Антибактеріальні похідні хіноліну

Реферат: Даний винахід стосується заміщених похідних хіноліну загальної Формули (Ia) або Формули (Іb); включаючи їх будь-яку стереохімічно ізомерну форму, їх N-оксид, їх фармацевтично прийнятну сіль або їх сольват. Заявлені сполуки корисні при лікуванні бактеріальної інфекції. Також заявляється композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість заявлених сполук, застосування заявлених сполук або композицій для виробництва лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції та спосіб одержання заявлених сполук. UA 101305 C2 (12) UA 101305 C2 R7 (R1)p Q N R2 , ( Ia ) R7 (R1)p Q N R9 , ( Ib ) R8 R6 N (CH2)q R5 R6 R6 R4 R4 , або N (CH2)q R3 R3 (a-1) (a-2) R5 R4 N (CH2)q R5 R3a (a-3) . UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід належить до нових заміщених похідних хіноліну, застосовних для лікування бактеріальних захворювань, включаючи, окрім іншого, захворювання, викликані патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium і M. marinum, або патогенними стафілококами або стрептококами. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Mycobacterium tuberculosis є етіологічним агентом туберкульозу (ТБ), серйозною і потенційно фатальної інфекції, поширеної по всьому світу. Оцінки Всесвітньої організації охорони здоров'я вказують, що більш ніж 8 мільйонів людей заражаються ТБ щороку, і 2 мільйони людей вмирають від туберкульозу щорік. Останнє десятиліття випадки ТБ виросли на 20% по всьому світу з найбільшою часткою в найбідніших країнах. Якщо ця тенденція збережеться, захворюваність ТБ збільшиться на 41% в наступні двадцять років. Через п'ятдесят років після впровадження ефективної хіміотерапії, ТБ залишається ведучою після СНІДу інфекційною причиною смертності серед дорослих у світі. Епідемію ТБ ускладнює наростаюча хвиля штамів з множинною лікарською резистентністю і згубний симбіоз з ВІЛ. У ВІЛ-позитивних суб'єктів, інфікованих ТБ, у 30 разів частіше розвивається активний ТБ, ніж у ВІЛ-негативних суб'єктів, і ТБ є причиною смерті кожної третьої людини з ВІЛ/СНІД по всьому світу. Всі існуючі підходи до лікування туберкульозу включають комбінацію безлічі агентів. Наприклад, режим, рекомендований Міністерством охорони здоров'я США, є комбінацією ізоніазиду, рифампіцину й піразинаміду протягом 2 місяців, потім ізоніазид і рифампіцин протягом наступних чотирьох місяців. Ці ліки продовжують вводити протягом ще семи місяців у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Для пацієнтів, інфікованих штамами M. tuberculosis, що мають множинну лікарську резистентність, такі агенти, як етамбутол, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, циклосерин, ципрофлоксацин і офлоксацин, додають до комбінованої терапії. Не існує одного агента, який ефективний при клінічному лікуванні туберкульозу, як не існує комбінації агентів, яка передбачають можливість терапії меншої тривалості, ніж шість місяців. Існує велика медична потреба в нових лікарських засобах, які поліпшать поточне лікування за рахунок можливості режимів, які легші для пацієнта і забезпечують схильність до лікування. Коротші режими й ті, які вимагають меншого спостереження, є кращими шляхом досягнення цього. Велика частина користі від лікування настає в перші 2 місяці під час інтенсивної або бактерицидної фази, коли чотири лікарські препарати вводять разом; бактеріальне навантаження значно зменшується, й пацієнти стають незаразними. 4- або 6-місячне продовження або фаза стерилізації потрібне для елімінації персистуючих бацил і зведення до мінімуму ризиків рецидиву. Потужні стерилізуючі ліки, які скорочують лікування до 2 місяців або менше, будуть виняткові корисними. Лікарські препарати, які покращують прихильність до лікування за рахунок потреби в менш інтенсивному спостереженні, також необхідні. Очевидно, сполука, яка знижує і загальну тривалість лікування, й частоту введення лікарського засобу, забезпечуватиме найбільшу корисність. Ускладненням епідемії ТБ є збільшення захворюваності штамами, що мають множинну лікарську резистентність або MDR-ТВ. До 4 відсотків всіх випадків у світі розглядаються як MDR-ТВ, тобто які резистентні до найбільш ефективних препаратів чотирьохлікарського стандарту, ізоніазиду і рифампіну. MDR-ТВ є летальним, якщо не лікується, і не може бути адекватно пролікований за допомогою стандартної терапії, так що лікування вимагає до 2 років терапії препаратами «другої лінії». Ці препарати часто токсичні, дорогі й малоефективні. У відсутність ефективної терапії заразливі пацієнти з MDR-ТВ продовжують поширювати захворювання, викликаючи нові зараження штамами MDR-ТВ. Існує велика медична потреба в новому лікарському препараті з новим механізмом дії, який здатний демонструвати активність відносно резистентних до ліків штамів, зокрема MDR. Термін «резистентний до ліків» при використанні вище і нижче в даному документі є терміном, добре зрозумілим людині, досвідченій у мікробіології. Резистентна до ліків мікобактерія є мікобактерією, яка більше не чутлива, щонайменше, до одних раніше ефективних ліків; яка розвинула здатність чинити опір антибактеріальній дії, щонайменше одних раніше ефективних ліків. Резистентний до ліків штам може передавати цю здатність стійкості своєму потомству. Вказана резистентність може бути обумовлена випадковими генетичними мутаціями в бактеріальній клітині, які змінюють її чутливість до одних ліків або до різних ліків. MDR туберкульоз є особливою формою резистентного до ліків туберкульозу за рахунок бактерії, резистентної, щонайменше до ізоніазиду й рифампіцину (з або без резистентності до інших лікарських засобів), які є в даний час двома найбільш потужними антитуберкульозними лікарськими засобами. Так, при використанні нижче або вище в даному документі, «резистентний до лікарського засобу» включає такий, що має множинну лікарську 1 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 резистентність. Іншим чинником контролю епідемії ТБ є проблема латентного ТБ. Попри десятки програм контролю туберкульозу (ТБ), близько 2 мільйонів людей інфіковані M. tuberculosis, нехай навіть безсимптомним. Близько 10% з цих людей мають ризик розвитку активного ТБ протягом їхнього життя. Глобальна епідемія ТБ підтримується зараженням ТБ пацієнтів з ВІЛ і зростанням штамів ТБ з множинною лікарською резистентністю (MDR-ТВ). Реактівация латентного ТБ є чинником високого ризику розвитку захворювання і відповідає за 32% смертей у ВІЛ-інфікованих людей. Щоб контролювати епідемію ТБ, необхідно відкрити нові лікарські засоби, які можуть вбивати бацили, дрімаючі або латентні. Дрімаючий ТБ може бути реактивований і викликати захворювання за рахунок декількох чинників, таких як придушення імунітету пацієнта за рахунок вживання імуносупресантів, таких як антитіла до чинника некрозу пухлини альфа або інтерферону гамма. В разі ВІЛ-позитивних пацієнтів тільки профілактичне лікування, придатне для латентного ТБ, є 2-3-місячними режимами введення рифампіцину, піразинаміду. Ефективність режиму лікування досі не ясна і, більш того, тривалість лікування вельми обмежена в умовах обмежених ресурсів. Таким чином, існує сильна потреба виявити нові лікарські засоби, які можуть діяти як хіміопрофілактичні агенти для індивідуумів, що носять латентні бацили ТБ. Бацили туберкульозу потрапляють в організм здорових людей із вдихуваним повітрям; їх фагоцитують альвеолярні макрофаги легенів. Це приводить до потужної імунної відповіді й утворення гранулем, які складаються з макрофагів, інфікованих M. Tuberculosis і оточених Tклітинами. Через 6-8 тижнів імунна відповідь господаря викликає загибель інфікованих клітин шляхом некрозу й накопичення казеозної речовини з певною кількістю позаклітинних бацил, оточених макрофагами, епітеліоїдними клітинами й шарами лімфоїдної тканини на периферії. В разі здорових індивідуумів більшість мікобактерій гинуть за цих умовах, але невелика частина бацил виживає і, як вважають, існує в неподільному гіпометаболічному стані й толерантні до знищення анти-ТБ лікарськими засобами, такими як ізоніазид. Ці бацили можуть залишатися в змінених фізіологічних умовах навіть протягом всього життя індивідуума без прояву яких-небудь клінічних симптомів захворювання. Проте в 10% випадків ці латентні бацили можуть реактивуватися, викликаючи захворювання. Одна з гіпотез розвитку цих персистуючих бактерій полягає в патофізіологічних умовах патологічних осередків в організмі людини, а саме знижена напруга кисню, брак живильних речовин і кислий pH. Ці чинники, як вважають, додають цим бактеріям фенотипічну толерантність до основних антимікобактеріальних лікарських засобів. Поряд з контролем епідемії ТБ існує нова проблема резистентності до антибактеріальних агентів першої лінії. Деякі важливі приклади включають резистентний для пеніциліну Streptococcus pneumoniae, ванкоміцин-резистентні ентерококи, метицилін-резистентний Staphylococcus aureus, мультирезистентні сальмонели. Наслідки резистентності до антибактеріальних агентів важкі. Інфекції, викликані резистентними мікробами, не відповідають на лікування, що приводить до тривалої хвороби й вищого ризику смерті. Неефективне лікування також приводить до тривалішого періоду контагіозності, що збільшує кількість інфікованих людей, що знаходяться в суспільстві, і тим самим піддає населення в цілому ризику заразитися інфекцією, обумовленою резистентним штамом. Лікарні є ключовим компонентом у боротьбі з мікробами в усьому світі. Комбінація високочутливих пацієнтів, інтенсивне і тривале вживання антимікробних препаратів і перехресна інфекція приводять до інфекцій з високо резистентними бактеріальними патогенами. Самолікування антимікробними препаратами є іншим серйозним чинником, сприяючим резистентності. Антимікробні препарати, що самостійно приймаються, можуть бути недоцільними, часто приймаються в неадекватних дозах або можуть не містити адекватної кількості активного лікарського засобу. Прихильність пацієнтів рекомендованому лікуванню є іншою великою проблемою. Пацієнти забувають приймати ліки, переривають своє лікування, коли відчувають себе краще, або можуть бути не в змозі провести повний курс, таким чином, створюючи ідеальні умови для мікробів радше адаптуватися, ніж загинути. Через резистентність, що з'являється, до безлічі антибіотиків лікарі стикаються з інфекціями, для яких не існує ефективного лікування. Захворюваність, смертність і фінансова вартість таких інфекцій стає зростаючим тягарем для охорони здоров'я по всьому світу. Таким чином, існує велика потреба в нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, особливо мікобактеріальних інфекцій, включаючи резистентні до лікарських засобів, і латентні мікобактеріальні інфекції, а також інших бактеріальних інфекцій, особливо викликаних резистентними бактеріальними штамами. 2 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 і WO2005/075428 розкривають деякі заміщені похідні хіноліну, що мають активність відносно мікобактерій, зокрема, відносно Mycobacterium tuberculosis. WO2005/117875 описує заміщені похідні хіноліну, що мають активність відносно резистентних штамів мікобактерій. WO2006/067048 розкриває заміщені похідні хіноліну, що мають активність відносно латентного туберкульозу. Одна конкретна сполука з цих заміщених похідних хіноліну описана в Science (2005), 307, 223-227, та її спосіб дії описаний у WO2006/035051. Інші заміщені хіноліни розкриті в US-5965572 (US) для лікування резистентних до антибіотиків інфекцій і у WO 00/34265 для придушення зростання бактеріальних мікроорганізмів. Мета даного винаходу – забезпечити нові сполуки, зокрема заміщені похідні хіноліну, придушення бактеріального зростання, що мають активність, особливо стрептококів, стафілококів або мікобактерій і, отже, вживання в лікуванні бактеріальних захворювань, зокрема захворювань, викликаних патогенними бактеріями, такими як Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus або Mycobacterium tuberculosis (включаючи латентне захворювання і включаючи штами M. Tuberculosis, резистентні до лікарських засобів), M. bovis, M. leprae, M. avium