Комбінація теоброміну з деконгестантом і її застосування для лікування кашлю

Реферат: Винахід стосується засобу, що містить теобромін і деконгестант як комбінований препарат, для застосування при лікуванні кашлю. UA 105944 C2 (12) UA 105944 C2 UA 105944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується лікарської комбінації, її композиції і її застосування при лікуванні, зокрема, при лікуванні кашлю. Передумови створення винаходу Кашель являє собою захисний рефлекс. Безперервний кашель може заподіювати страждання пацієнту. Є лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, але їх ефективність викликає сумнів. У W098/42322 описане застосування теоброміну, що вводиться перорально, для лікування кашлю. У рефераті статті Usmeni et al., FASEB J. 10.1096 указано, що теобромін інгібує дію сенсорних нервів і кашель. Представлені дані, що показують ефекти після перорального введення при кашлі, викликаному лимонною кислотою, у морських свинок і при провокаційній кашльовій пробі з капсаїцином у людей і після занурення препаратів ізольованого блукаючого нерва морських свинок. Було показано, що деконгестант псевдоефедрин має дуже обмежену активність на моделі викликаного лимонною кислотою кашлю у морських свинок (Minamizawa et. al., J Pharmacol Sci, 2006). Однак в більшості даних літератури не продемонстровано, що псевдоефедрин має протикашльовий ефект. У ряді статей описані ефекти впливу на "кашель і простуду" (які малозначні в галузі медицини), але, ні в одній з них не описаний або навіть не досліджений безпосередній протикашльовий ефект. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід, щонайменше частково, оснований на даних, що показують синергічний протикашльовий ефект теоброміну в комбінації з деконгестантом псевдоефедрином на моделі викликаного лимонною кислотою кашлю. Ці дані показують, що коли теобромін комбінується з псевдоефедрином, то забезпечується значний і більш виражений ефект, ніж сума ефектів окремих лікарських засобів, виявляючи, що комбінація надає істотно поліпшений ефект. Це особливо дивно з урахуванням сумнівності того, що псевдоефедрин взагалі надає протикашльовий ефект. Отже, значно знижена доза обох лікарських засобів може призначатися для еквівалентного ефекту кожного окремого лікарського засобу, таким чином, зменшуючи побічні ефекти і лікарське навантаження. Тому, згідно з першим аспектом даного винаходу, агент містить теобромін і деконгестант у вигляді комбінованого препарату для одночасного, послідовного або окремого застосування при лікуванні. Згідно з другим аспектом, фармацевтична композиція містить теобромін і деконгестант. Вважається, що даний синергічний зв'язок буде виявлятися всіма деконгестантами. Без бажання бути пов'язаним теорією, заявник вважає, що це може бути внаслідок структурної схожості членів лікарських препаратів з класу деконгестантів. Опис фігур На Фіг. 1 показаний ефект теоброміну і комбінації теоброміну і псевдоефедрину на викликаний лимонною кислотою кашель у морських свинок. Опис винаходу Використовуваний в даному описі термін "деконгестант" являє собою певний клас лікарських засобів, який добре відомий фахівцеві в даній галузі. Переважно, деконгестант являє собою агоніст α-адренергічних рецепторів. Може бути вибрана будь-яка прийнятна форма деконгестанту. Вони включає солі, проліки і активні метаболіти. Використовуваний в даному описі термін "лікування кашлю" означає будь-яке лікування, яке знижує число і/або тяжкість приступів кашлю. Переважно, він означає зменшення числа приступів кашлю, тобто прямий протикашльовий ефект, який знижує позиви організму до кашлю. Тому, згідно з переважним варіантом здійснення винаходу, засіб включає теобромін і деконгестант для застосування як протикашльової фармацевтичної композиції. Засіб за винаходом корисний як протикашльовий засіб в боротьбі з кашлем. Переважно, він застосовується для боротьби з сухим кашлем. Деконгестант може застосовуватися в кількості, яка вже відома при її застосуванні, хоч комбінація згідно з даним винаходом означає, що може бути ефективна знижена доза. Доза деконгестанту, яка вводиться з теоброміном, звичайно, буде залежати від звичайних факторів, включаючи його активність, але переважно становить, щонайменше, 0,1, наприклад, щонайменше 5 і може складати до 50 мг/кг/день. Переважно, деконгестант вводиться в діапазоні доз від 0,1 до 30 мг/кг/день. 1 UA 105944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Може бути вибрана будь-яка прийнятна форма теоброміну. Вони включають солі, проліки і активні метаболіти. Теобромін може бути також представлений в формі какао або шоколаду. Прийнятні діапазони доз теоброміну відомі в даній галузі і залежать від звичайних факторів (вік і т. д.); хоч синергічний ефект комбінації означає, що ефективна доза може бути знижена. Комбінація