Композиція для лікування нервових розладів

Реферат: Винахід стосується рідкої пероральної фармацевтичної композиції, що містить довголанцюжкову фракцію поліненасиченої жирної кислоти (PUFA), яка містить ейкозапентаєнову кислоту (EPA), докозагексаєнову кислоту (DHA), лінолеву кислоту (LA) і гамму-ліноленову кислоту (GLA), де співвідношення DHA:EPA складає від приблизно 2:1 до приблизно 5:1 (мас./мас.), одну або декілька інших PUFA омега-3 і одну або декілька мононенасичених жирних кислот (MUFA) і терапевтично ефективну кількість гамма-токоферолу, де гамма-токоферол присутній в кількості від 100 до 3000 мг з розрахунку на щоденну дозу UA 114706 C2 (12) UA 114706 C2 композиції і де введення терапевтично ефективної кількості композиції пацієнту, який страждає на нейродегенеративне захворювання, приводить до зниження тяжкості захворювання. UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднена заявка У даній заявці заявляється пріоритет попередньої заявки США No 61/469081, поданої 29 березня 2011, яка у всій своїй повноті вводиться в даний опис за допомогою посилання. Галузь, до якої належить винахід Даний винахід стосується нових препаратів для лікування нервових розладів, а саме, нейродегенеративних захворювань, аутоімунних захворювань і розсіяного склерозу. Попередній рівень техніки Нервове захворювання являє собою дисфункцію центральної або периферичної нервової системи. Воно може мати множину форм, таких як дегенерація нервових клітин, аутоімунне захворювання і розсіяний склероз. Аутоімунне захворювання викликається антитілами або активованими лімфоцитами (Т-клітинами), які атакують молекули, клітини або тканини того ж ссавця, у якого вони виробляються. Активовані Т-клітини мігрують в центральну нервову систему (ЦНС) з периферичної крові, а потім активують макрофаги в паренхімі головного мозку в перивенулярних областях, що приводить до виникнення запального процесу і, у випадку розсіяного склерозу (РС), до утворення так званих склеротичних бляшок (уражень). В-клітини вказують на аномальний Т-клітинний імунітет, а також надають прямий вплив на регуляцію імунної відповіді і деструкцію головного мозку. В-клітини секретують інтерлейкін-6 (IL-6), інтерлейкін-10 (IL-10), фактор некрозу пухлини (TNF-a) і хемокіни. При РС, В-клітини експресують високі рівні костимулюючих молекул (CD80). А тому, вони являють собою активні антигенпрезентуючі клітини (АПК), оскільки вони направлені виключно на специфічні антигени. Були висловлені нові гіпотези, згідно з якими апоптоз олігодендроцитів (дегенерація) являє собою первинну подію, що супроводжується активацією мікрогліальних клітин. Важливими патологічними механізмами, відповідальними за розвиток РС, є імуноопосередковане запалення, окиснювальний стрес і ексайтотоксичність. Всі ці механізми можуть вносити свій внесок в ураження олігодендроцитів і нейронів і навіть приводити до загибелі клітин, і тим самим стимулювати прогресування захворювання. Розсіяний склероз (РС) являє собою хронічне демієлінізуюче і дегенеративне захворювання ЦНС, на яке страждають відносно молоді пацієнти у віці від 20 до 40 років. Приблизно у 85% випадків РС, це захворювання на самому його початку протікає по рецидивуючому-ремітуючому типу. Олігодендроцити, тобто, мієлінутворюючі клітини ЦНС, являють собою клітини-мішені, що беруть участь в патогенезі РС. У цей час, точна етіологія РС не відома, однак, існує думка, що Т-клітини і макрофаги беруть участь в демієлінізації по різних механізмах. У більшості людей з РС, це захворювання повільно прогресує з чергуванням непередбачуваних рецидивів (з нападами, що мають неврологічну симптоматику). Але в деяких випадках, захворювання прогресує швидко. Рецидиви часто приводять до погіршення стану пацієнта і до тяжких форм інвалідності, таких як зміна ходи, м’язова слабкість, порушення мови і зору і багато які інші форми. Більше ніж у 50% пацієнтів з рецидивуючим РС, зрештою, наступає тяжка форма інвалідності вже через 10-15 років після початку розвитку захворювання. У цей час не існує яких-небудь фармацевтичних або інших терапевтичних засобів, які могли б стимулювати пролонговану ремісію РС. Сучасні терапевтичні засоби (інтерферони, ацетат глатирамеру, фінголімод і моноклональні антитіла) дають лише частковий ефект. Тривалі сприятливі ефекти лікування існуючими засобами поки не спостерігалися, але при цьому, часто надходили повідомлення про тяжкі побічні ефекти. Так, наприклад, моноклональні антитіла, такі як Tysabri®, давали летальний кінець. Тому, необхідність в розробці безпечних і ефективних засобів для лікування РС і інших нейродегенеративних розладів залишається актуальною. Опис суті винаходу В одному з своїх варіантів, даний винахід стосується застосування високої дози специфічних поліненасичених жирних кислот, тобто, омега-3 (ейкозапентаенової кислоти (EPA) і докозагексаенової кислоти (DHA)), і омега-6 (лінолевої кислоти (LA) і гамма-ліноленової кислоти (GLA)), в певному співвідношенні, придатному для нормалізації вмісту есенційних жирних кислот в клітинних мембранах. Більш конкретно, даний винахід стосується комбінації EPA, DHA, LA і GLA. Крім того, така композиція може додатково містити вітамін Е, гамматокоферол і/або вітамін А. В іншому своєму варіанті, даний винахід включає лікування людини, яка страждає на нейродегенеративні захворювання, аутоімунні захворювання і РС, з використанням вищезазначених препаратів. В одному з варіантів винаходу, вказаний спосіб включає попереднє лікування протягом чотирьох-шести місяців вищезгаданими препаратами для визначення режиму харчування пацієнта і для нормалізації клітинних мембран, які представляють інтерес. В іншому своєму варіанті, даний винахід стосується рідкої пероральної фармацевтичної композиції, що включає: 1 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) довголанцюжкову фракцію поліненасиченої жирної кислоти (PUFA), що містить ейкозапентаенову кислоту (EPA), докозагексаенову кислоту (DHA), лінолеву кислоту (LA) і гамма-ліноленову кислоту (GLA): (b) одну або декілька інших PUFA омега-3 (визначених нижче); і (с) одну або декілька мононенасичених жирних кислот (MUFA). Композиція може додатково включати насичену жирну кислоту (SFA) і вітамін, вибраний з групи, яка складається з вітаміну А, вітаміну Е і гамма-токоферолу. EPA може бути присутнім в кількості, що складає приблизно від 500 мг до 5000 мг. DHA може бути присутнім в кількості, що складає приблизно від 1000 мг до 12000 мг. LA може бути присутнім в кількості, що складає приблизно від 1000 мг до 10600 мг. GLA може бути присутнім в кількості, що складає приблизно від 1000 мг до 16000 мг. В іншому варіанті винаходу, EPA, DHA і інші жирні кислоти омега-3 вводять в тригліцеридній структурній формі для посилення всмоктування тонким кишечником. Так, наприклад, мононенасичені жирні кислоти використовують в комбінації зі специфічними поліненасиченими жирними кислотами (PUFA) і гамма-токоферолом для посилення ремієлінізації. Інші цілі, ознаки, і переваги даного винаходу представлені нижче в розділі «Докладний опис винаходу» і будуть частково зрозумілі з представленого тут загального опису винаходу або опису варіантів його практичного застосування. Ці цілі і переваги винаходу можуть бути реалізовані і досягнуті із застосуванням способів і композицій, конкретно вказаних в описі і в формулі винаходу. Короткий опис графічного матеріалу На фіг. 1 представлений графік, побудований за результатами загального дослідження індивідуумів, що одержували традиційне лікування, і індивідуумів, що не одержували лікування до початку випробувань. На фіг. 2 представлений графік, побудований за результатами дослідження індивідуумів, що повністю пройшли випробування, які одержували традиційне лікування, і індивідуумів, що не одержували лікування до початку випробувань. На фіг. 3 представлений графік, побудований за результатами аналізу залежно від призначеного лікування (ITT) для індивідуумів, що одержували лікування і індивідуумів, що не одержували ніякого лікування до закінчення випробувань. На фіг. 4 представлений графік, побудований для індивідуумів, що повністю пройшли випробування, за даними про рецидиви, що спостерігаються за 24 місяці до початку випробувань, і про рецидиви, що спостерігаються через 24 місяці після початку випробувань, для індивідуумів, що повністю пройшли випробування, де числа 22, 27, 16 і 20 означають число рецидивів у пацієнтів відповідної групи за два роки до початку випробувань. Числа 17, 8, 13 і 25 означають число рецидивів у пацієнтів відповідної групи протягом двох років після початку випробувань (після лікування). На фіг. 5 представлений графік для числа рецидивів у пацієнтів групи В у порівнянні з числом рецидивів у пацієнтів плацебо-групи за періоди 0-12 місяців і 12-24 місяці після початку лікування; де у пацієнтів групи В спостерігалося 4 зареєстрованих рецидиви, а у пацієнтів плацебо-групи спостерігалося 10 і 15 зареєстрованих рецидивів, за кожний період часу, відповідно. На фіг. 6 представлений графік даних для групи С, що ілюструє дисперсію і частоту рецидивів за період лікування (рецидив/місяць). На фіг. 7 представлений графік даних для групи В, де вказане число рецидивів за кожний 6місячний період від початку випробувань і до їх завершення, причому, за два роки до початку випробувань було зареєстровано 27 рецидивів. На фіг. 8 представлений графік даних для групи А, що ілюструє дисперсію і частоту рецидивів за період лікування (рецидив/місяць). На фіг. 9 представлений графік даних для групи В, що ілюструє дисперсію і частоту рецидивів за період лікування (рецидив/місяць). На фіг. 10 представлений графік даних про рецидиви за кожні шість місяців періоду лікування на групу. Перший стовпець в кожній серії стовпців на групу відповідає числу рецидивів за 0-6 місяців періоду лікування; другий стовпець в кожній серії стовпців на групу відповідає числу рецидивів за 7-12 місяців періоду лікування; третій стовпець в кожній серії стовпців на групу відповідає числу рецидивів за 13-18 місяців періоду лікування, а четвертий стовпець в кожній серії стовпців на групу відповідає числу рецидивів за 19-24 місяців періоду лікування. На фіг. 11 представлений графік даних про частоту рецидивів на рік (ARR)×10 на початку випробувань (ARR за 2 роки до початку випробувань) в порівнянні з ARR за кожні шість місяців 2 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 періоду лікування пацієнтів, що повністю пройшли випробування. Перший стовпець в кожній серії стовпців відповідає ARR для групи А; другий стовпець в кожній серії стовпців відповідає ARR для групи В; третій стовпець в кожній серії стовпців відповідає ARR для групи С, а четвертий стовпець в кожній серії стовпців відповідає ARR для групи D (плацебо). На фіг. 12 представлений графік даних ARR×10 для групи В в порівнянні з плацебо-групою з різними часовими «вікнами» для пацієнтів, що повністю пройшли випробування. Перший стовпець в кожній серії стовпців відповідає групі В. На фіг. 13 представлений графік даних про прогресування непрацездатності (середні бали по шкалі EDSS в місяць) для пацієнтів лікувальної групи, що повністю пройшли випробування. На осі «Прогресування непрацездатності», найбільш верхня лінія відповідає групі А (починаючи зі середнього значення 2,65 і до значення 3,3 по шкалі EDSS), нижче йде лінія, яка відповідає групі В (починаючи зі середнього значення 2,4 і до значення 2,7 по шкалі EDSS), ще нижче йде лінія, яка відповідає групі D (плацебо) (починаючи зі середнього значення 2,16 і до значення 3,33 по шкалі EDSS), а найнижча лінія відповідає групі С, починаючи із середнього значення 2,11 і до значення 2,72 по шкалі EDSS. На фіг. 14 представлений графік оцінок безперервного прогресування непрацездатності, отриманих методом Каплана-Мейера, для пацієнтів, що повністю пройшли випробування. Найбільш верхня лінія відповідає плацебо-групі, нижче йде лінія, яка відповідає групі А, ще нижче йде лінія, яка відповідає групі С, а найнижча лінія відповідає групі В, в якій тільки 10% пацієнтів виявляли наростаюче прогресування непрацездатності. На фіг. 15 представлений графік сумарних процентів прогресування непрацездатності по шкалі EDSS, отриманих методом Каплана-Мейера, для індивідуумів, що повністю пройшли випробування, виходячи з аналізу Каплана-Мейера, залежно від часу. Найбільш верхня лінія відповідає групі D (плацебо), нижче йде лінія, яка відповідає групі С, ще нижче йде лінія, яка відповідає групі А, а найнижча лінія відповідає групі В. На фіг. 16 представлений графік даних для групи D (плацебо), що ілюструє дисперсію і частоту рецидивів за період лікування (рецидив/місяць). Докладний опис винаходу Хоча даний винахід може бути здійснений в різних формах, однак, при цьому, мається на увазі, що нижченаведений опис деяких його варіантів наводиться лише в ілюстративних цілях, і не повинен розглядатися як обмеження винаходу цими варіантами. Заголовки розділів наводяться лише для зручності опису і жодним чином не повинні розглядатися як обмеження винаходу. Варіанти, описані під будь-яким із заголовків, можуть бути об'єднані з варіантами, описаними під будь-яким іншим заголовком. Визначення Термін «інтерференція» включає активацію, інгібування, регуляцію, позитивну або негативну регуляцію будь-якого механізму, який відповідає за патофізіологічний процес, і/або метаболічний шлях в процесі запалення (демієлінізацію), ремієлінізацію, нейропротективну дію, апоптоз, ексайтотоксичність, окиснювальний стрес, активацію генів, зв’язування з лігандом мембранного рецептора при РС і інших дегенеративних захворюваннях. Терміни «загальні стандартні патофізіологічні механізми і/або метаболічні шляхи» означають демієлінізуючі, дегенеративні, аутоімунні, серцево-судинні, нервові, метаболічні і генетичні захворювання або розлади. Терміни «поліненасичені жирні кислоти» або «PUTFA» або «LCPUFA», що використовуються тут, якщо це не обумовлено особливо, означають будь-які довголанцюжкові поліненасичені жирні кислоти або їх джерела, що містять щонайменше 18 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що мають два або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Терміни «мононенасичені жирні кислоти» або «MUFA» або «LCMUFA», що використовуються тут, якщо це не обумовлено особливо, означають будь-які довголанцюжкові мононенасичені жирні кислоти або їх джерела, що містять щонайменше 18 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що мають один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Використовувані тут терміни «інші жирні кислоти омега-3» або «інші жирні кислоти омега-3», «інші PUFA» або «інші LCPUFA», якщо це не обумовлене особливо, означають будь-які поліненасичені жирні кислоти або їх джерела, що містять щонайменше 18 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що мають два або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, де перший ненасичений подвійний зв'язок розташований між третім і четвертим атомом вуглецю, якщо вважати від кінцевої метильної групи ланцюга жирної кислоти, за винятком ЕРА і DHA. Використовувані тут терміни «жирні кислоти омега-3» або «n-3» і «ω-3», якщо це не обумовлене особливо, означають будь-яку поліненасичену жирну кислоту або її джерело, що містять щонайменше 18 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що мають два або більше 3 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглець-вуглецевих подвійних зв’язків, де перший ненасичений подвійний зв'язок розташований між третім і четвертим атомом вуглецю, якщо вважати від кінцевої метильної групи ланцюга жирної кислоти. Використовувані тут терміни «жирні кислоти омега-6» або «n-6» і «ω-6», якщо це не обумовлене особливо, означають будь-яку поліненасичену жирну кислоту або її джерело, що містять щонайменше 18 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що мають два або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв’язків, де перший ненасичений подвійний зв'язок розташований між шостим і сьомим атомом вуглецю, якщо вважати від кінцевої метильної