і M. marinum. Сполуки за даним винаходом характеризуються наявністю ненасиченого вуглецевого ланцюжка, прикріпленого на 3 положенні до ядра хіноліну, й, таким чином,мають відмінну базову структуру відносно до похідних хіноліну, описаних у вищезазначеному рівні. Сполуки за даним винаходом, отже, мають перевагу в тому, що вони здатні утворювати менше енантіомерів. Сполуки за даним винаходом демонструють не лише активність проти штамів мікобактерій, але вони також мають покращувану активність проти інших бактеріальних штамів, особливо проти стрептококів і стафілококів. Суть винаходу Даний винахід стосується нових заміщених похідних хіноліну відповідно до формули (Iа) або (Ib): , 30 включаючи їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де Q є радикалом формули 35 40 , p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R означає водень, ціано, форміл, карбоксил, галоген, алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, 11 галогеналкіл, гідрокси, алкілокси, алкілтіо, алкілтіоалкіл -C=N-OR , аміно, моно- або ді(алкіл)аміно, аміноалкіл, моноабо ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, 3 UA 101305 C2 5a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4a амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, арилалкіл, арилкарбоніл, R R Nалкіл, 5a 4a 5a 4a ді(арил)алкіл, арил, R R N-, R R N-C(=О)- або Het; 2 R означає водень, алкілокси, арил, арилoкси, гідрокси, меркапто, алкілoксіалкілoкси, алкілтіо, моно- або ді(алкіл)аміно, піролідино або радикал формули, де Y означає CH2, O, S, NH або N-алкіл; 3 R означає алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, арил-арил, Het, Hetалкіл, Het-O-алкіл, Het-алкіл-O-алкіл або ; 3a R означає водень, ціано, алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, ариларил, Het, Het-алкіл, Het-O-алкіл або Het-алкіл-O-алкіл; 4 5 R і R кожен незалежно означає водень, алкіл, алкілoксіалкіл, арилалкіл, Het-алкіл, моноабо діалкіламіноалкіл, біцикло[2.2.1]гептил, Het, арил або -C(=NH)-NH2; або 4 5 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 1,1діоксидтіоморфолінілу, азетидинілу, 2,3-дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1H-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з алкілу, галогеналкілу, алкілкарбонілу, галогену, арилалкілу, гідрокси, алкілокси, аміно, моноабо діалкіламіно, аміноалкілу, моно- або діалкіламіноалкілу, алкілтіо, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу, піримідинілу, піперидинілу, необов'язково заміщеного алкілом, або піролідинілу, необов'язково заміщеного арилалкілом; 4a 5a R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідро-піридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з алкілу, галогеналкілу, галогену, арилалкілу, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R є арил або Het; 7 R є воднем, галогеном, алкілом, арилом або Het; 8 R є воднем або алкілом; 9 R є оксо; або 8 9 R і R разом утворюють радикал -CH=CH-N=; 11 R є воднем або алкілом; арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, C2-6алкенілу, необов'язково заміщеного фенілом, галогеналкілу, алкілокси, галогеналкілoкси, карбоксилу, алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моно- або діалкіламінокарбонілу; 1 арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкілу, алкілокси, алкілтіо, галогеналкілoкси, карбоксилу, алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або діалкіл-амінокарбонілу; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензизотіазолілу, бензофуранілу, бензoтієнілу, 2,3дигідробензo[1,4]діоксинілу або бензo[1,3]діоксолілу; кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідрокси, алкілу або алкілокси; їхні N-оксиди, їхні фармацевтично прийнятні солі або їхні сольвати. Кожного разу, коли використовується в даному описі термін "сполука формули (Iа) або (Ib)" 4 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або "сполука за винаходом", це означає, що також включені їхні фармацевтично прийнятні солі або їхні N-оксидні форми або їхні сольвати. Сполуки формули (Iа) і (Ib) є взаємозв'язаними в тому випадку, коли, наприклад, сполукою 9 8 відповідно до формули (Ib), в якій R відповідає оксо і R відповідає водню, є таутомерний 2 еквівалент сполуки формули (Iа) з R , відповідним гідрокси (кето-енольна таутомерія). У визначенні Het це означає, що включені всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад піроліл, включає 1Н-піроліл і 2Н-піроліл. 1 Арил, арил або Het, представлені у визначеннях замісників сполук формули (Iа) або (Ib) 3 (див., наприклад, R ), як згадано вище або нижче, можуть бути приєднані до залишку молекули сполуки формули (Iа) або (Ib) через будь-який вуглець кільця або гетероатом відповідно, якщо інше не визначено. Таким чином, наприклад, коли Het означає імідазоліл, він може бути 1імідазолілом, 2-імідазолілом, 4-імідазолілом і тому подібним. Лінії, що йдуть від замісників у кільцеві системи, показують, що зв'язок може бути здійснено з будь-яким відповідним атомом кільця. Фармацевтично прийнятні солі, як згадано вище або нижче, призначені, щоб включати терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні форми солей, які здатні утворювати сполуку відповідно до формули (Iа) або формули (Ib). Вказані кислотно-адитивні солі можуть бути отримані шляхом обробки основної форми сполук відповідно до формули (Iа) або формули (Ib) придатними кислотами, наприклад неорганічними кислотами, наприклад, галогенводневою кислотою, особливо переважно соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою й фосфорною кислотою; органічними кислотами, наприклад оцтовою кислотою, гідроксіоцтовою кислотою, пропановою кислотою, молочною кислотою, піровиноградною кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, цикламовою кислотою, саліциловою кислотою, парааміносаліциловою кислотою й памовою кислотою. Сполуки формули (Iа) або (Ib), що містять кислотні протони, можуть бути перетворені на їхні терапевтично активні нетоксичні метало- й аміно-адитивні форми солей шляхом обробки придатними органічними й