Антибактеріальні хінолінові похідні

Реферат: Даний винахід стосується заміщених хінолінових похідних відповідно до загальної формули (Іа) або формули (Іb), включаючи їх будь-яку стереохімічно ізомерну форму, N-оксид, фармацевтично прийнятну сіль або сольват. Заявлені у формулі винаходу сполуки можна застосовувати для лікування бактеріальної інфекції. Також у формулі винаходу заявлена композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість заявлених у формулі винаходу сполук; застосування заявлених у формулі винаходу сполук або композицій для отримання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції; і спосіб отримання заявлених у формулі винаходу сполук. UA 101306 C2 (12) UA 101306 C2 (R1)p R7 R6 OH R4 (CH2)q N (R1) R2 R7 R6 p R8 R9 R5 R3 , (Ia) OH R4 (CH2)q N N N R5 R3 . (Ib) UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до нових заміщених хінолінових похідних, які можна застосовувати для лікування бактеріальних захворювань, включаючи без обмеження захворювання, викликані патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium і М. marinum, або патогенними стафілококами або стрептококами. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Mycobacterium tuberculosis є збудником туберкульозу (ТВ), небезпечною і потенційно смертельною інфекцією, поширеною в усьому світі. За оцінкою Всесвітньої організації охорони здоров'я більше 8 мільйонів людей щорічно захворюють на ТВ, а 2 мільйони людей щорічно вмирають від туберкульозу. В останнє десятиліття випадки захворювання на ТВ у всьому світі зросли на 20%, при цьому найбільша схильність спостерігається у найбідніших групах населення. Якщо вказана тенденція збережеться, то частота захворюваності протягом наступних двадцяти років збільшиться на 41%. Після п'ятдесяти років після впровадження ефективної хіміотерапії ТВ залишається основною після СНІДу інфекційною причиною смерті дорослого населення у всьому світі. Епідемічна обстановка з ТВ ускладнена збільшенням кількості штамів, що володіють мультирезистентністю до ліків і смертоносним симбіозом з ВІЛ. Вірогідність розвитку активної форми ТВ у ВІЛ-позитивних людей, інфікованих ТВ, у 30 разів вища, ніж у ВІЛ-негативних людей, і ТВ відповідальний за смерть кожного третього носія ВІЛ/СНІД в усьому світі. Усі існуючі підходи до лікування туберкульозу включають сполучення багатьох засобів. Наприклад, схема лікування, рекомендована службою суспільної охорони здоров’я США, являє собою сполучення протягом двох місяців ізоніазиду, рифампіцину і піразинаміду, а потім лише ізоніазиду і рифампіцину ще протягом чотирьох місяців. ВІЛ-інфіковані пацієнти продовжують додатково приймати вказані ліки протягом семи місяців. Комбінована терапія пацієнтів, інфікованих штамами М. tuberculosis, що мають мультирезистентність до ліків, включає такі засоби як етамбутол, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, циклосерин, ципрофоксацин і офлоксацин. Єдиного засобу, ефективного при лікуванні туберкульозу, а також сполучення засобів, дозволяючих проведення лікування за період менше шести місяців, не існує. У медицині зберігається висока потреба в нових ліках, що покращують існуюче лікування за рахунок застосування схем лікування, що полегшували б виконання цих схем, як пацієнтами, так і медицинськими працівниками. Кращим шляхом досягнення цієї мети є більш короткі схеми лікування, а також схеми лікування, що потребують менш інтенсивного нагляду. Найбільший ефект лікування досягається у перші два місяці лікування протягом інтенсивної, або бактерицидної фази, коли одночасно приймають чотири види ліків; бактеріальне навантаження значно знижується, і пацієнти перестають бути заразними. Для видалення персистуючих бацил і мінімізації ризику рецидиву вимагається продовження лікування протягом від 4 до 6 місяців, тобто фаза стерилізації. Особливо корисним був би потужний стерилізуючий засіб, що скорочував би схему лікування до 2 місяців або менше. Також необхідні ліки, які полегшують слідування схемам лікування через зниження вимог до інтенсивного спостерігання. Очевидно, що найбільшу користь мали б ліки, що знижують як загальну тривалість лікування, так і частоту прийому ліків. Епідемічна обстановка з ТВ ускладнена зростаючою частотою виникнення штамів, що володіють мультирезистентністю до ліків, або MDR-ТВ. У всьому світі до чотирьох відсотків усіх випадків пов'язують з MDR-ТВ, резистентними до найбільш ефективних ліків з числа стандартно вживаних чотирьох ліків, ізоніазиду і рифампіну. У відсутність лікування MDR-ТВ є смертельними, і на них неможливо адекватно впливати за допомогою проведення стандартної терапії, тому лікування вимагає вживання на протязі до двох років ліків другої лінії. Вказані ліки зазвичай токсичні, дорогі і мінімально ефективні. У відсутність ефективної терапії пацієнти, інфіковані MDR-ТВ, продовжують поширювати захворювання, викликаючи нові інфекції штамами MDR-ТВ. У медицині зберігається висока потреба в нових ліках з новим механізмом дії, які здатні продемонструвати активність проти резистентних до ліків штамів, зокрема MDRштамів. Термін «резистентний до ліків», що використовується раніше і далі в цьому документі, є термін, добре відомий фахівцеві у галузі мікробіології. Резистентна до ліків мікобактерія є мікобактерією, яка не чутлива до дії, щонайменше, одних з раніше ефективних ліків; в якої розвинулася здатність витримувати атаку, щонайменше, одним раніше ефективним антибіотиком. Резистентний до ліків штам може передавати своєму потомству таку здатність. Вказана резистентність може бути наслідком випадкових генетичних мутацій в бактеріальній клітині, які змінюють її чутливість до дії одних ліків або різних ліків. 