групи ланцюга жирної кислоти. Використовувані тут терміни «насичені жирні кислоти» або «SFA», якщо це не обумовлене особливо, означають будь-яку насичену жирну кислоту або її джерело, що містять щонайменше 16 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що не мають яких-небудь вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Використовувані тут терміни «коротколанцюжкові жирні кислоти», якщо це не обумовлене особливо, означають будь-які насичені і/або ненасичені і/або поліненасичені жирні кислоти або їх джерела, що містять менше ніж 14 атомів вуглецю на ланцюг жирних кислот, що не мають вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків або що мають один, два або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв’язків. Використовувані тут терміни «винахід» або «медичне втручання», якщо це не обумовлене особливо, означають препарати для попередження і лікування РС і/або інших дегенеративних і/або аутоімунних захворювань або синдромів. Термін «лікування» охоплює і включає (a) попередження захворювання у індивідуума, у якого є схильність до розвитку такого захворювання, але у якого воно ще не було діагностоване; (b) придушення захворювання, тобто, зупинку його розвитку; або (с) ослаблення симптомів захворювання, тобто, стимуляцію ремісії і/або лікування захворювання і/або усунення його симптомів або поліпшення стану. Активні агенти, які використовуються у вказаних препаратах Ейкозапентаенова кислота (EPA) EPA являє собою важливу поліненасичену жирну кислоту омега-3, яка присутня в ряді морепродуктів і служить як попередник сімейств простагландину-3 і тромбоксану-3, Merck Index, th 3562 (13 Ed. 2001). EPA також відома як 20:5 (n-3); тимнодонова кислота; повністю цис-ейкоза5,8,11,14,17-пентенова кислота і 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-ейкоза-5,8,11,14,17-пентенова кислота. EPA існує у вигляді безбарвного масла. Відповідно до даного винаходу, загальна добова доза EPA складає приблизно від 500 до 4000 мг. Цю кислоту отримують з риб і мікроводоростей, або продукують шляхом синтезу. У деяких варіантах винаходу, EPA присутній в формі переетерифікованого тригліцерину (rTG) в кількості приблизно 10%-30% (мас./мас.). Докозагексаенова кислота (DHA) DHA являє собою жирну кислоту омега-3, яка присутня в риб'ячому жирі морських риб і у багатьох фосфоліпідах. Ця кислота зустрічається у вигляді прозорого злегка жовтуватого th масла, Merck Index, 3432 (13 Ed. 2001). Відповідно до даного винаходу, загальна добова пероральна доза DHA складає приблизно від 1000 до 15000 мг. DHA також відома як цервонова кислота; повністю цис-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенова кислота; 22:6 (n-3); або 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенова кислота. Риб'ячий жир океанічних риб, що мешкають в холодній воді, багатий DHA. Більшість DHA у риб синтезується фотосинтетичними і гетеротропними мікроводоростями. DHA також отримують промисловим шляхом з мікроводоростей (Crypthecodinium cohnii і Schizochyirium). Вона може бути також отримана шляхом синтезу. У деяких варіантах винаходу, DHA присутній в формі rTG в кількості приблизно 30%-70% (мас./мас.). Лінолева кислота (LA) LA являє собою есенційну жирну кислоту омега-6, яку отримують шляхом екстракції з різних рослинних олій, таких як сафлорова олія. Ця кислота зустрічається у вигляді безбарвної або tn світло-жовтої олії. Handbook of Pharmaceutical Exeipients, 414-415 (5 Ed, 2006). Відповідно до даного винаходу, загальна добова пероральна доза LA складає приблизно від 1000 до 12000 мг. LA також відома як цис,цис-9,12-октадекадієнова кислота. Ця кислота присутня в ліпідах клітинних мембран. Вона в надлишку зустрічається в багатьох рослинних оліях, і складає більше половини (по масі) насіння маку, сафлорової олії, соняшникової олії, кукурудзяної олії і олії огірочника. Вона може бути також отримана синтетично. У деяких варіантах винаходу, вміст LA в етерифікованому тригліцериді становить приблизно 20%-60% (мас./мас.). Гамма-ліноленова кислота (GLA) GLA являє собою поліненасичену жирну кислоту омега-6, виділену з олії огірочника. У 4 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 природі, вона може також бути присутньою у риб, в органах тварин, таких як печінка, і в насінні деяких рослин. Ця кислота присутня у вигляді рідини. Відповідно до даного винаходу, загальна добова пероральна доза GLA складає приблизно від 1000 до 18000 мг. GLA також відома як гамолеїнова кислота; повністю цис-6,9,12-октадекатриенова кислота. GLA отримують з рослинних олій і олій насіння, таких як олія епомеї (Oenothera biennis), олія насіння чорної смородини, олія огірочника і олія насіння конопель. GLA також присутній у великих кількостях в насінні харчових конопель і в спіралеподібних паличках ціанобактерій. Вона може бути також отримана синтетично. У деяких варіантах винаходу, вміст GLA в етерифікованому тригліцериді становить приблизно 30%-60% (мас./мас.). Інші PUFA омега-3 Даний винахід може також включати одну або декілька PUFA 18:3, 18:4, 20:4 або 22:5 омега3, де їх загальна добова пероральна доза складає приблизно від 100 до 2500 мг. Мононенасичені жирні кислоти (MUFA) Даний винахід може також включати одну або декілька MUFA 18:1, 20:1, 22:1 або 24:1, де їх загальна добова пероральна доза складає приблизно від 10 до 3500 мг. Насичені жирні кислоти (SFA) Даний винахід може також включати одну або декілька SFA 16:0 або 18:0, де їх загальна добова пероральна доза складає приблизно від 50 до 2000 мг. Гамма(γ)-токоферол γ-Токоферол є жиророзчинним і являє собою одну з природних форм вітаміну Е. Він th зустрічається у вигляді світло-жовтого в'язкого масла. Merck Index, 9573 (13 Ed. 2001). Відповідно до даного винаходу, його загальна добова пероральна доза складає приблизно від 300 до 3000 мг. Вітамін Е Вітамін Е, який звичайно означає ізо-форму альфа-токоферолу, являє собою жиророзчинний вітамін, і цей вітамін, відповідно до даного винаходу, вводять перорально в кількості приблизно від 10 до 800 мг на день. Вітамін А Вітамін А являє собою жиророзчинний вітамін, відомий, головним чином, як вітамін А1 (ретинол) з емпіричною формулою C20H30О, де вказаний вітамін має в своєму бічному ланцюгу чотири зв'язані подвійні зв'язки в транс-орієнтації. Remington: The Science and Practice of th Pharmacy at 1799 (20 Ed. 2000). Цей вітамін отримують у вигляді сольватованих кристалів з th полярних розчинників, таких як метанол або етилформіат. Merck Index, 10073 (13 Ed. 2001). Альфа-каротин (α-каротин) являє собою попередник вітаміну A. Найкращими джерелами обох α- і β-ізомерів є морква, пальмова олія і зелене листя рослин різних видів. α-Каротин присутній в маточних розчинах, отриманих після кристалізації β-каротину. Він присутній у вигляді темноm пурпурних кристалічних призм. Merck Index, 1865 (13 Ed. 2001). Відповідно до даного винаходу, його загальна добова пероральна доза складає приблизно від 0,1 до 5 мг. Іншими інгредієнтами можуть бути фосфоліпіди, серин, інозит, холін, етаноламін, аскорбінова кислота, мелатонін, тестостерон, α-, β- і γ-токотриеноли, мікроелементи і антиоксиданти, такі як селен, екстракти гінко (Ginko biloba), кофермент Q10, інші PUFA, інші MUFA, альфа-ліноленова кислота (LNA), вітамін D, вітамін С і альфа-ліпоєва кислота. Даний винахід також включає метаболіти вищезгаданих сполук. Так, наприклад, вказані препарати можуть включати метаболіти LA для PUFA омега-6 і LNA (альфа-ліноленової кислоти). У іншому прикладі, вказані препарати можуть включати ефективну кількість метаболітів LA, вибраних з групи, яка складається з GLA, DGLA (дигомо-гамма-ліноленової кислоти) і есенційної жирної кислоти 22:4n-6 і 22:5n-6 і/або ефективну кількість метаболітів альфа-ліноленової кислоти, вибраної з групи, яка складається з есенційних жирних кислот 18:4n-3, 20:4n-3, 20:5n-3, 22:5n-3 і 22:6n-3. Загальний опис препаратів і їх застосування Несподівано було виявлено, що використання комбінації вищезгаданих інгредієнтів дозволяє здійснювати синергічну регуляцію, модуляцію, стимуляцію і/або запуск метаболічних шляхів, що приводять до зниження ступеня демієлінізації, до стимуляції ремієлінізації і нейропротективної дії при РС в результаті вироблення статистично значущого позитивного впливу на загальні патологічні симптоми РС, такого як (a) зниження числа рецидивів на рік (ARR); (b) зниження частоти рецидивів; (с) сповільнення прогресування непрацездатності (зниження імовірності збільшення балів по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) на один пункт); і (d) зниження імовірності розвитку нових або великих уражень Т-2 в головному мозку відповідно до аналізів, що проводяться методами магнітно-резонансної томографії (МРТ), без яких-небудь серйозних побічних ефектів. Однією з цілей даного винаходу 5 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 є поліпшення фізичного стану пацієнтів, які страждають на нейродегенеративне аутоімунне захворювання, і у яких спостерігається прогресуючий розвиток непрацездатності, а отже і погіршення якості життя. Не претендуючи на яку-небудь конкретну теорію, автори лише зазначають, що EPA/DHA омега-3 і лінолева кислота омега-6 (LA)/гамма-ліноленова кислота омега-6 (GLA), очевидно, беруть участь майже у всіх відомих метаболічних шляхах і в модуляції цих шляхів в патофізіологічному репертуарі симптомів РС. Так, наприклад, PUFA омега-3 і омега-6 можуть інгібувати продукування прозапальних цитокінів. Проліферація Т-клітин може бути знижена шляхом додавання PUFA омега-6 або омега-3. DHA може запобігати дозріванню дендритних клітин, стимуляції і диференціюванню Т-клітин (що беруть участь в аутоімунній реакції при РС) і Т-клітинному апоптозу. Велике споживання DHA і EPA з їжею може знижувати рівень експресії генів, асоційованих з прозапальними і атерогенними реакціями. EPA і DHA мають нейропротективну дію в головному мозку немолодих людей і являють собою ендогенні ліганди рецепторів ретиноїду Х (RXR) і рецептора, що активується проліфератором пероксисоми (PPAR), а також вони можуть запобігати віковому зниженню рівнів ядерних рецепторів і + посилювати нейрогенез. In vitro було виявлено, що PUFA омега-3 запобігають акумуляції Ca2 в нейронах, який може запускати каскад деструктивних клітинних реакцій, що буде приводити до ураження і загибелі нейронів. DHA має нейропротективну дію, направлену проти ексайтотоксичності, запалення і окиснювального стресу, які є основними складовими патогенних механізмів. Диференціювання попередників в зрілі мієлінутворювальні олігодендроцити супроводжується інтенсивним утворенням нових клітинних мембран олігодендроцитів з подальшою реінсуляцією демієлінізованих аксонів, і PUFA може підтримувати такий процес. Не претендуючи на яку-небудь конкретну теорію, автори лише зазначають, що препарат, що містить EPA/DHA/LA/GLA, може регулювати і/або навіть припиняти процес так званого «стресу» ендоплазматичного ретикулуму («стресу» ЕР), який, ймовірно, відповідальний за апоптоз і нейродегенерацію нейронів і олігодендроцитів і бере участь в таких процесах. Вітамін Е (який називається альфа-токоферолом) і гамма-токоферол активно беруть участь в акцептуванні радикалів, причому, гамма-токоферол дуже активно захоплює радикали оксиду азоту. Вітамін Е і гамма-токоферол також мають не-антиоксидантними властивостями, включаючи модуляцію передачі клітинних сигналів, регуляцію транскрипції генів (тобто, генів, що беруть участь в модуляції позаклітинних білків, і генів, асоційованої з адгезією і запаленням), модуляцію імунної функції і індукування апоптозу. Препарати згідно з винаходом можуть бути використані для лікування і/або попередження саме РС, але вони можуть бути також використані для лікування інших нейродегенеративних і/або аутоімунних захворювань і синдромів. Ці препарати можуть бути також ефективними при лікуванні захворювань, пов'язаних з ураженнями спинного мозку. Крім РС, багато які дегенеративні аутоімунні синдроми, по своїй суті, мають загальні відповідальні за дисфункцію механізми і/або метаболічні шляхи, які можуть бути результатом однієї і тієї ж події. У загальних рисах, такими подіями є: загальні механізми, відповідальні за дисфункцію, і/або метаболічні шляхи, відповідальні за дисфункцію імунної системи, запалення, демієлінізацію, посилений апоптоз, що неконтролюється дегенеративний окиснювальний стрес, інактивацію або функціональну нездатність до ремієлінізації і нейропротективної дії. Відповідно до цього, даний винахід може бути також використаний для лікування таких захворювань. Деякі з цих найбільш поширених параметрів, відповідальних за патогенез всіх вказаних захворювань, основані на специфічних метаболічних шляхах, які є спільними для всіх вказаних процесів. Так, наприклад, фосфоліпіди є головними компонентами мембран нервових клітин. У мембранах нервових клітин, центральний атом вуглецю фосфоліпідів, відомий як Sn2, звичайно приєднаний до довголанцюжкової поліненасиченої жирної кислоти (LCPUFA), такої як DHA, арахідонова кислота (AA), а іноді і EPA. LCPUFA являють собою жирні кислоти, що містять 1826 атомів вуглецю з трьома або більше подвійними зв'язками. При активації нервових клітин зростає активність групи ферментів, відомих як фосфоліпаза A2 (PLA2). PLA2 вивільняє LCPUFA з положення Sn2, і при цьому також вивільняється одна молекула, відома як лізофосфоліпід (LyPL) (деацилований фосфоліпід без жирної кислоти, приєднаний в положенні Sn2 (або в положенні Sn-1)) гліцеринового кістяка). Лізофосфоліпід може відіграти певну роль в підтримці запального процесу, що зумовлено активацією транскрипції генів, які кодують молекули клітинної адгезії, цитокіни і фактори росту. Обидві ці молекули являють собою у високій мірі активні агенти, що беруть участь в передачі клітинного сигналу, і можуть змінювати клітинну функцію по багатьох різних механізмах. Крім того, LCPUFA може перетворюватися в молекули, що мають нетривалий час напівжиття, такі як простагландини, лейкотриєни і 6 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксикислоти, які регулюють функцію нейронів, а також ріст і розвиток клітин. Для нормального функціонування клітин важливо, щоб така активація була тимчасовою і припинялася після видалення LCPUFA і LyPL. Якщо по деяких причинах така мета не може бути досягнута, то даний процес буде приводити до руйнування мембрани, що зумовлено деструктивною дією LyPL. Крім того, вільна LCPUFA легко окислюється з утворенням у високій мірі активних вільних радикалів, які можуть викликати серйозні ураження нейронів і клітин. Існує висока імовірність того, що такі ураження мембран являють собою головну патологічну основу для розвитку багатьох нейродегенеративних розладів, включаючи розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, інші синдроми деменції, хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона і т. п. Процеси передачі сигналу, в яких беруть участь LCPUFA і LyPL, припиняються, головним чином, тоді, коли LCPUFA зв'язується з коферментом А (CoA) за участю групи ферментів, відомих як ацил-СоА-синтетази. Похідні LCPUFA-CoA потім зв'язуються з LyPL за участю групи ферментів, відомих як ацил-СоА:лізофосфоліпід-ацилтрансферази. Така послідовність реакцій приводить до видалення LCPUFA і LyPL з нервових клітин, і події, що запускаються передачею сигналу, завершуються, що готує нейрон для впливу наступного подразника. При нейродегенеративних станах спостерігається неконтрольована активація розкладаючих мембрану ферментів, таких як фосфоліпази, при цьому, відбувається посилене утворення вільних радикалів, асоційованих з окисненням LCPUFA і руйнуванням мембрани під дією LyPL. Руйнування мембрани, асоційоване з надмірною фосфоліпазною активністю, добре описане в розділах, які стосуються розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера і інших видів деменції, а також хвороби Паркінсона, епілепсії, хвороби Гентінгтона і т. п. Тому, у всіх цих випадках спостерігається деяке збільшення фосфоліпазної активності і активності передачі сигналу, яке не може бути