згідно з винаходом може бути представлена в одній препаративній формі або в окремих препаративних формах для комбінованого, одночасного або послідовного введення. Деконгестант переважно вибирають з наступних лікарських засобів: епінефрин, левметамфетамін, нафазолін, оксиметазолін, фенілефрин, фенілпропаноламін, пропілгексадрин, псевдоефедрин, синефрин і тетрагідрозолін. Більш переважно, деконгестант являє собою псевдоефедрин. Сполуки за винаходом можуть вводитися будь-яким доступним шляхом, таким як пероральний, інгаляційний, інтраназальний, сублінгвальний, внутрішньовенний, ректальний і вагінальний шляхи. Сполуки за винаходом переважно представлені у вигляді комбінацій для перорального введення, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, облаток, водних або масляних суспензій, диспергованих порошків або гранул. Переважними фармацевтичними композиціями за винаходом є таблетки і капсули. Рідкі дисперсії для перорального введення можуть являти собою сиропи, емульсії і суспензії. Більш переважно, фармацевтична композиція комбінації являє собою пресовану таблетку або капсулу із звичайними ексципієнтами, приклади яких приведені нижче. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу отримання фармацевтичних композицій, відомих в даній галузі, і такі композиції можуть містити один або більше засобів, вибраних з групи, яка складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів, для отримання фармацевтично прийнятних і позбавлених неприємного смаку препаратів. Таблетки містять комбіновані активні інгредієнти в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які підходять для отримання таблеток. Дані ексципієнти можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат кальцію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі і розпушуючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні агенти, наприклад, крохмаль, желатин, акацію, мікрокристалічну целюлозу або полівінілпіролідон; і мастильні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Таблетки можуть бути непокритими або вони можуть бути покриті відомими методиками для затримки руйнування і всмоктування в шлунково-кишковому тракті і, за допомогою цього, забезпечення тривалої дії протягом більш тривалого періоду. Наприклад, може використовуватися матеріал для затримки часу руйнування і всмоктування, такий як гліцеринмоностеарат або гліцериндистеарат. Водні суспензії містять комбіновані активні матеріали в суміші з ексципієнтами, прийнятними для отримання водних суспензій. Такі ексципієнти являють собою суспендуючі агенти, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, смолу трагаканту і смолу акації; диспергуючі або змочувальні агенти можуть являти собою фосфатид, який зустрічається в природі, наприклад, лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, поліоксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковими складними ефірами, отриманими з жирних кислот, наприклад, поліоксіетиленсорбітан моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад, етил- або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або більше фарбувальних агентів, один або більше ароматизаторів і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть складатися суспендуванням активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, модифікованій поліоксіетиленом гідрованій рициновій олії, жирних кислотах, таких як олеїнова кислота, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін, або в інших поверхнево-активних речовинах або детергентах. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть додаватися підсолоджувані, такі як підсолоджувані, вказані вище, і ароматизатори для отримання приємного на смак перорального препарату. Дані композиції можуть бути захищені додаванням такого антиоксиданту, як аскорбінова кислота. Дисперговані порошки і гранули, прийнятні для отримання водної суспензії додаванням води, забезпечують отримання комбінованих активних інгредієнтів в суміші з диспергуючим або 2 UA 105944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 змочувальним агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантами. Можуть також бути присутніми прийнятні підсолоджувачі, ароматизатори і фарбувальні агенти. Комбіновані фармацевтичні композиції за винаходом можуть також бути представлені в формі суспензій масла у воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, наприклад, оливкову олію або арахісову олію, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їх суміші. Прийнятні емульгуючі агенти можуть являти собою смоли, що зустрічаються в природі, наприклад, смолу акації або смолу трагаканту, фосфатиди, що зустрічаються в природі, наприклад, фосфатиди сої, лецитин і складні ефіри або частково складні ефіри, отримані з жирних кислот, і ангідриди гекситу, наприклад, сорбітан моноолеат, і продукти