1 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 MDR-туберкульоз є специфічною формою туберкульозу, резистентного до ліків через бактерію, резистентну, принаймні, до ізоніазиду і рифампіцину (що володіє або не володіє, резистентністю до інших ліків), які є двома найбільш потужними ліками проти ТВ у даний час. Таким чином, термін «резистентний до ліків», що використовується раніше і далі в цьому документі, включає мультирезистентність до ліків. Іншим фактором контролю епідемічної обстановки з ТВ є проблема латентного ТВ. Не дивлячись на проведення протягом десятиріч програм контролю туберкульоза (ТВ), число інфікованих М. tuberculosis, хоча і безсимптомно, складає близько 2 мілліардів людей. Близько 10% цих індивідуумів протягом усього життя підпадають ризику виникнення активної форми ТВ. Глобальній епідемії ТВ сприяє інфікування ВІЛ-пацієнтів ТВ і зростання резистентних до ліків штамів ТВ (MDR-TB). Реактивація латентного ТВ являє собою фактор високого ризику розвитку захворювання і є причиною 32% смертей у ВІЛ-інфікованих людей. Для контролю епідемічної обстановки з ТВ необхідна розробка нових ліків, що здатні вбивати дрімаючі або латентні бацили. Дремлючий ТВ може бути реактивований і викликати захворювання під дією різних факторів, таких як подавлення імунітета господаря під дією імуносупресивних засобів, таких як антитіла проти фактора некроза пухлин α або інтерферона-γ. У випадку ВІЛ-позитивних пацієнтів единим доступним профілактичним лікуванням латентного ТВ є схема лікування рифампіцином і піразинамідом протягом двох-трьох місяців. Ефективність вказаної схеми лікування до цього часу неясна, і, окрім того, тривалість лікування є важливим обмеженням в умовах нестачі ресурсів. Таким чином, існує нагальна потреба у виявленні нових ліків, що можуть діяти у якості хіміопрофілактичних засобів для індивідуумів-носіїв латентних бацил ТВ. Туберкульозні бацили потрапляють в організм здорових індивідуумів при вдиханні; вони фагоцитуються альвеолярними макрофагами в легенях. Це наводить до потужної імунної відповіді і утворення гранульом, які складаються з інфікованих М. tuberculosis макрофагів, оточених Т-клітинами. Через 6-8 тижнів імунна відповідь господаря викликає смерть інфікованих клітин шляхом некрозу і накопичення казеозної речовини, що містить деяку кількість позаклітинних бацил, оточених макрофагами, епітелоїдними клітинами і шарами лімфоїдної тканини по периферії. У здорових індивідуумів велика частина мікобактерій знищується у вказаному мікрооточенні, але невелика частина бацил все ж виживає, і передбачають, що вона існує в нереплікуємому, гіпометаболічному стані і толерантна до цитолізу під дією протитуберкульозних ліків, таких як ізоніазид. Вказані бацили можуть залишатися в зміненому фізіологічному оточенні навіть протягом усього життя індивідуума без прояву яких-небудь клінічних симптомів захворювання. Проте в 10% випадків вказані латентні бацили можуть реактивуватися з індукцією захворювання. Одна з гіпотез відносно розвитку вказаних персистуючих бактерій полягає в розвитку у людини патофізіологічного оточення в осередках ураження, а саме, зниження кисневого потенціалу, обмеження надходження живильних речовин і формування кислих значень рН. Постулірується, що вказані чинники наділяють бактерії властивостями фенотипічної толерантності до більшості антимікобактеріальних ліків. Окрім контролю епідемічної обстановки з ТВ з'являється проблема резистентності до антибіотичних засобів першої лінії. Деякі важливі приклади включають пеніцилін-резистентний для Streptococcus pneumoniae, ванкоміцин-резистентні ентерококи, метициллін-резистентний Staphylococcus aureus, мультирезистентні сальмонелли. Наслідки резистентності до антибіотичних засобів серйозні. Інфекції, викликані резистентними мікробами, не відповідають на лікування, що призводить до тривалої хвороби і підвищення ризику смерті. Невдалі результати лікування також призводять до більш тривалим періодам інфікуючої здатності, що підвищує число інфікованих людей всередині групи населення, а тому піддає всі верстви населення ризику зараження інфекцією, що має резистентність до ліків. Стаціонарні лікувальні заклади по всьому світу являють собою критичний компонент проблеми резистентності мікробів. Сполучення легко інфікуємих пацієнтів, інтенсивного і тривалого застосування протимікробних засобів і перехресної інфекції призвело до появи інфекцій с високорезистентними бактеріальними патогенами. Самолікування із застосуванням протимікробних засобів є іншим важливим чинником, що вносить вклад до розвитку резистентності. Протимікробні засоби, що самостійно приймаються, можуть не бути необхідними, часто застосовуються в неадекватному дозуванні, або можуть не містити адекватної кількості активних ліків. Дотримання пацієнтами рекомендованих режимів лікування є ще однією важливою проблемою. Пацієнти забувають прийняти ліки, переривають своє лікування, коли починають почувати себе краще, або можуть бути не здатні дозволити собі повний курс лікування, створюючи тим самим умови мікрооточення, ідеальні швидше для адаптації мікробів, ніж для їх знищення. 