Лікарська комбінація з теоброміном і її застосування у лікуванні кашлю

Реферат: Комбінований засіб для лікування кашлю, що складається з теоброміну і неопіатного протикашльового засобу, де неопіатним протикашльовим засобом є NMDA-агоніст. UA 108993 C2 (12) UA 108993 C2 UA 108993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Цей винахід стосується лікарської комбінації, її складу і її застосування в лікуванні кашлю. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Кашель є захисним рефлексом. Постійний кашель може бути втомливим. Лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, є загальнодоступними, але їх ефективність є сумнівною. WO98/42322 розкриває використання теоброміну в пероральній формі для лікування кашлю. Usmeni et al., FASEB J. express article 10.1096, розкриває, що теобромін пригнічує збудження чутливого нерва і кашель. Представлені дані, що демонструють ефекти після перорального прийому в індукованому лимонною кислотою кашлі у морської свинки, і викликаному капсаїцином кашлі у людей, і після відмивання препаратів ізольованого блукаючого нерва морської свинки. Множина неопіатних протикашльових засобів була розроблена для лікування кашлю. Деякі з цих протикашльових препаратів є NMDA-антагоністами. Декстрометорфан є одним з таких лікарських препаратів, який був розроблений спеціально для застосування в протикашльової терапії. Однак, його ефективність і придатність для лікування кашлю, була поставлена під сумнів. ВJ. Ramsey et al., British Journal of Clinical Pharmacology, автори повідомляють, що безперечний успіх декстрометорфану клінічному лікуванні кашлю є насправді просто ефектом плацебо, і що він не ефективний відносно кашлю. СУТЬ ВИНАХОДУ Винахід оснований, принаймні частково, на даних, що показують синергетичний протикашльовий ефект теоброміну в комбінації з неопіатним протикашльовим засобом, декстрометорфаном в індукованій лимонною кислотою моделі кашлю. Дані показують, що коли теобромін комбінується з декстрометорфаном, ефект стає несподівано сильнішим і тривалішим, ніж сума окремих лікарських засобів, показуючи, що комбінація має суттєво поліпшений ефект. Отже, для надання ефекту еквівалентного окремим лікарським засобам доза обох лікарських засобів може бути значно знижена, таким чином, зменшуючи побічні ефекти лікарських засобів і ускладнення. Одним з таких побічних ефектів декстрометорфану, і багатьох інших неопіатних протикашльових засобів є седативний ефект. Несподівано було виявлено, що теобромін протидіє седативним властивостям таких лікарських засобів. Таким чином, відповідно до даного винаходу, лікарський засіб містить теобромін і інший неопіатний протикашльовий засіб, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, послідовного або роздільного застосування в терапії. Вважається, що така синергетична взаємодія буде продемонстрована всіма неопіатними протикашльовими засобами. Не бажаючи бути пов'язаними теорією, це може бути пов'язано з тим, що неопіатні протикашльові засоби діють по схожому механізму, який може бути NMDAантагонізмом. ОПИС ФІГУР На фіг. 1 показаний результат впливу теоброміну, а також комбінації теоброміну і декстрометорфану, на індукований лимонною кислотою кашель у морської свинки. ОПИС ВИНАХОДУ Може бути вибрана будь-яка прийнятна форма теоброміну. До них належать солі, проліки і активні метаболіти. Теобромін також може бути у вигляді какао або шоколаду. Прийнятний діапазон доз для теоброміну відомий в даній галузі техніки, однак синергетичний ефект комбінації означає, що ефективна доза може бути зменшена. Додаткові лікарські засоби (різні неопіатні протикашльові засоби, тобто не теобромін) можуть бути використані в кількості, яка вже відома завдяки їх використанню, хоча комбінація відповідно до даного винаходу означає те, що зниження дози може бути ефективним. Переважно, доза неопіатних протикашльових засобів, які вводяться з теоброміном, дорівнює більше ніж 0,1, наприклад, більше, ніж 5 і, як правило, до 30 мг/кг/добу. Неопіатні протикашльові засоби переважно вибирають з декстрометорфану, ізоамінілу, бензонату, зипепролу, морклофону, преноксдіазину, дропропізину, піперидіону, пентоксиверину, оксоламіну, окселадіну, непіналону, мепротиксолу, індантадолу, димеморфану, дибунату, клоперастину, клофеданолу, бутамірату, бібензоніуму, бенпроперину і федрилату. Декстрометорфан є найбільш переважним протикашльовим засобом, наприклад, в дозі від 0,1 до 6 мг/кг/добу. Неопіатний протикашльовий засіб є переважно NMDA-антагоністом. Сполуки за винаходом можуть бути введені будь-яким доступним способом, таким як пероральний, інгаляційний, інтраназальний, сублінгвальний, внутрішньовенний, ректальний і вагінальний способи. Пероральний спосіб є найбільш переважним способом введення. 