Антибактеріальні похідні хіноліну

Реферат: Даний винахід стосується похідних заміщених хінолінів, загальної формули (Іа) або (Іb), включаючи будь-яку їх стереохімічно ізомерну форму, їх фармацевтично прийнятної солі, їх Nоксидної форми, їх сольвату. Заявлені сполуки корисні при лікуванні бактеріальної інфекції. Також заявляється композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість заявлених сполук, застосування заявлених сполук UA 101307 C2 (12) UA 101307 C2 або композицій для виготовлення лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції та спосіб одержання заявлених сполук. UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових похідних заміщених хінолінів, корисних при лікуванні викликаних бактеріями захворювань, що включають як необмежуючі приклади захворювання, викликані патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium й M. marinum, або патогенними стафілококами або стрептококами. Попередній рівень техніки. Mycobacterium tuberculosis є збудником туберкульозу (TB), серйозної й потенційно смертельної інфекції з поширенням по всьому світу. Оцінки Всесвітньої організації охорони здоров'я вказують на те, що кожен рік більш ніж 8 мільйонів людей заражаються TB, і щорічно 2 мільйони людей помирають від туберкульозу. В останнє десятиліття випадки захворювання TB зросли в усьому світі на 20 % з найвищою частиною в самих бідних співтовариствах. Якщо такі тенденції збережуться, то рівень TB збільшиться на 41 % у наступні двадцять років. П'ятдесят років, починаючи із введення ефективної хіміотерапії, TB залишається після СНІДу провідною інфекційною причиною смертності дорослих людей у світі. Ускладненням при епідемії TB є зростаюча поява штамів із множинною лікарською стійкістю й смертельним симбіозом з ВІЛ. Для людей, які є ВІЛ-інфікованими й заражені TB, в 30 разів більше ймовірний розвиток активного TB, ніж у людей, які не інфіковані ВІЛ, і TB є причиною смерті одного з кожних трьох чоловік з ВІЛ/СНІДом в усьому світі. Всі існуючі підходи лікування туберкульозу передбачають комбінування декількох засобів. Наприклад, схема лікування, рекомендована Службою охорони здоров'я США, являє собою комбінацію ізоніазиду, рифампіцину й піразинаміду протягом двох місяців, після чого слідує прийом тільки ізоніазиду й рифампіцину протягом додаткових чотирьох місяців. Дані лікарські засоби продовжують давати протягом додаткових семи місяців пацієнтам, інфікованим ВІЛ. Пацієнтам, інфікованим штамами M. tuberculosis із множинною лікарською стійкістю, до способів комбінованого лікування додають такі засоби, як етамбутол, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, циклосерин, ципрофоксацин й офлоксацин. Не існує одного засобу, який ефективний при клінічному лікуванні туберкульозу або якої-небудь комбінації засобів, яка дає можливість проведення терапії тривалістю менше ніж шість місяців. Існує велика медична потреба в нових лікарських засобах, які поліпшують лікування в цей час, дозволяючи використовувати схеми лікування, які сприяють дотриманню пацієнтом схеми лікування й відповідність вимогам постачальника. Більш короткі схеми лікування й схеми лікування, які вимагають меншого контролю, є кращим способом досягти цього. Більша частина сприятливого ефекту від лікування настає в перші 2 місяці під час інтенсивної або бактерицидної, фази, коли дають разом чотири лікарські засоби; частина бактерій значно зменшується, і пацієнти стають незаразними. Фаза продовження від 4 до 6 місяців, або стерилізуюча фаза, необхідна для того, щоб знищити бацили, що збереглися, й звести до мінімуму ризик рецидиву. Потужний лікарський засіб, який скорочує лікування до 2 місяців або менше, був би надзвичайно благотворним. Також необхідні лікарські засоби, які сприяють дотриманню схеми лікування, вимагаючи менш інтенсивного контролю. Очевидно, сполука, яка зменшує як загальну тривалість лікування, так і частоту введення лікарського засобу, забезпечила б найбільшу перевагу. Ускладненням при епідемії TB є зростаюча частина штамів із множинною лікарською стійкістю або MDR-TB. До чотирьох відсотків всіх випадків захворювань в усьому світі вважаються MDR-TB, випадки зі стійкістю до найбільш ефективних лікарських засобів із стандартного набору чотирьох лікарських засобів, ізоніазиду й рифампіну. MDR-TB є летальним, коли його не лікують або не можуть адекватно лікувати за допомогою стандартної терапії, з цієї причини лікування вимагає прийому лікарських засобів "другого ряду" аж до 2 років. Такі лікарські засоби часто є токсичними, дорогими й малоефективними. При відсутності ефективної терапії заразні пацієнти з MDR-TB продовжують поширювати захворювання, приводячи до появи нових заражень штамами MDR-TB. Існує велика медична потреба в новому лікарському засобі з новим механізмом дії, що, імовірно, буде проявляти активність проти штамів з лікарською стійкістю, зокрема, з MDR. Термін "лікарська стійкість", що використовується вище або надалі, являє собою термін добре зрозумілий фахівцеві в галузі мікробіології. Мікобактерія з лікарською стійкістю являє собою мікобактерію, яка більше не сприйнятлива щонайменше до одного раніше ефективного лікарського засобу; яка розвила здатність протистояти антибіотичній дії щонайменше одного раніше ефективного лікарського засобу. Штам з лікарською стійкістю може передавати таку здатність протистояння дії ліків своєму потомству. Зазначена стійкість може бути наслідком випадкової генетичної мутації в бактеріальній клітині, яка змінює її чутливість до одного лікарського засобу або до різних лікарських засобів. Туберкульоз із MDR являє собою конкретний вид туберкульозу з лікарською стійкістю через 1 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бактерію, стійку щонайменше до ізоніазиду й рифампіцину (із стійкістю або без, до інших лікарських засобів), які в цей час є найбільш потужними лікарськими засобами проти TB. Таким чином, щоразу, коли використовується вище або надалі термін "лікарська стійкість" включає множинну лікарську стійкість. Іншим фактором при контролі епідемії TB є проблема латентного TB. Незважаючи на десятиліття застосування контролюючих програм відносно туберкульозу (TB), приблизно 2 мільярди чоловік заражені M. tuberculosis, хоча й безсимптомно. Приблизно 10 % таких людей піддаються ризику розвитку активного TB під час продовження їх життя. Глобальній епідемії TB сприяє інфікування TB пацієнтів з ВІЛ та збільшення кількості штамів TB із множинною лікарською стійкістю (MDR-TB). Реактивація латентного TB являє собою фактор високого ризику для розвитку захворювання й становить 32 % смертельних випадків у заражених ВІЛ людей. Для того щоб контролювати епідемію TB, має місце потреба у виявленні нових лікарських засобів, які можуть знищити неактивні або латентні бацили. Латентний TB може стати реактивованим, щоб викликати захворювання, за