2 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 Унаслідок появи резистентності до багатьох антибіотиків лікарі стикаються з інфекціями, для яких не існує ефективного лікування. Захворюваність, смертність і фінансові витрати на боротьбу з такими інфекціями лягають все зростаючим тягарем на системи охорони здоров'я у всьому світі. Тому, існує велика потреба в нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, особливо мікобактеріальних інфекцій, включаючи інфекції, мультирезистентні до ліків, і латентними мікобактериальними формами, а також інших бактеріальних інфекцій, особливо тих, які викликаються резистентними штамами бактерій. У WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 і WO2005/075428 розкриваються деякі заміщені хінолінові похідні, що мають активність проти Mycobacteria, зокрема проти Mycobacterium tuberculosis. У WO2005/117875 описані заміщені хінолінові похідні, що мають активність проти резистентних мікобактеріальних штамів. У WO2006/067048 описані заміщені хінолінові похідні, що мають активність при латентному туберкульозі. Інша конкретна сполука з числа вказаних заміщених хінолінових похідних описана в Science (2005), 307, 223-227, а її спосіб дії описаний у WO2006/035051. Інші заміщені хіноліни розкриваються в патенті США № 5965572 для лікування резистентних до антибіотиків інфекцій, а в WO00/34265 - для інгібування зростання бактеріальних мікроорганізмів. Мета даного винаходу полягає в забезпеченні новими сполуками, зокрема, заміщеними похідними хіноліну, які мають здатність інгібувати зростання бактерій, особливо стрептококів, стафілококів або мікобактерій, а тому таких, що можна застосовувати для лікування бактеріальних захворювань, зокрема захворювань, викликаних патогенними бактеріями, такими як Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus або Mycobacterium tuberculosis (включаючи латентне захворювання і включаючи резистентні до ліків штами М. tuberculosis), М. bovis, M. leprae, M. avium і М. marinum. КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до нових заміщених хінолінових похідних відповідно до формули (Ia) або формули (Ib): включаючи будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму, де: p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним 0, 1, 2, 3 або 4; 1 R є атомом водню, циано, атомом галогену, алкілом, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, алкілтіо, алкілтіоалкілом, арилалкіл, ді(арил)алкілом, арилом або Het; 2 R є атомом водню, алкілокси, арилом, арилокси, гідрокси, меркапто, алкілоксиалкілокси, алкілтіо, моно- або ді(алкіл)аміно, пірролідино або радикалом формули , де Y є СН2, О, S, NH або N-алкіл; R3 є алкілом, арилалкілом, арил-O-алкілом, арилалкіл-O-алкілом, арилом, ариларилом, Het, 40 Het-алкілом, Het-O-алкілом, Het-алкіл-O-алкілом або 4 5 кожен R і R незалежно є атомом водню, алкілом або бензилом; або 4 5 R і R можуть утворювати разом з атомом азота, до якого вони приєднані, радикал, вибраний з групи, яка включає пірролідиніл, 2-пірролініл, 3-пірролініл, пірроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, 3 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений алкілом, атомом галогену, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксиалкілом, алкілтіоалкілом і піримідинілом; 6 1 R є арил або Het; 7 R є атомом водню, атомом галогену, алкілом, арилом або Het; 8 R є атомом водню або алкілом; 9 R є оксо; або 8 9 R і R утворюють разом радикал -CH=CH-N=; арил є гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, необов'язково заміщеного фенілом C2-6алкеніла, галогеналкіла, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла або моно- або діалкіламінокарбоніла; 1 арил є гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкіла, алкілокси, алкілтіо, галогеналкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моно- або діалкіламінокарбоніла; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидиніла, піперидиніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, фураніла, тієніла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піразиніла або піридазиніла; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолініла, хіноксалініла, індоліла, бензімідазоліла, бензоксазоліла, бензізоксазоліла, бензотіазоліла, бензізотіазоліла, бензофураніла, бензотієніла, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніла або бензо[1,3]діоксоліла; при цьому кожен моноциклічний або біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, алкілу або алкілокси; 3 за умови, що якщо R є алкілом, арилалкілом, арилом, Het, Het-алкілом або 6 , то R є Het; заміщеним Het фенілом; заміщеним Het нафтилом; або аценафтилом або тетрагідронафтилом, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкіла, алкілокси, алкілтіо, галогеналкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моноабо діалкіламінокарбоніла; до їх N-оксидів, фармацевтично прийнятним солям або сольватам. Мається на увазі, що використаний де-небудь в цьому документі термін «сполука формули (Ia) або (Ib)» або «сполука за даним винаходом» також включає їх фармацевтично прийнятні солі або їх N-оксидні форми. Сполуки формули (Ia) і (Ib) взаємопов'язані в тому, що, наприклад, сполука відповідно до 9 8 формули (Ib), в якій R є оксо, і R є атомом водню, є таутомерним еквівалентом сполуки 2 відповідно до формули (Ia), в якій R є гідрокси (кето-енольна таутомерія). Мається на увазі, що визначення Het включає всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, пірроліл включає 1H-пірроліл і 2H-пірроліл. 1 Якщо не вказане інше, то згадані раніше або надалі у цьому документі арил, арил або Het, 3 перечислені в визначеннях замісників для сполук формули (Ia) або (Ib) (дивись, наприклад, R ), можуть бути приєднані до залишку молекули формули (Ia) або (Ib) за допомогою будь-якого відповідного кільцевого атома вуглецю або гетероатома. Так, наприклад, якщо Het являє собою імідазоліл, то він може являти собою 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл і т.