чином, гетероарильна часбільше замісниками (переважно не більше, ніж тина (тобто гетероароматична частина) гетеротрьома замісниками), незалежно вибраними з ароїлу (тобто (ге тероарил)-С(О)-О-) має ті ж самі групи замісників, наведеної далі для терміну "зазначення, що вказані вище. міщена". Заміщені арильні групи включають ряд Термін "ацил" означає алкіл, частково насиароматичних частин (наприклад, біфеніл, терфечене або повністю насичений циклоалкіл, частконіл, фенілнафталіл і т.п.). Під заміщена мається во насичений або повністю насичений гетерона увазі, що ароматичні частини переважно зацикл, арил і гетероарил-заміщені карбонільні міщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибранигрупи. Наприклад, ацил включає групи, такі як ми з групи, яка включає (С1-С4)алкіл, (С2(С1-С6)алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, С3)алкеніл, арил, гетероарил, від 3- до 6пропіоніл, бутирил, валерил, капроїл, tчленного гетероцикл, бром, хлор, фтор, йод, ціабутилацетил і т.п.), (С3-С6)циклоалкілкарбоніл но, гідрокси, (С1-С4)алкокси, арилокси, аміно, (С1(наприклад, циклопропілкарбоніл, циклобутил С6)алкіламіно, ді-(С1-С3)алкіламіно або амінокаркарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоксилат (тобто (С1-С3)алкіл-О-С(О)-NН-), і більш боніл і т.п.), гетероциклічний карбоніл (наприпереважно, 1 або 2 замісниками, незалежно вибклад, піролідинілкарбоніл, піролід-2-он-5раними з групи: (С1-С4)алкіл, хлор, фтор, ціано, карбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбогідрокси або (С1-С4)алкокси. Арильна група може ніл, тетрагідрофуранілкарбоніл і т.п.), ароїл (набути приєднана до хімічної структури або частини приклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, тіочерез будь-який атом вуглецю в ароматичній кіфеніл-2-карбоніл, тіофеніл-3-карбоніл, фураніл-2льцевій системі. Подібним чином, арильна частикарбоніл, фураніл-3-карбоніл, 1Н-піроїл-2на (тобто ароматична частина) ароїлу або ароїкарбоніл, 1Н-піроїл-3-карбоніл, бензо[Ь]тіофеніллокси (тобто (арил)-С(О)-О-) має ті ж самі 2-карбоніл і т.п.). Крім того, алкільна, циклоалкізначення, що вказані вище. льна, гетероциклічна, арильна і гетероарильна Термін "гетероарил" або "гетероароматичне частина ацильної групи може бути будь-якою з кільце" означає ароматичні частини, які містять груп, описаних ви ще Під "необов'язково заміщепринаймні один гетероатом (наприклад, кисень, на" мається на увазі, що ацильна група може бусірку, азот або їх комбінації) в від 5- до 10ти незаміщена або необов'язково заміщена одчленної ароматичної кільцевої системи (наприним або більше замісниками (як правило, від клад, піроліл, піридил, піразоліл, індоліл, індазоодного до трьох замісниками), незалежно вибраліл, тієніл, фураніл, бензофураніл, оксазоліл, ними з групи замісників, наведеної далі для терімідазоліл, тетразоліл, триазиніл, піримідил, піраміну "заміщена", або алкільна, циклоалкільна, зиніл, тіазоліл, пуриніл, бензімідазоліл, хінолініл, гетероциклічна, арильна і гетероарильна частина ізохінолініл, бензотіофеніл, бензоксазоліл і т.п.). ацильної група може бути заміщена як описуваГетероароматична частина може містити одиналося вище у переважному і більш переважному рне кільце або злиту кільцеву систему. Типовим переліку замісників. 39 79507 40 Термін "заміщена", зокрема, передбачає і докарбокси-групу. Відомі карбокси-захисні групи пускає одне або більше заміщень, що відомо з включають -СН2СН2SО2Рh, ціаноетил, 2рівня техніки. Проте, фа хівцям у цій галузі відо(триметилсиліл)етил, 2мо, що такі замісники мають вибиратися таким (триметилсиліл)етоксиметил, 2-(рчином, аби негативно не позначатися на фарматолуолсульфоніл)етил, 2-(ркологічних характеристиках сполуки або несприянітрофенілсульфеніл)етил, 2-(дифенілфосфіно)тливо позначатися на застосуванні лікарського етил, нітроетил і подібні. Загальний опис захисзасобу. Придатні замісники для будь-якої із виних гр уп і їх застосування, [див. Т. W. Greene, щевказаних груп включають (С1-С6)алкіл, (С3Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley С7)циклоалкіл, (С2-С6)алкеніл, (С1-С6)алкіліденіл, & Sons, New York, 1991]. арил, гетероарил, від 3- до 6-членного гетероВираз "терапевтично ефективна кількість " цикл, галоген (наприклад, хлор, бром, йод і означає кількість сполуки згідно з винаходом, яка фтор), ціано, гідрокси, (С1-С6)алкокси, арилокси, дозволяє (і) лікувати або запобігати певним засульфгідрил (меркапто), (С1-С6)алкілтіо, арилтіо, хворюванням, станам або розладам, (іі) послабаміно, моно- або ді-(С1-С6)алкіламіно, четвертинлювати, полегшувати або усувати один або більні солі амонію, аміно(С 1-С6)алкокси, амінокарбокше симптомів певного захворювання, стану або силат (тобто (С1-С6)алкіл-О-С(О)-NН-), гідророзладу, або (ііі) запобігати або затримувати прокси(С2-С6)алкіламіно, аміно(С1-С6)алкілтіо, яв одного або більше симптомів певного захвоціаноаміно, нітро, (С1-С6)карбаміл, кето (окси), рювання, стану або розладу, описаних в цій заацил, (С1-С6)алкіл-СО2-, гліколіл, гліцил, гідразиявці. но, гуаніл, сульфаміл, суль фоніл, сульфініл, Термін "тварина" означає людей (чоловіків тіо(С1-С6)алкіл-С(О)-, тіо(С1-С6)алкіл-СО2- і їх або жінок), домашніх тварин (наприклад, собак, комбінації. У випадку заміщених комбінацій, таких котів і коней), сільськогосподарських тварин, тваяк "заміщений арил(С 1-С6)алкіл", або арильна, рин, що утримуються в зоопарках, морських тваабо алкільна група може бути заміщена, або як рин, птахів та інші види тварин. "їстивні тварини " арильна, так і алкільна групи можуть бути заміозначає сільськогосподарські тварини, такі як щені одним або більше замісниками (як правило, корови, свині, вівці і птиця. відо одного до трьох замісниками, за винятком Терміни "виліковування", "лікувати" або "лікупергало-заміщень). Арил- або гетероарилвання" охоплюють як запобіжне, тобто профілакзаміщена карбоциклічна або гетероциклічний тичне, так і паліативне лікування. група може бути злитим кільцем (наприклад, інТерміни "модульовані канабіноїдним рецепданіл, дигідробензофураніл, дигідроіндоліл і т.п.). тором" або "модулювання канабіноїдним рецепТермін "галоген" означає хлор, бром, фтор тором" означає активацію або дезактивацію каабо йод групу. набіноїдного рецептора. Наприклад, ліганд може Термін "сольват" означає молекулярний комвиступати в ролі агоніста, часткового агоніста, плекс сполук, представлених формулою (І) або зворотного агонітса, антагоніста або часткового (II) (включно з їх проліками і фармацевтично приантагоніста. йнятними солями), з однією або більше молекуТермін "антагоніст" включає як повні антаголами розчинника. Такі молекули розчинника є ністи, так і часткові антагоністи, а також зворотні молекулами, які традиційно використовуються у агоністи. фармацевтиці, і які, як відомо, є нешкідливими Термін "СВ-1 рецептор" означає G-протеїн, для реципієнта, наприклад, вода, етанол і подібсполучений з канабіноїдним рецептором типу 1. ні. Термін "гідрат" означає комплекс, молекулою Термін "сполуки згідно з винаходом" (якщо не розчинника є молекула води. зазначено інакше) означає сполуки формули (І) і Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, формули (II), їх проліки, фармацевтично прийнящо речовина або композиція повинна бути хімічтні солі сполук, і/або проліки і гідрати або сольвано і/або токсикологічно сумісною з іншими інгрети сполук, солі, і/або проліки, а також всі стереодієнтами композиції, і/або з ссавцем, який прохоізомери (включно з діастереоізомерами і дить таке лікування. енантіомерами), таутомери і мічені ізотипами Термін "захисна група" або "Рg" означає засполуки. Якщо не зазначено інакше, термін "спомісник, який традиційно використовується для луки згідно з винаходом" не включає проміжні блокування або захисту певної функціональної сполуки (1c/d) або (1b). групи, тоді як інші функціональні групи у сполуці Сполуки згідно з винаходом можуть бути синзалишаються реакційно здатними. Наприклад, тезовані з допомогою методик синтезу, які вклю"аміно-захисна група" означає замісник, приєдначають методики, аналогічні відомим з рівня техніний до аміно-групи, яка блокує або захищаю функи у хімічній галузі, зокрема з огляду на кціональну аміно-групу у сполуці. Придатні амінонаведений опис. Вихідні реагенти загалом достузахисні групи включають ацетил, трифторацетил, пні від таких комерційних виробників, як Aldrich t-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл Chemicals (Мілуокі, Вісконсін) або можуть бути (CBz) і 9-флуоренілметилепоксикарбоніл (Fmoc). легко отримані з допомогою методик, добре віПодібним чином, "гідрокси-захисна група" ознадомих фахівцям у цій галузі [наприклад, одержані чає замісник гідрокси-групи, який блокує або заз допомогою методик, описаних у Louis F. Fieser хи щає функціональну гідрокси-групу. Придатні and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, захисні групи включають ацетил і силіл. "Карбокv.1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або си-захисна група" означає замісник карбоксиBeilsteins Handbuch der orqanischen Chemie. 