усунене по звичайному механізму. Тому, той факт, що ЕРА-багаті сполуки можуть давати сприятливий ефект при лікуванні психічних розладів, може бути до деякої міри пояснений, оскільки відомо, що EPA інгібує фосфоліпазу A2, головним чином, за допомогою конкурентного інгібування AA. У порівнянні з AA, EPA має незвичайно високу афінність відносно специфічного ферменту людського головного мозку. Це означає, що EPA, в порівнянні з іншими LCPUFA, легше вступає в цикл реакцій, утворює похідне EPA-CoA, зв'язується з LyPL і зупиняє цей процес, що приводить до придушення активність вільного LyPL. Очевидно, що EPA буде більш ефективно, ніж LCPUFA, блокувати активацію після її запуску. Оскільки EPA конкурує з AA за включення фосфоліпідів в положення Sn2, то EPA також сприяє зниженню рівня включення AA в це положення. Сама EPA являє собою LCPUFA, яка може бути перетворена в потрібні протективні сполуки, такі як простагландин PGI 3 і простагландин PGE 3, що являють собою протизапальні молекули. Очевидно, що сполуки, які походять з ЕРА, є набагато більш безпечними, ніж еквівалентні сполуки, які походять з AA. Тому, заміна AA на EPA, ймовірно, буде особливо ефективною при лікуванні всіх описаних вище нейродегенеративних розладів, де вказане ураження, щонайменше частково, зумовлене дією надактивних фосфоліпаз, що вивільняють AA, яка потім може перетворюватися в прозапальні сполуки. Як раніше обговорювалося авторами, багато які фахівці висловлювали припущення, що широкий ряд нервових, (нейро)дегенеративних, психічних і аутоімунних захворювань/розладів, включаючи хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера і інші деменції, розвиваються по загальних патогенних механізмах, основними ознаками яких є окиснювальне ураження мембран, окиснювальний стрес і активація фосфоліпаз. Відмінності між цими захворюваннями залежать від природи білків і області найбільшої ураження нейронів, однак, загальні процеси розвитку цих захворювань є аналогічними. Деякими з передбачуваних терапевтичних засобів є інгібітори вивільнення глутамату і акцептор радикалів. Однак, досі не обговорювався препарат, який включав би сильні антиоксиданти разом з головними структурними елементами мембран і агенти, які регулюють споріднені механізми, що дають одночасний і синергічний терапевтичний ефект. Даний винахід дозволяє впливати на всі ці механізми, які є спільними для вказаних захворювань. Даний винахід дозволяє здійснювати одночасний і синергічний вплив і репарацію мембран, а також інгібувати фосфоліпази і посилювати антиоксидантний захист. Препарат даного винаходу може бути використаний як ад’ювант для вже існуючих стандартних лікарських засобів, що застосовуються для лікування цих захворювань і синдромів. З'являється все більше даних, які свідчать про те, що в основі деяких патологій, що викликають психічні і нервові розлади, лежать не рівні нейромедіаторів або рецепторів, а рівні пострецепторної передачі сигналу. На основі механізму дії стандартних лікарських засобів для лікування РС, автори даного винаходу прийшли до висновку, що побічні ефекти, такі як депресія у пацієнтів, що приймають такі лікарські засоби, можуть бути результатами пострецепторної 7 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 передачі сигналу. Препарат згідно з винаходом містить специфічні молекули (наприклад, EPA і DHA, які являють собою активні молекули з підвищеною афінністю до ферменту головного мозку, такі як EPA, що мають афінність до ферменту FACL-4 людського головного мозку, і які асоціюються з психопатологічними розладами, такими як депресія), і ці молекули можуть безпосередньо впливати на процес розвитку депресії і/або інших побічних ефектів, пов'язаних з прийомом лікарських засобів, і, можливо, зупиняти цей процес. При вказаних конкретних синдромах, а зокрема, РС, розвиваються психопатологічні процеси, які мають загальні ознаки. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, автори лише зазначають, що вказаною загальною ознакою, ймовірно, є наявність або відсутність LCPUFA. Було показано, що конкретна LCPUFA може бути відсутньою, і було також показано, що та ж сама LCPUFA здатна, тим або іншим шляхом, надавати динамічний, позитивний або негативний вплив на всі шляхи, що беруть участь в цих процесах. Іноді одні і ті ж LCPUFA діють як інгібітори або активатори ферментів, підсилювачі сигналів, ліганди рецепторів, активатори генів, проміжні сполуки метаболічних шляхів, нейропротективні агенти, структурні елементи мембран, основні компоненти мієліну, і антиоксиданти, що беруть участь в механізмах апоптозу і ексайтотоксичності. Крім того, ті ж самі LCPUFA, які є ключовими ліпідними компонентами мембран, присутні в надто низьких кількостях в порівнянні з компонентами фізіологічних оболонок у цих пацієнтів. Відповідно до цього, даний винахід ставить своєю метою отримання препарату, який має одночасну і синергічну дію, для ефективного лікування захворювання. У даному винаході може бути використана переетерифікована форма вказаних молекул. Термін «переетерифікований» використовується для продуктів, приготованих з риб'ячого жиру (FBO), де тригліцерид (TG) був перетворений в етиловий ефір, а потім підданий молекулярній перегонці для видалення коротколанцюжкових і насичених жирних кислот з високим вмістом EPA і DHA. Потім етиловий складний ефір піддають повторному ферментативному перетворенню в гліцериди. Методика ферментативної переетерифікації добре відома фахівцям. При цьому, переважно, щоб короткий ланцюг і надмірна кількість SFA були видалені, оскільки вони можуть впливати негативним чином на метаболічні шляхи і/або механізми, які повинні бути нормалізовані з використанням агентів згідно з винаходом. Взагалі кажучи, негативний вплив може спостерігатися у всіх ділянках дії цих механізмів. Доступність такого короткого ланцюга і присутність надмірних кількостей SFA також негативно впливає на нормалізацію вже нефізіологічного вмісту клітинних мембран у пацієнтів, а зокрема, у пацієнтів, які страждають на РС і/або інші нейродегенеративні і/або аутоімунні захворювання або розлади. Використання цих специфічних молекул типу rTG гарантує досягнення високої активності і відносної стабільності продукту. Методика ферментативної переетерифікації добре відома фахівцям. Відповідно до одного з варіантів винаходу, авторами даного винаходу було несподівано виявлено, що лікування з використанням препарату, що містить EPA, DHA у вигляді переетефікованих тригліцеринів (rTG) разом з іншими жирними кислотами омега-3 у вигляді rTG-структури, LA у вигляді TG, GLA, і разом з MUFA і SFA у вигляді TG-структури, а також гамма-токоферол, вітамін А і вітамін Е, і агенти згідно з винаходом, давало статистично значущі позитивні результати по всіх параметрах обстеження пацієнтів з РС. Несподівано було виявлено, що препарат згідно з винаходом може підтримувати стан пацієнтів, які одержували стандартні препарати першого ряду (інтерферони, ацетат глатирамеру), в фазі періодичної ремісії (RR), протягом набагато більш тривалого періоду часу, ніж це спостерігалося у випадку застосування тільки стандартного лікування, яке, хоч і приводило до сповільнення прогресування захворювання, але здійснювалося з використанням набагато більш токсичних лікарських засобів другого ряду. Звідси виходить, що даний винахід може внести цінний внесок в розробку способу лікування таких пацієнтів і поліпшення якості їхнього життя. Таким чином, даний винахід стосується препаратів, які можуть бути використані для попередження і/або лікування РС, для лікування будь-якого нейродегенеративного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого нейродегенеративного захворювання; для лікування будь-якого психічного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого психічного захворювання; для лікування будь-якого іншого дегенеративного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого дегенеративного захворювання; для лікування будь-якого аутоімунного захворювання або попередження ризику розвитку будьякого аутоімунного захворювання; для лікування будь-якого імуноопосередкованого запалення або попередження ризику розвитку будь-якого імуноопосередкованого запалення; для лікування будь-якого запалення або попередження ризику розвитку будь-якого запалення; для лікування будь-якого серцево-судинного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого серцево-судинного захворювання; і для лікування епілептогенезу і епілепсії або попередження 8 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ризику розвитку епілептогенезу або епілепсії. У одному з варіантів, пероральний рідкий препарат згідно з винаходом містить наступні фракції:  Фракцію (a), яка містить довголанцюжкові поліненасичені жирні кислоти омега-3 (LCPUFA);  Фракцію (b), що містить LCPUFA омега-6, де вказана фракція містить 3-4 (або більше) різних молекул MUFA, вибраних з групи LCMUFA, що мають ланцюг, який складається не більше ніж з 24 атомів вуглецю і не менше, ніж з 18 атомів вуглецю, і де вказана фракція містить щонайменше 1-2 різних молекул насичених жирних кислот (SFA), вибраних з групи, яка складається з довголанцюжкових жирних кислот, що мають ланцюг, який складається не більше ніж з 20 атомів вуглецю і не менше ніж з 16 атомів вуглецю;  Фракцію (с), що містить гамма-токоферол; і  Фракцію (d), що містить антиоксидант. Як буде описано нижче, препаратом згідно з винаходом може бути фармацевтичний продукт, поживний продукт, терапевтичний препарат, функціональний продукт, клінічно цінний продукт, лікувальне харчування або дієтичне харчування. Препарат згідно з винаходом може бути виготовлений в формі рідини, порошку, брикету, продукту, приготованого на пару, десерту, концентрату, пасти, соусу, гелю, емульсії, таблетки, м'якої гелевої капсули, твердої желатинової капсули, капсули іншого типу або іншої лікарської форми, які забезпечують добову дозу біологічно активних компонентів і вводяться в разовій дозі або в дробових дозах. Ці сполуки можуть бути також введені парентерально, або вони можуть бути виготовлені у вигляді різних масел, емульсій або дисперсій, що вводяться внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово або підшкірно. Ці продукти можуть бути упаковані відомими методами, що звичайно застосовуються для підтримки стабільності продукту протягом його терміну дії і для зручності його застосування або введення. Введення препаратів згідно з винаходом здійснюють для лікування і попередження РС; для лікування будь-якого нейродегенеративного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого нейродегенеративного захворювання; для лікування будь-якого психічного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого психічного захворювання; для лікування будь-якого іншого дегенеративного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого дегенеративного захворювання; для лікування будь-якого аутоімунного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого аутоімунного захворювання; для лікування будь-якого імуноопосередкованого запалення; або попередження ризику розвитку будь-якого імуноопосередкованого запалення; для лікування будь-якого запалення або попередження ризику розвитку будь-якого запалення; для лікування будь-якого серцевосудинного захворювання або попередження ризику розвитку будь-якого серцево-судинного захворювання; і для лікування епілептогенезу або епілепсії або попередження ризику розвитку епілептогенезу або епілепсії. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, автори даного винаходу зазначають, що препарат згідно з винаходом дозволяє здійснювати одночасне блокування механізмів, що беруть участь в патогенезі РС, і активацію споріднених механізмів, що беруть участь в запобіганні, нормалізації, відновленні, ремієлінізації, дегенерації і нейрозахисті тканин при РС. Зокрема, механізмами, що беруть участь в патогенезі вказаного захворювання, є імуноопосередковане запалення, демієлінізація, окиснювальний стрес, ексайтотоксичність, дегенерація, ремієлінізація і нейрозахист. Фракція (a) включає довголанцюжкові поліненасичені жирні кислоти, а переважна, жирні кислоти омега-3. Фракція (b) включає довголанцюжкові поліненасичені жирні кислоти, наприклад, жирні кислоти омега-6. Іншими жирними кислотами, які можуть бути присутніми, є MUFA і SFA. Суміш довголанцюжкових поліненасичених жирних кислот (LCPUFA) омега-3 (EPA і DHA) і омега-6 (LA і GLA) може бути включена у відношенні LCPUFA омега-3:LCPUFA омега-6, що становить приблизно 1:1 (мас/мас). Один з варіантів влючает LCPUFA омега-3 у вигляді суміші LCPUFA омега-3 EPA і DHA, разом з іншою LCPUFA омега-3. Інший варіант включає жирну кислоту омега-6 (LA і GLA) зі сумішшю MUFA і SFA. Переважні результати лікування можуть бути отримані в тому випадку, якщо DHA і EPA були включені у відношенні DHA:EPA, що становить приблизно 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 3:1, 4:1 або 5:1 (мас/мас). Крім того, іншими LCPUFA омега-3, які можуть бути присутніми, є молекули 18:3 (альфа-ліноленова кислота), 18:4 (стеаридонова кислота), 20:4 (ейкозатетраенова кислота), 22:5 (докозапентаенова кислота) і інші молекули LCPUFA омега-3. У одному з варіантів винаходу, LCPUFA омега-6 являють собою лінолеву кислоту (LA) і гамму-ліноленову кислоту (GLA). Переважні результати можуть бути досягнуті в тому випадку, якщо LA і GLA були включені у відношенні LA:GLA приблизно 3:1, 2:1, 1:1 (мас/мас). Іншими 9 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жирними кислотами, які можуть бути присутніми, є MUFA, 18:1 (олеїнова кислота), 20:1 (ейкозенова кислота), 22:1 (докозенова кислота) і 24:1 (тетракозенова кислота), і SFA, 16:0 (пальмітинова кислота) і 18:0 (стеаринова кислота). У одному з варіантів винаходу, LA і GLA в композиції жирних кислот присутні у відношенні LA:GLA, що становить приблизно 1:1-5:1 (мас/мас). У іншому варіанті винаходу, відношення LA:GLA в композиції жирних кислот становить приблизно 1:1-3:1 (мас/мас). У іншому конкретному варіанті винаходу, LCPUFA омега-3, а саме, DHA, EPA і інші жирні кислоти омега-3 складаються з комбінації EPA, DHA і інших жирних кислот омега-3 в суміші структурних форм переетерифікованого тригліцериду (мінімальна кількість 60%), дигліцериду (приблизно 33%), моногліцериду (приблизно 2%), а також структурної форми етилового ефіру (приблизно 2%). Всі гліцеридні фракції містять EPA, DHA і інші жирні кислоти омега-3. Переважні результати можуть бути отримані, в тому випадку, якщо препарат згідно з винаходом складається з EPA, DHA і інших жирних кислот омега-3 у вигляді щонайменше 60% переетерифікованого тригліцерину. Переважні результати можуть бути отримані, в тому випадку, якщо LCPUFA омега-3 присутня у вигляді переетерифікованого тригліцерину (rTG), де не менше ніж 80% rTG містить DHA і EPA, переважно, в межах щонайменше приблизно 80-96%, отриманих в результаті переетерифікації тригліцеридів LCPUFA риб'ячого жиру (FBO). Переважні результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо загальна кількість інших жирних кислот омега-3, отриманих у вигляді rTG, складає приблизно не менше 4%-20%. У одному з варіантів винаходу, вміст EPA в rTG становить приблизно 8% (приблизно 72 мг/г фракції (a)) - 26% (234 мг/г фракції (a)), або вміст EPA в rTG становить приблизно 17% (153 мг/г фракції (a)). Переважний вміст DHA в rTG становить приблизно 24% (216 мг/г фракції (a)) - 78% (702 мг/г фракції (a)), більш переважно, приблизно 50% (459 мг/г фракції (a)). Відповідно до цього варіанту можуть бути присутніми і інші LCPUFA, і найкращі результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо не менше ніж 2, 3 або 4 молекули LCPUFA омега-3, 18:3 (альфаліноленова кислота), 18:4 (стеаридонова кислота), 20:4 (ейкозатетраенова кислота), 22:5 (докозапентаенова кислота), займають вільне(і) положення(положення) Sn на переетерифікованому тригліцерині, що містить EPA і DHA. Переважно, щоб загальний вміст LCPUFA омега-3 (EPA+DHA+інший омега-3) в rTG становив приблизно 60-85% (переважно 66%, мінімум 600 мг/г фракції (a)). Переважні результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо процес ферментативної переетерифікації являє собою метод переетерифікації під дією EPA і DHA, рандомізовано розташованих на гліцерині, а саме, приблизно 33% EPA і DHA в положенні Snl, 33% EPA і DHA в положенні Sn2 і 33% EPA і DHA в положенні Sn3. У конкретному варіанті винаходу, LCPUFA омега-3 можуть бути природними або хімічно синтезованими в формі етилового ефіру, вільних жирних кислот, моно-, ди- і тригліцеридів, фосфоліпідів, амідів або солей жирних кислот у вигляді вільних молекул, окремо доданих або включених в процесі додавання специфічного жиру морепродуктів або хімічно синтезованого масла з вмістом молекулярних компонентів у вказаних межах і з вказаною молекулярною структурою. Переважні результати можуть бути отримані у випадку, якщо LCPUFA омега-6 присутня в формі етерифікованого тригліцериду (TG), де вміст LA і GLA складає не менше ніж 30-70% TG або приблизно 55-65%. Приблизно 20-60% TG повинні містити LA в положенні Sn-1 або Sn-3, в кількості, переважно, щонайменше 35%. Приблизно 20-60% TG повинні містити GLA в положенні Sn-2 в кількості, переважно, щонайменше 40%. Переважні результати можуть бути отримані у випадку, якщо загальний вміст LA в TG становить 20-45% (200 мг/г-450 мг/г фракції (b)) переважно, щонайменше 35-42% (350 мг/г-420 мг/г фракції (b)), а більш переважно, 380 мг/г фракції (b), загальний вміст GLA в TG становить 15-40% (150 мг/г-400 мг/г фракції (b)), переважно, щонайменше 15-22% (150 мг/г-220 мг/г фракції (b)), а більш переважно, 180 мг/г. Можуть бути використані і інші MUFA, і найкращі результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо не менше ніж 2, 3 або 4 різних молекул MUFA, вибраних з групи молекул MUFA 18:1 (олеїнова кислота), 20:1 (ейкозенова кислота), 22:1 (докозенова кислота), 24:1 (тетракозенова кислота) і молекул SFA 16:0 (пальмітинова кислота), 18:0 (стеаринова кислота) займають вільне(і) положення(положення) Sn на TG. У інших варіантах винаходу, переважні результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо вміст MUFA в TG становить 10-30%, де олеїнова кислота, переважно, складає щонайменше 14-20%. Чудові результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо вміст інших MUFA (ейкозенової кислоти, докозенової кислоти, тетракозенової кислоти) становить приблизно 3-15%, а найбільш переважно, 5-10%; а суміш SFA містить 4-16% пальмітинової 10 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти і 1-10% стеаринової кислоти, а найбільш переважно, 8-12% пальмітинової кислоти і 25% стеаринової кислоти. У одному з варіантів винаходу, добова пероральна доза суміші EPA+DHA+LA+GLA становить приблизно 3000 мг-22000 мг. У іншому варіанті винаходу, вказана доза становить 12000 мг на день і містить приблизно 4650 мг DHA, приблизно 1650 мг EPA, приблизно 2000 мг GLA і 3850 мг LA. У іншому варіанті винаходу, добова доза суміші інших LCPUFA омега-3 у відношеннях 18:3, 18:4, 20:4, 22:5 становить приблизно 300 мг - 2400 мг або приблизно 600 - 1000 мг. Однак, відношення загальної кількості LCPUFA 18:3, 18:4, 20:4, 22:5 до загальної кількості EPA+DHA+LA+GLA повинне складати більше ніж 0,04 мас/мас, але не більше ніж 0,10 мас/мас. Переважні результати можуть бути отримані в тому випадку, якщо ця кількість становить приблизно 0,06 мас/мас. Добова доза суміші молекул MUFA у відношеннях 18:1, 20:1, 22:1, 24:1 становить приблизно 1500 мг - 3500 мг або приблизно 2500 мг, де доза 18:1 (олеїнова кислота) становить приблизно 1300 мг, а інша суміш MUFA (20:1, 22:1, 24:1) становить приблизно 500 мг. Добова доза суміші молекул SFA у відношеннях 16:0, 18:0 становить приблизно 500 мг 2000 мг, або приблизно 1300 мг, де доза 16:0 становить приблизно 650 мг - 1000 мг, а доза 18:0 становить приблизно 150 мг - 450 мг. Однак, відношення загальної кількості MUFA до SFA повинне складати більше ніж 1,0 мас/мас. Відношення загальної кількості MUFA 18:1, 20:1, 22:1, 24:1 до загальної кількості EPA+DHA+LA+GLA повинне складати не більше ніж 0,20 мас/мас, а відношення SFA 16:0, 18:0 до загальної кількості EPA+DHA+LA+GLA повинне складати не більше ніж 0,10 мас/мас. LCPUFA, MUFA і SFA омега-6 можуть бути природними або хімічно синтезованими в формі етилового ефіру, вільних жирних кислот, моно-, ди- і тригліцеридів, амідів, фосфоліпідів або солей жирних кислот у вигляді вільних молекул, окремо доданих або включених в процесі додавання будь-якої рослинної олії або хімічно синтезованої олії з вмістом молекулярних компонентів у вказаних межах і з вказаною молекулярною структурою. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, автори лише зазначають, що функція фракцій (a) і (b) полягає в доставці індивідууму високої дози омега-3 і омега-6 (приблизно у відношенні 1:1 мас/мас), що значно перевищує звичайну добову дозу PUFA, яку населення всіх країн звичайно вживає з їжею. Однією з цілей винаходу є збалансування споживання індивідуумами PUFA і всіх інших жирних кислот омега-3 і омега-6, щодня споживаних приблизно у відношенні 1:1 мас/мас. Таке споживання буде забезпечувати у індивідуума нормалізацію і адаптацію рекомендованого щоденного прийому жирних кислот омега-3:омега-6 у відношенні приблизно 1:1 мас/мас, незалежно від звичайного добового споживання цих жирних кислот індивідуумами із звичайною їжею (у відношенні омега-3 і/або омега-6). Так, наприклад, в цей час, в промислово розвинених країнах, а зокрема, в США, відносне споживання жирних кислот омега-3:омега-6 значно перевищує звичайне відношення, і становить 1:15 мас/мас. Нормалізація режиму харчування буде приводити до нормалізації вмісту цих конкретних LCPUFA в клітинних мембранах, а зокрема, в клітинах, які представляють інтерес, у індивідуумів з РС, і в той же самий час буде впливати на всі механізми, відповідальні за РС, і сприяти його лікуванню. Склад жирних кислот в фосфоліпідах визначає біофізичні (і функціональні) властивості мембран (наприклад, текучість мембрани, транспорт і т. п.) і відіграє важливу роль в підтримці загальної цілісності клітин і у внутрішньо- і міжклітинних взаємодіях (в передачі сигналу). LCPUFA омега-3 і омега-6 відіграють фундаментальну синергічну роль в споріднених механізмах і в біологічних шляхах, відповідальних за патофізіологію РС, а саме, в запаленні, демієлінізації, ексайтотоксичності, дегенерації, апоптозі, нейропротективній дії і в ремієлінізації. У загальних рисах, жирні кислоти можуть впливати не функцію лейкоцитів по різних механізмах їх дії, таких як (a) активація шляхів внутрішньоклітинної передачі сигналу; (b) активація білків, пов'язаних з ліпідним кістяком; (с) зв’язування з пастко-подібними рецепторами (TLR); (d) регуляція експресії гена; (е) активація факторів транскрипції; (f) індукування загибелі клітин; (g) продукування ейкозаноїдів; (h) продукування молекул активного кисню (ROS); і (i) продукування молекул активного азоту (RNS). PUFA можуть також інгібувати продукування деяких металопротеїназ матриксу (MMP), які можуть приводити до порушення функціонування гематоенцефалічного бар'єра (ГЕБ), що звичайно захищає нейрони головного мозку. Жирні кислоти EPA і DHA омега-3, які мають нейропротективну дію, являють собою ендогенні ліганди рецептора ретинолу X (RXR) і рецепторів, активованих пероксисомою (PPAR), і активують RXR-гамма, які являють собою позитивні регулятори диференціювання і ремієлінізації клітин-попередників ендогенних олігодендроцитів. Додавання DHA може також 11 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приводити до експресії рецептора під дією будь-яких додаткових механізмів, які можуть лежати в основі нейропротективної і ремієлінізуючої дії жирних кислот омега-3 і/або позитивного впливу EPA/DHA на механізми нейрозахисту і/або ремієлінізації і/або метаболічні шляхи. LCPUFA омега-3 може брати участь в механізмі нейрозахисту, а також в механізмах регуляції окиснювального стресу, запальної реакції, виживанні нейронів і олігодендроцитів, і у відновленні функції аксонів після їх ураження. При додаванні DHA, рівні перокиснення ліпідів, окиснення білків і окиснення РНК/ДНК значно знижуються. У такому випадку, для підвищення кількості DHA і/або EPA необхідна присутність молекул-антиоксидантів, таких як вітамін А, вітамін Е і гамма-токоферол, з метою запобігання перокисненню PUFA, яка в надлишку присутня в мембранах. Індукування циклооксигенази COX-2 в присутності LCPUFA омега-3 приводить до інгібування продукування запальних цитокінів, хемокінів і адгезивних молекул. Внаслідок цього, рекрутинг макрофагів знижується, а виживаність нейронів і олігодендроцитів значно підвищується. LCPUFA також індукує і прискорює мієліногенез, що є ще однією причиною, по якій потрібно використовувати LCPUFA для терапевтичного лікування демієлінізуючих захворювань. LCPUFA змінюють функцію олігодендроцитів внаслідок сприятливого впливу складу і поляризації їх мембран на фосфорилування білка, а саме, основного білка мієліну, під дією PUFA омега-6 в олігодендроцитах, тобто, такий вплив є важливою подією в мієлінізації. LCPUFA активує продукування відповідних рівнів мРНК специфічних мієлінових білків олігодендроцитів, що беруть участь в ремієлінізації. Рівні мРНК протеоліпідного білка, основного білка мієліну, і мієлінового білка олігодендроцитів будуть збільшуватися майже у всіх ділянках головного мозку. Крім того, LCPUFA також сприяє збільшенню рівнів протеїн-CNPази, що бере участь в мієлінізації білка. Підвищена кількість DHA необхідна для нормалізації кількості патогенних нейронів, які звичайно складаються, в основному, з DHA LCPUFA. Внаслідок цього, велика кількість DHA, що вводиться, яка використовується для досягнення такої дії (високий вміст альфа-ліноленової кислоти (LNA)), буде приводити до збільшення рівня LNA, але не до збільшення вмісту DHA, в головному мозку щурів-сисунців. Таким чином, якщо потрібне збільшення DHA в головному мозку, то необхідно вводити саму DHA, а не LNA. Тому не треба використовувати LNA як основний компонент препарату згідно з винаходом. Крім того, деяка кількість DHA, що вводиться, може являти собою джерело EPA, яка також продукується по механізму ретроконверсії, і це є іншим аргументом на користь переважного використання DHA, а не EPA. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, автори лише зазначають, що функція і роль додатково додаваних LCPUFA, MUFA і SFA, крім EPA, DHA, LA і GLA фракцій (a) і (b), полягає в забезпеченні прямого джерела фосфоліпідів нейронів, реконструювання мієліну, ремієлінізації і нейрозахисту, оскільки вони являють собою структурні елементи будь-якого нового фізіологічного мієліну, а також інших клітинних мембран. Фракція цих молекул може також частково використовуватися як джерело енергії, необхідне для нормального утворення і нормального фунціонування клітин. Бішари клітинних мембран не можуть складатися виключно з PUFA і не можуть бути утворені тільки PUFA, оскільки ці клітинні мембрани можуть придбавати аномально високу текучість, і клітини можуть піддаватися метаболічному «вибуху» внаслідок насичення ланцюгів PUFA і їх структурної конформації в бішарі. Обмежена кількість SFA і відношення MUFA і PUFA буде врівноважувати фізіологічний склад щойно утворених біомембран, доступного холестерину і структурних білків. Звичайними SFA, що містяться в нормальних біомембранах як частина фосфоліпідів, є стеаринова кислота і пальмітинова кислота (одна з двох жирних кислот, присутніх в фосфоліпідному кістяку). MUFA, які найчастіше зустрічаються, що містяться в нормальних біомембранах як частина фосфоліпідів, є олеїнова кислота. При утворенні нового мієліну потрібна присутність різних LCPUFA, PUFA, MUFA і в меншій мірі, деяких SFA, що буде забезпечувати фізіологічну текучість, рухливість і цілісність для досягнення фізіологічних і нормальних функцій. Доступність цих молекул також підтверджує здатність препарату згідно з винаходом запобігати розвитку захворювання, що може бути досягнуто шляхом нормалізації вмісту вказаного препарату, що доставляється в нейрони, які вже є і у всі інші клітинні мембрани. Таким чином, ці молекули можуть розглядатися як агенти, необхідні для надавання нейропротективних властивостей, і як агенти, що мають такі властивості. Ці додаткові молекули є частиною фосфоліпідів, а також LCPUFA DHA, EPA, LA і GLA. При патологічних станах, де патогенний механізм частково зумовлений нефізіологічною природою компонентів клітинних мембран, імовірність настання ремісії таких станів без якогонебудь усунення причини розвитку цього захворювання залишається нереальною. При таких станах, фізіологічні компоненти ліпіду - жирної кислоти клітинної мембрани повинні бути доступні для використання і для усунення патогенних механізмів. Деякі з цих молекул, 12 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 необхідних для нормалізації вмісту ліпіду - жирної кислоти в мембранах, можуть бути продуковані по різних метаболічних шляхах, але, при цьому, повинні постачатися відповідні вихідні матеріали ззовні, при гарантії, що не буде виникати інший стан, а буде лише забезпечуватися нормалізація споживаної їжі. Крім того, доступність таких компонентів в організмі не гарантується, особливо при перетворенні фізіологічно функціонуючої структури, такої як мієлін, що зумовлено певними проблемами, пов'язаними з дефіцитом компонентів споріднених молекул. Специфічні ферменти, що беруть участь в метаболізмі ліпідів, також можуть бути відсутніми у пацієнтів з РС, і внаслідок цього, необхідні молекули повинні надходити в організм з їжею, оскільки вони не виробляються в ньому. У кінцевому результаті, обмежена і збалансована кількість SFA, що має вуглецевий ланцюг конкретної довжини, також може виявитися необхідною для утворення клітинних мембран з нормальною текучістю, рухливістю, цілісністю і з нормальними фізіологічними функціями. Як було описано вище, фракція (с) містить гамма-токоферол. Добова доза гамматокоферолу може становити приблизно 100 мг, приблизно 200 мг, приблизно 500 мг, приблизно 1000 мг або приблизно 1500 мг. Переважні результати можуть бути отримані у випадку, якщо в препаратах згідно з винаходом міститься приблизно 760 мг природної ізоформи гамматокоферолу. Гамма-токоферол може бути також хімічно синтезований в формі вільного гамматокоферолу, в формі солі або в формі складного ефіру, або може бути доданий у вигляді природного гамма-токоферолу в етерифікованій формі або в формі солі. Фракція (d) надає антиоксидантні властивості і містить антиоксиданти, такі як вітамін А, переважно в формі бета-каротину, і вітамін Е (ізоформу альфа-токоферолу). Добова доза вітаміну А складає приблизно від 0,1 мг до 5 мг, приблизно від 0,6 мг до 1,5 мг або приблизно 0,6 мг. Добова доза вітаміну Е складає приблизно від 15 мг до 50 мг або приблизна 22 мг. При цьому, можуть бути використані і будь-які інші каротиноїди або ліпоєві кислоти. У препарат можуть бути також включені вітамін С і солі селену. Препарат згідно з винаходом може включати будь-які інші окремі або різні комбіновані агенти, що містять будь-які природні і/або хімічні і/або молекулярні, і/або отримані яким-небудь іншим способом, або синтезовані інтерферони і/або ацетат глатирамеру і/або мітоксантрон, і/або наталізумаб, і/або даклізумаб, і/або алемтузимаб, і/або ритуксимаб, і/або будь-яке інше моноклональне антитіло, і/або кладрибін, і/або фінголімод і/або BG-12, і/або диметилфумарат, і/або терифлуномід, і/або анти-LINGO антитіло, і/або нейротрофіни, і/або нейростероїдний дегідроепіандростерон (DHEA), і/або вітамін D, і/або антибіотик, і/або імунодепресант, і/або будь-яку іншу хімічну, молекулярну і/або приготовану яким-небудь іншим способом і/або синтезовану речовину, що використовуються для лікування РС і/або будь-яких інших дегенеративних або аутоімунних захворювань/синдромів. Компоненти PUFA і/або MUFA і/або SFA рідкої композиції можуть також містити, крім конкретно вказаних і описаних вище LCPUFA EPA+DHA+LA+GLA, інших жирних кислот омега-3 18:3+18:4+20:4+22:5, компонентів MUFA 18:1+20:1+22:1+24:1 і компонентів SFA 16:0+18:0, будьякі інші ліпіди і/або жирні кислоти, прийнятні для їх застосування в поживному препараті, що вводиться перорально, і/або в фармацевтичному продукті. Такі інші ліпіди і/або жирні кислоти, прийнятні для їх застосування в рідкій композиції, можуть включати інші MUFA, а не тільки 18:1, 20:1, 22:1, 24:1, різні інші PUFA омега-3, а не тільки 18:3, 18:4, 20:4, 22:5, різні інші PUFA омега6, а не тільки LA, таку як DGLA, і/або інші SFA, а не тільки 18:0 і 16:0, або коротколанцюжкові жирні кислоти (довжиною менше ніж 6 атомів вуглецю), жирні кислоти зі середньою довжиною ланцюга (від 6 до 16 атомів вуглецю) або довголанцюжкові жирні кислоти (довжиною щонайменше 18 атомів вуглецю), або може бути використаний замінник вказаних FA. Приклади отримання препаратів 1-10 У інших варіантах винаходу, композиції отримують відповідно до описаних нижче прикладів приготування препаратів. 