п. Лінії, що йдуть від замісників до кільцевїх систем, вказують те, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з прийнятних кільцевих атомів. Мається на увазі, що згадані раніше або надалі у цьому документі фармацевтично прийнятні солі включають терапевтично активні нетоксичні кислотно-аддитивні солі, що здатні утворювати сполуки формули (Ia) або формули (Ib). Згадані кислотно-аддитивні солі можуть бути отримані шляхом обробки сполук формули (Ia) або формули (Ib) у формі основ прийнятними кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, такими як галогенводнева кислота, зокрема, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота; органічними кислотами, такими как, наприклад, оцтова кислота, гідроксиоцтова кислота, 4 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропанова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова кислота, пара-аміносаліцилова кислота і памова кислота. Сполуки формули (Ia) або (Ib), що містять протони кислоти, можуть бути також перетворені в їх терапевтично активні нетоксичні основно-аддитивні солі шляхом обробки прийнятними органічними або неорганічними основами. Мається на увазі, що згадані раніше або далі в цьому документі фармацевтично прийнятні солі включають терапевтично активні нетоксичні аддитивні солі металу або аміну (основно-аддитивні солі), які здатні утворити сполуки формули (Ia) або формули (Ib). Відповідні аддитивні солі основ включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію і кальцію, солі органічних основ, наприклад, первинних, вторинних і третинних аліфатичних і ароматичних амінів, таких як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ді-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідін, піридин, хінолін і ізохінолін, бензатин, N-метил-О-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, гібрамін, і солі амінокислот, таких як, наприклад, аргінін і лізин, і тому подібне. І навпаки, вказані кислотно-аддитивні солі і основи можуть бути перетворені у вільні форми шляхом обробки відповідною основою або кислотою. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» також включає четвертинні амонієві солі (четвертинні аміни), які сполуки формули (Ia) або формули (Ib) здатні утворити шляхом взаємодії між основним атомом азота сполуки формули (Ia) або (Ib) і відповідним кватернізуючим агентом, таким як, наприклад, необов'язково заміщений C 1-6алкілгалогенід, арилC1-6алкілгалогенід, C1-6алкілкарбонілгалогенід, арилкарбонілгалогенід, Het-C16алкілгалогенід або Het-карбонілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Бажано, Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з фураніла або тієнілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з бензофураніла або бензотієніла; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл може бути необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з групи, що складається з атома галогену, алкілу і арила. Переважно, кватернізуючий агент є C1-6алкілгалогенід. Також можуть використовуватися інші реагенти з групою, що легко відходить, такі як C1-6алкілтрифторметансульфонати, C16алкілметансульфонати і C1-6алкіл-пара-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений атом азота. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Переважним протиіоном є йод. Вибраний протиіон може бути введений із застосуванням іонообмінних смол. Термін «сольват» включає гідрати і форми додавання розчинника, які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або (Ib), а також їх солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти, і тому подібне. В рамках даної заявки передбачається, що сполука за даним винаходом за визначенням включає всі її стереохімічно ізомерні форми. Використаний раніше і далі в цьому документі термін «стереохімічно ізомерні форми» описує всі можливі стереоізомерні форми, які можуть приймати сполуки формул (Ia) і (Ib), і їх N-оксиды, фармацевтично прийнятні солі або фізіологічно активні похідні. Якщо інше не згадується або не вказано особливо, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Зокрема, центри стереоізомерії можуть приймати R- або S-конфігурацію; замісники при двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть приймати або цис-, або транс-конфігурацію. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть приймати або Е- (entgegen), або Z- (zusammen) стереохімічну конфігурацію по згаданому подвійному зв'язку. Терміни цис, транс, R, S, Е і Z добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Мається на увазі, що стереохімічно ізомерні форми сполук формул (Ia) і (Ib) безумовно підпадають під обсяг даного винаходу. Особливий інтерес представляють стереохімічно чисті сполуки формули (Ia) або (Ib). Відповідно до умовних позначень по номенклатурі CAS, якщо в молекулі містяться два стереогенних центри, то ідентифікатор R або S надається хіральному центру з найменшим номером (по правилу послідовності Кана-Інгольда-Прелога), і він приймається за центр відліку. Конфігурація другого стереогенного центра позначається із застосуванням відносних ідентифікаторів [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди вказується як центр відліку, [R*,R*] позначає центри з однаковою хіральністю, і [R*,S*] позначає центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр з найменшим номером у молекулі приймає S-конфігурацію, а другий центр приймає R-конфігурацію, то стереоідентифікатор буде виглядати як S-[R*,S*]. Якщо 5 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовуються позначення «α» і «β», то замісник з найбільшим пріоритетом при асиметричному атомі вуглецю кільцевої системи з найменшим номером у кільці, довільно завжди знаходиться в «α» положенні серединної площини, що визначається кільцевою системою. Положення замісника з найбільшим пріоритетом при другому асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі відносно положення замісника з найбільшим пріоритетом при центрі відліку обозначают как «α», якщо замісник розташований з того ж боку серединної площини, що визначається кільцевою системою, або «β», якщо він розташований на іншому боці серединної площини, що визначається кільцевою системою. Якщо