допомогою декількох факторів, таких як придушення імунітету хазяїна, при використанні імуносупресуючих засобів, таких як антитіла проти фактору некрозу пухлини α або інтерферону-γ. У випадку ВІЛ-інфікованих пацієнтів єдине профілактичне лікування, доступне для латентного TB являє собою схему лікування протягом двох-трьох місяців рифампіцином, піразинамідом. Ефективність схеми лікування усе ще не ясна й, крім того, тривалість лікування є важливим обмеженням у ресурсо-обмеженому соціумі. Таким чином, існує значна потреба у виявленні нових лікарських засобів, які можуть діяти як хіміопрофілактичні засоби для пацієнтів, що мають латентні бацили TB. Туберкульозні бацили попадають до здорових людей при вдиху; вони фагоцитують альвеолярними макрофагами легень. Це приводить до появи сильної імунної відповіді й утворення гранулем, які складаються з макрофагів, заражених M. tuberculosis, оточених Tклітинами. Після періоду 6-8 тижнів імунна відповідь хазяїна викликає загибель заражених клітин за допомогою некрозу й нагромадження казеозної речовини з деякими позаклітинними бацилами, оточеними макрофагами, епітеліоїдними клітинами й шарами лімфатичної тканини по краях. У випадку здорових людей більшість мікобактерій гине в такому оточенні, але невелика частина бацил все-таки виживають та, як передбачають, існують у нереплікуючомуся стані зниженого метаболізму, і вони стійкі відносно загибелі від лікарських засобів проти TB, таких як ізоніазид. Дані бацили можуть залишитися в зміненому фізіологічному оточенні навіть протягом цілого життя людини, не проявляючи клінічних ознак захворювання. Однак в 10 % випадків такі латентні бацили можуть реактивуватися й викликати захворювання. Одна з гіпотез про розвиток таких персистуючих бактерій полягає у патофізіологічному оточенні в ушкоджених тканинах людини, а саме, зниженому тиску кисню, обмеженні в живильних речовинах і кислому pН. Дані фактори, як постулювалося, приводили дані бактерії в стан фенотипічно стійких до основних протимікобактеріальних лікарських засобів. На додаток до контролю над епідемією TB існує нова проблема стійкості до антибіотиків першого покоління. Деякі важливі приклади включають стійкі до пеніциліну Streptococcus pneumoniae, стійкі до ванкоміцину ентерококи, стійкі до метициліну Staphylococcus aureus, стійкі до багатьом препаратів сальмонели. Наслідки стійкості до антибіотиків серйозні. Інфекції, викликані стійкими мікробами, не в змозі відповісти на лікування, що призводить до тривалої хвороби й великого ризику смерті. Терапевтичні невдачі також приводять до більш довгих періодів інфекційності, які збільшують кількість заражених людей, що пересуваються в співтоваристві й, таким чином, піддають всі верстви населення ризику зараження стійким штамом. Лікарні являють собою вкрай важливий компонент проблеми стійкості до антибактеріальних препаратів в усьому світі. Комбінація дуже сприйнятливих пацієнтів, інтенсивного й тривалого застосування антибактеріальних препаратів і внутрілікарняна інфекція привела до появи інфекцій з дуже стійкими бактеріальними патогенами. Самолікування антибактеріальними препаратами є іншим основним фактором, що робить внесок у стійкість. Самолікування антибактеріальними препаратами може бути зайвим, що часто неадекватно дозується або, можливо, не містить адекватної кількості активного лікарського засобу. Дотримання пацієнтом рекомендованої схемы лікування є іншою великою проблемою. Пацієнти забувають приймати лікарський засіб, переривають його прийом, коли вони починають почувати себе краще, або можуть виявитися нездатними забезпечити повний курс, таким чином, створюючи ідеальне оточення мікробам для того, щоб пристосуватися, а не піддатися знищенню. Внаслідок стійкості, що з'являється, до безлічі антибіотиків лікарі стикаються з інфекціями, 2 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 для яких не існує якої-небудь ефективної терапії. Захворюваність, смертність та фінансові витрати при таких інфекціях визначають витрати, що збільшуються, для систем охорони здоров'я в усьому світі. Внаслідок цього існує більша потреба в нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, особливо викликаних мікобактеріями інфекції, що включають викликані мікобактеріями інфекції з лікарською стійкістю й латентні інфекції, а також інші бактеріальні інфекції, особливо, викликані стійкими бактеріальними штамами. В WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 й WO2005/075428 описані деякі похідні заміщених хінолінів, що мають активність у відношенні до Mycobacteria, зокрема, у відношенні до Mycobacterium tuberculosis. В WO2005/117875 описані похідні заміщених хінолінів, що мають активність відносно стійких штамів мікобактерій. В WO2006/067048 описані похідні заміщених хінолінів, що мають активність відносно латентного туберкульозу. Одна особлива сполука з таких похідних заміщених хінолінів описана в Science (2005), 307, 223-227 та її спосіб дії описаний в WO2006/035051. Інші заміщені хіноліни для лікування стійких до антибіотиків інфекцій описані в US-5965572 (Сполучені Штати Америки) та для інгібування росту бактеріальних мікроорганізмів – в WO00/34265. Завданням даного винаходу є надання нових сполук, особливо похідних заміщених хінолінів, що мають властивість інгібувати ріст бактерій, особливо, мікобактерій, а також й інших бактерій, таких як стрептококи й стафілококи, та сполуки внаслідок цього є корисними при лікуванні бактеріальних захворювань, особливо таких захворювань, які викликані патогенними бактеріями, такими як Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus або Mycobacterium tuberculosis (включаючи захворювання в латентній формі й включаючи стійкі до ліків штами M. tuberculosis), M. bovis, M. leprae, M. avium й M. marinum. Суть винаходу. Даний винахід відноситься до нових похідних заміщених хінолінів формули (Ia) або (Ib): , 30 35 40 45 включаючи їх будь-які стереохімічні ізомерні форми, де р є цілим числом, що дорівнює 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, що дорівнює нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R являє собою водень, ціаногрупу, форміл, карбоксил, галоген, алкіл, C 2-6алкеніл, C211 6алкініл, галогеналкіл, гідроксигрупу, алкілоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоалкіл, -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ди(алкіл)аміногрупу, аміноалкіл, моно- або ди(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно- або ди(алкіл)амінокарбоніл, арилалкіл, 5a 4a 5a 4a 5a 4a арилкарбоніл, R R N-алкіл, ди(арил)алкіл, арил, R R -, R R N-C(=O)- або Het; 2 R являє собою водень, алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, алкілоксиалкілоксигрупу, алкілтіогрупу, моно- або ди(алкіл)аміногрупу, піролідино або радикал формули , де Y являє собою CH2, O, S, NH або N-алкіл; 3 R являє собою алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, ариларил, Het, Het алкіл, Het-O-алкіл, Het-алкіл-O-алкіл або ; 4 R являє собою водень або алкіл; 5 R являє собою –C(=NH)–NH2; арилалкіл; Het-алкіл; монобіцикло[2.2.1]гептил; Het або арил; або 3 або діалкіламіноалкіл; UA 101307 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається із азетидинілу; 2,3-дигідризоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6тетрагідропіридилу; гексагідро-1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4oксазепінілу; l, 2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу; 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу; 1,1діоксидтіоморфолінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу, галогеналкілу, алкілкарбонілу, галогену, арилалкілу, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, моно- або діалкіламіноалкілу, алкілтіогрупи, алкілоксиалкілу, алкілтіоалкілу, арилу, піперидинілу, необов'язково заміщеного алкілом, піролідинілу, необов'язково заміщеного арилалкілом, піридилу або піримідинілу; або 4 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, причому кожен заміщений арилом, алкілкарбонілом, піперидинілом або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилалкілом; 4a 5a R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють радикал обраний із групи, що складається з піролідиногрупи, піперидинoгрупи, піперазинoгрупи, морфоліногрупи, 4тіоморфоліногрупи, 2,3-дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-oксазепінілу, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу, галогеналкілу, галогену, арилалкілу, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, алкілтіогрупи, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R являє собою арил або Ηet; 7 R являє собою водень, галоген, алкіл, арил або Ηet; 8 R являє собою водень або алкіл; 9 R являє собою оксигрупу; або 8 9 R й R разом утворюють радикал –CH=CH–N=; 11 R являє собою водень або алкіл; арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, алкілу, C2-6алкенілу, необов'язково заміщеного фенілом, галогеналкілу, алкілоксигрупи, галогеналкілоксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моно- або діалкіламінокарбонілу; 1 арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, алкілу, галогеналкілу, алкілоксигрупи, алкілтіогрупи, галогеналкілоксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або діалкіламінокарбонілу; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піперазину, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, обраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензoтіазолілу, бензізотіазолілу, бензoфуранілу, бензoтієнілу, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу або бензо[1,3]діоксолілу; причому кожен моноциклічний та біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з галогену, гідроксигрупи, алкілу або алкілоксигрупи; 5 за умови, що R відрізняється від бензилу; їх N-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей або їх сольватів. Термін "сполуки формули (Ia) або (Ib)» або "сполуки за винаходом", які використовуються в даному описі, як передбачають, також включає їх фармацевтично прийнятні солі або їх Nоксидні форми, або їх сольвати. Сполуки формули (Ia) і (Ib) взаємопов'язані в тому розумінні, що, наприклад, сполука 9 8 формули (Ib) з R , що відповідає оксогрупі, та R , що відповідає водню, являє собою 2 таутомерний еквівалент сполуки формули (Ia) з R , що відповідає гідроксигрупі (кето-енольна таутомерія). У визначенні Het, він призначений включати всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, піроліл включає 1H-піроліл й 2H-піроліл. 4 UA 101307 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Арил, арил або Ηet, перераховані у визначеннях для замісників сполуки формули (Ia) або 3 6 (Ib) (див., наприклад, R або R ), як зазначено вище й надалі, можуть приєднуватися до залишкової частини молекули формули (Ia) або (Ib) через будь-який вуглець або гетероатом кільця за необхідності, якщо не зазначено інше. Таким чином, наприклад, коли Ηet являє собою імідазоліл, він може являти собою 1-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл тощо. Лінії, проведені від замісників у кільцевих системах, вказують на те, що зв'язок може приєднуватися до будь-якого з підходящих атомів кільця. Фармацевтично прийнятні солі, що зазначено вище або надалі, як передбачають, також включають терапевтично активні нетоксичні форми адитивних солей кислот, які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або формули (Ib). Зазначені адитивні солі кислот можуть бути одержані обробкою основної форми сполук формули (Ia) або формули (Ib) підходящими кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, наприклад, галогенводневими кислотами, особливо, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою й фосфорною кислотою; органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, гідроксиоцтовою кислотою, пропановою кислотою, молочною кислотою, піровиноградною кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоново. кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, цикламовою кислотою, саліциловою кислотою, п-аміносаліциловою кислотою й памовою кислотою. Сполуки формули (Ia) або (Ib), що містять кислотні протони можна перетворити в їх терапевтично активні форми адитивних солей нетоксичного металу або аміну обробкою відповідними органічними й неорганічними основами. Фармацевтично прийнятні солі, як зазначено вище й надалі, як передбачають, також включають терапевтично активні форми адитивних солей нетоксичного металу або аміну (форми адитивної солі основи), які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або (Ib). Підходящі адитивні солі основи включають, наприклад, солі амонію, солі лужних металів та лужноземельних металів, наприклад, літієву, натрієву, калієву, магнієву, кальцієву солі й подібні, солі органічних основ, наприклад, первинних, вторинних і третинних аліфатичних й ароматичних амінів, таких як солі метиламіну, етиламіну, пропіламіну, ізопропіламіну, чотирьох ізомерів бутиламіну, диметиламіну, діетиламіну, діетаноламіну, дипропіламіну, діізопропіламіну, ди-н-бутиламіну, піролідину, піперидину, морфоліну, триметиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, хінуклідину, піридину, хіноліну й ізохіноліну, бензатину, N-метил-D-глюкаміну, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3пропандіолу, гідрабаміну й солі амінокислот, таких як, наприклад, аргінін, лізин, тощо. І навпаки, зазначені форми адитивних солей кислоти або основи можна перетворити у вільні форми обробкою підходящими основою або кислотою. Термін фармацевтично прийнятна сіль також включає солі четвертинного амонію (четвертинних амінів), які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або (Ib) при взаємодії основного азоту сполуки формули (Ia) або (Ib) та підходящого засобу кватернізації, такого