50 13 UA 114706 C2 5 10 15 20 У інших варіантах винаходу, композиції отримують відповідно до нижченаведених прикладів їх приготування. Можуть бути використані замінники і метаболіти омега-6 і омега-3. Метаболічний шлях омега-6 представлений нижче: 18:2 LA (лінолева кислота) → 18:3 GLA (гамма-ліноленова кислота) → 20:3 DGLA (дигомо-гамма-ліноленова кислота) → арахідонова кислота, захоплююча групу NO (запальна). Метаболічний шлях омега-3 представлений нижче: 18:3 альфа-ліноленова кислота → 18:4 стеаридонова кислота → 20:4 ейкозатетраенова кислота → 20:5 ейкозапентаенова кислота → 22:5 докозапентаенова кислота → 24:5 тетракозапентаенова кислота → 24:6 тетракозагексаенова кислота → 22:6 докозагексаенова кислота. Так, наприклад, даний винахід стосується способу лікування пацієнтів, які страждають на нейродегенеративні захворювання і аутоімунні захворювання, що викликаються дефіцитом жирних кислот, і пацієнтів, які страждають на РС, де вказаний спосіб включає введення цим пацієнтам: (a) Ефективної кількості метаболіту 18:2n-6 (лінолевої кислоти (LA)), вибраного з групи, яка складається з 18:3n-6 (гамма-ліноленової кислоти (GLA)) і 20:3n-6 (дигомо-гамма-ліноленової кислоти (DGLA)); (b) Ефективної кількості метаболіту 18:3 (альфа-ліноленової кислоти (ALA)), вибраного з групи, яка складається з есенційних жирних кислот: 18:3n~3 (альфа-ліноленової кислоти (ALA)), 18:4n~3 (стеаридонової кислоти (SA)), 20:4n-3 (ейкозатетраенової кислоти (ETA)), 20:5n-3 14 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ейкозапентаенової кислоти (EPA)), 22:5n-3 (докозапентаенової кислоти (DPA)), 24:5n-3 (тетракозапентаенової кислоти (TPA)), 24:6n-3 (тетракозагексаенової кислоти (THA)) і 22:6n-3 (докозагексаенової кислоти (DHA)); (с) Ефективної кількості гамма-токоферолу; і/або (d) Ефективної кількості вітаміну А (альфа- або бета- каротину) і/або вітаміну Е. Так, наприклад, SFA може являти собою 14:0 і/або 20:0. Всі вказані вище компоненти можуть бути присутніми у вигляді фосфоліпіду, моно-, ди- і тригліцериду, вільної жирної кислоти, метилового або етилового ефіру жирної кислоти або солей жирної кислоти, які є або природними, або хімічно синтезованими, а також у вигляді вільних молекул, доданих або включених в процесі додавання будь-якої рослинної або хімічно синтезованої олії з вмістом молекулярних компонентів у вказаних тут межах і з вказаною тут молекулярною структурою. PUFA омега-3 і омега-6 мають сильну адитивну дію на метаболізм жиру і можуть знижувати рівні інсуліну в організмі більше ніж на 50%. Оскільки інсулін інгібує метаболізм запасного жиру, присутнього як джерело енергії, то це може приводити до значної втрати ваги. Інсулін підвищує активність ферменту, який, як відомо, стимулює запасання жиру. Інсулін інгібує дію гормончутливої ліпази, яка відповідальна за розкладання запасного жиру і за його утилізацію як джерела енергії. Інсулін також активує фермент, який, нарівні з синтезом жирних кислот, відповідальний за перетворення вуглеводів в жир. При високих рівнях інсуліну малоймовірно, що організм буде використовувати запасний жир як джерело енергії. Зниження рівнів інсуліну буде приводити до утилізації більшої кількості жиру як джерела енергії. Препарат згідно з винаходом може бути також використаний з метою сповільнення процесів старіння, підвищення лібідо, стимуляції росту волосся, для ослаблення передменструального синдрому, для лікування астми, ревматоїдного артриту, артриту інших типів, діабету, раку і шкірних хвороб. Нижче представлені інші агенти, що не пропонуються авторами, які можуть бути використані як частина препарату або як замінники, а саме: фосфоліпіди, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозит, фосфатидилхолін, серин, інозидол, холін, етаноламін, «інші» PUFA і МUFA, альфа-ліноленова кислота, моно- і/або полігідроксил-PUFA, моно- і/або полігідроксил-MUFA, моно- і/або полігідроксил-омега-3 і/або омега-6 і/або «інші» моно- і/або полігідроксил-PUFA і MUFA і/або моно- і/або полігідроксил-SFA, моно- і/або ди-PUFA і/або MUFA і/або -SFA і/або -омега-3 і/або -омега-6 і/або «інші» PUFA і MUFA і/або SFA-фосфоліпіди і/або будь-які їх комбінації, такі як ліпідні кістяки, PUFA- і/або MUFA- і/або SFA-димери і/або полімери, моно- і/або полігідроксил-PUFA і/або -MUFA і/або -SFA-димери і/або -полімери, і/або моно-, ди- або тригліцерини, і/або вільні жирні кислоти, і/або їх солі, і/або їх метиловий або етиловий ефір, вітамін D, вітамін С, мелатонін, тестостерон, мікроелементи і антиоксиданти, такі як селен, екстракти Gingko biloba, кофермент Q10, альфа-ліпоєва кислота, глутатіон, антиоксиданти на основі тіолу, флавоноїди, куркумін, який походить від curcuma longa (диферулоїлметан), будь-які α-, β-, γ-, δ- токотриеноли, β-, γ-токофероли, N-ацетилцистеїн, дигідроліпоєва кислота, альфа-каротин, кверцетин (флавоноїд-фітоестроген), апігенін, кемпферол, нарингенін, естроген, лютеолін і канабіс, олія синяка звичайного (Echium), природні рослинні олії, багаті коротколанцюжковими поліненасиченими жирними кислотами омега-3 (що виділяються з рослини Echium plantagineum, звичайно відомої як синяк звичайний (Purple Viper's Bugloss) або синяк Патерсона (Paterson's Curse)), або екстракти коротколанцюжкових поліненасичених жирних кислот омега-3, отримані з риб'ячого жиру або будь-якого іншого джерела, або екстракти коротколанцюжкових поліненасичених жирних кислот омега-6, отримані з олії огірочника або з будь-якого іншого рослинного або нерослинного джерела. Агенти, запропоновані авторами, і інші вищезгадані агенти можуть бути використані як цілий препарат або його частина, а іноді як замінники в формі ліпосоми, міцел або бішарів. Деяким пацієнтам, препарат згідно з винаходом може бути переважно введений разом з іншими лікарськими засобами, що використовуються в неврології і в психіатрії. Такими лікарськими засобами можуть бути лікарські засоби, що належать до класу типових нейролептиків, такі як хлорпромазин, галоперидол, тіоксантин, сулпірид, пімозид і т. п.; лікарські засоби, що належать до класу атипових нейролептиків, включаючи сертиндол, зипразидон, кветіапін, зотепін і амісулпірид; лікарські засоби, що мають антидепресанту дію, включаючи споріднені антидепресанти, інгібітори поглинання норадреналіну, інгібітори поглинання серотоніну, інгібітори моноаміноксидази і лікарські засоби, що мають атипову антидепресанту дію, а саме, лікарські засоби для лікування розладів сну, тривожних станів, панічних атак, соціальних фобій, особистісних розладів і т. п.; лікарські засоби для лікування будь-яких форм деменцій, включаючи хворобу Альцгеймера, судинні і мультиінфарктні деменції, хворобу тілець Леві і інші деменції; і лікарські засоби для лікування будь-яких форм нервових захворювань, 15 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включаючи хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона і інші нейродегенеративні розлади. У кожному вищеописаному випадку, сполука згідно з винаходом і інший лікарський засіб можуть бути введені окремо, тобто, кожне з них присутнє в окремому препараті. Вони можуть бути упаковані окремо або можуть бути присутніми в одній спільній упаковці. Альтернативно, із застосуванням методів, добре відомих фахівцям, лікарська форма згідно з винаходом і інший лікарський засіб можуть бути приготовані в комбінації, так, щоб добова доза препарату згідно з винаходом, описаним вище, могла бути введена разом із звичайною добовою дозою іншого лікарського засобу. Описані тут композиції можуть бути отримані в різних формах і, крім інгредієнтів, описаних вище, можуть містити інші інгредієнти. Фармацевтичні наповнювачі Різні варіанти, при необхідності, можуть включати один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Використовуваний тут термін «наповнювач» означає не сам терапевтичний агент, а будь-яку речовину, яка може бути використана як носій або наповнювач для доставки терапевтичного агента індивідууму або додана в фармацевтичну композицію для поліпшення її технологічних властивостей або для збільшення терміну зберігання або для отримання або полегшення отримання уніфікованої дози вказаної композиції. Як ілюстративні, але необмежувальні, приклади наповнювачів можуть служити розріджувачі; дезінтегруючі агенти; зв'язувальні агенти; адгезиви; змочувальні агенти; замаслювачі; речовини, що полегшують ковзання; поверхня-модифікуючі агенти; речовини, що додаються для маскування або усунення небажаного смаку або запаху; віддушки; барвники; ароматизатори; і речовини, що додаються для поліпшення зовнішнього вигляду композиції. У будь-яких лікарських формах згідно з винаходом можуть бути використані будь-які наповнювачі, включаючи рідкі, тверді або напівтверді лікарські форми. Наповнювачі, що необов'язково використовуються в різних варіантах винаходу, можуть бути тверді речовини, напівтверді речовини, рідини або їх комбінацій. Композиції згідно з винаходом, які включають наповнювачі, можуть бути отримані різними фармацевтичними методами, такими як змішування наповнювача з лікарським засобом або з терапевтичним агентом. У різних варіантах винаходу, композиції містять, але необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, що використовуються як наповнювачі. Як ілюстративні, але необмежувальні приклади відповідних розріджувачів можуть служити розріджувачі, взяті окремо або в комбінації один з одним, такі як лактоза, включаючи безводну лактозу і моногідрат лактози; крохмаль, включаючи крохмаль, отриманий шляхом прямого пресування, і гідролізовані крохмаль (наприклад, Celutab™ і Emdex™); маніт; сорбіт; ксиліт; декстроза (наприклад, Cerelose™ 2000) і моногідрат декстрози; двоосновний дигідрат фосфату кальцію; розріджувачі на основі сахарози; кондитерський цукор; одноосновний моногідрат сульфату кальцію; дигідрат сульфату кальцію; гранульований лактат-тригідрат кальцію; декстрати; інозит; гідролізовані тверді речовини, отримані з насіння злакових культур; амілоза; целюлоза, включаючи мікрокристалічну целюлозу, харчові джерела альфи-целюлози і аморфної целюлози (наприклад, Rexcel™) і порошкоподібну целюлозу; карбонат кальцію; гліцин; бентоніт; полівінілпіролідон і т. п. Такі розріджувачі, якщо вони присутні, можуть становити всього приблизно 5%-99%, приблизно 10%-85% або приблизно 20%-80% по загальній масі всієї композиції. У різних варіантах винаходу, вибраний розріджувач або вибрані розріджувачі можуть мати відповідну текучість, а у випадку таблеток, прийнятну здатність до пресування. Екстрагранулована мікрокристалічна целюлоза (тобто, мікрокристалічна целюлоза, що додається в сиру гранульовану композицію після проведення стадії сушіння) може бути використана для зміни або регуляції твердості (для таблеток) і/або часу дезінтеграції. У різних варіантах винаходу, композиції містять, але необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних дезінтегруючих агентів, що використовуються як наповнювачі, наприклад, в таких препаратах, як таблетки. Прийнятними прикладами дезінтегруючих агентів є, але не обмежуються ними, дезінтегруючі агенти, взяті окремо або в комбінації, такі як крохмаль, включаючи перехресно зшитий полівінілпіролідон (кросповідон USP/NF), карбоксиметилцелюлоза (натрій-вмісна карбоксиметил-целюлоза (CMC)), хітин, хітозан, натрійвмісний гліколят крохмалю (наприклад, Explotab™ від Pen West) і кукурудзяний крохмаль, що набухає в холодній воді (наприклад, National™ 1551, National™ 1550 і Colocorn™ 1500), глини (наприклад, Veegum™ HV), целюлози, такі як очищена целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза і натрій-вмісна карбоксиметилцелюлоза, натрійвмісна кроскармелоза (наприклад, Ac-Di-Sol™ від FMC), альгінати і камеді, такі як агар, гуарова камедь, ксантанова камедь, камедь ріжкового дерева, камедь карайї, пектин і трагакантова 16 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 камедь. Дезінтегруючі агенти можуть бути додані в будь-якій відповідній стадії в процесі отримання композиції, а зокрема, перед стадією гранулювання або в процесі стадії замаслювання перед пресуванням. Такі дезінтегруючі агенти, якщо вони присутні, можуть становити всього приблизно 0,2%-30%, приблизно 0,2%-10% або приблизно 0,2%-5% по загальній масі всієї композиції. У одному з варіантів винаходу, перехресно зшитий полівінілпіролідон (кросповідон USP/NF) являє собою необов'язковий дезінтегруючий агент, що використовується для дезінтеграції таблеток або капсул, і такий агент, якщо він присутній, може складати, але необов'язковий, приблизно 1%-5% по загальній масі всієї композиції. У іншому варіанті винаходу, хітин являє собою необов'язковий дезінтегруючий агент, що використовується для дезінтеграції таблеток або капсул. У ще одному варіанті винаходу, хітозан являє собою необов'язковий дезінтегруючий агент, що використовується для дезінтеграції таблеток або капсул. У іншому варіанті винаходу, карбоксиметилцелюлоза (натрій-вмісна СМС) являє собою необов'язковий дезінтегруючий агент, що використовується для дезінтеграції таблеток або капсул. У іншому варіанті винаходу, натрій-вмісна кроскармелоза являє собою дезінтегруючий агент, що використовується для дезінтеграції таблеток або капсул, і якщо він присутній, то його кількість складає, але необов'язково, приблизно 0,2%-10%, приблизно 0,2%-7% або приблизно 0,2%-5% по загальній масі всієї композиції. Описані тут різні варіанти включають, але необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних зв'язувальних агентів або адгезивів, що використовуються як наповнювачі, а зокрема, для виготовлення таблеток. Такі зв'язувальні агенти і адгезиви можуть надавати порошку, що використовується для виготовлення таблеток, достатню міру когезії, яка полегшує звичайні процедури обробки, такі як стандартизація, замаслювання, пресування і упаковування, а також дезінтеграцію таблеток і всмоктування композиції після проковтування. Відповідними зв'язувальними агентами і адгезивами є, але не обмежуються ними, агенти і адгезиви, взяті окремо або в комбінації один з одним, такі як аравійська камедь; трагакантова камедь; сахароза; желатин; глюкоза; крохмаль, такий як, але що не обмежуються ними, крохмаль, що набухає в холодній воді (наприклад, National™ 1511 і National™ 1500); целюлоза, така як, але що не обмежуються ними, метилцелюлоза і натрій-вмісна кармелоза (наприклад, Tylose™); альгінова кислота і солі альгінової кислоти; силікат магнію-алюмінію; ПЕГ; гуарова камедь; полісахаридні кислоти; бентоніти; повідон, наприклад, повідон K-15, K-30 і K 29/32; поліметакрилати; HPMC; гідроксипропілцелюлоза (наприклад, Klucel™); і етилцелюлоза (наприклад, Ethocel™). Такі зв'язувальні агенти і/або адгезиви, якщо вони присутні, можуть становити всього приблизно 0,5%-25%, приблизно 0,75%-15% або приблизно 1%-10% по загальній масі всієї композиції. Описані тут композиції містять, але необов'язково, один або більше фармацевтично прийнятних змочувальних агентів, що використовуються як наповнювачі. Необмежувальними прикладами поверхнево-активних речовин, які можуть бути використані як змочувальні агенти в різних композиціях, є четвертинні амонієві сполуки, наприклад, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію і хлорид цетилпіридинію; сульфосукцинат діоктилнатрію; алкілфенілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, ноноксинол 9, ноноксинол 10 і октоксинол 9; полоксамери (блокспівполімери поліоксіетилену і поліоксипропілену), гліцериди поліоксіетиленжирних кислот і масла на їх основі, наприклад, моно- і дигліцериди каприлової/капринової кислоти на основі поліоксіетилену (8) (наприклад, Labrasol™ від Gattefosse), рицинова олія на основі поліоксіетилену (35) і гідрогенізована рицинова олія на основі поліоксіетилену (40); алкілові ефіри поліоксіетилену, наприклад, цетостеариловий ефір поліоксіетилену (20), складний ефір поліоксіетилену і жирної кислоти, наприклад, стеарат поліоксіетилену (40), складний ефір поліоксіетиленсорбітану, наприклад, полісорбат 20 і полісорбат 80 (наприклад, Твін™ 80 від ICI), складний ефір пропіленгліколю і жирної кислоти, наприклад, лаурат пропіленгліколю (наприклад, Lauroglycol™ від Gattefosse), лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їх солі, наприклад, олеїнова кислота, олеат натрію і олеат триетаноламіну; складний ефір гліцерилжирної кислоти, наприклад, гліцерилмоностеарат, складний ефір сорбітану, наприклад, монолаурат сорбітану, моноолеат сорбітану, монопальмітат сорбітану і моностеарат сорбітану, тилоксапол і їх суміші. Такі зв'язувальні агенти, якщо вони присутні, можуть становити всього приблизно 0,25% - 15%, приблизно 0,4% - 10% або приблизно 0,5% - 5% по загальній масі всієї композиції. Описані тут композиції містять, але необов'язково, один або більше фармацевтично 17 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятних замаслювачів (включаючи антиадгезиви і/або речовини, що підвищують ковзання) як наповнювачі. Прийнятними замаслювачами є, але не обмежуються ними, замаслювачі, взятими окремо або в комбінації один з одним, такі як гліцерилбегапат (наприклад, Compritol™ 888); стеаринова кислота і її солі, включаючи магній (стеарати магнію); стеарати кальцію і натрію; гідрогенізовані рослинні олії (наприклад, Sterotex™); колоїдний двоокис кремнію; тальк; віск; борна кислота; бензоат натрію; ацетат натрію; фумарат натрію; хлорид натрію; DL-лейцин; ПЕГ (наприклад, Carbowax™ 4000 і Carbowax™ 6000); олеат натрію; лаурилсульфат натрію; і лаурилсульфат магнію. Такі замаслювачі, якщо вони присутні, можуть становити всього приблизно 0,1% - 10%, приблизно 0,2% - 8% або приблизно 0,25% - 5% по загальній масі всієї композиції. Прийнятними антиадгезивами є, але не обмежуються ними, тальк, кукурудзяний крохмаль, DL-лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарати металів. Тальк може служити як антиадгезив або агент, що підвищує ковзання, і використовується, наприклад, для зменшення злипання препарату на поверхні пристрою, а також для зниження статичного напруження в суміші. Тальк, якщо він присутній, може становити приблизно 0,1% - 10%, приблизно 0,25% - 5% або приблизно 0,5% - 2% по загальній масі всієї композиції. Речовини, що підвищують ковзання, можуть бути використані для поліпшення текучості порошку в твердому препараті. Прийнятними речовинами, що підвищують ковзання, є, але не обмежуються ними, колоїдний двоокис кремнію, крохмаль, тальк, триосновний фосфат кальцію, порошкоподібна целюлоза і трисилікат магнію. Описані тут композиції можуть містити один або більше ароматизаторів, підсолоджувачів і/або барвників. Ароматизаторами, які можуть бути використані у варіантах згідно з винаходом, є але не обмежуються ними, сироп акації, алітам, аніс, яблуко, аспартам, банан, баварський крем, ягоди, чорна смородина, масло, масло пекана, приправа з вершкового масла і цукру, цитрат кальцію, камфора, карамель, вишня, вишневий крем, шоколад, кориця, лимон, цитрусовий пунш, цитрусовий крем, какао, кава, кола, охолоджена вишнева есенція, цукати, цикламат, циламат, декстроза, евкаліпт, евгенол, фруктоза, фруктовий пунш, імбир, гліциргетінат, сироп рослини glycyrrhiza (солодки), виноград, грейпфрут, мед, ізосолод, лимон, лайм, лимонний крем, MagnaSweet®,мальтол, маніт, кленовий сироп, ментол, м'ята, м'ятний крем, ягідна суміш, горіхи, апельсин, арахісова олія, груша, перцева м'ята, крем з перцевої м'яти, порошок Prosweet®, малина, напій, ароматизований сассафросом, ром, сахарин, сафлор, сорбіт, м'ята колосова, крем з м'яти колосової, суниці, суничний крем, сідач, сукралоза, сахароза, швейцарський крем, тагатоза, мандарин, тауматин, туті-фруті, ваніль, грецький горіх, кавун, дика вишня, грушанка, ксиліт, і їх комбінації, наприклад, аніс-ментол, вишня-аніс, корицяапельсин, вишня-кориця, шоколад-м’ята, мед-лимон, лимон-лайм, лимон-м’ята, ментолевкаліпт, апельсин-крем, ваніль-м’ята і т. п. Підсолоджувачами, які можуть бути використані у варіантах даного винаходу, є, наприклад, але не обмежуються ними, ацесульфам-калій (ацесульфам K), алітам, аспартам, цикламат, циламат, декстроза, ізосолод, MagnaSweet®, мальтит, маніт, неогесперидин DC, неотам, порошок Prosweet®, сахарин, сорбіт, сідач, сукралоза, сахароза, тагатоза, тауматин, ксиліт і т. п. Описані вище наповнювачі можуть мати безліч функцій. Так, наприклад, крохмаль може служити наповнювачем, а також дезінтегруючим агентом. Класифікація перерахованих тут наповнювачів ніяким чином не повинна розглядатися як обмежуючий фактор. Фармацевтичні лікарські форми Препаратом згідно з винаходом може бути фармацевтичний продукт, поживний продукт, лікувальне харчування або дієтичне харчування. Препарат згідно з винаходом може бути виготовлений в формі рідини, порошку, брикету, продукту, приготованого на пару, десерту, концентрату, пасти, соусу, гелю, емульсії, таблетки, капсули і т. п., що забезпечує добову дозу біологічно активних компонентів і вводиться в разовій дозі або в дробових дозах. Ці сполуки можуть бути також введені парентерально, або вони можуть бути отримані у вигляді різних масел, емульсій або дисперсій, що вводяться внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово або підшкірно. Ці продукти можуть бути упаковані відомими методами, що звичайно застосовуються для підтримки стабільності продукту протягом його терміну дії і для зручності його застосування або введення. У різних варіантах винаходу, композиції можуть бути приготовані у вигляді твердих, рідких або напівтвердих пероральних лікарських форм. У одному з варіантів винаходу, такі композиції готують у вигляді дискретних лікарських форм, уніфікованих доз або уніфікованих лікарських форм (наприклад, таблеток, капсул). Використовувані тут терміни «лікарська форма», «уніфікована доза» і/або «уніфікована лікарська форма» означають частину фармацевтичної 18 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 композиції, що містить певну кількість терапевтичного агента, яка прийнятна для разового введення і забезпечує терапевтичний ефект. Такі уніфіковані лікарські форми можуть бути введені один або декілька разів (тобто, приблизно від 1 до 4 разів) на день, або багато разів, якщо це необхідно для досягнення терапевтичної відповіді. Конкретна лікарська форма може бути вибрана залежно від будь-якої бажаної частоти введення і від конкретної добової дози. Звичайно, одна уніфікована доза або декілька (тобто, приблизно до 4) уніфікованих доз містять певну кількість активного (активних) агента (агентів), достатню для досягнення бажаної відповіді або ефекту. У іншому варіанті винаходу, разова уніфікована лікарська форма, незалежно від того, чи є вона твердою або рідкою, містить терапевтично і/або профілактично ефективну кількість активного (активних) агента (агентів). Використовувані тут терміни «терапевтично ефективна кількість» або «терапевтично і/або профілактично ефективна кількість» означають певну кількість сполуки або агента, достатню для досягнення необхідної або бажаної терапевтичної і/або профілактичної відповіді залежно від вибраного конкретного курсу лікування. Потрібно зазначити, що терапевтично і/або профілактично ефективна кількість агента, що вводиться індивідууму, залежить, inter alia, від маси тіла індивідуума. Використовуваний тут термін «індивідуум», якому можуть бути введені терапевтичний агент або композиція, включає людину будь-якої статі і віку, а також будь-яку тварину, що не є людиною, а зокрема, домашню тварину або тварину-компаньйона, а саме, кішку, собаку або коня. Тверді лікарські форми У різних варіантах винаходу, описані тут композиції отримують у вигляді твердих лікарських форм або уніфікованих форм. Необмежувальними прикладами відповідних твердих лікарських форм є капсули, наповнені рідиною, таблетки (наприклад, таблетки, наповнені суспензією; таблетки для розкушування, наповнені суспензією, таблетки, що швидко засвоюються, наповнені дисперсією; таблетки для розжовування, «шипучі» таблетки, двошарові таблетки і т. п.), таблетки в оболонці, капсули (наприклад, м'які або тверді желатинові капсули), порошок (наприклад, порошок в упаковці, порошок для одноразового прийому або «шипучий» порошок), пастилки, саше, каші, лікарські цукерки, драже, гранули, мікрогранули, інкапсульовані мікрогранули, порошкоподібні аерозольні препарати або будь-яка інша тверда лікарська форма, прийнятним чином адаптована для перорального введення. У іншому варіанті винаходу, композиція згідно з винаходом являє собою сформований виріб, наприклад, драже. Використовуваний тут термін «сформований виріб» означає дискретну лікарську форму, яка може бути отримана шляхом пресування, екструзії або іншими аналогічними методами. У одному з варіантів винаходу, вказаний сформований виріб є формованим. У контексті даного опису, термін «формованість» означає здатність приймати потрібну форму або формуватися з ручним укладанням. Тому, формований виріб має меншу твердість, ніж стандартна фармацевтична таблетка. Такий формований виріб також піддається розжовуванню індивідуумом. Такий виріб, крім активних агентів, може містити і інші описані тут наповнювачі, такі як агент, що додає об'єму; підсолоджувач і ароматизатор. Екструзія являє собою процес формування матеріалу або іншої твердої речовини шляхом його примусової подачі в потік, що проходить через профільний отвір в філь’єрі. Екструдований матеріал надходить з отвору у вигляді подовженого виробу, в основному, такої ж форми, як і отвір філь’єри. Рідкі лікарські форми У іншому варіанті винаходу, описані тут композиції можуть бути приготовані у вигляді рідких лікарських форм або уніфікованих лікарських форм. Необмежувальними прикладами прийнятних рідких лікарських форм є розчини, суспензії, еліксири, сиропи, емульсії і гелі. У одному з варіантів винаходу, рідку пероральну лікарську форму отримують відповідно до нижченаведеної рецептури приготування лікарських препаратів. Приклад 11 19 UA 114706 C2 Інгредієнт ЕРА DHA LA GLA Інші PUFA омега-3 MUFA SFA Гамма-токоферол Вітамін А (бета-каротин) Вітамін Е Усього 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приблизна кількість (мг) загальної добової дози 500-2500 1500-7500 1400-6600 700-3300 300-2400 80-2000 150-1000 100-1000 0-3 0-50 4730-26353 Стабільність при зберіганні У одному з варіантів винаходу, композиції готують в формі рідини, яку потім вводять індивідууму. Композиції згідно з винаходом повинні мати підвищену стабільність при зберіганні. Введення і біологічна доступність У одному з варіантів винаходу, описані тут композиції можуть бути використані для досягнення швидкого всмоктування і терапевтичного ефекту. Препарати згідно з винаходом можуть бути використані для лікування і/або попередження, зокрема, РС, однак, вони можуть бути також використані і для лікування інших нейродегенеративних і/або аутоімунних захворювань або синдромів. Такі препарати також можуть давати сприятливий ефект при лікуванні захворювань, асоційованих з пошкодженням спинного мозку, і при стимуляції утворення мієліну. Застосування у ветеринарії Потрібно зазначити, що якщо розлад, що вимагає лікування, розвивається у тварин, то очевидно, що даний винахід, який стосується, головним чином, галузі медицини, може бути однаково також застосовано і у ветеринарії. Лікування нервових розладів і аутоімунного захворювання Як описано нижче, в даному винаході, крім інших способів введення, застосовується одночасне пероральне введення EPA, DHA, LA і GLA. Такий препарат може також містити вітамін А, гамма-токоферол і вітамін Е. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, автори лише зазначають, що компонент GLA, очевидно, стимулює фосфорилування і включення DHA в клітинні мембрани, що сприяє продукуванню мієліну (де DHA являє собою головний компонент мієліну жирної кислоти). Вказана комбінація полегшує нормалізацію концентрації РUFA в мембрані імунних клітин і здійснення їх функції. Крім того, LA перетворюється в дигомо-гамма-ліноленову кислоту (DGLA), яка активує продукування простагландину. Простагландини мають добре відомі протизапальні властивості. LA являє собою структурний елемент лецитину (ди-LA-фосфатидилхоліну), який являє собою іншу молекулу, що є основною молекулою в складі мієліну. Використання високих доз описаних тут агентів основане на припущенні, що даний винахід дозволяє попереджати включення надмірних кількостей арахідонової кислоти (АА) в клітинні мембрани. При меншому вивільненні AA з клітинних мембран, запальний процес відбувається не так інтенсивно. Крім того, надмірна кількість конкретних PUFA згідно з винаходом конкурентна інгібує ферментативні шляхи, які використовуються кислотою AA для продукування запальних реакцій. Комбінація конкретних PUFA разом з гамма-токоферолом оптимізує активність PUFA, оскільки гамма-токоферол діє на ROS і на гени, регулюючі запальний процес. Дійсно, терапевтичні комбінації згідно з винаходом полегшують включення гамма-токоферолу в клітинну мембрану. Це приводить до більш тривалої дії гамма-токоферолу, оскільки його виведення з організму сповільнюється. Очевидно, що інгредієнти вказаного препарату діють адитивно або синергічно відносно стимуляції і/або запуску каскадів метаболічних реакцій, що приводять до зниження міри демієлінізації, а також відносно стимуляції ремієлінізації і нейрозахисту при РС і інших нейродегенеративних захворюваннях. Використання високих доз описаних тут агентів і всіх синергічних і/або адитивних властивостей інгредієнтів вказаного препарату було продиктовано тим припущенням, що лікування, яке проводиться відповідно до даного винаходу, є більш ефективним, ніж лікування, яке проводиться раніше, яке дозволяє тільки попереджати і/або забезпечувати позитивну динаміку і/або блокувати патогенні процеси при РС і/або інших 20 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нейродегенеративних захворювань, таких як відкладення заліза в головному мозку, зумовлене поганим кровообігом внаслідок хронічної цереброспінальної венозної недостатності (CCSVI). Даний винахід також дозволяє попереджати і придушувати CCSVI як первинну подію завдяки здатності інгредієнтів вказаного препарату і композиції, яка містить його, (a) придушувати і/або попереджати і/або регулювати склад ліпопротеїнів, рівень експресії адгезивних молекул і інших прозапальних факторів, а також тромбогенез, асоційований з розвитком атеросклерозу; (b) придушувати і/або попереджати і/або регулювати персистентну запальну протеїназну активність, що приводить до загострення хронічної венозної недостатності (CVI), до утворення виразок, що зумовлено складною взаємодією процесів, виникаючих при тривалій венозній гіпертензії, запаленні, активації цитокінів і металопротеїнази матриксу (MMP), і до зміни клітинної функції; (с) попереджати і/або регулювати рівень індукованого залізом ураження ендотелію в гематоенцефалічному бар'єрі, що приводить до посилення запалення і нейродегенерації; (d) попереджати і/або усувати ускладнення стоку венозної рідини і венозного рефлюксу в центральній нервовій системі, що приводить до патологічного відкладення заліза, сприяючого розвитку запалення і нейродегенерації; (е) попереджати і/або регулювати рівень асоційованих із запаленням білків (цитокінів), які негативно впливають на механізми регуляції рівня заліза