вказана конкретна стереоізомерна форма, то це означає, що згадана форма є по суті вільною, тобто вона зв'язана менше ніж з 50%, бажано, менше ніж з 20%, більш бажано, менше ніж з 10%, ще більш бажано, менше ніж з 5%, ще більш бажано, менше ніж з 2% і, найбільш бажано, менше ніж з 1% іншого(їх) ізомеру(ів). Таким чином, якщо сполука формули (Ia) або (Ib), наприклад, позначена як (R,S), то це означає, що вказана сполука по суті вільна від (S,R)ізомера. Сполука будь-якої формули (Ia) і (Ib) і деякі з проміжних сполук незмінно мають у своїй структурі, принаймні, два стереогенних центри, що може привести до виникнення, принаймні, 4 стереохімічно різних структур. Сполуки як формули (Ia), так і формули (Ib) можуть бути синтезовані у формі сумішей, зокрема рацемічних сумішей, енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного за допомогою відомих у даній галузі техніки способів розділення. Рацемічні сполуки як формули (Ia), так і формули (Ib) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сільові форми шляхом здійснення взаємодії з відповідною хіральною кислотою. Потім згадані діастереомерні сільові форми розділяють, наприклад, шляхом селективної або фракційної кристалізації, а енантіомери вивільняють з них шляхом обробки лугою. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук як формули (Ia), так і формули (Ib) включає рідинну хроматографію із застосуванням хіральної нерухомої фази. Згадані чисті стереохімічно ізомерні форми також можуть бути отримані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних початкових речовин за умови, що реакція протікає стереоспецифічно. Якщо потрібний конкретний стереоізомер, то вказану сполуку переважно синтезують із застосуванням стереоспецифічних способів отримання. У вказаних способах успішно використовують енантіомерно чисті початкові речовини. Мається на увазі, що таутомерні форми сполук формули (Ia) або формули (Ib) включають такі сполуки формули (Ia) або формули (Ib), в яких, наприклад, енольна група перетворюється в кетонну групу (кето-енольна таутомерія). Мається на увазі, що таутомерні форми сполук формули (Ia) і формули (Ib) або проміжних сполук за даним винаходом підпадають під обсяг даного винаходу. Мається на увазі, що N-оксидні форми сполук за даним винаходом включають сполука формули (Ia) або формули (Ib), в яких один або декілька третинних атомів азота окислені до так званих N-оксидів. Сполуки формули (Ia) або формули (Ib) можуть бути перетворені у відповідні N-оксидні форми із застосуванням добре відомих у даній галузі техніки способів перетворення тривалентного азота в його N-оксидну форму. Згадана реакція N-окислення може бути, як правило, здійснена шляхом здійснення взаємодії початкової сполуки формули (Ia) або формули (Ib) з прийнятним органічним або неорганічним пероксидом. Прийнятні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, зокрема, пероксид натрію, пероксид калію; прийнятні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксикислота або галогензаміщена бензолкарбопероксикислота, наприклад, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, третбутилгідропероксид. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол і тому подібне, вуглеводні, наприклад, толуол, кетон, наприклад, 2-бутанон, галогенмістячі вуглеводні, наприклад, дихлорметан, і суміші таких розчинників. У рамках даної заявки передбачається, що сполука за даним винаходом за визначенням включає всі ізотопні комбінації складаючїх її хімічних елементів. У рамках даної заявки хімічний елемент, зокрема згаданий у зв'язку зі сполукою відповідно до формули (Ia) або (Ib), включає всі ізотопи і ізотопні суміші цього елементів, що зустрічаються в природі чи ні, із звичайною поширеністю в природі або у вигляді насиченої ізотопами формі. Зокрема, якщо згадується 1 2 3 водень, то само собою зрозуміло, що це відноситься до H, H, H і їх сумішам; якщо згадується 11 12 13 14 вуглець, то само собою зрозуміло, що це відноситься до C, C, C, C і їх сумішам; якщо 13 14 15 згадується азот, то само собою зрозуміло, що це відноситься до N, N, N і їх сумішам; якщо 6 UA 101306 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 15 16 17 18 згадується кисень, то само собою зрозуміло, що це відноситься до O, O, O, O, O і їх 18 19 сумішам; і якщо згадується фтор, то само собою зрозуміло, що це відноситься до F, F і їх сумішам. Тому, сполука за даним винаходом по визначенню включає сполуку з одним або кількома ізотопами одного або кількох елементів і їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, що також називається міченою радіоізотопом сполукою, у якій один або декілька нерадіоактивних атомів були замінені одним з його радіоактивних ізотопів. Під терміном «мічена радіоізотопом сполука» розуміють будь-яку сполуку відповідно до формули (Ia) або (Ib), її фармацевтично прийнятну сіль або її N-оксидну форму, що містять, принаймні, один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена позитрон- або гамма-випромінюючими радіоактивними ізотопами. Для способів аналіза зв’язування радіоліганда (спосіб аналіза мембранних рецепторів), 3 125 атомами, що зазвичай вводяться на заміну, є атом H або атом I. Для візуалізації найбільш 11 18 часто використовуємїх позитрон-випромінюючими (PET) радіоактивними ізотопами є C, F, 15 13 O и N, які всі виробляються у прискорювачах і мають періоди напіврозпаду, рівні 20, 100, 2 и 10 хвилинам, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду вказаних радіоактивних ізотопів настільки малі, їх застосування єдино можливим є в закладах, що мають прискорювачі на місці експлуатації для їх отримання, обмежуючи тим самим їх застосування. Найбільш широко з них 18 99m 201 123 використовуються F, Tc, Tl и I. Правила використання вказаних ізотопів, їх отримання, виділення і включення у склад молекули відомі спеціалісту в даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи, що складається з атома водню, вуглецю, азота, сірки, кисню або галогену. Бажано, радіоактивний атом вибирають з групи, що складається з атома водню, вуглецю і галогену. 