неорганічними основами. Фармацевтично прийнятні солі, як згадано вище або нижче, призначені, щоб також включати терапевтично активні нетоксичні метало- й аміно-адитивні форми солей (основно-адитивні форми солей), які здатні утворювати сполуку формули (Iа) або (Ib). Відповідні основно-адитивні форми солей включають, наприклад, солі амонію, лужні й лужноземельні солі, наприклад солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію й подібні до них, солі з органічними основами, наприклад первинні, вторинні й третинні аліфатичні й ароматичні аміни, такі як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, тетрабутиламінові ізомери, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін, бензатин, N-метил-D-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, гідрабамінові солі й солі з амінокислотами, такі як, наприклад, аргінін, лізин і подібні до них. Навпаки, вказані кислотно- або основно-адитивні форми солей можуть бути перетворені на вільні форми шляхом обробки придатною основою або кислотою. Термін фармацевтично прийнятна сіль, що також включає четвертинні солі амонію (четвертинні аміни), які здатні утворювати сполуку формули (Iа) або (Ib) шляхом взаємодії між основним азотом сполуки формули (Iа) або (Ib) і відповідним агентом кватернізації, як-от, наприклад, необов'язково заміщений C1-6алкілгалоїд, арилC1-6алкілгалоїд, C16алкілкарбонілгалоїд, арилкарбонілгалоїд, HetC 1-6алкілгалоїд або Het-карбонілгалоїд, наприклад метилйодид або бензилйодид. Переважно Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з фуранілу або тієнілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з бензофуранілу або бензoтієнілу; кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл може необов'язково бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з групи галогену, алкілу й арилу. Переважно агент кватернізації є C1-6алкілгалоїд. Інші реагенти, з легко відхідними групами, можуть також бути використані, такі як C1-6алкілтрифторметансульфонати, C1-6алкілметансульфонати і C16алкіл п-толуолсульфонати. Четвертинний амін має позитивно заряджений атом азоту. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Переважно протиіон є йодом. Вибраний протиіон може бути впроваджений, використовуючи іонообмінні смоли. Термін сольват включає гідрати і сольватно-адитивні форми, які здатні утворювати сполуку формули (Iа) або (Ib), так само як їхні солі. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти й подібні до них. 5 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В рамках даної заявки сполука відповідно до винаходу безпосередньо призначена для включення всіх їхніх стереохімічно ізомерних форм. Термін "стереохімічно ізомерні форми", як використовують вище або нижче, визначає всі можливі стереоізомерні форми, що їх можуть мати сполуки формули (Iа) і (Ib) та їхні N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі, сольвати або фізіологічно функціональні похідні. Якщо інше не згадане або представлене, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм. Особливо, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис- або трансконфігурацію. Сполуки, охоплені подвійними зв'язками, можуть мати E (entgegen) - або Z (zusammen) -стереохімію за вказаним подвійним зв'язком. Терміни цис-, транс-, R, S, E і Z добре відомі середньому фахівцеві. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (Iа) і (Ib) очевидно призначені, щоб бути охопленими в рамках даного винаходу. Спеціальний інтерес становлять ті сполуки формули (Iа) або (Ib), які є стереохімічно чистими. Слідуючи правилам номенклатури Сas, у разі, коли два стереогенних центри відомої абсолютної конфігурації присутні в молекулі, покажчик R або S призначені (ґрунтуючись на правилі черговості Кан-Інгольд-Прелога) для молодшого пронумерованого хірального центру, центру репера. Конфігурація другого стереогенного центру позначається з використанням відносних покажчиків [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди визначається як центр репера, а [R*,R*] вказує центри з однаковою хіральністю, і [R*,S*] вказує центри з різними хіральностями. Наприклад, якщо молодший пронумерований хіральний центр у молекулі має конфігурацію S, і другий центр має конфігурацію R, то стереопокажчик був би визначений, як S-[R*,S*]. Якщо використовуються "α" і "β": положення замісника з найвищим пріоритетом на асиметричному атомі вуглецю у кільцевої системи, що має найнижчу кількість кілець, довільно встановлено як "α" положення середньої плоскості, певною кільцевою системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом на іншому асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі відносно положення замісника з найвищим пріоритетом на атомі репера називається "α", якщо воно знаходиться на тому самому боці середньої плоскості, певною кільцевою системою, або "β", якщо воно знаходиться з другого боку середньої плоскості, певною кільцевою системою. Коли вказують певну стереоізомерну форму, то це означає, що вказана форма в основному вільна, тобто пов'язана з менш ніж 50%, переважно менш ніж 20%, переважніше менш ніж 10%, ще переважніше менш ніж 5%, далі переважно менш ніж 2% і найпереважніше менш ніж 1% іншого ізомеру(ів). Таким чином, коли сполука формули (Ia) або (Ib), наприклад, визначена як (E), це означає, що сполука є такою, що в основному не містить (Z) ізомер. Зокрема, зважаючи на той факт, що сполуки формули (Ia) або (Ib) містять у заміснику Q принаймні 1 подвійний зв'язок, то сполуки можуть мати конфігурацію E у цього подвійного зв'язку, вони можуть мати конфігурацію Z у цього подвійного зв'язку, або вони можуть бути сумішшю E і Z конфігурації в цього подвійного зв'язку. Переважна сполука формули (Ia) або (Ib), як визначено вище або надалі, має певну конфігурацію в цього подвійного зв'язку (в основному, що не містить іншої конфігурації). Сполуки формули (Ia) або (Ib), в яких Q є радикалом формули (a-2) або (a-3), також містять принаймні один хіральний центр, тобто атом вуглецю, який приєднує замісник Q до хінолінової групи. Ці сполуки