Кристалічна форма vi агомелатину, спосіб її одержання і застосування

Реферат: Даний винахід стосується кристалічної форми агомелатину, її одержання і застосування. На діаграмі рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми агомелатину основні піки представлені при значеннях дифракційного кута 2-тета 11,13°, 11,82°, 17,49°, 18,29°, 19,48°, 19,72°, 20,50°, 21,76°, 22,54°, 22,97°, 24,56°, 25,36°, 27,16° і 31,93°. Вказана кристалічна форма характеризується високим ступенем чистоти, стабільністю і чудовою відтворюваністю, і таким чином є переважною у фармацевтиці. В доповнення, стабільність і розчинність вказаної кристалічної форми є також значно кращими у порівнянні з різноманітними існуючими кристалічними формами. UA 100476 C2 (12) UA 100476 C2 UA 100476 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Галузь техніки Даний винахід стосується кристалічної форми агомелатину, N-[2-(7-метокси-1нафтил)]ацетаміду, способу її одержання і застосування. Рівень техніки Агомелатин з хімічним найменуванням N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід і торговим найменуванням Valdoxan має наступну формулу: Агомелатин має подвійні характеристики, являючись, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншого боку, антагоністом рецептора 5-НТ2С. Ці властивості забезпечують його активний вплив на центральну нервову систему та, зокрема, під час лікування глибокої депресії, сезонного афективного розладу, порушень сну, серцево-судинних захворювань, захворювань травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, порушень апетиту та ожиріння. Агомелатин є першим мелатонінергічним антидепресантом і є ефективним у лікуванні депресії, покращенні параметрів сну і у підтриманні статевої функції. Приготування і терапевтичне застосування агомелатину були описані у Європейському патенті ЕР 0 447 285. Зважаючи на фармацевтичну цінність агомелатину, виключно важливим завданням було отримання зазначеної сполуки з високим ступенем чистоти та стабільності кристалічної форми, а також у цілком відтворюваній формі, так що вона буде переважною у фармацевтичних складах і стабільною настільки, що її зможуть зберігати протягом тривалого періоду часу без особливих вимог щодо рівня температури, світла, вологи та кисню. Патенти КНР CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8 і CN200610108395.2 відповідно розкривають кристалічні форми II, III, IV, V агомелатину і способи їх одержання. Серед цього, кристалічну форму II одержують шляхом перекристалізації з етанолу і води; кристалічну форму III одержують шляхом нагрівання агомелатину при 110 °C доти, доки не відбудеться повного розплавлення, і потім повільного охолодження до утворення кристалу; кристалічну форму IV одержують шляхом нагрівання агомелатину при 110 °C доти, доки не відбудеться повного розплавлення, з наступним швидким охолодженням до 50-70 °C і підтримуванням при 70 °C протягом близько 5 годин до утворення кристалу; кристалічну форму V одержують шляхом так званого "високоефективного" механічного подрібнення агомелатину. Опис винаходу Задачею даного винаходу є забезпечити нову кристалічну форму агомелатину, тобто кристалічну форму VI, яка проявляє цінні характеристики для фармацевтичних складів. Іншою задачею даного винаходу є забезпечити спосіб одержання кристалічної форми VI агомелатину, який є неважким у здійсненні і легко відтворюваним. Кристалічна форма агомелатину, в якій на діаграмі рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми агомелатину основні піки представлені при значеннях дифракційного кута 2 тета 11,13°, 11,82°, 17,49°, 18,29°, 19,48°, 19,72°, 20,50°, 21,76°, 22,54°, 22,97°, 24,56°, 25,36°, 27,16° і 31,93°. Кристалічна форма агомелатину, в якій основні піки при значеннях дифракційного кута 2 тета на діаграмі рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми агомелатину показують наступну відносну