3 11 18 122 123 125 Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи, що складається з H, C, F, I, I, I, 131 75 76 77 82 3 I, Br, Br, Br і Br. Бажано, радіоактивний ізотоп вибирають з групи, що складається з H, 11 18 C і F. У рамках даної заявки алкіл переважно є нерозгалуженим або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, з’єднаний з нерозгалуженим або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений циано, гідрокси, C 1-6алкілокси або оксо. Бажано алкіл є нерозгалуженим або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідроксилом або C1-6алкілокси. Бажано алкіл є метилом, етилом або циклогексилметилом, бажано метил або етил. У всіх використаних раніше або далі в цьому документі визначеннях варіантом здійснення алкілу, що представляє інтерес, є C1-6алкіл, який є нерозгалуженим або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил, пентил, гексил, і тому подібне. Бажану підгрупу C1-6алкіла утворює С1-4алкіл, який є нерозгалуженим або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил, і тому подібне. У рамках даної заявки C2-6алкеніл є нерозгалуженим або розгалуженим вуглеводневим радикалом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, і тому подібне; C3-6циклоалкіл є циклічним вуглеводневим радикалом, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, і є груповим для циклопропіла, циклобутила, циклопентила, циклогексила. У рамках даної заявки галогеном є замісник, вибраний з групи, що складається з фтору, хлору, брому і йоду, і галогеналкіл є нерозгалуженим або розгалуженим насиченим вуглеводневим радикалом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену. Бажано, галоген є бромом, фтором або хлором; зокрема хлор або бром. Бажано, галогеналкіл є полігалоген-С1-6алкіл, який визначають як моно- або полігалогензаміщений С1-6алкіл, наприклад, метил з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил, 1,1-дифторетил, і тому 7 UA 101306 C2 подібне. В тому випадку, якщо в рамках значення «галогеналкіл» або «полігалоген-C1до алкільної групи приєднано більше одного атома галогену, то вони можуть бути однаковими або різними. Перший варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib), де p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним 0, 1, 2, 3 або 4; 1 R є атомом водню, циано, атомом галогену, алкілом, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, алкілтіо, алкілтіоалкілом, арилалкілом, ди(арил) алкілом, арилом або Het; 2 R є атомом водню, алкілокси, арилом, арилокси, гідрокси, меркапто, алкілоксиалкілокси, 6алкіл» 5 10 алкілтіо, моно- або ди(алкіл)аміно, пірролідино або радикалом формули , де Y є СН2, О, S, NH або N-алкілом; 3 R є алкілом, арилалкілом, арил-O-алкілом, арилалкіл-O-алкілом, арилом, Het, Het-алкілом, 15 20 25 30 35 40 45 Het-O-алкілом, Het-алкіл-O-алкілом або 4 5 кожен R і R незалежно є атомом водню, алкілом або бензилом; або 4 5 R і R можуть утворювати разом з атомом азота, до якого вони приєднані, радикал, вибраний з групи, яка включає пірролідиніл, 2-пірролініл, 3-пірролініл, пірроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений алкілом, атомом галогену, галогеналкілом, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілоксиалкілом, алкілтіоалкілом і піримідинілом; 6 1 R є арил або Het; 7 R є атомом водню, атомом галогену, алкілом, арилом або Het; 8 R є атомом водню або алкілом; 9 R є оксо; або 8 9 R і R утворюють разом радикал -CH=CH-N=; арил є гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкіла, алкілокси, галогеналкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла або моно- або діалкіламінокарбоніла; 1 арил є гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкіла, алкілокси, алкілтіо, галогеналкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моно- або діалкіламінокарбоніла; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидиніла, піперидиніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, фураніла, тієнілу, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піразиніла або піридазиніла; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолініла, хіноксалініла, індоліла, бензімідазоліла, бензоксазоліла, бензізоксазоліла, бензотіазоліла, бензізотіазоліла, бензофураніла, бензотієніла, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніла або бензо[1,3]діоксоліла; при цьому кожен моноциклічний або біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, алкілу або алкілокси; 3 за умови, що якщо R є алкілом, арилалкілом, арилом, Het, Het-алкілом або 6 50 , то R є Het; заміщеним Het фенілом; заміщеним Het нафтилом; або аценафтилом або тетрагідронафтилом, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкіла, алкілокси, алкілтіо, галогеналкілокси, карбоксилу, алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моноабо діалкіламінокарбоніла. 