можуть мати конфігурацію R в цього атома вуглецю, конфігурацію S в цього атома вуглецю, або вони можуть бути сумішшю R і S в цього атома вуглецю. Переважна сполука формули (Ia) або (Ib), як визначено вище або надалі, має певну конфігурацію в цього атома вуглецю (в основному, що не містить іншої конфігурації). Сполуки будь-якої формули (Ia) і (Ib) можуть бути синтезовані у вигляді сумішей, зокрема рацемічних сумішей, енантіомерів, які можуть бути відокремлені один від одного, слідуючи відомим у даний галузі методикам розділення. Рацемічні сполуки формули (Ia) і формули (Ib) можуть бути перетворені на відповідні форми діастереомерних солей реакцією з відповідною хіральною кислотою. Вказані форми діастереомерних солей згодом розділяють, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією, й енантіомери витягують з них за допомогою лугу. Альтернативний метод розділення енантіомерних форм сполук формули (Ia) і формули (Ib) включає рідинну хроматографію, використовуючи хіральну стаціонарну фазу. Вказані стереохімічно чисті ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних речовин, за умови, що реакція здійснюється стереоспецифічно. Переважно, якщо бажано отримати певний стереоізомер, то вказана сполука синтезуватиметься стереоспецифічними методами одержання. В цих методах корисно використовувати енантіомерно чисті вихідні речовини. Таутомерні форми сполук формули (Ia) або (Ib) призначаються для включення сполук 6 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули (Ia) або (Ib), в яких, наприклад, енольна група перетворена на кетогрупу (кетоенольна таутомерія). Таутомерні форми сполук формули (Ia) і (Ib) або проміжних сполук даного винаходу призначені, щоб бути охопленими обсягом даного винаходу. N-оксидні форми сполук даного винаходу призначені для включення сполук формули (Ia) або (Ib), в яких один або декілька третинних атомів азоту окислено до так званого N-оксиду. Сполуки формули (Ia) і (Ib) можуть бути перетворені на відповідні N-оксидні форми, слідуючи відомим у даний галузі методикам для перетворення тривалентного азоту на його Nоксидну форму. Вказана реакція N-окисления переважно може виконуватися за допомогою реакції вихідної речовини формули (Ia) або (Ib) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужного або лужноземельного металу, наприклад пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопероксоєва кислота або галогензаміщена бензолкарбопероксоєва кислота, наприклад, 3-хлорбензолкарбопероксоєва кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад трет-бутилгідропероксид. Придатні розчинники є, наприклад, водою, нижчими спиртами, наприклад, етанол і тому подібне, вуглеводні, наприклад толуол, кетон, наприклад 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, і суміші таких розчинників. У основі даної заявки сполука згідно з винаходом невід'ємно призначена для включення всіх ізотопних комбінацій її хімічних елементів. У основі цієї заявки хімічний елемент, особливо, коли згадується сполука згідно з формулою (Ia) або (Ib), включає всі ізотопи й ізотопні суміші цього елементу, або природні, або отримані синтетичним шляхом, або поширені в природі, або в ізотопнозбагаченій формі. Зокрема, коли згадується водень, то, як буде зрозуміло, він належить 1 2 3 11 12 до H, H, H та їхньої суміші; коли згадується вуглець, то зрозуміло, що він належить до C, C, 13 14 13 14 15 C, C та їхньої суміші; коли згаданий азот, то зрозуміло, що він належить до N, N, N та 14 15 16 17 18 їхньої суміші; коли згадується кисень, то зрозуміло, що він належить до О, O, O, O, O та 18 19 їхньої суміші; й коли згаданий фтор, то зрозуміло, що він належить до F, F та їхньої суміші. Сполука згідно з винаходом, тому невід'ємно включає сполуку з одним або більше ізотопами одного або декількох елементів і їхніх сумішей, включаючи радіоактивну сполуку, також названу, як мічена радіоізотопом сполука, в якій один або більше нерадіоактивних атомів заміщені одним з його радіоактивних ізотопів. Термін "мічена радіоізотопом сполука" призначається для будь-якої сполуки згідно з формулою (Ia) або (Ib), її фармацевтично прийнятної солі або її N-оксидної форми або її сольвату, який містить принаймні один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути мічена позитроном або гамавипромінюваним радіоактивним ізотопом. Для методик радіолігандного скріплення (дослідження 3 125 мембранного рецептора), H-атом або I-атом – атом, вибираний для заміщення. Для 11 18 візуалізації частіше використовують активні (PET) для позитрону радіоактивні ізотопи - C, F, 15 13 О і N, всі з яких є отриманим прискорювачем і мають періоди напіврозпаду 20, 100, 2 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів настільки короткі, то можливо використовувати їх лише в установках, які мають прискорювач на місці для їх виробництва, таким чином обмежуючи їх використання. Найширше використовуваний з них 18 99 201 123 F, mTc, Tl і I. Поводження з цими радіоактивними ізотопами, їх виробництво, виділення і включення в молекулу відоме кваліфікованому в даної галузі фахівцеві. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню й галогену. Переважно радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю й галогену. 