як, наприклад, необов'язково заміщений C1-6алкілгалогенід, арилC1-6алкілгалогенід, C1арилкарбонілгалогенід, HetC 1-6алкілгалогенід або 6алкілкарбонілгалогенід, Hetкарбонілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Переважно, Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з фуранілу або тієнілу; або біциклічний гетероцикл, обраний з бензофуранілу або бензотієнілу; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний із групи галогену, алкілу й арилу. Переважно, засіб кватернізації являє собою C1-6алкілгалогенід. Також можна використовувати інші реагенти із групами, що добре вилучаються, такі як C1-6алкілтрифторметансульфонати, C1-6алкілметансульфонати й C1-6алкілп-толуолсульфонати. Четвертинний амін містить позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Переважно, протиіон являє собою йод. Обраний протиіон можна вводити, використовуючи іонообмінні смоли. Термін сольват включає гідрати й додаткові види розчинників, які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або (Ib), а також їх солі. Приклади таких форм являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо. Як використано в даному описі, сполука за винаходом по своїй природі, як передбачають, включає всі його стереохімічні ізомерні форми. Термін "стереохімічні ізомерні форми", що використовується у даному описі вище або надалі, означає всі можливі стереоізомерні форми, які можуть мати сполуки формули (Ia) і (Ib) та їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі, сольвати або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не зазначено інше, хімічне позначення 5 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполук означає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм. Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або S-конфігурацію; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть перебувати або в цис-, або в транс-конфігурації. Сполуки, що містять подвійні зв'язки, можуть мати E (навпроти) або Z (на одну сторону) стереохімією при зазначеному подвійному зв'язку. Терміни цис, транс, R, S, E й Z добре відомі фахівцеві в даній галузі. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (Ia) і (Ib), як очевидно припускають, входять в об'єм прав даного винаходу. Особливу цікавість представляють такі сполуки формули (Ia) або (Ib), які є стереохімічно чистими. Дотримуючись угод по номенклатурі CAS, коли в молекулі присутні два стереогенних центри абсолютно відомої конфігурації, позначення R або S надають (на основі правила послідовності Кана-Інгольда-Прелога) хіральному центру з найменшою нумерацією, точці відліку. Конфігурацію другого стереогенного центра вказують, використовуючи відносні позначення [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди визначений як точка відліку, і [R*,R*] позначає центри з однієї й тієї ж хіральністю, і [R*,S*] позначає центри із протилежною хіральністю. Наприклад, якщо хіральний центр із найменшою нумерацією в молекулі має S-конфігурацію, і другий центр являє собою R, стереопозначення буде визначено як S-[R*,S*]. Якщо використовують «α» й «β»: положення замісника з найвищим пріоритетом при асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі, що має найменшу нумерацію в кільці, завжди довільно знаходиться в положенні «α» по середній площині, що визначається кільцевою системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом при іншому асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі щодо положення замісника з найвищим пріоритетом при початковому у відліку атомі позначають «α», якщо він знаходиться з тієї ж сторони по середній площині, що визначається кільцевою системою, або «β», якщо він знаходиться з іншої сторони від середньої площини, що визначається кільцевою системою. Коли зазначена конкретна стереоізомерна форма, це означає, що зазначена форма власне кажучи не містить, тобто асоційована менше ніж з 50 %, переважно, менше ніж з 20 %, більш переважно, менше ніж з 10 %, навіть більш переважно, менше ніж з 5 %, додатково переважно, менше ніж з 2 % й, найбільш переважно, менше ніж з 1 % іншого ізомеру(ів). Таким чином, коли сполука формули (Ia) або (Ib), наприклад, визначена як (R, S), це означає, що сполука власне кажучи не містить ізомер (S, R). Сполуки як формули (Ia), так і (Ib) та деякі проміжні сполуки незмінно містять щонайменше два стереогенних центри у своїх структурах, які можуть привести до появи щонайменше 4 стереохімічно різних структур. Сполуки як формули (Ia), так і (Ib) можна синтезувати у виді сумішей, зокрема, рацемічних сумішей, енантіомерів, які можна відокремити один від одного, слідуючи відомій у даній галузі методиці поділу. Рацемічні сполуки як формули (Ia), так і (Ib) можна перетворити у відповідні форми діастереоізомерних солей шляхом взаємодії з підходящою хіральною кислотою. Зазначені форми діастереоізомерних солей згодом розділяють, наприклад, селективною або фракціонованою кристалізацією, та енантіомери відокремлюють звідти лугом. Альтернативний спосіб поділу енантіомерних форм сполук як формули (Ia), так і (Ib) включає рідинну хроматографію з хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічні ізомерні форми можна також одержати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм підходящих вихідних речовин, за умови, що реакція проходить стереоспецифічно. Переважно, якщо необхідний конкретний стереоізомер, зазначену сполуку будуть синтезувати за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У таких способах будуть переважно використовувати чисті вихідні речовини. Таутомерні форми сполук формули (Ia) або (Ib), як передбачають, включають такі сполуки формули (Ia) або (Ib), де, наприклад, енольна група перетворюється в кетогрупу (кето-енольна таутомерія). Таутомерні форми сполук формули (Ia) та (Ib) або проміжних продуктів за даним винаходом, як передбачають, входять в об'єм прав даного винаходу. N-оксидні форми даних сполук, як передбачають, включають сполуки формули (Ia) або (Ib), де один або кілька третинних атомів азоту окислені до так названого N-оксиду. Сполуки формули (Ia) та (Ib) можна перетворити у відповідні N-оксидні форми, слідуючи відомим у даній галузі методикам перетворення тривалентного азоту в його N-оксидну форму. Зазначену реакцію N-окислювання можна, як правило, проводити, шляхом взаємодії вихідної речовини формули (Ia) або (Ib) з підходящими органічними або неорганічними пероксидами. Підходящі неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; підходящі органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, 6 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензолкарбопероксикислота, або галогензаміщені бензолкарбопероксикислоти, наприклад 3хлорбензолкарбопероксикислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота, алкілгідроксипероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Підходящі розчинники являють