4, групи, який блокує або захищає функціональну Aufl. ed. Sркільцеег-\/еrІаg, Berlin, включно з до 41 79507 42 датками (також наявні у базі даних Beilstein в мережі Інтернет)]. З метою ілюстрації наведені далі схеми реакцій демонструють потенційні методики синтезу сполук згідно з винаходом, включно з ключовими проміжними сполуками. Більш детальний опис окремих стадій реакції наведений у Прикладах (див. Нижче). Фахівцям у цій галузі очевидно, що можуть застосовуватися інші методики синтезу сполук згідно з винаходом (включно з проміжними сполуками згідно з винаходом). Хоча конкретні вихідні реагенти описані і пояснені на нижченаведених схемах, на їх заміну можуть використоПроміжна сполука 1(а) може бути одержана вуватись інші вихідні матеріали і реагенти для введенням у взамодію бажаної аміно сполуки (Bзабезпечення одержання ряду похідних і/або NH2, де В має вищевказані значення) з 4,6умов реакції. Крім того, ряд сполук, одержаних з дихлор-5-амінопіримідин (який виробляється допомогою нижчеописаних методик, можуть доSigma-Aldrich, Сент-Луїс, МО) у водній хлорводдатково модифікуватись з огляду на наведений невій кислоті, що нагрівається зі зворотним холоопис з допомогою традиційних хімічних методик, дильником [A. Mi yashita et al. в Chem. Pharm. відомих фа хівцям у цій галузі. Bull.. 46, 390-399 (1998)] або етоксиетанолом при В одержанні сполук згідно з винаходом, може підвищених температурах. Придатні амінобути необхідним захист найбільш віддаленої від сполуки (B-NH2) включають сполуки, де В ознацентру функціональної групи (наприклад, перчає арил (наприклад, анілін) або заміщений арил винного або вторинного аміну) проміжних сполук. (наприклад, 2-хлоранілін, 2-фторанілін, 2,4Потреба в такому захисті відрізняється залежно дихлоранілін, 2-фтор-4-хлоранілін, 2-хлор-4від природи такої функціональної групи і умов фтороанілін, 2,4-дифторанілін і інші заміщені методик їх одержання. Придатні аміно-захисні ариламіни). Інші комерційно доступні похідні 4,6групи (NH-Pg) включають ацетил, трифторацедихлор-5-амінопіримідину можуть застосовуватитил, t-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбося в якості вихідного реагента для сполук формуніл (CBz) і 9-флуоренілметилепеоксикарбоніл ли (І) або (II), де R1 має інше значення, а не во(Fmoc). Потреба в такому захисті може бути продень (наприклад, 2-метил-4,6-дихлор-5сто визначена фахівцем у цій галузі. Загальний амінопіримідин і 2-етил-4,6-дихлор-5опис захисних груп і їх застосування наведений у амінопіримідин). Довідкова література щодо син[Т. W. Greene, Protective Groups in Organic тезу похідних 4,6-дихлор-5-амінопіримідину див Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991]. [A. Albert et al. в J. Chem. Soc. 3832 (1954) і W.E. Сполуки формули (І) і (II) можуть бути одерHvmans в J. Heterocvcl. Chem.. 13, 1141 (1976)]. жані з допомогою загальних методик, описаних Проміжна сполука 1(а) після цього може бути R.J. Chorvat, et al. в J. Med. Chem. 42, 833-848 ацильована з допомогою традиційних хімічних (1999)] і описаних на нижченаведеній Схемі І. методик, добре відомих фа хівцям у цій галузі. Наприклад, проміжна сполука 1(а) може бути введена у взаємодію з бажаним ароїлом або гетероароїлхлоридом в основному розчиннику (наприклад, піридин) з одержанням проміжної сполуки 1(b). Альтернативно, проміжна сполука 1(а) може бути введена у взаємодію з бажаним ароїлом або гетероароїл хлоридом в реакційному інертному розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, метиленхлорид, N,N-диметилацетамід). Додавання придатної основи (наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну) може сприяти проходженню реакції. Придатні ароїлхлориди включають бензоїлхлорид, о-хлорбензоїл хлориди, о-фторбензоїлхлорид, р-хлорбензоїлхлорид, р-фторбензоїлхлорид, 2,4-дихлорбензоїлхлорид, 2,4-дифторбензоїлхлорид і подібні. Проміжна сполука 1(b) після цього може бути циклізована з одержанням 6-хлор-пуринової проміжної сполуки 1(с) шляхом обробки конденсуючим агентом із застосуванням аналогічних процедур і умов, описаних в [патенті США No. 4,728,644], який включений в цей опис як посилання. Відповідно до переважної методики проміжна сполука 1(b) може нагріватись зі зворотним холодильником у слабкій кислоті (наприклад, в оцтовій кислоті) або сірчаній кислоті у придатно 43 79507 44 му розчиннику (наприклад, ізопропіловий спирт, піперидину формули (ІА) і їх бензил-захищених толуол) з одержанням гідроксипуринової проміжпрекурсорів описане у [P.A.J. Janssen у патенті ної сполуки 1(d) з наступним нагріванням зі звоСША №3,161,644, С. van de Westeringh et al. у J. ротним холодильником у фосфорному оксихлоMed. Chem.. 7, 619-623 (1964), і K.A. Metwally et риді, толуолі у присутності фосфорного al. в J. Med. Chem.. 41, 5084-5093 (1998)], де виоксихлориду і триетиламіну, або 2,6-лютидин у щезгадані 4-аміно-групи є незаміщені, монозаміфосфорному оксихлориді з одержанням проміжщені, дизаміщені, або є частиною гетероциклічноної сполуки 1(с). Відповідно до ще однієї переваго кільця. Споріднені біциклічні похідні сполуки жної методики 1(b) може бути прямо перетворена описані у [K. Frohlich et al. в TeTpahedron. 54, у 1(с) шляхом нагрівання зі зворотним холодиль13115-13128 (1998) і цитованих тут джерелах]. ником у фосфорному оксихлориді; для сприяння Спіро-заміщені піперидини формули (ІА) описані конденсації може бути доданий придатний співу [P.A.J. Janssen у патенті США №3,155,670, K. A. розчинник (наприклад, толуол) і/або основа (наMetwally et al. у J. Med Chem.. 41, 5084-5093 приклад, піридин, триетиламін). (1998), T. Toda et al. у Bull. Chem. Soc. Japan. 44, Зрештою, R4 гр упа може бути включена шля3445-3450 (1971), і W. Brandau і S. Samnick у захом заміщення хлориду у пуриновому кільці у явці WO 9522544]. Одержання 3-аміноазетидинположенні 6. 3-карбоксаміду описане у [A.P. Ko zikowski і А.Н. У випадку сполук формули (І) і (II), де R4 Fauq у Svnlett. 783-784 (1991)]. Одержання переозначає аміно-групу, проміжну сполуку 1(с) загаважної групи 4-алкіламінопіперидин-4лом перемішуються з бажаним аміном (наприкарбоксаміду формули (ІА) описане на нижченаклад, заміщеним або незаміщеним арил(С 1веденій Схемі II. С4)алкіламіном, заміщеним або незаміщеним 2інданіламіном, заміщеним або незаміщеним циклогексиламіном, заміщеним або незаміщеним циклопентиламіном, заміщеним або незаміщеним норбораніламіном, гідрокси(С1-С6)алкіламіном, заміщеним або незаміщеним гетероариламіном, гетероарил(С1-С3)алкіламіном і заміщеним або незаміщеним від 5- до 6-членного гетероциклічним аміном (тобто аміном формули (Іа) як зазнаВ аміно-групу 4-піперидинону спочатку іввочено вище)). Амін може виступати в ролі розчиндять захисну груп у з одержанням проміжної споника або одного із розчинників (наприклад, луки 2(а). Використовуваною захисною групою є етанол, метиленхлорид і т.п.) і може бути додабензил. 