в крові, що, в свою чергу, може придушувати імунну систему, оскільки дефіцит заліза і надлишок заліза можуть впливати негативним чином на проліферацію В- і Т-лімфоцитів; (f) зменшувати міру ураження артерій і нормалізувати протромбіновий час за допомогою зниження рівня активації тромбоцитів, зниження рівня тригліцеридів і факторів згортання крові в плазмі і/або зниження судинного тонусу і/або впливу режиму харчування на гемостаз і ліпідні фактори, що беруть участь в регуляції транскрипції множини генів, ймовірно, залежно від особливостей індивідуума; і (g) попереджати і/або придушувати розвиток атеросклерозу за допомогою підвищення рівнів холестерину ліпопротеїну високої густини і зниження рівнів холестерину ліпопротеїну низької густини; чутливість ліпопротеїну низької густини до окиснення; клітинний окиснювальний стрес; тромбогенез і утворення атеромних бляшок з використанням конкретної MUFA, а також підвищувати рівні холестерину ліпопротеїну високої густини і знижувати міру тромбогенезу, утворення атеромних бляшок і проліферацію клітин гладких м'язів судин з використанням конкретної PUFA. Композиції, при їх введенні пацієнтам з РС, сприяють статистично значущому зниженню числа рецидивів на рік; зниженню частоти рецидивів; статистично значущому зниженню прогресування непрацездатності (тобто, зниженню імовірності збільшення балів по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) на один пункт)); і зниженню імовірності розвитку нових або широких Т-2-уражень в головному мозку відповідно до аналізів, що проводяться методами магнітно-резонансної томографії (МРТ), без яких-небудь серйозних побічних ефектів. Дійсно, даний винахід дозволяє здійснювати більш ефективне лікування РС, ніж традиційне лікування. Даний винахід дозволяє попереджати розвиток вказаного захворювання у індивідуума, у якого є схильність до розвитку такого захворювання, але у якого воно ще не було діагностоване; зупиняти його розвиток і стимулювати ремісію і навіть виліковувати вказане захворювання і/або усувати його симптоми. У своїх різних варіантах, даний винахід стосується лікування різних захворювань і розладів. Такими захворюваннями і розладами є, inter alia, нервові розлади, а зокрема, нейродегенеративні захворювання, такі як розсіяний склероз (РС). Крім того, даний винахід стосується лікування аутоімунних захворювань. Крім того, даний винахід може бути використаний для лікування психічного захворювання, запальних захворювань або розладів, серцево-судинних захворювань, епілепсії і епілептогенезу. Використовуваний тут термін «терапія» означає лікування і/або попередження розладу або захворювання, такого як нервовий розлад або аутоімунне захворювання. Використовувані тут терміни «лікувати» або «лікування» стосуються будь-якого способу лікування розладу або захворювання, і включають, але не обмежуються ними, попередження розладу або захворювання у індивідуума, у якого є схильність до розвитку такого розладу або захворювання, але у якого воно ще не було діагностоване; придушення вказаного розладу або захворювання, наприклад, зупинку його розвитку; ослаблення симптомів вказаного розладу або захворювання, наприклад, стимуляцію ремісії вказаного розладу або захворювання, або поліпшення стану пацієнта, страждаючого даним захворюванням або розладом, наприклад, усунення симптомів вказаного захворювання або розладу. Терміни «попереджати» або «попередження», якщо вони стосуються розладу або захворювання, означають попередження початку розвитку розладу або захворювання, якщо воно раніше не було діагностоване, або попередження розвитку іншого розладу або захворювання у випадку наявності вказаного розладу або захворювання. 21 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композиції згідно з винаходом можуть бути отримані у вигляді уніфікованої лікарської форми для перорального введення. Використовувані тут терміни «пероральне введення» або «пероральна доставка» включають будь-яку форму доставки терапевтичного агента або композиції індивідууму, де доставку вказаного агента або композиції здійснюють через ротову порожнину індивідуума або шляхом їх проковтування, або будь-яким іншим способом. Таким чином, термін «пероральне введення» включає трансбукальне введення і під’язикове введення, а також езофагальне введення. Вищезгаданий список розладів або захворювань приводиться лише в ілюстративних цілях і не є вичерпним, оскільки середньому фахівцеві в даній галузі відомо, що існують і інші розлади або захворювання, які можуть бути піддані лікуванню і/або попередженню відповідно до варіантів даного винаходу. У одному з своїх варіантів, даний винахід стосується способу лікування і/або попередження розладу або захворювання, де вказаний спосіб включає введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективні кількості EPA, DHA, GLA і LA. У іншому своєму варіанті, даний винахід стосується способу лікування і/або попередження розладу або захворювання, який включає пероральне введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективні кількості EPA, DHA, GLA і LA, і необов'язково, гамматокоферолу, вітаміну Е і вітаміну А. У іншому своєму варіанті, даний винахід стосується способу лікування і/або попередження розладу або захворювання, який включає пероральне введення фармацевтичної композиції індивідууму, потребуючому цього, де вказана композиція містить один з інгредієнтів, описаних вище. Використовувані тут терміни «синергізм», «синергія», «синергічний ефект» або «адитивний ефект» означають посилення дії або ефекту двох або більш конкретних лікарських засобів, що використовується в комбінації, в порівнянні з окремими ефектами кожного лікарського засобу, взятого окремо. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, автори лише зазначають, що інгредієнти препаратів згідно з винаходом мають синергічну дією при лікуванні захворювання або розладу у індивідуума. Очевидно, що застосування препарату згідно з винаходом в якості ад’юванта для стандартних лікарських засобів, що вже застосовуються для лікування всіх вказаних захворювань і синдромів, буде давати поліпшений результат. Відповідно до цього, препарат згідно з винаходом може бути введений одночасно з іншими лікарськими препаратами. Описані тут препарати сповільнюють прогресування гострої фази захворювання і можуть активувати ремієлінізацію, а також зберігати ключові ліпідні компоненти мембрани на потрібному рівні, який, в іншому випадку, може значно знижуватися при РС, що дає основу передбачити, що усунення метаболічного дефекту не може бути ефективно здійснене із застосуванням вже відомої і/або доступної терапії. Таке специфічне лікування може бути застосоване як монотерапія, як терапія першого ряду, або, в майбутньому, воно може служити показанням у випадку нервового захворювання, що вже розвивається (в продромальній фазі). Препарати згідно з винаходом можуть бути також використані з метою попередження ризику розвитку вказаного захворювання у групи індивідуумів. Такі препарати мають ту перевагу, що вони створюють умови, необхідні для інгібування утворення уражень і для репарації і ремієлінізації таких уражень, що не може бути досягнуто з використанням будь-якого лікарського препарату, що раніше застосовувався для лікування РС. Приклади клінічних випробувань Вступ Рандомізоване плацебо-контрольоване випробування подвійним сліпим методом було проведено для оцінки безпеки і ефективності трьох препаратів в порівнянні з контролем (плацебо) у пацієнтів з РС (з рецидивуючим-ремітуючим захворюванням (RR)). РС являє собою хронічне запальне захворювання центральної нервової системи (ЦНС). Таке захворювання найчастіше зустрічається у індивідуумів у віці від 20 до 40 років, і частіше за все ним захворюють жінки, а не чоловіки (3 до 2). При РС, втрата мієліну, що покриває аксони нервів, перешкоджають ефективній подачі на аксони нервових клітин потенціалів дії і синаптичних потенціалів. Внаслідок ураження олігодентроцитів (мієлін-продукуючих клітин), подальша демієлінізація аксонів стає головною ознакою такого захворювання. Тканина, яка рубцюється (бляшки або ураження), утворюється на ділянках головного мозку і спинного мозку, де відбувається демієлінізація. У імунопатологічному процесі РС беруть участь різні патогенні механізми, наприклад, імуноопосередковувані запалення, окиснювальний стрес і ексайтотоксичність. У пацієнтів з РС спостерігається дефіцит поліненасичених жирних кислот 22 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (PUFA) і антиоксидантів, а також ослаблення механізмів захисту від клітинних антиоксидантів. Крім того, лікування антиоксидантами і PUFA при експериментальному алергічному енцефаломієліті (ЕАЕ) у тварин з моделлю РС приводить до зниження клінічних ознак захворювання. Низькомолекулярні антиоксиданти можуть підтримувати захист від клітинних антиоксидантів по різних механізмах, включаючи акцептування радикалів, інгібування транскрипції генів, експресії білків і ферментативної активності, а також утворення хелатних комплексів з металами і гасіння реакції. PUFA здатні усувати імуноопосередковуване запалення завдяки їх включенню в імунні клітини, однак, вони можуть також негативно впливати на клітинну функцію ЦНС. Антиоксиданти і PUFA, які надходять з їжею, здатні ослаблювати тяжкість симптомів і активність захворювання за допомогою їх впливу на специфічні патогенні механізми, і, тим самим, сприяти видужанню пацієнтів з РС (ремієлінізації). Дане дослідження є унікальним, оскільки (a) воно являє собою дослідження препаратів, що тільки тестуються, що містять конкретні PUFA разом з γ-токоферолом, у пацієнтів з РС; (b) кількість/якість інгредієнтів вказаного препарату значно відрізняється від кількості/якості інгредієнтів, що використовуються в дослідженнях, які раніше проводилися; (с) всі пацієнти, які вибули з випробування, продовжували клінічне обстеження; (d) протокол дослідження повністю відрізняється від протоколів будь-яких досліджень, що раніше проводилися з використанням PUFA відповідно до критеріїв включення і виключення; (е) концепція проведення дослідження передбачає використання стандартів, прийнятих Управлінням по контролю за якістю харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів, США (FDA) в клінічних випробуваннях лікарських засобів, і описаних у посібнику Міжнародної угоди по оптимізації вимог, що пред'являється до фармацевтичних препаратів (ICH), і в посібнику Комітету по застосуванню лікарських препаратів в медицині (в посібнику по клінічних випробуваннях за участю невеликих груп пацієнтів); (f) вказаний протокол дослідження знижує імовірність всіх можливих погрішностей вимірювань; (g) для аналізу результатів, що проводяться з метою отримання більш точних даних, було застосовано більше двох нових статистичних методів; (h) для мінімізації помилкових результатів і підвищення статистичної потужності результатів була вибрана множина кінцевих точок і проведено множину порівняльних аналізів; (i) були також застосовані всі методи, звичайно здійснювані для аналізу рецидивів і оцінки прогресування непрацездатності у пацієнтів з РС; і (j) вказаний протокол дослідження задовольняє Міжнародним стандартам по проведенню клінічних випробувань на ефективність лікування РС відповідно до правил, затверджених Товариством CONSORT 2010 (по опитнику), і відповідно до прийнятих Міжнародних правил і принципів клінічних досліджень лікарських засобів (Good Clinical Practice (GCP)). Дане дослідження є першим дослідженням, в якому оцінювали ефективність лікування на основі складної багатофакторної природи захворювання, і яке полягає в застосуванні основних принципів медицини, біології і наук про харчування. У даному дослідженні були введені наступні препарати: Лікування Препаратом А Розчин перорально вводили щодня протягом 30 місяців в добовій дозі, що складає приблизно 19,5 мл. Цей розчин містить приблизно: EPA, 1650 мг/доза DHA, 4650 мг/доза GLA, 2000 мг/доза LA, 3850 мг/доза Інші PUFA омега-3, 600 мг/доза, що містять: альфа-ліноленову кислоту (C18:3n-3), 37 мг/доза стеаридонову кислоту (C18:4n-3), 73 мг/доза ейкозатетраенову кислоту (C20:4n-3), 98 мг/доза докозапентаенову кислоту (C22:5n-3), 392 мг/доза MUFA, що містять: 18:1-1300 мг/доза 20:1-250 мг/доза 22:1-82 мг/доза 24:1-82 мг/доза SFA, що містять: 18:0-160 мг/доза 16:0-650 мг/доза Вітамін А - 0,6 мг/доза Вітамін Е - 22 мг/доза Екстракт цитрусових - дост. кільк. до 19,5 мл. 23 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Лікування Препаратом В Розчин перорально вводили щодня протягом 30 місяців в добовій дозі, що складає приблизно 19,5 мл. Цей розчин містить приблизно: EPA, 1650 мг/доза DHA, 4650 мг/доза GLA, 2000 мг/доза LA, 3850 мг/доза Інші PUFA омега-3, 600 мг/доза, що містять: альфа-ліноленову кислоту (C18:3n-3), 37 мг/доза стеаридонову кислоту (C18:4n-3), 73 мг/доза ейкозатетраенову кислоту (C20:4n-3), 98 мг/доза докозапентаенову кислоту (C22:5n-3), 392 мг/доза MUFA, що містять: 18:1-1300 мг/доза 20:1-250 мг/доза 22:1-82 мг/доза 24:1-82 мг/доза SFA, що містять: 18:0-160 мг/доза 16:0-650 мг/доза Вітамін А - 0,6 мг/доза Вітамін Е - 22 мг/доза Гамма-токоферол - 760 мг/доза Екстракт цитрусових - дост. кільк. до 19,5 мл. Лікування Препаратом З Розчин перорально вводили протягом 30 місяців в добовій дозі, що становить 19,5 мл. Цей розчин містить приблизно: Гамма-токоферол - 760 мг/доза Чиста оливкова олія - 16137 мг Екстракт цитрусових - дост. кільк. до 19,5 мл. Лікування Препаратом D (плацебо) Розчин перорально вводили протягом 30 місяців в добовій дозі, що становить 19,5 мл. Цей розчин містить чиста оливкова олія (16930 мг) і екстракт цитрусових. Методи Пацієнти Вісімдесят пацієнтів, які становили приблизно 20% від всіх пацієнтів на Кіпрі, які страждають на РС, а саме, на рецидивуючий-ремітуючий РС, і які потребували лікування, були включені в чотири (4) паралельні лікувальні групи клінічних випробувань, що проводяться відповідно до протоколу, розробленого Кіпрським інститутом неврології і генетики (одноцентрове дослідження) в липні 2007 року. Всі пацієнти дали свою інформовану згоду. Період часу, починаючи від включення у випробування і аж до 31 грудня 2007 року, був використаний як період нормалізації (як описано нижче), а саме дослідження продовжувалося до 31 грудня 2009 року. Протокол випробувань був розроблений дослідниками і схвалений Національним кіпрським комітетом по біоетиці відповідно до посібника, прийнятого Євросоюзом (EU). Дані випробувань були зібрані дослідниками і передані в Організацію Helix Incubator при Університеті Нікосії (юридично зареєстрована організація на урядовому рівні), де вказані дані зашифровані кодами даного дослідження. Статистичний аналіз проводився сліпим методом фахівцями з статистики університетів Кіпру і Іоанніна, а також Вищої медичної школи в Греції. Участь у випробуваннях приймали тільки чоловіки і жінки у віці від 18 до 65 років з діагнозом РР-РС, які мали бали по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) від 0,0 до 5,5, оцінки в межах від 0 до 10, де найвищі бали вказують на більш високий ступінь тяжкості захворювання; які були піддані аналізу методом магнітно-резонансної томографії (МРТ), яка вказує на ураження, відповідні розсіяному склерозу; у яких в історії хвороби був зареєстрований щонайменше один рецидив за 24 години до початку проведення випробування; і які одержували приблизно одне і те ж терапевтичне лікування або взагалі не одержували лікування протягом двох років доїх участі у випробуваннях. Пацієнти були виключені з випробування, якщо вони раніше приймали імунодепресанти або піддавались лікуванню моноклональними антитілами, якщо вони були вагітні або годували грудьми, якщо у них спостерігався прогресуючий розсіяний склероз або яке-небудь інше тяжке захворювання з ураженням функції органів, що не є 24 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 розсіяним склерозом. Іншими критеріями виключення були такі критерії, як: прийом яких-небудь додаткових харчових добавок, вітамінів будь-якого типу, або PUFA в будь-якій формі (омега-3 або омега-6) під час випробувань. З випробувань також виключалися пацієнти, у яких в історії хвороби було указано, що вони приймали лікарські засоби або зловживали алкоголем. По протоколу, з аналізу залежно від призначеного лікування були виключені пацієнти, які припиняли свою участь в експерименті (відсутність повного набору даних). Будь-який пацієнт, у якого в процесі випробування спостерігалася зміна типу захворювання, тобто, якщо РР-РС переходив у вторинний прогресуючий РС, то по протоколу дослідження, він також був виключений, щоб уникнути різкого погіршення стану, який і без рецидивів може привести до підвищення непрацездатності. Якщо який-небудь пацієнт приймав які-небудь інші добавки будьякого типу в будь-який час в процесі дослідження, то це могло послужити основою для переривання його участі в дослідженні на тривалий термін. Всі інші вибулі з випробування пацієнти (за винятком пацієнтів, що підпадають під три вищезгадані категорії), продовжували медичне обстеження відповідно до протоколу проведення аналізу залежно від призначеного лікування. Пацієнти, вибулі з дослідження в будь-який час, і навіть ті, які ніколи не одержували призначеного лікування, були обстежені так само, як і всі інші учасники. Пацієнтам було настійно рекомендовано продовжувати свою участь в дослідженнях для подальшого спостереження навіть, якщо вони на час припиняли приймати призначений для дослідження лікувальний препарат. Протокол дослідження і рандомізація Рандомізація Пацієнти були довільно, методами жеребкування, розділені на чотири експериментальні групи (три лікувальні групи і одна контрольна група (плацебо)) у відношенні 1:1:1:1 і стратифіковані по статі (жінки:чоловіки, 3:1). Схему рандомізації, після її розробки, зберігали в сейфі Організації Helix Incubator Organization of Nicosia University (HIONU). 