собою, наприклад, воду, нижчі спирти, наприклад етанол тощо, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, і суміші таких розчинників. Як використано в даному описі, сполука за винаходом по своїй природі, як передбачають, включає всі ізотопні комбінації її хімічних елементів. Як використано в даному описі, хімічний елемент, зокрема, коли згадується у зв'язку зі сполукою формули (Ia) або (Ib), включає всі ізотопи й суміші ізотопів даного елемента, або такі, що зустрічаються в природі, або одержані синтетично, або в природній кількості, або в ізотопно збагаченій формі. Зокрема, коли згадують 1 2 3 водень, він, як розуміють, означає H, H, H та їх суміші; коли згадують вуглець, він, як 11 12 13 14 розуміють, означає C, C, C, C та їх суміші; коли згадують азот, він, як розуміють, означає 13 14 15 14 15 16 17 18 N, N, N та їх суміші; коли згадують кисень, він, як розуміють, означає 0, O, O, O, O 18 19 та їх суміші; і коли згадують фтор, він, як розуміють, означає F, F та їх суміші. Отже, сполука за винаходом по своїй природі включає сполуку з одним або декількома ізотопами одного або декількох елементів та їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, також названу мічену радіоізотопом сполуку, де один або декілька нерадіоактивних атомів замінений одним з його радіоактивних ізотопів. Під терміном "мічена радіоізотопом сполука" мають на увазі будь-яку сполуку формули (Ia) або (Ib), її фармацевтично прийнятну сіль або її N-оксидну форму або її сольват, що містить щонайменше один радіоактивний атом. Наприклад, сполуку можна позначити, такими що випускають позитрони або гамма-випромінювання, радіоактивними ізотопами. Для методик радіолігандного зв'язування (аналіз мембранного 3 125 рецептора), атом H або атом I являє собою атом вибору для заміщення. Для формування зображень найбільш загальноприйнятими позитронно-активними (PET) радіоактивними 11 18 15 13 ізотопами є C, F, O й N, всі з яких одержують у прискорювачі й мають період напіврозпаду 20, 100, 2 й 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду даних радіоактивних ізотопів настільки короткі, їх можна використовувати тільки в установах, у яких є прискорювач на місці їх одержання, що, таким чином, обмежує їх застосування. Найбільш широко використовуваними з 18 99m 201 123 них є F, Tc, Tl й I. Поводження з даними радіоактивними ізотопами, їх виробництво, виділення й включення в молекулу відомі фахівцеві в даній галузі. Зокрема, радіоактивний атом вибирають із групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню й галогену. Переважно, радіоактивний атом вибирають із групи водню, вуглецю й галогену. 3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають із групи H, C, F, I, I, 1, I, Br, Br, Br 82 та Br. 3 11 18 Переважно, радіоактивний ізотоп вибирають із групи H, C та F. Як використано в даному описі, алкіл являє собою нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або він являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атоми вуглецю, приєднаний до нерозгалуженого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений ціаногрупою, гідроксигрупою, C1-6алкілоксигрупою або оксогрупою. Переважно, алкіл являє собою нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; або він являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; де кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідроксилом або C1-6алкілоксигрупою. Переважно, алкіл являє собою метил, етил або циклогексилметил, більш переважно, метил або етил. Варіантом, що представляє цікавість, здійснення алкілу у всіх визначеннях, що використовуються вище або надалі, є C1-6алкіл, який являє собою нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил, пентил, гексил тощо. Переважна підгрупа C 16алкіл являє собою C1-4алкіл, який являє собою нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил тощо. Як використано в даному описі C2-6алкеніл являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, що містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл тощо; C 2-6алкініл являє собою нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, що містить потрійний зв'язок, такий як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл 7 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 тощо; C3-6циклоалкіл являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю та є загальним терміном для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу. Як використано в даному описі, галоген являє собою замісник, обраний із групи фтору, хлору, брому та йоду, і галогеналкіл являє собою нерозгалужений або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до нерозгалуженого або розгалуженому насиченого вуглеводневого радикалу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, де один або декілька атомів вуглецю заміщені одним або декількома атомами галогену. Переважно, галоген являє собою бром, фтор або хлор; особливо, хлор або бром. Переважно, галогеналкіл являє собою полігалогенС1-6алкіл, який визначений як моно- або полігалогензамещений C1-6алкіл, наприклад, метил з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил, 1,1-дифторетил тощо. У випадку більше ніж одного атома галогену, приєднаного до алкілу або C1-6алкільної групи, у рамках визначення галогеналкілу або полігалогенС1-6алкілу, вони можуть бути однаковими або різними. Перший варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib), де p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R являє собою водень, ціаногрупу, форміл, карбоксил, галоген, алкіл, C 2-6алкеніл, C211 6алкініл, галогеналкіл, гідроксигрупу, алкілоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоалкіл, -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ді(алкіл)аміногрупу, аміноалкіл, моно- або ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, арилалкіл, 5a 4a 5a 4a 5a 4a арилкарбоніл, R R N-алкіл, ди(арил)алкіл, арил, R R N-, R R N-C(=O)- або Het; 2 R являє собою водень, алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, алкілоксиалкілоксигрупу, алкілтіогрупу, моно- або ді(алкіл)аміногрупу, піролідинoгрупу або радикал формули , де Y являє собою CH2, O, S, NH або N-алкіл; 3 R являє собою алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, Het, Het-алкіл, Het 30 35 40 45 50 55 O-алкіл, Het-алкіл-О-алкіл або ; 4 R являє собою водень або алкіл; 5 R являє собою –C(=NH)–NH2; арилалкіл; Het-алкіл; моно- або діалкіламіноалкіл; Het; або арил; або 4 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається із 2,3-дигідризоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6-тетрагідропіридилу; гексагідро-1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4-oксазепінілу; l, 2,3,4тетрагідроізохінолін-2-ілу або 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу, галогеналкілу, алкілкарбонілу, галогену, арилалкілу, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, алкілтіогрупи, алкілоксиалкілу, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; або 