4-піперидинон і його проміжні сполуки ний для сприяння солюбілізації реагентів і/або можуть бути придбані у ряду виробників (напризабезпечення середовища з придатною темпераклад, Interchem Corporation, Paramus, NJ і Sigmaтурою рефлюксу для завершення заміщення. Aldrich Co., Сент-Луїс, MO). Піперидинон 2(а) пісРеакційна суміш може нагріватись для присколя цього вводять у взаємодію з бажаним алкіларення процесу. Крім того, може застосовуватись міном і ціанідом калію у водній суміші розчинників придатна основа, така як триетиламін, для гасінНСІ/етанол притемпературі приблизно 0-30°С. ня виробленої в ході процесу кислоти. Придатні Ціано-групу перетворюють у відповідний амід з аміно-сполуки можуть бути або придбані у виродопомогою кислоти і води. Після цього захисну бників, або можуть бути легко отримані з допомогруп у видаляють з допомогою стандартних метогою стандартних методик, добре відомих фахівдик відповідно до певної захисної групи. Наприцям у цій галузі. клад, бензилова захисна група може бути вида4 Сполуки вищенаведеної формули (І), де R є лена гідруванням у присутності паладію на вугіллі первинним або вторинним аміном можуть бути Pd/C. алкіловані, сульфоновані і/або ацилльовані з У випадку сполук формули (І) і (II), де R4 одержанням додаткових проміжних продуктів аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкі(наприклад, алкіламінів, діалкіламінів, сульфональна група, хлор у проміжній сполуці 1(с) може мідів, амідів, карбаматів, сечовин і т.п.) з допомоспочатку бути замінений на ціано-групу (напригою стандартних методик, добре відомих фахівклад, внаслідок обробки ціанідом тетрабутилацям у цій галузі. монію у присутності 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октану 4 Сполуки вищенаведеної формули (І), де R є (DABCO) в апротичному розчиннику (наприклад, амінокислотою, можуть бути одержані як описано ацетонітрил) при кімнатній температурі). [Див, [A.M. Shalaby et al. в J. Chem. Res.. 134-135 наприклад, Hocek, et al. Collect. Czech. Chem. (1998)]. Ці матеріали можуть бути додатково пеCommun. 60,1386 (1995)]. Після цього ціано-група ретворені в аміди і естери з допомогою стандарможе бути відновлена до алкіламіну з допомогою тних методик, добре відомих фахівцям у цій гастандартних методик відновлення, добре відомих лузі. фа хівцям у цій галузі (наприклад, обробкою Чисельні амінові сполуки формули (ІА) які виDIBAL або воднем у присутності Pd/C). Аміноготовляються у промисловості або з допомогою група після цього може бути алкілована з доповідомих методик, якими володіють фахівці у цій могою стандартних відновлювальних методик галузі. Типові методики одержання сполук аміну алкілування. Загалом основа Шіффа утворюєтьформули (ІА) проілюстровані у нижченаведених ся за рахунок введення у взамодію аміну з бажаприкладах. Одержання групи 4-амінопіперидин-4ним кетоном або альдегідом у полярному розкарбоксаміду формули (ІА) і групи 4-аміно-4-ціано чиннику при температурі приблизно від 10°С до 45 79507 46 приблизно 140°С протягом приблизно від 2 до який прореагував з n-бутиллітієм) в апротичному приблизно 24 годин у присутності молекулярних розчиннику (наприклад, ТГФ) при -78°С з наступсит 3А. Зазвичай до кетону або альдегіду доданим додаванням бажаного електрофілу (наприють еквівалент або незначний надлишок аміноклад, ацетальдегіду, бензальдегіду, ацетону, месполуки. Придатні полярні розчинники включають тилетил кетону і т.п.) до нагрітої до кімнатної метиленхлорид, 1,2-дихлоретан, диметилсультемператури суміші з одержанням бажаної профоксид, диметилформамід, спирти (наприклад, міжної сполуки гідроксиалкілу. Альтернативно метанол або етанол), або їх суміші. Переважним гідрокси-проміжна сполука може бути одержана з розчинником є метанол. У тій самій посудині пісдопомогою методик, описаних у [Leonard, et al, в ля цього імін може бути відновлений до вторинJ. Org. Chem.. 44(25), 4612-4616 (1979)]. Проміжного аміну у присутності відновлювального агенну сполуку 6-хлорпурин 1(с) вводять у взаємодію та при температурі приблизно від 0°С до з n-бутиллітієм з одержанням карбаніону при приблизно 10°С з нагріванням до температури 78°С з наступним введенням у взаємодію з бажаприблизно від 20°С до приблизно 40°С протягом ним електрофілом (наприклад, кетоном або альприблизно від 30 хвилин до приблизно 2 годин. дегідом) з одержанням проміжної сполуки гідроПридатні відновлювальні агенти включають піриксиалкілу. дин-борановий комплекс і боргідриди металів, Відповідно до ще одної методики 6такі як боргідрид натрію, триацетокси боргідрид ароїлпуринова сполука може бути одержана з натрію і ціаноборгідрид натрію. Придатні альдегідопомогою методик, описаних у [Miyashita, et al, ди або кетони включають параформальдегід, in Chem. Pharm. Bull. 46(30), 390-399 (1998)]. Ароацетальдегід, ацетон, бензальдегід і подібні. їльна група після цього може бути відновлена до Альтернативно, аміноалкільна група може відповідного вторинного спирту за рахунок взаєбути включена з допомогою методик, описаних у модії з відновлювальним агентом, таким як алю[Hocek, et al. в TeTpahedron. 53(6), 2291-2302 могідрид літію. Третинний спирт може бути одер(1997)]. Проміжну сполуку 6-хлорпурин 1(с) пережаний в ході взаємодії з будь-яким лужним творюють у 6-ацетилпуринову сполуку введенням металом, таким як алкіл Гріньяра, у придатному у взаємодію проміжної сполуки 1(с) з 1розчиннику (наприклад, тетрагідрофуран, діетиетоксивініл)три-n-бутилтін в умовах каталізу з ловий ефір). Зрештою, амін може бути включевикористанням Pd(PPh3)4 з наступним гідролізом, ний шляхом відновлювального амінування (див. в якому використовується суміш ацетону і водної вище). НСІ (або суміш ДМФ/водна НСІ) при температуУ вищенаведених прикладах одержана гідрорах кипіння зі зворотним холодильником з одерксиалкільна група після цього може бути алкіложанням ацетильованого пурину. Після цього ацевана або ацильована з одержанням бажаного тил-група легко перетворюється в амін або алкокси або ацилату (наприклад, (алкіл)-С(О)-О-, заміщений амін шляхом відновлювального аміну(арил)-С(О)-О-, (гетероарил)-С(О)-О- і т.п.) з довання, способу, добре відомого фахівцям у цій помогою стандартних методик, добре відомих галузі. У показовій методиці застосовують бажану фа хівцям у цій галузі. Альтернативно, гідроксисіль аміну (наприклад, хлорид амонію, хлорид група може бути конденсована з іншими частиметиламонію, хлорид аліламонію, хлорид циклонами з одержанням ряду замісників (наприклад, пропіламонію, хлорид циклогексиламонію, хлосульфаміл, сульфоніл і т.п.). Аміноалкільна група рид диметиламонію, хлорид бензиламонію і т.п.) і може бути модифікована подібним чином з одервідновлювальний агент (наприклад, NaBH4, жанням амідів, суль фонамідів і т.п. NaBH3CN або триацетоксиборогідрид) у полярГрупа R4 може бути приєднана до піримідиному розчиннику при кімнатній температурі. [Див. нової частини або після (як описано вище) або Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem.. 61, 3849-3862 перед циклізацією у пурин. На нижченаведеній (1996)], де описаний цілий ряд альдегідів, кетонів Схемі III показане включення групи R4 перед цикі амінів, які можуть застосовуватися або у відновлізацією у п урин. лювльному алкілуванні 6-амінопурину або відновлювальному амінуванні 6-ацетилпурину. У випадку сполук формули (І) і (II), де R4 є незаміщена або заміщена алкокси-група, проміжна сполука І(с) може бути оброблена бажаним спиртом у присутності основи (наприклад, t-бутоксиду калію) і апротичного розчинника (наприклад, ТГФ). Придатні спирти можуть бути придбані у виробників або легко одержані з допомогою стандартних методик, добре відомих фа хівцям у цій галузі. Альтернативно, сполуки формули (І) або (II), де R4 є гідрокси- або алкокси-заміщена алкільна група, можуть бути одержані заміною групи хлору у проміжній сполуці 1(с) бажаним електрофілом з допомогою методик, описаних у [Sugimoto, et al., в Teтpahedron Letters. 40, 2139-2140 (1999)]. Група хлору у піримідиновій проміжній сполуПроміжну сполуку 6-хлорпурин 1(с) вводять у ці 1(а) може бути замінена бажаним нуклеофілом взаємодію з n-бутан-телуролатом літію (телурій, (наприклад, аміно-сполукою, спиртом і т.п.) з 47 79507 48 одержанням проміжної сполуки 3(а). Проміжна Для виділення сполук згідно з винаходом мосполука 3(а) після цього може бути конденсована жуть застосовуватися традиційні методи і/або з арил або гетероарил карбоновою кислотою або методики розділення і очищення, відомі середїї похідної (наприклад, хлорид кислоти, естер і ньому фа хівцю у цій галузі, а також можуть викот.