інтенсивність (виражену у відсотках): 1 UA 100476 C2 Кут 2 тета 11,13 11,82 17,49 18,29 19,48 19,72 20,50 21,76 22,54 22,97 24,56 25,36 27,16 31,93 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відносна інтенсивність 12,4 17,8 20,7 17,9 66,8 100 14,5 19,7 22,0 26,2 13,1 16,7 12,2 10,1 Спосіб одержання кристалічної форми агомелатину, в якому агомелатин спочатку розчиняють в оцтовій кислоті, а потім додають до 0-25 °C води, щоб осадити кристал. Спосіб одержання кристалічної форми агомелатину, як зазначено вище, в якому розчин агомелатину в оцтовій кислоті більш переважно додають повільно до води з постійним перемішуванням для того, щоб покращити осадження кристалу. Вказане поступове додавання до води може бути досягнуто шляхом додавання краплями. Фармакологічне дослідження кристалічної форми VI агомелатину відповідно до даного винаходу показало, що кристалічну форму VI агомелатину можуть використовувати у лікуванні захворювань мелатонінергічної системи, порушень сну, стресу, тривожності, сезонного афективного розладу або глибокої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, шизофренії, фобії, депресії і подібного. Кристалічна форма VI агомелатину, забезпечена відповідно до даного винаходу, може бути складена у композиції разом з різноманітними фармацевтично прийнятними ад'ювантами або наповнювачами у вигляді різних форм дозування для орального введення або введення у вигляді ін'єкцій. Відповідно до даного винаходу нову кристалічну форму VI агомелатину одержують з високим ступенем чистоти, стабільності і відтворюваності, і вона є переважною для фармацевтичних складів. В доповнення до цього, стабільність і розчинність вказаної кристалічної форми є також кращими у порівнянні з різноманітними існуючими кристалічними формами. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою діаграму рентгенівської дифрактометрії кристалічної форми VI, одержаної у Прикладі 1 даного винаходу, виміряну за допомогою приладу Bruker D8 ADVANCE з наступними параметрами: Cuka 40 Kb 40 мА як джерело випромінювання, довжина кроку 0,02°, швидкість сканування: 87хв., діапазон сканування: 3°-80°, кімнатна температура. Окремі втілення Приклад 1 1 г агомелатину розчиняють у 4 мл оцтової кислоти при перемішуванні, потім повільно додають краплями до 80 мл води. Суміш підтримують при 0 °C при перемішуванні протягом 3,5 годин і фільтрують. Тверду речовину промивають водою 8 мл  2, висушують при 55 °C під вакуумом доти, доки вага не стане постійною, щоб одержувати 0,91 г твердої речовини білого кольору. Чистота: 99,6 %, точка плавлення: 97-98 °C. Приклад 2 1 г агомелатину розчиняють у 4 мл оцтової кислоти при перемішуванні, потім повільно додають краплями до 80 мл води. Суміш підтримують при 5 °C при перемішуванні протягом 3 годин і фільтрують. Тверду речовину промивають водою 8 мл  2, висушують при 55 °C під вакуумом доти, доки вага не стане постійною, щоб одержувати 0,90 г твердої речовини білого кольору. Чистота: 99,6 %, точка плавлення: 97-98 °C. Приклад 3 2 г агомелатину розчиняють у 8 мл оцтової кислоти при перемішуванні, потім повільно додають краплями до 160 мл води. Суміш підтримують при 20 °C при перемішуванні протягом 3 годин і фільтрують. Тверду речовину промивають водою 16 мл  2, висушують при 55 °C під 2 UA 100476 C2 5 вакуумом доти, доки вага не стане постійною, щоб одержувати 1,76 г твердої речовини білого кольору. Чистота: 99,6 %, точка плавлення: 97-98 °C. Кристалічну форму агомелатину Прикладу 2 висушують для того, щоб одержати порошковий продукт, на діаграму рентгенівської дифрактометрії якого наносять міжплощинну відстань d, кут Брегга 2 тета та відносну інтенсивність наступним чином: Кут 2 тета 11,13 11,82 17,49 18,29 19,48 19,72 20,50 21,76 22,54 22,97 24,56 25,36 27,16 31,93 10 15 20 Відносна інтенсивність 12,4 17,8 20,7 17,9 66,8 100 14,5 19,7 22,0 26,2 13,1 16,7 12,2 10,1 d(A) 7,942 7,481 5,066 4,846 4,553 4,498 4,328 4,080 3,941 3,868 3,621 3,509 3,280 2,800 Тестування експериментальних результатів Кристалічні форми II, III, IV і VI відповідно вміщують у термостатично регульований контейнер при 40 °C на 20 днів. Стабільність вказаних кристалічних форм оцінюють за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. 