4 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, причому кожен заміщений арилом, алкілкарбонілом, піперидинілом або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилалкілом; 4a 5a R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піролідинo, піперидинo, піперазинo, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-oксазепінілу, 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу, галогеналкілу, галогену, арилалкілу, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи алкілтіогрупи, алкілтіоалкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R являє собою арил або Ηet; 7 R являє собою водень, галоген, алкіл, арил або Ηet; 8 UA 101307 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 R являє собою водень або алкіл; 9 R являє собою оксогрупу; або 8 9 R й R разом утворюють радикал -CH=CH-N=; 11 R являє собою водень або алкіл; арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, алкілу, галогеналкілу, алкілоксигрупи, галогеналкілоксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моноабо діалкіламінокарбонілу; 1 арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, алкілу, галогеналкілу, алкілоксигрупи, алкілтіогрупи, галогеналкілоксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або діалкіламінокарбонілу; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піперазину, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, обраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензизоксазолілу, бензoтіазолілу, бензізотіазолілу, бензoфуранілу, бензoтієнілу, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу або бензо[1,3]діоксолілу; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з галогену, гідроксигрупи, алкілу або алкілоксигрупи; 5 за умови, що R відрізняється від бензилу. Другий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib), де p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R являє собою водень, ціаногрупу, форміл, карбоксил, галоген, C 1-6алкіл, C2-6алкеніл, C26алкініл, галогенС1-6алкіл, гідроксигрупу, C1-6алкілоксигрупу, C1-6алкілтіогрупу, C1-6алкілтіоС111 6алкіл, -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупу, аміноС1-6алкіл, моно- або ді(C1C1-6алкілкарбоніламіноС1-6алкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(C16алкіл)аміноС1-6алкіл, 5a 4a 6алкіл)амінокарбоніл, арилС1-6алкіл, арилкарбоніл, R R N-C1-6алкіл, ді(арил)C1-6алкіл, арил, 5a 4a 5a 4a R R N-, R R N-C(=O)- або Het; 2 R являє собою водень, C1-6алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, C1-6алкілоксиС1-6алкілоксигрупу, C1-6алкілтіогрупу, моноабо ді(C1 6алкіл)аміногрупу, 40 45 50 піролідинoгрупу або радикал формули , де Y являє собою CH2, O, S, NH або N-C1-6алкіл; 3 R являє собою C1-6алкіл, арилС1-6алкіл, арил-O-C1-6алкіл, арилалкіл-O-C1-6алкіл, арил, ариларил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-O-C1-6алкіл, Het-C1-6алкіл-O-C1-6алкіл або ; 4 R являє собою водень або C1-6алкіл; 5 R являє собою -C(=NH)-NH2; арилС1-6алкіл; Het-C1-6алкіл; моно- або діС1-6алкіламіноС16алкіл; біцикло[2.2.1]гептил; Het; або арил; або 4 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з 2,3-дигідризоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6-тетрагідропіридилу; гексагідро-1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4-oксазепінілу; l, 2,3,4тетрагідроізохінолін-2-ілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу або 1,1-діоксидтіоморфолінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з C1-6алкілу, галогенС1-6алкілу, C1-6алкілкарбонілу, галогену, арилС1-6алкілу, гідроксигрупи, C1-6алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діС1-6алкіламіногрупи, моно- або діС16алкіламаноС1-6алкілу, C 1-6алкілтіогрупи, C1-6алкілоксиС1-6алкілу, C1-6алкілтіоС1-6алкілу, арилу, піперидинілу, необов'язково заміщеного C1-6алкілом, піродинонілу, необов'язково заміщеного 9 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 арилС1-6алкілом, піридилу або піримідинілу; або 4 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, причому кожен заміщений арилом, C 16алкілкарбонілом, піперидинілом або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилС 1-6алкілом; 4a 5a R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складаєься з піролідинo, піперидинo, піперазинo, морфоліно, 4-тіоморфоліногрупи, 2,3-дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-oксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з C1-6алкілу, галогенС1-6алкілу, галогену, арилС1-6алкілу, гідроксигрупи, C16алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діС1-6алкіламіногрупи, C1-6алкілтіогрупи, C1-6алкілтіоС16алкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R являє собою арил або Ηet; 7 R являє собою водень, галоген, C1-6алкіл, арил або Нet; 8 R являє собою водень або C1-6алкіл; 9 R являє собою оксогрупу; або 8 9 R й R разом утворяюють радикал -CH=CH-N=; 11 R являє собою водень або C1-6алкіл; арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діС1-6алкіламіногрупи, C1-6алкілу, C2-6алкенілу, необов'язково заміщеного фенілом, галогенС1-6алкілу, C1-6алкілоксигрупи, галогенС1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, C16алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моно- або діС1-6алкіламінокарбонілу; 1 арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або діС1-6алкіламіногрупи, C1-6алкілу, галогенС1-6алкілу, C1-6алкілоксигрупи, C16алкілтіогрупи, галогенС1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, C 1-6алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або діС1-6алкіламінокарбонілу; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піперазину, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, обраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензoтіазолілу, бензізотіазолілу, бензoфуранілу, бензoтієнілу, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу або бензо[1,3]діоксоліла; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з галогену, гідроксигрупи, C1-6алкілу або C1-6алкілоксигрупи; 5 за умови, що R відрізняється від бензилу. Третій варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib), де p є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4; q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4; 1 R являє собою водень, ціаногрупу, форміл, карбоксил, галоген, C1-6алкіл, C2-6алкеніл, C26алкініл, полігалогенС1-6алкіл, гідроксигрупу, C1-6алкілоксигрупу, C1-6алкілтіогрупу, C1-6алкілтіоС111 6алкіл, гідроксиС1-6алкіл, -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупу, аміноС16алкіл, моно- або ді(C1-6алкіл)аміноС1-6алкіл, C1-6алкілкарбоніламіноС1-6алкіл, амінокарбоніл, 5a 4a моно- або ді(C1-6алкіл)амінокарбоніл, арилС1-6алкіл, арилкарбоніл, R R N-C1-6алкіл, 5a 4a 5a 4a ді(арил)C1-6алкіл, арил, R R N-, R R N-C(=O)- або Het; 2 R являє