п.) з одержанням пуринової сполуки (І). Цикліристовуватись різні пов'язані з ними проміжні зація може бути здійснена з допомогою методик, сполуки. Такі методики добре відомі середньому описаних у [Young, et al, в J. Med. Chem. 33, 2073фа хівцю у цій галузі і можуть включати, напри2080 (1990)]. Наприклад, проміжну сполуку 3(а) клад, всі види хроматографії (високоефективна нагрівають з бензойною кислотою у присутності рідинна хроматографія (ВЕРХ), колонкова хромаполіфосфорної кислоти (РРА) до температури від тографія з використанням традиційних абсорбенприблизно 150°С до приблизно 170°С протягом тів, таких як силікагель, і тонокошарова хроматоприблизно 1 години. Альтернативно цільовий графія), перекристалізацію, і методики пурин (І) може бути одержаний після нагрівання диференційного (тобто рідина-рідина) екстрагудіаміну і арилкарбонової кислоти до температури вання. приблизно 100°С у присутності дегідратуючого Сполуки згідно з винаходом можуть бути виреагента (наприклад, циклічного ангідриду проділені і застосовуватись per se або у формі фарпан-фосфонової кислоти) у придатному розчинмацевтично прийнятної солі, сольвату і/або гідранику (наприклад, діоксані). ту. Термін "солі" означає неорганічні і органічні Група В може бути безпосередньо приєднана солі сполук згідно з винаходом, які можуть бути до пуринової частини як показано на нижченавевключені у молекулу через іонний зв'язокабо у деній Схемі IV. вигляді комплексу. Такі солі можуть бути одержані in situ під час кінцевого виділення і очищення сполук, або за рахунок окремого введення у взаємодію сполуки або проліків з придатною органічною або неорганічною кислотою або основою і виділення утвореної таким чином солі. Приклади солей включають гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, сульфат, бісуль фат, нітрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмітіат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафтор фосфат, бензолсульфонат, тозилат, формат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонат і подібні солі. Переважними солями сполук згідно з винаходом є мезилат, безилат і гідрохлорид. Такі солі можуть включати катіони на основі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і подібні, а також нетоксичний амоній, четвертинний амоній, і катіони аміну, Проміжна сполука 4(а) може бути спочатку які включають, але не обмежуються цим переліацильована хлоридом кислоти. Придатні хлориди ком, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, кислоти (А-СОСІ) включають сполуки, де А ознаметиламін, диметиламін, триметиламін, триетичає арил (наприклад, бензоїлхлорид), заміщений ламін, етиламін і подібні. [Див, наприклад, Berge, арил (наприклад, 2-хлорбензоїлхлорид, 4et al., J. Pharm. ScL 66, 1 -19 (1977)]. хлорбензоїлхлорид та інші заміщені хлориди Термін "проліки" означає сполуку, яка трансарил-кислоти), гетероарил або заміщений гетеформується in vivo з одержанням сполуки форроарил. Сполука 4(b) може бути перетворена у мули (І) або фармацевтично прийнятної солі, проміжну сполуку 4(с) з допомогою дегідратуючи х гідрату або сольвату сполуки. Така трансформаагентів, таких як РОСІ3 і з використанням метоція може відбуватись через різні механізми, такі дик, описаних у [Н.С. KорреІ в J. Orq. Chem.. як гідроліз в крові. Опис засосування проліків 23,1457 (1958) і в J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. наведений у [Т. Higuchi і W. Stella, "Pro-drugs as 879 (1984)]. Група В, де В означає арил, заміщеNovel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. ний арил, гетероарил або заміщений гетероарил, Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drug після цього може бути включена у сполуку з доDesign, ed. Edward B. Roche, American помогою реагентів, таких як R1-B(OH)2, R1-Br або Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 R -l і Pd-каталізатори [див. Y. Wan et al. у 1987]. Synthesis. 1597-1600 (2002), і включені в них поНаприклад, якщо сполука згідно з винаходом силання] або мідні(ІІ) каталізатори, такі як ацетат містить функціональну групу карбонової кислоти, двовалентної міді або бромід двовалентної міді проліки можуть включати естер, утворений замі[див. S. Ding et al. в Teтрahedron Lett.. 42, 8751ною атома водню кислотної групи, гр упою, такою 8755 (2001), A. Klapars et al. J. Am. Chem. Soc. як (С1-С8)алкіл, (С2-С12)алканоїлоксиметил, 1123, 7727-7729 (2001), і включені в них посилан(алканоїлокси)етил з від 4 до 9 атомами вуглецю, ня]. Реакція SNAr також може бути корисною для 1-метил-1-(алканоїлокси)-етил з від 5 до 10 атовведення електрона, відсутніх гетероциклів [див. мами вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил з від 3 М. Medebielle в New. J. Chem.. 19, 349 (1995)]. до 6 атомами вуглецю, 1 49 79507 50 (алкоксикарбонілокси)етил з від 4 до 7 атомами кою (наприклад, хіральна допоміжна сполука, вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил з така як хіральний спирт або хлорангідрид Мошевід 5 до 8 атомами вуглецю, Nра), розділенням діастереоізомерів і перетворен(алкоксикарбоніл)амінометил з від 3 до 9 атоманям (наприклад, гідролізом) індивідуальних діасми вуглецю, 1-(N-(алкоксикарбоніл)аміно)етил з тереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. від 4 до 10 атомами вуглецю, 3-фталідил, 4Також деякі сполуки згідно з винаходом можуть кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, дiбути а тропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) і входять в об'єм правової охорони N,N-(С1-С2)алкіламіно(С 2-С3)алкіл (такий як bцього винаходу. Енантіомери також можуть роздиметиламіноетил), карбамоїл-(С1-С2)алкіл, Ν,Νділятися з допомогою хіральної ВЕРХ-колони. ді(С1-С2)алкілкарбамоїл-(С1-С2)алкіл і піперидиСполуки згідно з винаходом можуть існувати но-, піролідино- або морфоліно(С2-С3)алкіл. в несольватованій, а також сольватованій форПодібним чином, якщо сполука згідно з винаходом містить функціональну групу спирту, пролімах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і подібні, і також маки можуть бути утворені заміною атома водню у ється на увазі, що винахід охоплює як групі спирту групою, такою як (С1сольватовані, так і несольватовані форми. С6)алканоїлоксиметил, 1-((С1Також проміжні сполуки і сполуки згідно з виС6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С1С6)алканоїлокси)етил, (С1находом можуть існувати в різних таутомерних формах, і всі такі форми становлять частину об'С6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(С1єму правової охорони цього винаходу. Термін С6)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1"таутомер" або "таутомерна форма" означає С6)алканоїл, a-аміно(С 1-С4)алканоїл, арилацил і структурні ізомери з різним енергетичним заряa-аміноацил, або a-аміноацил-a-аміноацил, де дом, які не можуть перетворюватися один в однокожна a-аміноацильна група незалежно вибрана го через бар'єр низької енергії. Наприклад, проз природних L-амінокислот, Р(О)(ОН)2, Р(О)(О(С1тонні таутомери (також відомі як прототропні С6)алкілу)2 або гілкозилу (радикал, який одержутаутомери) включають продукти взаємних переється в результаті видалення гідроксильної групи творень через міграцію протона, таких як ізомегеміацетальної форми карбогідрату). ризації кето-енол і імін-енамін. Конкретним приЯкщо сполука згідно з винаходом включає кладом протонного таутомера є імідазольна функціональну гр упу аміну, проліки можеть бути частина, де водень може мігрувати між атомами одержані заміною атома водню в аміно-групі груазоту в кільці. Валентні таутомери включають пою, такою як R-карбоніл, RO-карбоніл, NRR'продукти взаємних перетворень в результаті рекарбоніл, де R і R' кожен незалежно означає (С1організації деяких зв'язуючи х електронів. С10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, бензил, або RОб'єм винаходу також включає мічені ізотикарбоніл є природний a-аміноацил або природпами сполуки згідно з винаходом (включно з проний a-аміноацил-природний a-аміноацил, міжними сполуками), ідентичним сполукам, опиC(OH)C(O)OY', де Y1 є Н, (С1-С6)алкіл або бенсаним у цьому описі, за винятком того, що один зил, -C(OY0)Y1, де Y0 означає (С1-С4) алкіл і Υ, або більше атомів замінені атомом з атомною означає (С1-С6)алкіл, карбокси(С 1-С6)алкіл, амімасою або числом маси, відмінним від атомної но(С1-С4)алкіл або моно-N- або dі-N,N-(С1маси або числа маси, яке зустрічається у прироС6)алкіламіноалкіл> -C(Y2)Y3 , де Y2 означає Η або ді. Приклади ізотопів, які можуть входити до прометил і Υ3 є моно-N- або ді-N,N-(С1-С6)алкіламіно, міжних сполук або сполук згідно з винаходом морфоліно, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл. включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, Сполуки згідно з винаходом (включно з профосфор у, сірки, фтору.