конденсації вказаних часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі і ароматизатори. Сиропи і еліксири можуть складатися з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі препаративні форми можуть також містити пом'якшувальний агент, консервант, ароматизатор і фарбувальні агенти. Суспензії і емульсії можуть містити носій, наприклад, природну смолу, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівініловий спирт. Комбіновані композиції згідно з винаходом можуть бути отримані з використанням звичайних методик складання. Зокрема, розпилювальне сушіння може використовуватися для отримання мікрочастинок, що містять активний агент, диспергований і суспендований всередині матеріалу, який забезпечує властивості контрольованого вивільнення. Спосіб помелу, наприклад, струминного помелу, може також використовуватися для складання терапевтичної композиції. Це, зокрема, стосується частинок, призначених для введення шляхом інгаляції. Отримання дрібних частинок шляхом помелу може бути досягнуте з використанням звичайних методик. Термін "помел" використовується в даному описі для позначення будь-якого механічного процесу, який прикладає достатню силу до частинок активного матеріалу для руйнування або перемелювання частинок в дрібні частинки. Для використання при отриманні композицій за винаходом підходять різні пристрої і умови помелу. Фахівець в даній галузі зможе вибрати відповідні умови помелу, наприклад, інтенсивність і тривалість помелу для забезпечення необхідного ступеня сили. Переважним способом є помел в кульовому млині. Альтернативно, може використовуватися гомогенізатор високого тиску, в якому рідина, що містить частинки, примушується до проходження через клапан при високому тиску, створюючи умови високого зсуву і турбулентності. Сили зсуву, які діють на частинки, співударяння між частинками і поверхнями машини або інших частинок і кавітація внаслідок прискорення рідини - всі ці фактори можуть сприяти руйнуванню частинок. Прийнятні гомогенізатори включають гомогенізатор високого тиску EmulsiFlex, гомогенізатор високого тиску Niro Soavi і мікрофлюїдизатор Microfluidics. Спосіб помелу може використовуватися для отримання мікрочастинок з вказаними вище масовими медіанними аеродинамічними діаметрами. У разі гігроскопічності, активний агент може перемелюватися з гідрофобним матеріалом, як вказаний вище. Якщо потрібно, то мікрочастинки, отримані на стадії помелу, можуть потім включатися до складу з додатковим ексципієнтом. Це може бути досягнуте способом розпилювального сушіння, наприклад, спільним розпилювальним сушінням. У даному варіанті здійснення частинки суспендуються в розчиннику і спільно піддаються розпилювальному сушінню з розчином або суспензією додаткового ексципієнта. Переважні додаткові ексципієнти включають полісахариди. Можуть також використовуватися додаткові фармацевтично ефективні ексципієнти. Композиції комбінації, призначеної для інгаляційного, місцевого, інтраназального, сублінгвального, внутрішньовенного, ректального і вагінального застосування, можуть бути отримані згідно з будь-яким способом, відомим в галузі отримання фармацевтичних композицій. Лікування згідно з винаходом може проводитися загальновідомим чином, залежно від різних факторів, такихяк стать, вік або стан пацієнта, і існування або інше застосування одного або більше супутніх способів лікування. Може мати значення популяція пацієнтів. Даний винахід оснований, щонайменше частково, на описаному нижче дослідженні. Дослідження Дослідження було призначене для вивчення протикашльової активності теоброміну в комбінації з двома різними дозами псевдоефедрину на моделі викликаного лимонною кислотою кашлю у не наркотизованих морських свинок. Тестовані дози 1 - контроль у вигляді носія 2 - теобромін (10 мг/кг перорально) 3 UA 105944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 - теобромін (10 мг/кг перорально)+псевдоефедрин (10 мг/кг перорально) 4 - теобромін (10 мг/кг перорально)+псевдоефедрин (30 мг/кг перорально) Спосіб У дослідженні використовували самців морських свинок (400-500 г, що поставляються компанією Harlan UK Ltd). 