собою водень, C1-6алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, C1-6алкілоксиС1-6алкілоксигрупу, C1-6алкілтіогрупу, моноабо ді(C1 6алкіл)аміногрупу, 55 піролідинo або радикал формули , де Y являє собою CH2, O, S, NH або N-C1-6алкіл; 3 R являє собою C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, арилС1-6алкіл, арил-O-C1-6алкіл, арилС1-6алкіл-OC1-6алкіл, арил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-O-C1-6алкіл, HetС1-6алкіл-O-C1-6алкіл або 10 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ; 3a R являє собою водень, ціаногрупу, C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, арилС1-6алкіл, арил-O-C16алкіл, арилС1-6алкіл-O-C1-6алкіл, арил, Het, Het-C1-6алкіл, Het-O-C1-6алкіл або HetС1-6алкіл-O-C16алкіл; 4 R являє собою водень або C1-6алкіл; 5 R являє собою -C(=NH)-NH2; арилС1-6алкіл; Het-C1-6алкіл; моно- або ді1-6алкіламіноС1-6алкіл; 4 5 Het або арил; або R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з 2,3-дигідризоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6тетрагідропіридилу; гексагідро-1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4oксазепінілу; l, 2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу або 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з C1-6алкілу, галогенС1-6алкілу, C1-6алкілкарбонілу, галогену, арилС1-6алкілу, гідроксигрупи, C1-6алкілоксигрупи, аміногрупи, або діС1-6алкіламіногрупи, C1-6алкілтіогрупи, C16алкілоксиС1-6алкілу, C1-6алкілтіоС1-6алкілу, арилу, піридила або піримідинілу; або 4 5 R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, причому кожен заміщений арилом, C 16алкілкарбонілом, піперидинілом або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилС 1-6алкілом; 4a 5a R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піролідинo, піперидинo, піперазинo, морфоліно, 4-тіоморфоліно, 2,3дигідроізоіндол-1-ілу, тіазолідин-3-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридилу, гексагідро-1Н-азепінілу, гексагідро-1Н-1,4-діазепінілу, гексагідро-1,4-oксазепінілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, піролінілу, піролілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, 2-імідазолінілу, 2-піразолінілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу й триазинілу, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з C1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілу, галогену, арилС1-6алкілу, гідроксигрупи, C1-6алкілоксигрупи, C1-6алкілоксиС1-6алкілу, аміногрупи, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупи, C16алкілтіогрупи, C1-6алкілоксиС1-6алкілу, C1-6алкілтіоС1-6алкілу, арилу, піридилу або піримідинілу; 6 1 R являє собою арил або Ηet; 7 R являє собою водень, галоген, C1-6алкіл, арил або Ηet; 8 R являє собою водень або C1-6алкіл; 9 R являє собою оксогрупу; або 8 9 R й R разом утворюють радикал -CH=CH-N=; 11 R являє собою водень або C1-6алкіл; арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупи, C1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілу, C1-6алкілоксигрупи, галоген16алкілоксигрупи, карбоксилу, C1-6алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моноабо ді(C1-6алкіл)амінокарбонілу; 1 арил являє собою гомоцикл, обраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупи, C1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілу, C1-6алкілоксигрупи, C16алкілтіогрупи, галогенС1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, C 1-6алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або ді(C1-6алкіл)амінокарбонілу; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з N-феноксипіперидинілу, піперидинілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, фуранілу, тієнілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу; або біциклічний гетероцикл, обраний з хінолінілу, хіноксалінілу, індолілу, бензімідазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензoтіазолілу, бензизотіазолілу, бензoфуранілу, бензoтієнілу, 2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу або бензо[1,3]діоксолілу; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з галогену, гідроксигрупи, C1-6алкілу або C1-6алкілоксигрупи; 5 за умови, що R відрізняється від бензилу. Четвертий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що 1 представляє цікавість, де R являє собою водень, ціаногрупу, галоген, алкіл, галогеналкіл, гідроксигрупу, алкілоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілоксиалкіл, алкілтіоалкіл, арилалкіл, 11 UA 101307 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ді(арил)алкіл, арил, або Het; зокрема, R являє собою водень, галоген, арил, Het, алкіл або 1 1 алкілоксигрупу; більш конкретно, R являє собою водень або галоген. Найбільш переважно, R 1 являє собою галоген, зокрема, бром. Або R являє собою форміл, карбоксил, C2-6алкеніл, C211 -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ді(алкіл)аміногрупу, аміноалкіл, моно- або 6алкініл, ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, 5a 4a 5a 4a 5a 4a арилкарбоніл, R R N-алкіл, R R N-, R R N-C(=O)-. Пятый варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що представляє цікавість, де p дорівнює 1. Шостий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що 2 представляє цікавість, де R являє собою водень, алкілоксигрупу або алкілтіогрупу, зокрема, 2 водень, C1-6алкілоксигрупу або C1-6алкілтіогрупу. Більш конкретно, R являє собою C16алкілоксигрупу, переважно метилоксигрупу. Сьомий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що 3 представляє цікавість, де R являє собою алкіл, арилалкіл, арил або Het; зокрема, C 1-6алкіл, арилС1-6алкіл, арил або Het; більш конкретно, C1-6алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, арилС1-6алкіл, де арил являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтіл, або Het; найбільше конкретно, феніл, нафтіл, арилС1-6алкіл, де арил являє собою феніл або нафтіл. Восьмий, що представляє інтерес варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що представляє цікавість, де q дорівнює 3. Дев'ятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що 4 представляє цікавість, де R являє собою водень або алкіл; зокрема, водень або C 1-6алкіл; більш конкретно, водень або метил; найбільш конкретно, метил. Десятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що 5 представляє цікавість, де R являє собою -C(=NH)-NH2; Het-алкіл; моно- або діалкіламіноалкіл; 5 Het; біцикло[2.2.1]гептил або арил; зокрема, R являє собою -С(=NH)-NH2; Het-алкіл; Het; моно5 або діалкіламіноалкіл; або біцикло[2.2.1]гептил; більш конкретно, R являє собою -C(=NH)-NH2; Het-алкіл; Het або біцикло[2.2.1]гептил. Одинадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого, варіанта 4 5 здійснення, що представляє цікавість, де R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з азетидинілу; 2,3дигідроізоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6-тетрагідропіридилу; гексагідро-1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4-oксазепінілу; 