йоду і хлору, такі як 2Н, 3Н, міжними сполуками згідно з винаходом) можуть 11 С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15O, 17 O, 18O, 31P, 32P, 35S, містити асиметричні або хіральні центри; відпові18 F, 123 I, 125I i 36CL. дно, такі сполуки і проміжні сполуки можуть існуДеякі мічені ізотипами сполуки згідно з винавати в різних стереоізомерних формах (наприходом (наприклад, ті, які містять 3Н і 14С) викориклад, енантіомери і діастереоізомери). Всі стовуються в аналізі розподілу сполуки і/або субстереоізомерні форми проміжних сполук і сполук страту в тканині. Трітійовані (тобто 3Н) і вуглецьзгідно з винаходом, а також їх суміші, включно з 14 (тобто 14С) ізотипи є особливо переважними рацемічними сумішами, становлять частину об'завдяки простоті їх одержання і виявлення. Крім єму правової охорони цього винаходу. Крім того, того, заміщення більш важкими ізотипами, такими цей винахід включає всі геометричні і позиційні як дейтерій (тобто 2Н), може забезпечувати деякі ізомери. Наприклад, якщо проміжна сполука або переваги у лікування завдяки більш високій стійсполука згідно з винаходом включає подвійний кості до метаболізму (наприклад, збільшений зв'язок або злите кільце, як цис-, так і транс- фоперіод напіврозпаду in vivo або потреба у нижчих рми, а також суміші входять в об'єм правової дозах), і, відповідно, за деяких обставин цьому охорони цього винаходу. може надаватися перевага. Ізотипи, що випускаДіастереоізомерні суміші можуть розділятися ють позитрони, такі як 15O, 13N, 11C і 18F, викорисна окремі діастереоізомери на основі їх фізикотовуються в позитронно-емісійній томографії хімічних відмінностей з допомогою методик, доб(ПЕТ) для визначення вмісту субстратного рецере відомих фа хівцям у цій галузі, таких як хромаптора. Мічені ізотипами сполуки згідно з винахотографія і/або фракційна кристалізація. Енантіодом загалом можуть бути одержані з допомогою мери можуть розділятися перетворенням методик, аналогічних методикам, описаним на енантіомерної суміші в діастереоізомерну суміш Схемах і/або у нижченаведених Прикладах, шляреакцією з придатною оптично активною сполу 51 79507 52 хом заміщення міченого ізотипом реагента не (пластикові і скляні), пакети, ампули, пластикові реагент без ізотипа. пакети, металічні циліндри і подібні. Такий конСполуки згідно з винаходом використовуютьтейнер також може включати захисний пристрій ся для лікування захворювань, станів і розладів, для запобігання недозованого доступу до вмісту які модулюються лігандами канабіноїдного рецеупаковки. Крім того, такий контейнер оснащений птора (наприклад, антагоністами рецептора СВетикеткою, на якій вказаний його вміст. Така ети1); відповідно, ще один аспект цього винаходу кетка може також включати відповідні застерестосується фармацевтичної композиції, яка місження. тить терапевтично ефективну кількість сполуки Цей винахід також стосується способу лікузгідно з винаходом і фармацевтично прийнятний вання захворювань, станів і/або розладів, які монаповнювач, розбавник або носій. дулюються антагоністами канабіноїдного рецепТипову композицію одержують змішуванням тора, у тварини, який полягає у тому, що тварині, сполуки згідно з винаходом і носія, розбавника яка потребує такого лікування, призначають теабо наповнювача. Придатні носії, розбавники і рапевтично ефективну кількість сполуки згідно з наповнювачі добре відомі фахівцям у цій галузі і винаходом або фармацевтичної композиції, яка включають матеріали, такі як карбогідрати, воски, містить ефективну кількість сполуки згідно з виводорозчинні і/або здатні набухати у воді поліменаходом і фармацевтично прийнятний наповнюри, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желавач, розбавник або носій. Цей спосіб, зокрема, тин, олії, розчинники, вода і подібні. У кожному застосовується для лікування захворювань, ставипадку використаний носій, розбавник або напонів і/або розладів, які модулюються антагоніставнювач, а саме його вибір, залежить від способів ми канабіноїдного рецептора (зокрема, рецептоі цілей використання сполуки згідно з винаходом. ра СВ1). Зазвичай розчинники вибираються на розсуд Попередні дослідження показали, що наступфа хівця у цій галузі щодо їх безпечності (GRAS) ні захворювання, стани і/або розлади модулюдля ссавця. Загалом безпечними розчинниками є ються антагоністами канабіноїдного рецептора: нетоксичні водні розчинники, такі як вода, та інші харчові розлади (наприклад, компульсивне перенетоксичні розчинники, розчинні у воді або зміїдання, анорексія і булімія), втрата ваги або контшувані з водою. Придатні водні розчинники вклюроль (наприклад, зниження кількості споживаних чають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленкалорій чи їжі і/або пригнічення апетиту), ожирінгліколі (наприклад, ПЕГ400, ПЕГ300) і т.п. і їх ня, депресія, атипова депресія, та такі захворюсуміші. Такі композиції також можуть включати вання, як біполярні розлади, психози, шизофреодин або більше буфери, стабілізуючі агенти, нія, шкідливі звички, пригнічення поведінки, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, лубпов'язаної з винагородою (наприклад, зумисне риканти, емульгатори, суспендуючі агенти, конуникання місць, а саме пригнічення переваги серванти, антиоксиданти, забарвлюючі агенти, місць, вибраних як реакція на кокаїнову або морковзні агенти, речовини для покращення технолофінову винагороду), наркотична залежність, загічних властивостей, барвники, підсолоджувачі, лежності, імпульсивність, алкоголізм (наприклад, ароматичні агенти, смакові добавки та інші відомі зловживання алкоголем, звикання і/або залеждопоміжні речовини, що забезпечує гарний зовність, включно з лікуванням абстинентного синднішній вигляд лікарського засобу (тобто сполуки рому, зниження потягу і запобігання рецидивного згідно з винаходом або фармацевтичної комповживання алкоголю), тютюнова залежність (назиції, що її містить) або полегшує процес виготоприклад, фізична залежність від паління, відміна влення фармацевтичного продукту (тобто лікарі/або залежність, включно з лікуванням потягу і ського засобу). запобігання рецидивів тютюнової залежності), Такі композиції можуть бути одержані з доподеменція (включно з втратою пам'яті, хворобою могою традиційних методик розчинення і змішуАльцгеймера, віковою деменцією, васкулярною вання. Наприклад, вихідну лікарську речовину деменцією, незначними когнітивними порушен(тобто сполуку згідно з винаходом або стабілізонями, віковим занепадом пізнавальної здатності і вану форму такої сполуки (наприклад, комплекс з незначними нейрокогнітивними розладами), секпохідною циклодекстрину або іншим добре відосуальний розлад у чоловіків (наприклад, утр удмим комплексоутворюючим агентом)) розчиняють нення ерекції), пароксизм, епілепсія, шлунковоу придатному розчиннику у присутності одного кишкові розлади (наприклад, дисфункція моториабо більше вищеописаних наповнювачів. Сполуку ки шлунково-кишкового тракту або перистальтики згідно з винаходом зазвичай вводять у фармацекишечника), дефіцит уваги (ADHD), хвороба Парвтичні дозовані форми із забезпеченням легко кінсона і діабет типу II. контрольованого дозування лікарської речовини Відповідно, сполуки згідно з винаходом, опита з пропонуванням пацієнту привабливого і просані в цій заявці, застосовуються в лікуванні застого у прийомі продукту. хворювань, станів або розладів, які модулюються Фармацевтична композиція (або пропис) для антагоністами канабіноїдного рецептора. Відпозастосування може упаковуватись різними сповідно, сполуки