8 UA 101306 C2 5 10 Другий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib), де p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним 0, 1, 2, 3 або 4; 1 R є атомом водню, циано, атомом галогену, C 1-6алкілом, полігалогенC1-6алкілом, гідрокси, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкілоксиC1-6алкілом, C1-6алкілтіоC1-6алкілом, гідроксиC1-6алкілом, арилC1-6алкілом, ди(арил)C1-6алкілом, арилом або Het; 2 R є атомом водню, C1-6алкілокси, арилом, арилокси, гідрокси, меркапто, C 1-6алкілоксиC16алкілокси, C1-6алкілтіо, моно- або ди(C1-6алкіл) аміно, пірролідино або радикалом формули , де Y є СН2, О, S, NH або N-C1-6алкілом; 3 R є C1-6алкілом, C3-6циклоалкілом, арилC1-6алкілом, арил-O-C1-6алкілом, арилC1-6алкіл-O-C16алкілом, арилом, ариларилом, Het, Het-C1-6алкілом, Het-O-C1-6алкілом, Het-C1-6алкіл-O-C16алкілом 15 20 25 30 35 40 45 або ; 4 5 кожен R і R незалежно є атомом водню, C1-6алкілом або бензилом; або 4 5 R і R можуть утворювати разом з атомом азота, до якого вони приєднані, радикал, вибраний з групи, яка включає пірролідиніл, 2-пірролініл, 3-пірролініл, пірроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений C 1-6алкілом, атомом галогену, полігалогенC1-6алкілом, гідрокси, C1-6алкілокси, аміно, моно- або ди(C1-6алкіл) аміно, C1-6алкілтіо, C1-6алкілоксиC1-6алкілом, C1-6алкілтіоC1-6алкілом і піримідинілом; 6 1 R є арил або Het; 7 R є атомом водню, атомом галогену, C1-6алкілом, арилом або Het; 8 R є атомом водню або C1-6алкілом; 9 R є оксо; або 8 9 R і R утворюють разом радикал -CH=CH-N=; арил є гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або ди(C16алкіл)аміно, C1-6алкіла, необов'язково заміщеного фенілом C 2-6алкеніла, полігалогенC1-6алкіла, C1-6алкілокси, галогенC1-6алкілокси, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла або моно- або ди(C1-6алкіл) амінокарбоніла; 1 арил є гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або ди(C16алкіл) аміно, C1-6алкіла, полігалогенC1-6алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо, галогенC1-6алкілокси, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моно- або ди(C16алкіл) амінокарбоніла; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидиніла, піперидиніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, фураніла, тієнілу, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піразиніла або піридазиніла; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолініла, хіноксалініла, індоліла, бензімідазоліла, бензоксазоліла, бензізоксазоліла, бензотіазоліла, бензізотіазоліла, бензофураніла, бензотієніла, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніла або бензо[1,3]діоксоліла; при цьому кожен моноциклічний або біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, C1-6алкіла або C1-6алкілокси; 3 за умови, що якщо R є C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, арилC1-6алкіл, арил, Het, Het-C1-6алкіл або 6 50 , то R є Het; заміщений Het феніл; заміщений Het нафтил; або аценафтил або тетрагідронафтил, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або ди(C1-6алкіл) аміно, C1-6алкіла, полігалогенC1-6алкіла, C1-6алкілокси, C1галогенC1-6алкілокси, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, 6алкілтіо, морфолініла, Het або моно- або ди(C1-6алкіл) амінокарбоніла. 9 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Третій варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполук формули (Ia) або (Ib), де p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним 0, 1, 2, 3 або 4; 1 R є атомом водню, циано, атомом галогену, C 1-6алкілом, полігалогенC1-6алкілом, гідрокси, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкілоксиC1-6алкілом, C1-6алкілтіоC1-6алкіл, гідроксиC1-6алкілом, арилC1-6алкілом, ди(арил) C1-6алкілjv, арилjv або Het; 2 R є атомом водню, C1-6алкілокси, арилом, арилокси, гідрокси, меркапто, C 1-6алкілоксиC1C1-6алкілтіо, моно- або ді(C1-6алкіл)аміно, пірролідино або радикалом 6алкілокси, формули , де Y є СН2, О, S, NH або N-C1-6алкілом; 3 R є C1-6алкілом, C3-6циклоалкілом, арилC1-6алкілом, арил-O-C1-6алкілом, арилC1-6алкіл-O-C16алкілом, арилом, Het, Het-C1-6алкілом, Het-O-C1-6алкілом, Het-C1-6алкіл-O-C1-6алкілом або ;; 4 5 кожен R і R незалежно є атомом водню, C1-6алкілом або бензилом; або 4 5 R і R можуть утворювати разом з атомом азота, до якого вони приєднані, радикал, вибраний з групи, яка включає пірролідиніл, 2-пірролініл, 3-пірролініл, пірроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл або тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений C 1-6алкілом, атомом галогену, полігалогенC1-6алкілом, гідрокси, C1-6алкілокси, аміно, моно- або ді(C1-6алкіл) аміно, C16алкілтіо, C1-6алкілоксиC1-6алкілом, C1-6алкілтіоC1-6алкілом і піримідинілом; 6 1 R є арил або Het; 7 R є атомом водню, атомом галогену, C1-6алкілом, арилом або Het; 8 R є атомом водню або C1-6алкілом; 9 R є оксо; або 8 9 R і R утворюють разом радикал -CH=CH-N=; арил є гомоциклом, вибраним з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або ді(C16алкіл) аміно, C1-6алкіла, полігалогенC1-6алкіла, C1-6алкілокси, галогенC1-6алкілокси, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла або моноабо ді(C1-6алкіл) амінокарбоніла; 1 арил є гомоциклом, вибраним з фенілу, нафтилу, аценафтила або тетрагідронафтила, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або ді(C16алкіл)аміно, C1-6алкіла, полігалогенC1-6алкіла, C1-6алкілокси, C1-6алкілтіо, галогенC1-6алкілокси, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моно- або ді(C16алкіл)амінокарбоніла; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидиніла, піперидиніла, пірроліла, піразоліла, імідазоліла, фураніла, тієніла, оксазоліла, ізоксазоліла, тіазоліла, ізотіазоліла, піридиніла, піримідиніла, піразиніла або піридазиніла; або біциклічним гетероциклом, вибраним з хінолініла, хіноксалініла, індоліла, бензімідазоліла, бензоксазоліла, бензізоксазоліла, бензотіазоліла, бензізотіазоліла, бензофураніла, бензотієніла, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніла або бензо[1,3]діоксоліла; при цьому кожен моноциклічний або біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з атома галогену, гідрокси, C1-6алкіла або C1-6алкілокси; 3 за умови, що якщо R є C1-6алкілом, C3-6циклоалкілом, арилC1-6алкілом, арилом, Het, Het-C16алкілом 50 6 або , то R є Het; заміщеним Het фенілом; заміщеним Het нафтилом; або аценафтилом або тетрагідронафтилом, причому кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, атома галогену, циано, нітро, аміно, моно- або ді(C1-6алкіл)аміно, C1-6алкіла, полігалогенC16алкіла, C1-6алкілокси, C 1-6алкілтіо, галогенC1-6алкілокси, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбоніла, амінокарбоніла, морфолініла, Het або моно- або ді(C1-6алкіл) амінокарбоніла. 