3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи H, C, F, I, I, I, I, Br, Br, Br і 82 3 11 18 Br. Переважно радіоактивний ізотоп вибирають з групи H, C і F. В рамках даної заявки алкілом є вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; або є циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що має від 3 до 6 атомів вуглецю; або є циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаних до вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений ціано, гідрокси, C1-6алкілoкси або оксо. Переважно алкілом є вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; або є циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що має від 3 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідроксилом або C 16алкілoкси. Переважно алкілом є метил, етил або циклогексилметил, переважніше метил або етил. Втіленням алкілу, що становить інтерес, у всіх визначеннях, використовуваних вище або нижче, є C1-6алкіл, який є вуглеводневим радикалом з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 7 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 1 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил, пентил, гексил і подібні до них. Переважною підгрупою C1-6алкілу є C1-4алкіл, який є вуглеводневим радикалом з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил і подібні до них. В рамках даної заявки C2-6алкеніл є вуглеводневим радикалом з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропініл, бутеніл, пентеніл, гексеніл і подібні до них; C 2-6алкініл є вуглеводневим радикалом з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, містить потрійний зв'язок, такий як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і подібні до них; C 3-6циклоалкіл є циклічним насиченим вуглеводневим радикалом, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, і є базовим у циклопропілі, циклобутилі, циклопентилі, циклогексилі. В рамках даної заявки, галогеном є замісник, вибраний з групи фтору, хлору, брому і йоду, і галогеналкіл є вуглеводневим радикалом з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаних до вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; де один або більша кількість атомів вуглецю заміщені одним або великою кількістю атомів галогену. Переважно галогеном є бром, фтор або хлор; особливо переважно хлор або бром. Переважно галогеналкіл є полігалогенC1-6алкіл, який визначають як моно- або полігалогензаміщений C1-6алкіл, наприклад метил з одним або великою кількістю атомів фтору, наприклад дифторметил або трифторметил, 1,1-дифторетил і подібні до них. У випадку, якщо більш ніж один атом галогену приєднаний до алкілу або C 1-6алкільної групи в межах визначення галогеналкілу або полігалогенC1-6алкілу, вони можуть бути однаковими або різними. Перше втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib), де Q є радикалом формули , 30 35 40 45 50 p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R означає водень, ціано, форміл, карбоксил, галоген, алкіл, C 2-6алкеніл, C2-6алкініл, 11 галогеналкіл, гідрокси, алкілокси, алкілтіо, алкілтіоалкіл -C=N-OR , аміно, моно- або ді(алкіл)аміно, аміноалкіл, моноабо ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, 5a 4a амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, арилалкіл, арилкарбоніл, R R Nалкіл, 5a 4a 5a 4a ді(арил)алкіл, арил, R R N-, R R N-C(=О)- або Het; 2 R означає водень, алкілокси, арил, арилoкси, гідрокси, меркапто, алкілоксіалкілокси, алкілтіо, моно- або ді(алкіл)аміно, піролідино або радикал формули, де Y є CH 2, O, S, NH або Nалкіл; 3 R означає алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, Het, Het-алкіл, Het-Oалкіл, Het-алкіл-O-алкіл або ; 3а R означає водень, ціано, алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, Het, Hetалкіл, Het-O-алкіл або Het-алкіл-O-алкіл; 4 5 R і R кожен незалежно означає водень, алкіл, алкілоксіалкіл, арилалкіл, Het-алкіл, моноабо діалкіламіноалкіл, Het, арил або -C(=NH)-NH2; або 4 5 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гептилу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу,піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, 8 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 кожен замісник незалежно вибраний з алкілу, галогеналкілу, алкілкарбонілу, галогену, арилалкілу, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу, піримідинілу, піперидинілу або піролідинілу, необов'язково заміщеного арилалкілом; 4a 5a R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з алкілу, галогеналкілу, галогену, арилалкілу, гідрокси, алкілокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілтіо, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R є арил або Het; 7 R є воднем, галогеном, алкілом, арилом або Het; 8 R є воднем або алкілом; 9 R є оксо; або 8 9 R і R разом утворюють радикал -CH=CH-N=; 11 R є воднем або алкілом; арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкілу, алкілoкси, галогеналкілoкси, карбоксилу, алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моно- або діалкіламінокарбонілу; 1 арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або діалкіламіно, алкілу, галогеналкілу, алкілокси, алкілтіо, галогеналкілoкси, карбоксилу, алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або діалкіламінокарбонілу; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензизотіазолілу, бензофуранілу, бензoтієнілу, 2,3дигідробензo[1,4]діоксинілу або бензo[1,3]діоксолілу; кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідрокси, алкілу або алкілокси. Друге втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib), де Q є радикалом формули 40 , 45 50 p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R означає водень, ціано, форміл, карбоксил, галоген, C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, 11 галогенC1-6алкіл, гідрокси, C1-6алкілoкси, C1-6алкілтіо, C1-6алкілтіоC1-6алкіл -C=N-OR , аміно, моно- або ди(C1-6алкіл) аміно, аміноC1-6алкіл, моно- або ди(C1-6алкіл)аміноC1-6алкіл, C16алкілкарбоніламіноC1-6алкіл, амінокарбоніл, моно- або ди(C1-6алкіл)амінокарбоніл, арилC15a 4a 5a 4a 5a 4a 6алкіл, арилкарбоніл, R R NC1-6алкіл, ді(арил)C1-6алкіл, арил, R R N-, R R N-C(=О)- або Het; 2 R означає водень, C1-6алкілoкси, арил, арилoкси, гідрокси, меркапто, C1-6алкілoксиC1алкілoкси, C1-6алкілтіо, моно- або ди(C1-6алкіл)аміно, піролідино або радикал формули, де Y є 6 CH2, O, S, NH або N-C1-6алкілом; R3 означає C1-6алкіл, арилC1-6алкіл, арил-О-C1-6алкіл, арил-C1-6алкіл-О-C1-6алкіл, арил, арил 9 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 арил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-О-C1-6алкіл, Het-C1-6алкіл-О-C1-6алкіл або ; 3а R означає водень, ціано, C1-6алкіл, арилC1-6алкіл, арил-О-C1-6алкіл, арил-C1-6алкіл-О-C16алкіл, арил, арил-арил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-О-C1-6алкіл або Het-C1-6алкіл-О-C1-6алкіл; 4 5 R і R кожен незалежно