згідно з винаходом (включно з собами залежно від способу призначення лікаркомпозиціями і методиками, які використовуються ського засобу. Загалом продукт, який випускаєтьдля їх одержання) можуть застосовуватися у вися у продаж, включає контейнер, який містить готовленні лікарського засобу, який має терапевфармацевтичну композицію у придатній формі. тичні призначення, описані в цій заявці. Придатні контейнери добре відомі фахівцям у цій Інші захворювання, стани і/або розлади, щогалузі і включають матеріали, такі як пляшки до яких можуть бути ефективними антагоністи 53 79507 54 канабіноїдного рецептора, включають такі стани: агоністи β3 адренергічного рецептора, агоністи передменструальний синдром або синдром піздопамінового рецептора (такі як бромкриптин), ньої фази лютеїнізації, мігрені, панічні розлади, аналоги горомну стимулятора меланоцитів, агостан тривоги, пост-травматичний синдром, соціністи рецептора 5НТ2с, анатагоністи гормону, офобія, когнітивні розлади у недементних індивіконцентруючого мелатонін, лептин (ОВ-протеїн), дів, неамнестичний слабкий когнітивний розлад, анлоги лептину, агоністи лептинового рецептора, пост-операційний когнітивний занепад, розлади, антагоністи галаніну, інгібітори ліпазт (такі як тетпов'язані з імпульсивною поведінкою (такі як розрагідроліпстатин, тобто орлістат), аноректичні лади, пов'язані з поведінкою, що порушує спокій агенти (такі як агоніст бомбезину), антагоністи (наприклад, тривога/депресія, погіршення органірецептора нейропептиду-Y, тіроміметичні агенти, заційних функцій, тік, порушення цілісної поведіндегідроепіандростерон або його аналог, агоністи ки і/або демонстративна опозиційність), аномалії або антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, характеру у дорослих (наприклад, граничні аноантагоністи рецептора орексину, агоністи глюкамалії характеру і антисоціальні аномалії характегоноподібного рецептора пептиду-1, циліарні ру), за хворювання, пов'язані з імпульсивною понейротрофічні фактори (такі як AxokineÔ , який ведінкою (наприклад, наркозалежність, парафілія виробляється Regeneron Pharmaceuticals, Inc., і самопошкодження), і розлади контролю імпульТеррітаун, Нью-Йорк і Procter & Gamble Company, сів (наприклад, інтермітуючий вибуховий розлад, Цинцинаті, Огайо), антагоністи людського агутіклептоманія, піроманія, патологічна залежність спорідненого протеїну (AGRP), антагоністи грелівід гри і трихотиломанія)), нав'язливий невроз, нового рецептора, антагоністи або зворотні агонісиндром хронічної втоми, сексуальна дисфункція сти рецептора гістаміну 3 і агоністи нейромедину у чоловіків (наприклад, передчасна еякуляція), U та подібні. Інші засоби проти ожиріння, включно сексуальна дисфункція у жінок, порушення сну з переважними агентами, описаними далі, добре (наприклад, апнеа у сні), аутизм, затримка моввідомі або будуть очевидними в контексті цього лення, нейродегенеративне порушення рухів, винаходу для фа хівця у цій галузі. пошкодження спинного мозку, ураження центраОсобливо переважними засобами проти льної нервової системи (наприклад, травма), іножиріння є засоби, вибрані з групи, яка включає сульт, нейродегенеративні захворювання або орлістат, сибутрамін, бромкриптин, ефедрин, токсичні чи інфекційні захворювання ЦНС (наприлептин і псевдоефедрин. Переважно, сполуки клад, енцефаліт або менінгіт), серцево-судинні згідно з винаходом і комбіновані лікарські засоби захворювання (наприклад, тромбоз) і діабет. призначають у поєднанні з фізичними вправами і Сполуки згідно з винаходом можуть признанеобхідною дієтою. чатися пацієнту в дозах в інтервалі приблизно від Типові засоби проти ожиріння для застосу0.7мг до приблизно 7,000мг на день. Для доросвання у комбінаціях, фармацевтичних композицілого індивіда з масою тіла приблизно 70кг зазвиях і способах згідно з винаходом можуть бути чай достатньою є доза приблизно від 0.01мг до одержані з допомогою методик, відомих фа хівприблизно 100мг на кілограм маси тіла. Проте, цям у цій галузі техніки, наприклад, сибутрамін може бути необхідна певна гнучкість в діапазоні може бути одержаний як описано у [патенті США доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який прохоNo. 4,929,629]; бромкриптин може бути одержадить лікування, вибраного способу призначення, ний як описано у [патенті США No. 3,752,814 і певної сполуки, яка призначається і подібного. 3,752,888]; і орлістат може бути одержаний як Визначення діапазону доз і оптимальних доз для описано у [патенті США No. 5,274,143; 5,420,305; конкретного пацієнта може бути здійснене серед5,540,917 і 5,643,874]. Всі вищевказані патенти нім фахівцем у цій сфері, який має доступ до всіх США включені в цей опис як посилання. даних. Також слід зауважити, що сполуки згідно з Інші придатні фармацевтичні агенти, які мовинаходом можуть застосовуватися у композиціжуть призначатися у поєднанні зі сполуками згідях тривалогов вивільнення, контрольованого вино з винаходом, включають агенти для лікування вільнення і уповільненого вивільнення. Такі фортютюнової залежності (наприклад, часткові агоніми також добре відомі середньому фа хівцю у цій сти рецептора нікотину, гіпохлорид бупропіону галузі. (також відомого під торговим найменуванням Сполуки згідно з цим винаходом також моZybanÔ ) і засоби для заміни нікотину), агенти для жуть використовуватись у поєднанні з іншими лікування еректильної дисфункції (наприклад, фармацевтичними агентами для лікування задопамінергічні агенти, такі як апоморфін), ADHD хворювань, станів і/або розладів, описаних в цій агенти (наприклад, RitalinÔ , StratteraÔ , заявці. Відповідно, також передбачені способи ConcertaÔ і AdderallÔ ), і агенти для лікування лікування, які включають включають призначення алкоголізму, такі як антагоністи опіоїдного рецепсполук згідно з винаходом у поєднанні з іншими тора (наприклад, налтрексон (також відомий під фармацевтичними агентами. Придатні фармацеторговим найменуванням ReViaÔ ) і налмефен), втичні агенти, які можуть застосовуватися у подисульфірам (також відомий під торговим наєднанні зі сполуками згідно з винаходом, вклюйменуванням AntabuseÔ ) і акампросат (також чають засоби проти ожиріння, такі як відомий під торговим найменуванням аполіпопротеїн-В, інгібітори переносу секреторCampralÔ )). Крім того, одночасно можуть доданого/мікросомного тригліцериду (аро-В/МТР), ватися агенти для послаблення симптомів відагоністи MCR-4, агоністи холецистокініну-А (ССKкликання алкоголю, такі як бензодіазепіни, бетаА), інгібітори повторного захоплення моноаміну блокатори, клонідини, карбамазепін, прегалабін і (такі як сибутрамін), симпатоміметичні агенти, 55 79507 56 100мг на кілограм маси тіла індивіда на день, габапентин (NeurontinÔ ). Лікування алкоголізму переважно приблизно від 0.1мг до приблизно переважно проводять у поєднанні з поведінковою терапією, включно з такими компонентами, як 10мг на кілограм маси тіла індивіда на день. Проте, може бути необхідна певна гнучкість в діапапосилення мотивації, когнітивна поведінкова тезоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який прорапія і направлення у групи самодопомоги, вклюходить лікування, вибраного способу чно з Товариством анонімних алкоголіків (АА). призначення, певної сполуки, яка призначається і Інші фармацевтичні агенти, які можуть використовуватись, включають антигіпертензивні агеподібного. Визначення діапазону доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта може бути здійнти; антидепресанти (наприклад, флуоксетин снене середнім фахівцем у цій сфері, який має гідрохлорид (ProzacÔ )); агенти для покращення доступ до всі х даних. когнітивної функції (наприклад, донепезил гідроВідповідно до способів згідно з винаходом, хлорид (AirceptÔ ) та інші інгібітори ацетилхолінесполуку згідно з винаходом або комбінацію спостерази); нейропротекторні агенти (наприклад, лук згідно з винаходом і принаймні один додаткомемантин); антипсихотичні лікарські засоби (навий фармацевтичний агент призначають суб'єкту, приклад, зипразидон (GeodonÔ ), рисперидон який потребує такого лікування, переважно у фо(RisperdalÔ) і оланзапін (ZyprexaÔ )); інсулін та рмі фармацевтичної композиції. У випадку