1 UA 108993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки за винаходом представлені переважно як комбінації для перорального введення, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, льодяників, водних або пероральних суспензій, розчинних порошків або гранул. Переважні фармацевтичні композиції за винаходом представлені таблетками і капсулами. Рідкими дисперсіями для перорального введення можуть бути сиропи, емульсії і суспензії. Більш переважно фармацевтичні композиції даної комбінації представлені пресованими таблетками або капсулами із загальноприйнятими допоміжними речовинами, приклади яких приведені нижче. Композиції даної комбінації, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки для виготовлення фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити одну або декілька речовин, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів для отримання фармацевтично елегантних і приємних на смак препаратів. Таблетки містять комбіновані активні інгредієнти в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які придатні для виробництва таблеток. Ці допоміжні речовини можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як кальцію карбонат, натрію карбонат, лактоза, кальцію фосфат або натрію фосфат; гранулюючими і дезінтегруючими речовинами, наприклад, кукурудзяним крохмалем або альгіновою кислотою, зв'язувальними речовинами, наприклад, желатинізованим крохмалем, акацією, мікрокристалічною целюлозою або полівінілпіролідоном, і мастильними речовинами, наприклад, стеаратом магнію, стеариновою кислотою або тальком. Таблетки можуть бути без покриття або вони можуть бути покриті відомими способами, щоб сповільнити розпад і поглинання в шлунково-кишковому тракті, і тим самим забезпечити безперервний вплив протягом більш тривалого проміжку часу. Наприклад, можуть бути використані такі сповільнюючі речовини як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Водні суспензії містять комбіновані активні речовини в суміші з допоміжними речовинами придатними для виготовлення водних суспензій. Такими допоміжними речовинами є суспендуючі речовини, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська камедь; диспергуючими або змочувальними речовинами можуть бути фосфатиди природного походження, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами похідних жирних кислот, наприклад, поліоксіетиленсорбітану моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або декілька барвників, один або більше ароматизаторів, а також один або більше підсолоджуючих речовин, таких як сахароза або сахарин. Олійні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, поліоксіетилен гідрогенізованій рициновій олії, жирних кислотах, таких як олеїнова кислота, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін або в інших поверхнево-активних речовинах або детергентах. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджуючі речовини, такі як указано вище, і ароматизатори можуть бути додані для того, щоб зробити пероральний препарат приємним на смак. Ці композиції можуть бути захищені шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Розчинні порошки і гранули, придатні для отримання водної суспензії шляхом додавання води являють собою комбіновані активні інгредієнти в суміші з диспергуючою або змочувальною речовиною, суспендуючою речовиною і одним або декількома консервантами. Прийнятні підсолоджувачі, ароматизатори і барвники можуть також бути присутніми. Комбіновані фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути у вигляді емульсій типу "масло у воді". Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад, оливкова олія або арахісова олія або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їх суміші. Прийнятними емульгуючими речовинами можуть бути камеді природного походження, наприклад, аравійська камедь або камедь трагаканту, фосфатиди природного походження, наприклад, соєвих бобів, лецитину, а також складні ефіри або часткові складні ефіри похідних жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, сорбітан моноолеат і продукти конденсації вказаних часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі і ароматизатори. 2 UA 108993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сиропи і еліксири можуть мати в своєму складі підсолоджуючі речовини, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол або сахарозу. Такі склади можуть також містити пом'якшувальний засіб, консервант, ароматизатори і барвники. Суспензії і емульсії можуть містити носій, наприклад, природну камедь, агар, натрію альгінат, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівініловий спирт. У переважному варіанті, теобромін в комбінації з протикашльовим лікарським засобом вводиться пероральним шляхом. Комбіновані композиції згідно з винаходом можуть бути отримані з використанням традиційних методів виготовлення. Зокрема, може бути використаний метод розпилювального сушіння для отримання мікрочастинок, що містять активну речовину, дисперговану або суспендовану в матеріалі, який забезпечує контрольоване вивільнення. Процес подрібнення, наприклад, струминне подрібнення, може бути використаний для створення терапевтичної композиції. Отримання дрібних частинок методом подрібнення може бути досягнуте за допомогою звичайних методів. Термін "подрібнення" використовується тут для позначення будь-якого механічного процесу, який застосовується з достатньою силою, спрямованою на частинки активної речовини, щоб роздрібнити або розмолоти ці частинки до перетворення їх в дрібні частинки. Різні подрібнювальні пристрої і умови є придатними для виготовлення композицій даного винаходу. Для забезпечення необхідної міри впливу фахівець здатний підібрати відповідні умови подрібнення, наприклад, інтенсивність і тривалість подрібнення. Кульове подрібнення є переважним методом. Відповідно до іншого варіанту, може бути використаний гомогенізатор високого тиску, в якому рідина, що містить частинки, пропускається через клапан під високим тиском, що забезпечує високу швидкість зсуву і турбулентність. Сила зсуву, прикладена до частинок, ударні впливи між частинками і поверхнею машини або іншими частинками, і кавітація, зумовлена прискоренням рідини, все це може сприяти руйнуванню частинок. Прийнятні гомогенізатори включають EmulsiFlex гомогенізатор високого тиску, Niro Soavi гомогенізатор високого тиску і Microfluidiсs Microfluidiser. Процес подрібнення може бути використаний для отримання мікрочастинок із середнім аеродинамічним діаметром маси, як вказано вище. Якщо активна речовина гігроскопічна, вона може бути подрібнена з гідрофобним матеріалом, як вказано вище. Якщо необхідно, мікрочастинки, отримані на етапі подрібнення, потім можуть бути скомбіновані з додатковими допоміжними речовинами. Це може бути досягнуто методом розпилювального сушіння, наприклад, спільного розпилювального сушіння. У цьому варіанті, частинки суспендовані в розчиннику і висушені розпилювальним сушінням спільно з розчином або суспензією додаткової допоміжної речовини. Переважні додаткові допоміжні речовини включають полісахариди. Також можуть бути використані додаткові фармацевтично ефективні допоміжні речовини. Композиції заявлених комбінацій, призначені для інгаляційного, місцевого, інтраназального, внутрішньовенного, сублінгвального, ректального і вагінального використання можуть бути отримані будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки для виготовлення фармацевтичних композицій. Лікування відповідно до винаходу може бути проведене загальновідомим чином, що залежить від різних факторів, таких як стать, вік або стан пацієнта, а також від наявності або відсутності однієї або декількох супутніх терапій. Склад пацієнтів може бути важливий. Даний винахід оснований, принаймні, частково на наступному дослідженні. ДОСЛІДЖЕННЯ Кашель у морських свинок був викликаний за допомогою лимонної кислоти. Одній групі морських свинок було введено 10 мг/кг теоброміну, а другій групі було введено 10 мг/кг теоброміну в комбінації з 30 мг/кг декстрометорфану. Третя група була використана як контроль, отримуючи тільки носій. Введення було здійснено пероральним шляхом. Отримані результати подані на Фіг. 1. Дані показують, що комбінація теоброміну і декстрометорфану має поліпшену ефективність в лікуванні кашлю в порівнянні з монотерапією теоброміну (показано на Фігурі) і монотерапією декстрометорфану (який, як недавно повідомлялося, не ефективний при кашлі). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 60 1. Комбінований засіб для лікування кашлю, що складається з теоброміну і неопіатного протикашльового засобу, де неопіатним протикашльовим засобом є NMDA-антагоніст. 2. Засіб за п. 1, у якому неопіатний протикашльовий засіб вибраний з декстрометорфану, ізоамінілу, зипепролу, морклофону, преноксдіазину, дропропізину, піперидіону, оксоламіну, непіналону, індантадолу, димеморфану або бутамірату. 3 UA 108993 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 3. Засіб за п. 1 або п. 2, у якому неопіатним протикашльовим засобом є декстрометорфан. 4. Засіб за п. 1 або п. 2 для введення неопіатного протикашльового засобу в дозі від 0,1 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. 5. Засіб за п. 3 для введення декстрометорфану в дозі від 0,1 мг/кг/добу до 6 мг/кг/добу. 6. Засіб за будь-яким з пп. 1-5 для перорального введення. 7. Засіб за будь-яким з пп. 1-6 у формі таблеток, капсул, пастилок, льодяників, розчинних порошків, сиропів, емульсій, суспензій або гранул. 8. Фармацевтична композиція для лікування кашлю, що складається із засобу за будь-яким з пп. 1-5 і допоміжних речовин, яка необов'язково містить підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти. 9. Фармацевтична композиція за п. 8 у формі для перорального введення. 10. Фармацевтична композиція за п. 8 і п. 9 у вигляді таблеток, капсул, пастилок, льодяників, розчинних порошків, сиропів, емульсій, суспензій або гранул. 11. Застосування теоброміну в комбінації з неопіатним протикашльовим засобом, де неопіатним протикашльовим засобом є NMDA-антагоніст, для лікування кашлю. 12. Застосування за п. 11, де неопіатний протикашльовий засіб вибраний з декстрометорфану, ізоамінілу, зипепролу, морклофону, преноксдіазину, дропропізину, піперидіону, оксоламіну, непіналону, індантадолу, димеморфану або бутамірату. 13. Застосування за п. 11 або 12, де неопіатним протикашльовим засобом є декстрометорфан. 14. Застосування за п. 11 або 12, у якому неопіатний протикашльовий засіб вводять у дозі від 0,1 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. 15. Застосування за п. 13, у якому декстрометорфан вводять у дозі від 0,1 мг/кг/добу до 6 мг/кг/добу. 16. Застосування теоброміну в комбінації з неопіатним протикашльовим засобом, де неопіатним протикашльовим засобом є NMDA-антагоніст, для одержання засобу для лікування кашлю. 17. Застосування за п. 16, де неопіатний протикашльовий засіб вибраний з декстрометорфану, ізоамінілу, зипепролу, морклофону, преноксдіазину, дропропізину, піперидіону, оксоламіну, непіналону, індантадолу, димеморфану або бутамірату. 18. Застосування за п. 16 або 17, де неопіатним протикашльовим засобом є декстрометорфан. 19. Застосування за п. 16 або 17, де неопіатний протикашльовий засіб використовують для лікування в дозі від 0,1 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. 20. Застосування за п. 18, де декстрометорфан використовують для лікування в дозі від 0,1 мг/кг/добу до 6 мг/кг/добу. 21. Застосування за пп. 16-20, де засіб для лікування кашлю одержують в формі для перорального введення. 22. Застосування за пп. 16-21, де засіб має форму таблеток, капсул, пастилок, льодяників, розчинних порошків, сиропів, емульсій, суспензій або гранул. 23. Застосування засобу за пп. 1-7 або фармацевтичної композиції за пп. 8-10 для одержання препарату для лікування кашлю. 24. Застосування засобу за пп. 1-7 або фармацевтичної композиції за пп. 8-10 для лікування кашлю. 25. Спосіб лікування кашлю шляхом введення засобу за пп. 1-7 або фармацевтичної композиції за пп. 8-10. 4 UA 108993 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5