25 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 Пацієнти групи А одержували композицію лікувального препарату формули А, описану вище, в дозі, що становить 19,5 мл, протягом 913 днів (30 місяців); пацієнти групи В одержували композицію лікувального препарату В (PLP10), описану вище, в дозі, що становить 19,5 мл, протягом 913 днів (30 місяців); пацієнти групи С одержували композицію лікувального препарат С, описану вище, в дозі, що становить 19,5 мл, протягом 913 днів (30 місяців); і пацієнти групи D, тобто, контрольної групи, одержували композицію лікувального препарат D, описаного вище, в дозі, що становить 19,5 мл, протягом 913 днів (30 місяців). Всі вказані препарати у вигляді сиропу були ароматизовані екстрактом цитрусових. Всі інші препарати і плацебо являли собою рідини і мали однаковий зовнішній вигляд і запах. Бутлі, що містять сироп, були помічені (фармацевтом, який також не був інформований про умови проведення випробувань) цифрами медичного коду, які були не відомі ні пацієнтам, ні експериментаторам. Весь персонал дослідження, що проводиться, і пацієнти, які беруть участь в дослідженні, а також фахівці зі статистики і експериментатори були незнайомі з призначеними курсами лікування в процесі всього дослідження. Група А складалася з 20 пацієнтів (15 жінок і 5 чоловіків) з РР-РС. Середній вік цих пацієнтів становив 37,95 років, середня тривалість їх захворювання становила 9,00 років, частота рецидивів на рік (інтервал) становила 1,17 (1-6), середній бал (інтервал) базового рівня по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) становив 2,52 (1,0-5,5), 55% пацієнтів проходили стандартний курс лікування (хворобамодифікуючого лікування (DMT)), а 45 % не проходили DMT. Група В складалася з 20 пацієнтів (15 жінок і 5 чоловіків) з РР-РС. Середній вік цих пацієнтів становив 36,90 років, середня тривалість їх захворювання становила 8,55 років, частота рецидивів на рік (інтервал) 1,21 (1-7), середній бал (інтервал) базового рівня по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) становив 2,15 (1,0-4,0), 45% пацієнтів проходили стандартний курс лікування (хворобамодифікуючого лікування (DMT)), а 55 % не проходили DMT. Група С складалася з 20 пацієнтів (15 жінок і 5 чоловіків) з РР-РС. Середній вікцих пацієнтів становив 37,65 років, середня тривалість їх захворювання становила 8,55 років, частота рецидивів на рік (інтервал) становила 1,16 (1-6), середній бал (інтервал) базового рівня по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) становив 2,42 (0,0-5,0), 60% пацієнтів проходили стандартний курс лікування (хвороба-модифікуючого лікування (DMT)), а 40 % не проходили DMT. Група D складалася з 20 пацієнтів (15 жінок і 5 чоловіків) з РР-РС. Середній вік цих пацієнтів становив 38,10 років, середня тривалість їх захворювання становила 7,65 років, частота рецидивів на рік (інтервал) становила 1,05 (1-4), середній бал (інтервал) базового рівня по Розширеній шкалі оцінок статусу непрацездатності (EDSS) становив 2,39 (1,0-4,0), 50% пацієнтів проходили стандартний курс лікування DMT), і 50 % не проходили DMT. Таблиця 1 Демографічні і основні характеристики всіх груп обстежуваних пацієнтів всіх лікувальних груп перед проведенням дослідження Характеристики Стать Чоловіки Жінки Вік (роки) Середній Інтервал Тривалість захворювання до дослідження (роки) Середня Інтервал Частота рецидивів до дослідження Середня Інтервал Частота рецидивів на рік Оцінка базового рівня по EDSS для даного дослідження Середня Інтервал Група А (n=20) Група В (n=20) Група С (n=20) Плацебо (n=20) 5 (25%) 15 (75%) 5 (25%) 15 (75%) 5 (25%) 15 (75%) 5 (25%) 15 (75%) 37,95 22-65 36,90 25-61 37,65 24-54 38,10 21-58 0,982 9,00 2-37 8,55 2-20 8,55 3-24 7,65 2-25 0,908 2,33 1-6 1,17 2,41 1-7 1,21 2,31 1-6 1,16 2,10 1-4 1,05 0,0946 2,52 1,0-5,5 2,15 1,0-4,0 2,42 0,0-5,0 2,39 1,0-4,0 0,775 26 Величина Р 1,000 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Всі чотири групи не виявляли статистично значущих відмінностей відносно епідеміологічних даних (див. таблицю 1, р-величини). Для всіх лікувальних груп, якої-небудь відмінності в результатах, отриманих при стандартному лікуванні не спостерігалося. Протокол дослідження Було виявлено, що есенційні жирні кислоти EPA і DHA являють собою компоненти більшості клітинних мембран і нейронів і відіграють важливу роль в різних клітинних і молекулярних фізіологічних функціях, що обговорюються вище, однак, відомо, що вміст таких жирних кислот різко знижується у пацієнтів з аутоімунними нервовими розладами, такими як РС. Авторами даного винаходу була поставлена мета проаналізувати можливий сприятливий ефект EPA і DHA в присутності або за відсутністю гамма-токоферолу, але в присутності LA, GLA і вітамінів А і Е, у випадку, якщо ці молекули використовуються як фармацевтичний препарат/поживні елементи, що застосовуються в медикаментозній терапії з конкретним співвідношенням кількість/якість; і можливий сприятливий ефект нормалізації рівнів EPA і DHA у цих пацієнтів шляхом проведення цільових клінічних випробувань на ефективність з конкретними первинними кінцевими точками, такими як частота рецидивів, і повторними кінцевими точками, такими як ступінь прогресування непрацездатності, де вказані пацієнти з РС проходили допоміжну терапію і монотерапію. Ця стадія складалася з фази нормалізації (перед лікуванням). Пацієнти проходили стадію нормалізації за період часу від їх включення у випробування в липні 2007 року і до 31 грудня 2007 року. Цей період часу розглядався як період нормалізації/первинного обстеження індивідуумів і період адаптації, оскільки: (a) включення харчової PUFA в імунну систему являє собою тривалий процес; (b) Т-лімфоцити продукуються дуже повільно у підлітків і набагато повільніше у немолодих людей; (с) в додаткових клінічних випробуваннях було виявлено, що індивідуумам експериментальної групи необхідно 4-6 місяців, щоб вони повністю пристосовувалися до іншого режиму харчування, і повинен пройти час, щоб вони звикли до смаку, запаху і режиму харчування; (d) для того, щоб харчова PUFA надавала помітний вплив на продукування цитокінів, ейкозаноїдів і факторів некрозу пухлини-альфа, і на розчинну в сироватці рецептори IL-2 в мононуклеарних клітках периферичної крові (МКПК) у пацієнтів з РС, і значно знижувала рівні IL-1-бета і TNF-альфа необхідно 4-6 місяців; і (е) є звіти, в яких указано, що PUFA-вмісна харчова добавка, при її пероральному введенні, надає вплив на нервову систему тільки через 4-6 місяців в порівнянні з внутрішньовенним введенням. Автори даного винаходу намагалися, наскільки це можливо, скоригувати будь-який можливий дефіцит PUFA і нормалізувати його, для того, щоб можна було точно визначити ефективність як результат лікування, незважаючи на те, що пацієнти, що проходять медикаментозне лікування, були довільно розділені на чотири лікувальних групи без яких-небудь значущих відмінностей, і, нарешті, (f) необхідно виключити будь-який ефект плацебо і регресію до середнього. Метод, що застосовується для підтвердження включення PUFA в мембрану еритроцитів, оснований на стандартному протоколі (Fatty Acid Analysis Protocol, 2003, Institute of Brain Chemistry and Human Nutrition, London Metropolitan University). Включення PUFA в мембрану еритроцитів оцінювали з допомогою газової хроматографії (ГХ). Пробу крові брали у всіх пацієнтів, включених в програму дослідження, на момент включення в протокол дослідження, через 3 місяці і в певний період часу протягом всього періоду клінічної оцінки з самого початку проведення випробувань і аж до їх закінчення. Кров брали також під час рецидивів. Результати цього дослідження передавали в Організацію Helix Incubator для аналізу, а потім вони були представлені дослідникам після завершення випробування, оскільки зберігати таємницю умов дослідження більше не мало значення. Виділення, характеризацію і кількісну оцінку PUFA здійснювали відповідно до вищезазначеного стандартного протоколу. Одночасно з аналізами жирних кислот проводили рутинний гематологічний аналіз і біохімічний аналіз крові для оцінки безпеки. Було висловлене припущення, що корекцію дефіциту PUFA і нормалізацію необхідно провести, по можливості, ще до досягнення ефекту лікарського засобу. Дані, отримані за два роки до початку випробувань, були зібрані у пацієнтів і занесені в медичний файл. 24-місячний період часу від 1 січня 2008 року до 31 грудня 2009 року, визначений як фактичний період лікування. Позитивні ефекти (зниження частоти рецидивів і фактичний вплив на імунну систему і ЦНС) від прийому конкретної PUFA з їжею виявляються тільки через 4-6 місяців. Чотири лікувальних препарати були використані як суміш складів з поживних елементів для застосування в медицині і були введені перорально. Це дослідження було перевіркою концепції ефективності конкретного випробування по протоколу з включенням аналізу залежно від призначеного лікування. Автори відмічали прогресування непрацездатності, якщо спостерігалося погіршення стану 27 UA 114706 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пацієнта щонайменше на 1,0 пункт по шкалі EDSS між двома послідовними клінічними аналізами; стабільність стану пацієнта спостерігалася в тому випадку, якщо бали були однаковими або збільшувалися або зменшувалися на 0,5 пункти по шкалі EDSS; а поліпшення стану пацієнта спостерігалося в тому випадку, якщо бали знижувалися на 1,0 пункт по шкалі EDSS, і ця динаміка зберігалася протягом 24 тижнів (прогресування не могло бути підтверджене під час рецидивів). Оцінка прогресування непрацездатності по шкалі EDSS означає наростаючу подію (всі майбутні події мають більшу величину в порівнянні з попередньою оцінкою) (позитивною або негативною). Пацієнти, вибулі з дослідження в будь-який час, і навіть ті, які ніколи не одержували призначеного лікування, були обстежені так само, як і всі інші учасники. Це дослідження було розроблене з метою отримання «вагових» оцінок якості, і були розроблені інші підходи для інтерпретації результатів. Це дослідження завершували через 30 місяців після початку проведення експерименту, а клінічні аналізи проводили на момент початки лікування, і через 3 місяці, 9 місяців, 15 місяців, 21 місяць і 24 місяці після лікування. Пацієнти також проходили клінічне обстеження лікарем-неврологом через 48 годин після початку вияву нових симптомів нервового захворювання. Лікарем-неврологом були оцінені негативні або побічні ефекти, а потім було проведене обстеження пацієнтів і були зроблені всі медичні висновки. Той же самий лікар-невролог визначав бали по шкалі EDSS. Пацієнти відвідували клініку або приходили на прийом до лікаря-невролога в будь-який час, якщо у них була підозра на рецидив, якщо у них спостерігалися які-небудь негативні ефекти, побічні ефекти або алергічні реакції. Імовірність того, що один лікуючий лікар-невролог буде давати помилкову оцінку результатів, фактично, виключений, оскільки це конкретне дослідження включає плацебо-групу і інші три (паралельні) групи; причому, це також неможливе, оскільки лікар-невролог не може знати про курс лікування, який проходив кожний з пацієнтів, що обстежується, і про те, в яку групу був включений кожний конкретний пацієнт. Первинні кінцеві точки являють собою загальне число рецидивів і середнє число рецидивів на пацієнта, що спостерігаються через кожні шість місяців від початку проведення дослідження і до його завершення, і ARR. Рецидив був визначений як нові або повторні симптоми нервового розладу, які не асоціювалися з підвищеною температурою або інфекцією, і які проходили щонайменше через 24 години і супроводжувалися новими неврологічними ознаками. Рецидиви були піддані лікуванню метилпреднізолоном шляхом його внутрішньовенного введення в дозі 1 г на день протягом трьох днів і преднізоном шляхом його перорального введення в дозі 1 мг/кг маси тіла пацієнта на день по скороченій схемі протягом трьох тижнів. Ключова повторна кінцева точка, встановлена через два роки, являла собою час до підтвердження прогресування непрацездатності, визначений як збільшення бала на 1,0 або більше по шкалі EDSS, що підтверджується через шість місяців (прогресування не могло бути підтверджене під час рецидиву). Кінцеву оцінку по шкалі EDSS робили через шість місяців після закінчення дослідження. Рost-hoc-аналіз проводили шляхом обстеження пацієнтів, у яких не спостерігалося нових або великих Т2-уражень головного мозку, на що вказувало МРТ-сканування, яке проводиться по закінченню обстеження включених в протокол учасників групи, що отримували найбільш високоефективне лікування в порівнянні з учасниками плацебо-групи. Порівняння проводили з архівними даними МРТ-сканування, що вже є, отриманими за три місяці до дня початку проведення випробувань. Отримані МРТ-скани аналізували сліпим методом в аналітичному центрі обробки даних МРТ. Після завершення випробувань, пацієнти продовжували обстеження протягом ще 12 місяців, і були отримані дані про їх рецидиви. Пацієнтам було настійно рекомендовано продовжувати свою участь в дослідженнях для подальшого спостереження навіть, якщо вони припиняли приймати призначений для дослідження лікарський препарат. Безпеку оцінювали від дня включення пацієнтів в програму випробування і аж до 12 місяців після завершення випробування. Гематологічні і біохімічні аналізи проводили на день включення пацієнтів в програму випробування і кожні подальші 12 місяців, де вказані випробування включали аналізи функції нирок і печінки, а також аналізи на рівні холестерину, тригліцеридів, глюкози і електролітів. Це дослідження мало об'єктивні кінцеві точки в різні попередньо визначені періоди часу. Через кожні шість місяців, відповідно до протоколу було зареєстроване число рецидивів і були поставлені бали по шкалі EDSS. Зокрема, дослідження було побудоване так, щоб бали по шкалі EDSS для кожної лікувальної групи були проаналізовані для повторних кінцевих точок і в порівнянні з плацебо, а також шляхом порівняння ступеня прогресування непрацездатності в кожній лікувальній групі протягом 24-місячного періоду часу до проведення лікування в порівнянні зі ступенем прогресування непрацездатності під час лікування. Відповідно до тієї ж 28