комбіаналоги інсуліну (наприклад, інсулін LysPro); нації згідно з винаходом сполука згідно з винахоGLP-1 (7-37) (інсулінотропірі) і GLP-1 (7-36)-NH2; дом і принаймні один додатковий сульфонілсечовини і їх аналоги: хлорпропамід, фармацевтичний агент (наприклад, агент проти глібенкламід, толбутамід, толазамід, ацетогексаожиріння, частковий агоніст нікотинового рецепмід, GlypizideÒ, глімепірид, репаглідин, меглітитора, ADHD-агент, допамінергічний агент або нід; бігуаніди: метформін, фенформін, буформін; антагоніст опіоїдного рецептора) можуть признаa2-антагоністи і імідазоліни: мідаглізол, ізаглідол, чатися або окремо, або у вигляді фарацевтичної дериглідол, ідазоксан, ефароксан, флупароксан; композиції, яка включає обидва компоненти. Заінші стимулятори секреції інсуліну: ліногрилід, Агалом віддається перевага пероральному при4166; глітазони: циглітазон, ActosÒ (піоглітазон), значенню. Проте, якщо суб'єкт, який проходить енглітазон, троглітазон, дарглітазон, AvandiaÒ лікування, має труднощі з ковтанням, або перо(BRL49653); інгібітори окиснення жирних кислот: ральне призначення іншим чином унеможливлекломоксир, етомоксир; інгібітори a-глюкозидази: не або є небажаним, можуть застосовуватися акарбоз, міглітол, еміглітат, воглібоз, MDL-25,637, парентеральне і трансдермальне призначення. каміглібоз, MDL-73,945; (3-агоністи: BRL 35135, Відповідно до способів цього винаходу, коли BRL 37344, RO 16-8714, ІСІ D7114, CL 316,243; комбінація сполук згідно з винаходом і принаймні інгібітори фосфодіестерази: L-386,398; агенти один додатковий фармацевтичний агент признадля зниження рівня ліпідів: бенфлюорекс: фенфчаються одночасно, таке призначення може бути лурамін; комплекси ванадату і ванадію (наприпослідовним у часі або одночасним, чому віддаклад, NaglivanÒ) і комплекси пероксованадію; ється перевага. Для послідовного призначення антагоністи аміліну; антагоністи глюкагону; інгібісполука згідно з винаходом і додатковий фарматори глюконеогенезу; аналоги соматостатину; цевтичний агент можуть призначатися у будьантиліполітичні агенти: нікотинова кислота, ациякому порядку. Загалом перевага віддається пепімокс, WAG 994, пралінтид (SymlinÔ ), AC 2993, роральному призначенню. Особлиа переага віднатеглінід, інгібітори альдо-редуктази (наприклад, дається тому, щоб таке призначення було перозополрестат), інгібітори глікогенфосфориоази, ральним і одночасним. Коли сполука згідно з інгібітори сорбітол-дегідрогенази, інгібітори обвинаходом і додатковий фармацевтичний агент мінника натрій-водень типу 1 (NHE-1) і/або інгібіпризначаються послідовно, кожен із компонентів тори біосинтезу холестерину або інгібітори абсоможе призначатися або однакоми, або різними рбції холестерину, зокрема інгібітор HMG-CoA способами. редуктази або інгібітор HMG-СоА синтази, або Відповідно до способів згідно з винаходом інгібітор експресії гену редуктази або синтази сполука згідно з винаходом або комбінація сполуHMG-CoA, інгібітор СЕТР, секвестор жовчної киски згідно з винаходом і принаймні одного додатлоти, фібрат, інгібітор АС АТ, інгібітор скваленкового фармацевтичного агента (яка згадується у синтетази, антиоксидант або ніацин. Сполуки цьому описі як "комбінація") переважно призназгідно з винаходом також можуть призначатися у чається у формі фармацевтичної коомпозиції. поєднанні з природною сполукою, яка знижує Відповідно, сполука згідно з винаходом або комрівні холестерину у плазмі. Такі природні сполуки бінація може призначатися пацієнту окремо або зазвичай називаються нутрацевтиками і включаразом у будь-якій традиційній пеоральній, рекатють, наприклад, екстракт часнику, екстракт росльній, трансдермальній, парентеральній (наприлини Hoodia і ніацин. клад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або Доза додаткового фармацевтичного агенту підшкірно), інтрацистернальній, інтравагінальній, загалом залежить від ряду факторів, включно із інтраперитонеальній, внутрішньоміхуровій, місстаном здоров'я суб'єкта, що проходить лікуванцевій (наприклад, порошок, мазь або краплі) або ня, обсяг бажаного лікування, природа і вид сумібуккальній або назальній дозованій лікарській жної терапії, якщо така проводиться, і частота формі. лікування та бажаний ефект. Загалом діапазон Композиції, придатні для парентеральних доз такого додаткового фармацевтичного агента ін'єкцій загалом включають фармацевтично пристановить приблизно від 0.001мг до приблизно йнятні стерильні водні або безводні розчини, ди 57 79507 58 сперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошгалузі техніки. Вони також можуть містити забарки для відновлення у стерильному ін'єкційному влюючі агенти і можуть мати аткий склад, який розчині або дисперсії. Приклади придатних водзабезпечує уповільнене вивільнення сполуки них і безводних носіїв або розбавників (включно з згідно з винаходом і/або додаткового фармацеврозчинниками і носіями) включають воду, етанол, тичного агента. Приклади оболонкових композиполіоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцій, які можуть використовуватись згідно з винацерин і подібні), придатні їх суміші, рослинні олії ходом, включають полімерні речовини і воски. (такі як оливкова олія) і ін'єкційні органічні естери, Лікарська речовина також може ви користовуватакі як етилолеат. Потрібна текучість може підтись у вигляді мікрокапсул, за необхіності з одним тримуватись, наприклад, за рахунок покриття, або більше вищезгаданими наповнювачами. такого як лецитин, підтриманням необхідного Рідкі дозовані форми для перорального прирозміру частинок у випадку дисперсій і за рахунок значення включають фармацевтично прийнятні використання поверхнево-активних речовин. емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Такі композиції також можуть містити наповКрім того, сполука згідно з винаходом або комбінювачі, такі як консервуючі, зволожуючі, емульнація, рідка дозована лікарська форма може місгуючі і диспергуючі агенти. Запобігання забрудтити інертні розбавники, які традиціно використонення композицій мікроорганізмами можна вуються у цій галузі, такі як вода або інші досягти з допомогою різних антибактеріальних і розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, як наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий хлорбутанол, фенол, сорбінова кислота і подібні. спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий Також може бути бажаним додавати ізотонічні спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3агенти, наприклад, цукрози, хлорид натрію і подібутиленгліколь, диметилформамід, олії (наприбні. Пролонгованої абсорбції ін'єкційних фармаклад, бавовняна олія, олія земляного горіха, олія цевтичних композицій можна досягти за рахунок паростків пшениці, оливова олія, касторова олія, використання агентів, здатних уповільнювати езамова олія і подібні), гліцерин, тетрагідрофурабсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і фуриловий спирт, поліетиленгліколі і естери жижелатин. рних кислот сорбітану або суміші цих речовин і Тверді дозовані форми для перорального подібні. призначення включають капсули, таблетки, поОкрім таких інертних розбавників, композиція рошки і гранули. У таких твердих дозованих літакож може містити наповнювачі, такі як зволокарських формах сполука згідно з винаходом або жуючі агенти, емульгатори і суспендуючі агенти, комбінація змішана із принаймні одним традиціпідсолоджуючі, смакові і ароматичні агенти. ним інертним фармацевтичним наповнювачем Суспензії, крім того сполуки згідно з винахо(або носієм), таким як цитрат натрію або дикальдом або комбінації, можуть додатково містити цію фосфат, або (а) наповнювачами або сухими суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані розбавниками (наприклад, крохмалі, лактоза, ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбітолові і цукроза, маннітол, силіцилова кислота і подібні); сорбітанові естери, мікрокристалічна целюлоза, (b) зв'язуючими речовинами (наприклад, карбокметагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і симетилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілтрагакантова смола або суміші цих речовин і попіролідон, цукроза, гуміарабік і