10 UA 101306 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Четвертий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 1 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R є атомом водню, атомом галогену, арилом, 1 Het, алкілом або алкілалкокси; конкретніше R є атомом водню або атомом галогену. 1 Переважніше, R є атомом галогену, зокрема, атом брому. П'ятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де p дорівнює 1. Шостий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 2 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R є атомом водню, алкілокси або алкілтіо, 2 зокрема атомом водню, C1-6алкілокси або C1-6алкілтіо. Конкретніше, R є C1-6алкілокси, переважно метилокси. Сьомий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 3 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R є арил-O-C1-6алкілом, арилC1-6алкіл-O-C16алкілом, арилом, ариларилом, Het, Het-C1-6алкілом, Het-O-C1-6алкілом, Het-C1-6алкіл-O-C13 6алкілом; зокрема R є арил-O-C1-6алкілом, арилC 1-6алкіл-O-C1-6алкілом, Het-C1-6алкілом, Het-O3 C1-6алкілом, HetC1-6алкіл-O-C1-6алкілом; конкретніше R є арил-O-C1-6алкілом, арилC1-6алкіл-O3 C1-6алкілом, ариларилом, Het-O-C1-6алкілом, Het-C1-6алкіл-O-C1-6алкілом; ще конкретніше R є арил-O-C1-6алкілом, арилC1-6алкіл-O-C1-6алкілом, Het-O-C1-6алкілом або HetC1-6алкіл-O-C13 3 6алкілом; або R є арил-O-C1-6алкілом або арилC1-6алкіл-O-C1-6алкілом; або R є арилом. Восьмий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де q дорівнює 1, 3 або 4. Дев'ятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 4 5 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R і R кожен незалежно є атомом водню або 4 5 C1-6алкілом, зокрема C1-6алкілом, конкретніше метилом або етилом. Бажано R і R є метилом. Десятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 4 5 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R і R утворюють разом з атомом азота, до якого вони приєднані, радикал, вибраний з групи, що складається з піперидино, піперазино, морфоліно, імідазолінілу, триазолілу, причому кожне із згаданих кілець необов'язково заміщене C1-6алкілом; конкретніше піперидино, піперазино або морфоліно, причому кожне із згаданих кілець необов'язково заміщене C1-4алкілом; ще конкретніше піперидино або піперазино, необов'язково заміщене C1-4алкілом. Одинадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 6 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R є Het або необов'язково заміщений феніл; зокрема Het або феніл, необов'язково заміщений атомом галогену, циано, Het або C 1-6алкілокси; конкретніше Het або фенілом, необов'язково заміщений атомом галогену або Het, де Het переважно є піридилом, тієнілом, фуранілом, хінолінілом або піразолілом, причому кожне з кілець, що являє собою Het, необов'язково заміщене C 1-6алкілом; ще конкретніше бензо[1,3]діоксолілом або фенілом, необов'язково заміщеним атомом галогену або Het, де Het переважно є піридилом, тієнілом, фуранілом, хінолінілом або піразолілом, причому кожне з кілець, що являє собою Het, необов'язково заміщене C1-6алкілом. Дванадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 7 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R є атомом водню. Тринадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де сполука є сполукою формули (Ia). Чотирнадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі 8 як варіант здійснення, що представляє інтерес, де сполука є сполукою формули (Ib), і де R є 9 атомом водню, і R є оксо. П'ятнадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 11 UA 101306 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 варіант здійснення, що представляє інтерес, де сполука є сполукою формули (Ib), зокрема де R є алкілом, більш бажано C1-6алкілом, наприклад метил. Шістнадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як варіант здійснення, що представляє інтерес, де арил є нафтилом або фенілом, бажаніше фенілом, причому кожен необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з атома галогену, наприклад, атома хлору; циано; алкілу, наприклад, метила; або алкілокси, наприклад, метилокси; або Het, наприклад, піридила, тієніла, фураніла, хінолініла або імідазоліла, причому кожне з кілець, що являє собою Het, необов'язково заміщене C 16алкілом. Сімнадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як 1 варіант здійснення, що представляє інтерес, де R знаходиться в 6-положенні хінолінового кільця. У рамках даної заявки хінолінове кільце сполук формули (Ia) або (Ib) пронумероване таким чином: Вісімнадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до вживання сполука формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої його підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як варіант здійснення, що представляє інтерес, для отримання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції грампозитивними і грамнегативними бактеріями, переважно бактеріальної інфекції грамнегативними бактеріями. Дев'ятнадцятий варіант здійснення даного винаходу, що представляє інтерес, відноситься до застосування сполуки формули (Ia) або (Ib) або до будь-якої її підгрупи, вказаної раніше в цьому документі як варіант здійснення, що представляє інтерес, для отримання лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, де сполука формули (Ia) або (Ib) має значення IC90