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу; 2,5діазабіцикло[2.2.1]гептилу; 1,1-діоксидтіоморфолінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу, галогеналкілу, алкілкарбонілу, галогену, арилалкілу, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, моно- або діалкіламіноалкілу, алкілтіогрупи, алкілоксиалкілу, алкілтіоалкілу, арилу, піперидинілу, необов'язково заміщеного алкілом, піролідинілу 4 5 необов'язково заміщеного арилалкілом, піридилу або піримідинілу; або R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, кожний з яких заміщений арилом, алкілкарбонілом, 4 5 піперидинілом або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилалкілом; зокрема, R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з азетидинілу, гексагідро-1H-1,4-діазепінілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу або гексагідро-1H-азепінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 4 5 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу або арилалкілу; або R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, кожен з яких заміщений арилом, алкілкарбонілом, піперидинілом 4 5 або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилалкілом; більш конкретно, R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані утворюють радикал, обраний із групи, що складається з азетидинілу, гексагідро-1H-1,4-діазепінілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу або гексагідро-1Hазепінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен 4 5 замісник незалежно обраний з C1-6алкілу або арилС1-6алкілу; або R й R разом з атомом азоту, 12 UA 101307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до якого вони приєднані утворюють радикал, обраний із групи, що складається з піперидинілу або піперазинілу, кожен з яких заміщений арилом, C1-6алкілкарбонілом, піперидинілом або піролідинілом, необов'язково заміщеним арилС1-6алкілом. Дванадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта 4 5 здійснення, що представляє цікавість, де R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається із азетидинілу; 2,3дигідроізоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6-тетрагідропіридилу; гексагідро-1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4-oксазепінілу; l, 2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу; 2,5діазабіцикло[2.2.1]гептилу; 1,1-діоксидтіоморфолінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з алкілу, галогеналкілу, алкілкарбонілу, галогену, арилалкілу, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, аміногрупи, моно- або діалкіламіногрупи, моно- або діалкіламіноалкілу, алкілтіогрупи, алкілоксиалкілу, алкілтіоалкілу, арилу, піперидинілу, необов'язково заміщеного алкілом, піролідинілу, 4 5 необов'язково заміщеного арилалкілом, піридилу або піримідинілу; зокрема, R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з азетидинілу; 2,3-дигідроізоіндол-1-ілу; тіазолідин-3-ілу; 1,2,3,6-тетрагідропіридилу; гексагідро1H-азепінілу; гексагідро-1H-1,4-діазепінілу; гексагідро-1,4-oксазепінілу; l, 2,3,4тетрагідроізохінолін-2-ілу; 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу; 1,1-діоксидтіоморфолінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з C1-6алкілу, галогенС1-6алкілу, C1-6алкілкарбонілу, галогену, арилС1-6алкілу, гідроксигрупи, C1-6алкілоксигрупи, аміногрупи, або діС1-6алкіламіногрупи, моно- або діС16алкіламіноС1-6алкілу, C1-6алкілтіогрупи, C1-6алкілоксиС1-6алкілу, C1-6алкілтіоС1-6алкілу, арилу, піперидинілу, необов'язково заміщеного C1-6алкілом, піролідинілу, необов'язково заміщеного 4 5 арилС1-6алкілом, піридилу або піримідинілу; більш конкретно, R й R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з азетидинілу, гексагідро-1H-1,4-діазепінілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу або гексагідро-1H-азепінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник 4 5 незалежно обраний з алкілу або арилалкілу; найбільш конкретно, R й R разом с атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний із групи, що складається з азетидинілу, гексагідро-1H-1,4-діазепінілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептилу або гексагідро-1H-азепінілу; причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, де кожен замісник незалежно обраний з C1-6алкілу або арилС1-6алкілу. Тринадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта 6 1 здійснення, що представляє цікавість, де R являє собою арил ; зокрема, феніл, необов'язково заміщений галогеном, ціаногрупу або C1-6алкілоксигрупу; більш конкретно, феніл необов'язково заміщений галогеном; найбільш конкретно, феніл. Чьотирнадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта 7 здійснення, що представляє цікавість, де R являє собою водень. П'ятнадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта 8 здійснення, що представляє цікавість, де сполука являє собою сполуку формули (Ib), і де R 9 являє собою водень, й R являє собою оксогрупу. Шістнадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що представляє цікавість, де сполука являє собою сполуку формули (Ia). Сімнадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що 8 представляє цікавість, де сполука являє собою сполуку формули (Ib), зокрема, де R являє собою алкіл, більш переважно, С1-6алкіл, наприклад, метил. Вісімнадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, являє собою сполуку формули (Ia) або (Ib) або будь-яку її підгрупу, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що представляє цікавість, де арил являє собою нафтил або феніл, більш переважно, феніл, кожен необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними з галогену, наприклад, хлору; ціаногрупи; алкілу, наприклад, метилу; або алкілоксигрупи, наприклад, метилоксигрупи. Дев'ятнадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта 1 здійснення, що представляє цікавість, де R поміщений у положення 6 хінолінового кільця. 13 UA 101307 C2 Як використано в даному описі хінолінове кільце сполуки формули (Ia) або (Ib) нумерується таким чином: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Двадцятий варіант здійснення, що представляє цікавість, являє собою застосування сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що представляє цікавість, для виготовлення лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, викликаної грампозитивною та/або грамнегативною бактерією, переважно бактеріальної інфекції, викликаної грампозитивною бактерією. Двадцять перший варіант здійснення, що представляє цікавість, являє собою застосування сполуки формули (Ia) або (Ib) або будь-якої її підгрупи, як зазначено вище, як такого варіанта здійснення, що представляє цікавість, для виготовлення лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції, де сполука формули (Ia) або (Ib) має IC 90