означає водень, C1-6алкіл, C1-6алкілoксиC1-6алкіл, арилC1-6алкіл, HetC1-6алкіл, моно- або диC1-6алкіламіноC1-6алкіл, біцикло[2.2.1]гептил, Het, арил або -C(=NH)-NH2; або 4 5 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 1,1діоксидтіоморфолінілу, азетидинілу, 2,3-дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1H-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з алкілу, галогенC1-6алкілу, C1-6алкілкарбонілу, галогену, арилC1-6алкілу, гідрокси, C1-6алкілoкси, аміно, моно- або диC1-6алкіламіно, аміноC1-6алкілу, моно- або диC1-6алкіламіноC1-6алкілу, C16алкілтіо, C1-6алкілтіоC1-6алкілу, арилу, піридилу, піримідинілу, піперидинілу, необов'язково заміщеного C1-6алкілом, або піролідинілу, необов'язково заміщеного арилC1-6алкілом; 4a 5a R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетра-гідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з C1-6алкілу, галогенC1-6алкілу, галогену, арилC1-6алкілу, гідрокси, C1-6алкілoкси, аміно, моно- або диC1-6алкіламіно, C1-6алкілтіо, C1-6алкілтіоC1-6алкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R означає арил або Het; 7 R означає водень, галоген, C1-6алкіл, арил або Het; 8 R означає водень або C1-6алкіл; 9 R є оксо; або 8 9 R і R разом утворюють радикал -CH=CH-N=; 11 R означає водень або C1-6алкіл; арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або диC1-6алкіламіно, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, необов'язково заміщеного фенілом, галогенC1-6алкілу, C1-6алкілoкси, галогенC1-6алкілoкси, карбоксилу, C1-6алкілокси-карбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моно- або диC16алкіламінокарбонілу; 1 арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або диC1-6алкіламіно, C1-6алкілу, галогенC1-6алкілу, C1-6алкілoкси, C1-6алкілтіо, галогенC1-6алкілoкси, карбоксилу, C1-6алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або диC1-6алкіламінокарбонілу; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензизотіазолілу, бензофуранілу, бензoтієнілу, 2,3дигідробензo[1,4]діоксинілу або бензo[1,3]діоксолілу; кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідрокси, C1-6алкілу або C1-6алкілокси. Третє втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib), де Q є радикалом формули 10 UA 101305 C2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R означає водень, ціано, форміл, карбоксил, галоген, C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, полігалогенC1-6алкіл, гідрокси, C1-6алкілoкси, C1-6алкілтіо, C1-6алкілoксиC1-6алкіл, C1-6алкілтіоC111 6алкіл, гідроксиC1-6алкіл -C=N-OR , аміно, моно- або ди(C1-6алкіл)аміно, аміноC1-6алкіл, моноабо ди(C1-6алкіл)аміноC1-6алкіл, C1-6алкілкарбоніламіноC1-6алкіл, амінокарбоніл, моно- або ди(C15a 4a 6алкіл)амінокарбоніл, арилC1-6алкіл, арилкарбоніл, R R NC1-6алкіл, ді(арил)C1-6алкіл, арил, 5a 4a 5a 4a R R N-, R R N-C(=О) - або Het; 2 R означає водень, C1-6алкілoкси, арил, арилoкси, гідрокси, меркапто, C 1-6алкілoксиC16алкілoкси, C1-6алкілтіо, моно або ди(C1-6алкіл)аміно, піролідино або радикал формули, де Y є CH2, O, S, NH або N-C1-6алкіл; 3 R означає C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, арилC1-6алкіл, арил-О-C1-6алкіл, арилC1-6алкіл-О-C1арил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-О-C1-6алкіл або HetC1-6алкіл-О-C1-6алкіл або 6алкіл, ; 3а R означає водень, ціано, C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, арилC1-6алкіл, арил-О-C1-6алкіл, арилC16алкіл-О-C1-6алкіл, арил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-О-C1-6алкіл або HetC1-6алкіл-О-C1-6алкіл; 4 5 R і R кожен незалежно означає водень, C1-6алкіл, C1-6алкілoксиC1-6алкіл, арилC1-6алкіл, HetC1-6алкіл, моно- або ди(C1-6алкіл)аміноC1-6алкіл, Het, арил або -C(=NH)-NH2; або 4 5 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідро-піридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гептилу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з C1-6алкілу, полігалогенC1-6алкілу, C1-6алкілкарбонілу, галогену, арилC1-6алкілу, гідрокси, C1-6алкілoкси, C1-6алкілoксиC1-6алкілу, аміно, моно- або ди(C1C1-6алкілтіо, C1-6алкілoксиC1-6алкілу, C1-6алкілтіоC1-6алкілу, арилу, піридилу, 6алкіл)аміно, піримідинілу, піперидинілу або піролідинілу, необов'язково заміщеного арилC1-6алкілом; 4a 5a R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідро-піридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з C1-6алкілу, полігалогенC1-6алкілу, галогену, арилC1-6алкілу, гідрокси, C1-6алкілoкси, C1-6алкілoксиC1-6алкілу, аміно, моно- або ди(C1-6алкіл)аміно, C1-6алкілтіо, C1-6алкілoксиC1-6алкілу, C1-6алкілтіоC1-6алкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R означає арил або Het; 7 R означає водень, галоген, C1-6алкіл, арил або Het; 8 R означає водень або C1-6алкіл; 9 R є оксо; або 8 9 R і R разом утворюють радикал -CH=CH-N=; 11 R означає водень або C1-6алкіл; арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або ди(C1-6алкіл) аміно, C1-6алкілу, полігалогенC16алкілу, C1-6алкілoкси, галогенC1-6алкілoкси, карбоксилу, C1-6алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моно- або ди(C1-6алкіл) амінокарбонілу; 11 UA 101305 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арил означає гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, aцeнафтилу або тетрагідронафтилу, кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з гідрокси, галогену, ціано, нітро, аміно, моно- або ди(C1-6алкіл)аміно, C1-6алкілу, полігалогенC16алкілу, C1-6алкілoкси, C1-6алкілтіо, галогенC 1-6алкілoкси, карбоксилу, C1-6алкілoксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або ди(C1-6алкіл)амінокарбонілу; Het є моноциклічним гетероциклом, вибраним з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, вибраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензотіазолілу, бензизотіазолілу, бензофуранілу, бензoтієнілу, 2,3дигідробензo[1,4]діоксинілу або бензo[1,3]діоксолілу; кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідрокси, C1-6алкілу або C1-6алкілокси. Четверте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або 1 будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R означає водень, ціано, галоген, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкілокси, алкілтіо, алкілоксіалкіл, 1 алкілтіоалкіл, арилалкіл, ді(арил)алкіл, арил або Het; переважно R означає водень, галоген, 1 1 1 арил, Het, алкіл або алкілокси; переважніше R є галогеном. Переважніше R є бромом. Або R 11 означає форміл, карбоксил, C2-6-алкеніл, C2-6алкініл -C=N-OR , аміно, моно- або ді(алкіл)аміно, аміноалкіл, моно- або ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно- або 5a 4a 5a 4a 5a 4a ді(алкіл)амінокарбоніл, арилкарбоніл, R R Nалкіл, R R N-, R R N-C(=О)-; переважніше C211 6алкеніл, C2-6алкініл -C=N-OR , аміно, моно- або ді(алкіл)аміно, аміноалкіл, моно- або ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно або ді(алкіл)амінокарбоніл, 5a 4a 5a 4a 5a 4a 11 R R Nалкіл, R R N-, R R N-C(=О)-; навіть переважніше C2-6алкеніл, C2-6алкініл -C=N-OR , 5a 4a 5a 4a 5a 4a 11 R R Nалкіл, R R N-, R R N-C(=О)-; навіть ще особливо C2-6алкеніл або -C=N-OR . П'яте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де p дорівнює 1. Шосте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь2 якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R означає водень, алкілокси або алкілтіо, особливо переважно водень, C 1-6алкілoкси або C1-6алкілтіо. 2 Переважніше R є C1-6алкілoкси, переважно метилoкси. Сьоме втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь3 якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R означає алкіл, арилалкіл, арил або Het; особливо переважно C 1-6алкіл, арилC1-6алкіл, арил або Het; переважніше C1-6алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, арилC1-6алкіл, де арилом є необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил, або Het; навіть переважніше C1-6алкіл, феніл, нафтил, арилC1-6алкіл, де арилом є феніл 3 або нафтил, або тієніл. Переважно R означає C1-6алкіл, особливо переважно метил; феніл; 3 нафтил; фенілC1-6алкіл або нафтилC1-6алкіл; переважніше R означає C1-6алкіл, особливо переважно метил, феніл, нафтил або фенілC1-6алкіл. Восьме втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь3 якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R означає водень, ціано, C1-6алкіл, арилC1-6алкіл, арил, Het або Het-C1-6алкіл; особливо переважно ціано, C1-6алкіл або арилC1-6алкіл; переважніше фенілC1-6алкіл. Дев'яте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будьякої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де q дорівнює 1, 2 або 3. Переважніше q відповідає 1. Десяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь4 5 якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R і R кожен незалежно означає водень або C1-6алкіл, особливо переважно C1-6алкіл, переважніше метил 4 5 або етил. Переважно R і R є метилом. Одинадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або 4 5 будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з піперидино, піперазино, морфоліно, імідазолілу, триазолілу, кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене C1-6алкілом; переважніше піперидино, піперазино або морфоліно, кожне з указаних кілець необов'язково заміщене C1-4алкілом; навіть переважніше піперидино, 4 5 піперазино, необов'язково заміщене C1-4алкілом, або морфоліно; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що складається з 1,1діоксидтіоморфолінілу, азетидинілу, 2,3-дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6 12 UA 101305 C2 5 10 15 20 25 30 тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4оксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу, кожне з указаних кілець необов'язково заміщене C1-6алкілом або арилC1-6алкілом; переважніше гексагідро-1Н-1,4діазепінілу або 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу, кожне з указаних кілець необов'язково заміщене C1-6алкілом або арилC1-6алкілом. Дванадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або 6 будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R є фенілом, необов'язково заміщеним галогеном, ціано або C1-6алкілoкси; особливо переважно феніл, необов'язково заміщений галогеном. Тринадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або 7 будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R є воднем. Чотирнадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де сполукою є сполука формули (Iа). П'ятнадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де сполукою є 8 9 сполука формули (Ib), і де R є воднем, а R є оксо. Шістнадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де сполукою є 8 сполука формули (Ib), особливо переважно, де R є алкілом, переважніше С1-6алкіл, наприклад метил. Сімнадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де Q є радикалом формули (а-1) або (а-2). Вісімнадцятим втіленням, що становить інтерес, є сполукою формули (Iа) або (Ib) або будьякої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де арилом є нафтил або феніл, переважніше феніл, кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену, наприклад, хлору; ціано; алкілу, наприклад, метилу; або алкілoкси, наприклад метилoкси. Дев'ятнадцяте втілення, що становить інтерес, стосується сполуки формули (Iа) або (Ib) або 1 будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, де R розташований по 6 положенню хінолінового кільця. В рамках даної заявки хінолінове кільце сполук формули (Iа) або (Ib) пронумероване таким чином: 35 40 45 50 55 Двадцятим втіленням, що становить інтерес, є вживання сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, для виробництва лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, викликаної грампозитивною і грамнегативною бактерією, переважно бактеріальною інфекцією, викликаною грампозитивною бактерією. Двадцять першим втіленням, що становить інтерес, є застосування сполуки формули (Iа) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як згадано вище, у вигляді втілення, що становить інтерес, для виробництва лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції де сполуки формули (Iа) або (Ib) має IC90