1. Вимірювання чистоти зразка Умови хроматографування: октадецилсилановий хімічно зв'язаний силікагель як фільтр; змішаний розчин 10 мМ/л фосфатного буфера (доведеного до pH 7,0 за допомогою гідроксиду натрію) і ацетонітрилу у 2:7 об'ємі як рухома фаза; температура колонки 40 °C; довжина хвилі детектування 220 нм. Чистоту визначають, застосовуючи внутрішній стандартний метод. Кристалічні форми II, III, IV і VI були складені у композицію з рухомою фазою як 1 мг/мл розчин. Брали 10 мкл кожного розчину та ін'єктували у рідинний хроматограф. Зчитували хроматограми. 2. Дослідження зразка Дослідження проводять, застосовуючи зовнішній стандартний метод, як описано у частині "Вимірювання чистоти зразка". Результати представлені у Таблиці 1. Таблиця 1 Назва зразка До зберігання Після зберігання у термостатично регульованих контейнерах протягом 20 днів 25 Чистота кристалічної форми II 99,79 % 99,24 % Чистота кристалічної форми III 99,77 % 99,10 % Чистота кристалічної форми IV 99,82 % 99,54 % Чистота кристалічної форми VI 99,60 % 99,55 % 3. Вимірювання розчинності у воді Вимірювання проводять за допомогою ВЕРХ, застосовуючи зовнішній стандартний метод. Результати представлені у Таблиці 2. Таблиця 2 Назва зразка Чистота Розчинність (мг/мл) Чистота кристалічної форми II 99,79 % 1,11 3 Чистота кристалічної форми VI 99,77 % 1,24 UA 100476 C2 Наведені вище результати свідчать, що нова кристалічна форма VI агомелатину є кращою у порівнянні із різноманітними існуючими кристалічними формами відносно стабільності і розчинності. Що стосується її одержання, нова кристалічна форма також є кращою ніж існуючі кристалічні форми III, IV і V відносно промислового застосування. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 1. Кристалічна форма агомелатину, в якій на діаграмі рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми агомелатину основні піки представлені при значеннях дифракційного кута 2-тета 11,13°, 11,82°, 17,49°, 18,29°, 19,48°, 19,72°, 20,50°, 21,76°, 22,54°, 22,97°, 24,56°, 25,36°, 27,16° і 31,93°. 2. Кристалічна форма агомелатину за п. 1, в якій основні піки при значеннях дифракційного кута 2-тета на діаграмі рентгенівської порошкової дифрактометрії кристалічної форми агомелатину показують наступну відносну інтенсивність (виражену у відсотках): Відносна Кут 2-тета інтенсивність 11,13 12,4 11,82 17,8 17,49 20,7 18,29 17,9 19,48 66,8 19,72 100 20,50 14,5 21,76 19,7 22,54 22,0 22,97 26,2 24,56 13,1 25,36 16,7 27,16 12,2 31,93 10,1 3. Спосіб одержання кристалічної форми агомелатину, вказаної у будь-якому з пп. 1 або 2, в якому агомелатин спочатку розчиняють в оцтовій кислоті, а потім додають до води 0-25 °С, щоб осадити кристал. 4. Спосіб одержання кристалічної форми агомелатину за п. 3, в якому розчин агомелатину в оцтовій кислоті додають повільно до води з постійним перемішуванням для того, щоб покращити осадження кристала. 5. Фармацевтична композиція, в якій кристалічна форма VI агомелатину, вказана у будь-якому з пп. 1 або 2, може бути введена у композицію разом з фармацевтично прийнятними ад'ювантами або наповнювачами. 6. Кристалічна форма VI агомелатину, вказана у будь-якому з пп. 1 або 2, для застосування у лікуванні захворювань мелатонінергічної системи, порушень сну, стресу, тривожності, сезонного афективного розладу або глибокої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань травної системи, безсоння та втоми внаслідок порушення добового ритму організму, шизофренії, фобії, депресії і подібного. 4 UA 100476 C2 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5