30 морських свинок рандомізовано включали в одну з чотирьох груп лікування відповідно до коду сліпої вибірки. Код сліпої вибірки не був відомий досліднику, поки не було підраховане число випадків кашлю у всіх тварин. Введення препаратів морським свинкам здійснювали всередину (об'єм дози 2 мл/кг) з введенням теоброміну за 2 години до впливу лимонної кислоти. Псевдоефедрин вводили за 30 хв. до впливу лимонної кислоти, і введення носія контрольним тваринам здійснювали як за 2 години, так і за 30 хвилин до впливу лимонної кислоти. Окремих морських свинок вміщували для акліматизації в камеру впливу з повітряним потоком 2 л/хв. під час t=10 хв. перед впливом лимонної кислоти. Під час t=0 хв. кашльові реакції викликали впливом аерозолю лимонної кислоти (IM), що генерується ультразвуковим розпилювачем при швидкості розпилення 0,6 мл/хв. протягом 10 хв. Число випадків кашлю підраховували протягом усього 10-хвилинного періоду впливу лимонної кислоти і ще протягом 5 хв. після впливу. Результати Результати показують, що попереднє лікування теоброміном (10 мг/кг перорально) спричиняло значне зменшення числа випадків кашлю, викликаного лимонною кислотою (13±3) (див. Фіг. 1), а також збільшення періоду часу до першого кашлю (156±15 с) (дані не показані). У комбінації з псевдоефедрином (10 мг/кг і 30 мг/кг) інгібуюча реакція теоброміну на викликану лимонною кислотою кашльову активність посилювалася при використанні найвищої дози відносно як загального числа випадків кашлю (9±2, в порівнянні з 13±3) (Фіг. 1), так і часу до виникнення першого кашлю (170±15 с, в порівнянні із 156±15 с) (дані не показані). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Засіб, який складається з теоброміну і деконгестанту у вигляді комбінованого препарату для лікування кашлю. 2. Засіб за п. 1, де деконгестант являє собою агоніст α-адренергічних рецепторів. 3. Засіб за п. 1 або п. 2, де деконгестант являє собою ефедрин, левметамфетамін, нафазолін, оксиметазолін, фенілефрин, фенілпропаноламін, пропілгекседрин, псевдоефедрин, синефрин або тетрагідрозолін. 4. Засіб за п. 3, де деконгестант являє собою псевдоефедрин. 5. Засіб за будь-яким з пп. 1-4, де деконгестант знаходиться в дозі від 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. 6. Засіб за п. 4, де псевдоефедрин знаходиться в дозі від 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. 7. Засіб за будь-яким з пп. 1-6, де засіб приготовлений для перорального введення. 8. Засіб за будь-яким з пп. 1-7, де засіб приготовлений в вигляді таблетки, капсули, облатки, пастилки, порошку, гранули, суспензії, сиропу або емульсії. 9. Фармацевтична композиція, що містить засіб, який визначений в будь-якому з пп. 1-6. 10. Композиція за п. 9, яка додатково містить один або більше з ексципієнтів і, необов'язково, один або більше з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і/або консервантів. 11. Композиція за п. 9 або 10, де фармацевтична композиція приготовлена для перорального введення. 12. Композиція за будь-яким з пп. 9-11, де композиція приготовлена в вигляді таблетки, капсули, облатки, пастилки, порошку, гранули, суспензії, сиропу або емульсії. 13. Застосування засобу, визначеного в будь-якому з пп. 1-8, або фармацевтичної композиції, визначеної в будь-якому з пп. 9-12, для отримання лікарського засобу для лікування кашлю. 14. Застосування засобу, визначеного в будь-якому з пп. 1-8, або фармацевтичної композиції, визначеної в будь-якому з пп. 9-12, для лікування кашлю. 15. Спосіб лікування кашлю, що включає етап введення засобу, визначеного в будь-якому з пп. 1-8, або фармацевтичної композиції, визначеної в будь-якому з пп. 9-12. 16. Застосування теоброміну спільно із застосуванням деконгестантату для лікування кашлю, де теобромін і деконгестант являють собою комбінований препарат. 17. Застосування за п. 16, де деконгестант являє собою агоніст α-адренергічних рецепторів. 18. Застосування за п. 16 або 17, де деконгестант являє собою ефедрин, левметамфетамін, нафазолін, оксиметазолін, фенілефрин, фенілпропаноламін, пропілгекседрин, псевдоефедрин, синефрин або тетрагідрозолін. 19. Застосування за п. 18, де деконгестант являє собою псевдоефедрин. 4 UA 105944 C2 5 10 15 20. Застосування за будь-яким з пп. 16-19, де деконгестант знаходиться в дозі від 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. 21. Застосування за п. 19, де псевдоефедрин знаходиться в дозі від 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. 22. Застосування теоброміну спільно з деконгестантом для отримання лікарського засобу для лікування кашлю. 23. Застосування за п. 22, де деконгестант являє собою агоніст α-адренергічних рецепторів. 24. Застосування за п. 22, де деконгестант являє собою ефедрин, левметамфетамін, нафазолін, оксиметазолін, фенілефрин, фенілпропаноламін, пропілгекседрин, псевдоефедрин, синефрин або тетрагідрозолін. 25. Застосування за п. 24, де деконгестант являє собою псевдоефедрин. 26. Застосування за будь-яким з пп. 22-25, де деконгестант знаходиться в дозі від 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. 27. Застосування за п. 25, де псевдоефедрин знаходиться в дозі від 0,1 мг/кг/день до 30 мг/кг/день. 28. Застосування за будь-яким з пп. 22-27, де фармацевтична композиція приготовлена для перорального введення. 29. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, де композиція приготовлена у вигляді таблетки, капсули, облатки, пастилки, порошку, гранули, суспензії, сиропу або емульсії. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5