подібні); (с) зводібні. ложувачами (наприклад, гліцерин і подібні); (d) Композиції для ректального або вагінального дезінтегруючими агентами (наприклад, агар-агар, призначення переважно включають супозиторії, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий які можуть бути одержані змішуванням сполуки крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні згідно з винаходом або комбінації з придатними силікати, карбонат натрію і подібні); (e) уповільнеподразнюючими наповнювачами або носіями, нювачі розчинення (наприклад, парафін і подібні); такими як масло какао, поліетиленгліколь або (f) акселератори абсорбції (наприклад, сполуки віск для супозиторіїв, які при звичайній кімнатній четвертинного амонію і подібні); (g) зволожуючі температурі є твердими, але розріджуються при агенти (наприклад, цетиловий спирт, моностеатемпературі тіла і плавляться у прямій кишці або рат гліцерину і подібні); (h) абсорбенти (напривагіні, вивільняючи таким чином активні компоклад, каолін, бентоніт і подібні); і/або (і) лубриканент(и). нти (наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат Дозовані лікарські форми для місцевого примагнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат значення сполук згідно з винаходом і комбінацій натрію і подібні). У випадку капсул і таблеток досполук згідно з винаходом із засобами проти зовані лікарські форми можуть також включати ожиріння можуть включати мазі, порошки, спреї буферні агенти. та інгаляційні засоби. Лікарські речовини приміТверді композиції подібного типу можуть ташують у стерильних умовах до фармацевтично кож застосовуватися як наповнювачі у м'яких або прийнятного носія і будь-яких консервантів, бутвердих желатинових капсулах, в яких викорисферів або газів-носіїв, в яких може виникнути товуються такі наповнювачі, як лактоза або монеобхідність. Об'єм винаходу також включає офлочний цукор, а також поліетиленгліколі з висотальмологічні композиції, мазі для очей, порошки кою молекулрною масою і подібні. і розчини. Тверді дозовані лікарські форми, такі як табУ наступних параграфах описані приклади летки, драже, капсули і гранули можуть виготовкомпозицій, дозованих лікарських форм і т.п., які лятися з покриттями і в оболонці, такими як ентевикористовуються у відмінних від людини тварин. ральні покриття та інші покриття, відомі у цій Призначення сполук згідно з винаходом і комбі 59 79507 60 націй сполук згідно з винаходом із засобами проЯкщо така добавка використовується як поти ожиріння може здійснюватись пероральним лива або посипка на корм, це також допомагає або непероральним способом (наприклад, ін'єкзабезпечити рівномірність розподілу сполуки поційно). верх корму. Кількість сполуки згідно з винаходом або Питну воду і корм, ефективні для збільшення комбінації сполук згідно з винаходом з агентом кількості пісного м'яса і для покращення віднопроти ожиріння для призначення підбрають таким шення пісного м'яса до сала зазвичай одержують чином, щоб забезпечити ефективну дозу. Як празмішуванням сполуки згідно з винаходом з доставило, денна доза, яка призначається тварині петньою кількістю тваринного корму з одержанням рорально, становить від приблизно 0.01 до приприблизно від 10-3 до приблизно 500 частинок на близно 1,000мг/кг маси тіла, переважно від мільйон сполука у кормі або воді. приблизно 0.01 до приблизно 300мг/кг маси тіла. Переважний корм для свиней, худоби та Сполука згідно з винаходом (або комбінація) овець і кіз з лікарським засобом, як правило, місможе додаватися у питну воду, завдяки чому тетить приблизно від 1 до приблизно 400 грам спорапевтична доза сполуки споживається з денною луки згідно з винаходом (або комбінації) на тону нормою води. Сполука може безпосередньо відкорму, при цьому оптимальна кількість для намірюватись у питну воду, переважно у рідкій фозваних тварин станосить приблизно від 50 до рмі, у формі водорозчинного концентрату (такій приблизно 300 грам на тону корму. як водний розчин водорозчинної солі). Переважні корми для птиці і домашніх тварин Сполука згідно з винаходом (або комбінація) зазвичай містять приблизно від 1 до приблизно може додаватися безпосередньо у їжу, у чистому 400 грам і переважно приблизно від 10 до привигляді аюл у формі кормової добавки для тваблизно 400 грам сполуки згідно з винаходом (або рин, яка також називається премікс або конценткомбінації) на тону корму. Для парентерального рат. Премікс або концентрат сполуки у носії призначення тваринам сполуки згідно з винахобільш часто вживається для включення агента у дом (або комбінація) можуть бути одержані у фоїжу. Придатними носіями є рідини або тверді рермі пасти або драже і призначатися як імпланчовини, за бажанням, такі як вода, різні помоли, тант, зазвичай під шкірою голови або вуха такі як альфальфа, помол сої, продукт на основі тварини, у якій прагнуть підвищити нарощування бавовняного масла, продукт на основі лляного пісного м'яса та покращення відношення пісного масла, маїсовий помол і кукурудзяний помол, м'яса до сала. меласа, сечовина, кістяне борошно і мінеральні Загалом парентеральне призначення передсуміші, такі як суміші, що традиційно використобачає ін'єкцію достатньої кількості сполуки згідно вуються в кормах у пта хівництві. Особливо ефекз винаходом (або комбінації), щоб забезпечити тивним носієм є сам відповідний тваринний корм, призначення тварині приблизно від 0.01 до приа саме незначна частина такого корму. Носій поблизно 20мг лікарської речовини/кг маси тілегшує однорідний розподіл сполуки у готовому ла/день. Переважною дозою для птиці, свиней, кормі, з яким змішується премікс. Переважно, худоби, овець, кіз і домашніх тварин є доза присполуку ретельно домішують у такий премікс і близно від 0.05 до приблизно 10мг лікарської після цього додають у їжу. У зв'язку з цим сполуречовини/кг маси тіла/день. ка може бути диспергована або розчинена у приПастоподібні композиції можуть бути одердатні олійному носії, такому як соєва олія, кукужані диспергуванням лікарської речовини у фаррудзяна олія, бавовняна олія іподібні, або у мацевтично прийнятній олії, такій як арахісова леткому органічному розчиннику, змішаному з олія, сезамова олія, кукурудзяна олія або подібні. носієм. Бажано, щоб частка сполуки у концентраГранули, які містять ефективну кількість споті могла змінюватись в широкому діапазоні, оскілуки згідно з винаходом, фармацевтичну компольки кількість сполуки у готовому кормі може резицію або комбінацію можуть бути одержані змігулюватися примішуванням відповідної кількості шуванням сполуки згідно з винаходом або перміксу у корм з одержанням бажаного рівня комбінації з розбавником, таким як карбовіск, вмісту сполуки. карнуба воском і подібними, і змащувачем, таким Високоефективні концентрати можуть змішуяк стеарат магніб або кальцію, який додаєтсья ватися виробником кормів з протеїновими носіядля покращення процесу гранулювання. ми, такими як продукт на основі соєвого масла та Зрозуміло, звичайно ж, що для забезпечення інші продукти, як описувалося вище, з одержанбажаної дози, з допомгою якої досягається підням концентрованих добавок, придатних для вищення нарощування пісного м'яса і покращенбезпосереднього вживання тваринами в їжу. У ня співвідношення пісного м'яса до сала тварині таких випадках тваринам дозволяється притриможе призначатися більше, ніж одна гранула. муватись звичайної дієти. Альтернативно такі Більше того.для підтримання необхідної кількості концентровані добавки може бути безпосередньо лікарської речовини в тілі тварини також періодидоданий до корму з одержанням збалансованого чно під час лікування можуть застосовуватись за вмістом поживних речовин готового корму, імплантанти. який містить терапевтично ефективну кількість Цей винахід має декіька переваг, важливих сполуки згідно з винаходом. Такі суміші ретельно для ветеринарної галузі. Цей винахід робить мовимішують з допомогою стандартних методик, жливим для власників домашніх тварин або ветаких як з використанням блендера з подвійною теринарів підвищити кішлькість пісного м'яса або оболонкою для забезпечення однорідності. зменшити відсоток небажаного жиру у домашніх тварин. Селекціонери, які розводять птицю, корів