Тверда дозована лікарська форма та спосіб її одержання

Реферат: Винахід належить до галузі фармацевтичної промисловості, а саме до твердих дозованих лікарських форм, що можуть бути використані для профілактики та лікування ускладнень цукрового діабету І та II типів і алкоголізму, зокрема діабетичних ангіо-, нейро-, ретино- та нефропатій та алкогольних нейропатій, а також до способів одержання зазначених лікарських форм. Тверда дозована лікарська форма як активні речовини містить тіоктову кислоту, таурин і бенфотіамін. UA 109179 C2 (12) UA 109179 C2 UA 109179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід належить до галузі фармацевтичної промисловості, а саме до твердих дозованих лікарських форм, що можуть бути використані для профілактики та лікування ускладнень цукрового діабету І та II типів і алкоголізму, зокрема діабетичних ангіо-, нейро-, ретино- та нефропатій та алкогольних нейропатій, а також до способів одержання зазначених лікарських форм. Цукровий діабет є захворюванням, при якому ускладнення хвороби виходять на перший план, заподіюючи основні страждання хворим. Серйозні ушкодження нервових закінчень (нейропатія), капілярів (ангіопатія) є основною причиною інвалідізації та смерті у таких хворих. Дистальна полінейропатія й автономна нейропатія є причинами низької якості життя, порушення працездатності та інвалідизації у великої кількості хворих цукровим діабетом. У той же час згідно із даними ВООЗ смертність від алкоголізму та його ускладнень займає третє місце після серцево-судинних та онкологічних захворювань, при цьому найбільш постійним та таким, що часто зустрічається, ураженням нервової системи при алкоголізмі є полінейропатія. Таким чином, дуже важливо вчасно діагностувати ускладнення та прийняти відповідні максимально ефективні заходи для його лікування. Найближчими аналогами винаходу, що заявляється, вибраними як прототипи, є фармацевтична композиція для лікування цукрового діабету та його ускладнень, а також спосіб її одержання, описані в патенті України №73608, опублікованому 25.09.2012 р. Зазначена композиція містить активні речовини таурин та тіоктову кислоту, а також допоміжні речовини крохмаль кукурудзяний, целюлозу мікрокристалічну 101, кремнію діоксид, полівінілпіролідон, натрію кроскармелозу та магнію стеарат при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: тіоктова кислота - 30,4-45,0, таурин -30,5-40,0, крохмаль кукурудзяний - 5,0-8,0, целюлоза мікрокристалічна 101-11,0-20,0, полівінілпіролідон - 0,5-2,8, натрію кроскармелоза - 1,0-3,5, кремнію діоксид - 0,3-0,5, магнію стеарат - 0,5-1,0. Спосіб одержання описаної композиції включає змішування попередньо підготовлених вихідних інгредієнтів, вологу грануляцію отриманої суміші, сушіння грануляту та опудрювання отриманих гранул, подальше формування твердої дозованої форми з наступним нанесенням на неї покриття. Недоліками даної композиції є її відносно невисока активність проти ускладнень, викликаних цукровим діабетом. В основу винаходу поставлена задача розробити тверду дозовану лікарську форму, яка може бути використана для профілактики та лікування ангіо-, нейро-, полінейро-, ретино- та нефропатій, яка завдяки своєму якісному та кількісному складу забезпечить високий терапевтичний ефект при її застосуванні, можливість комплексної терапії ускладнень, викликаних цукровим діабетом І і II типів, буде впливати як на патогенетичні механізми ускладнень, так і на їх клінічні прояви. Іншою задачею винаходу є розробка способу одержання зазначеної твердої дозованої лікарської форми, який завдяки простоті й оптимальному підбору здійснюваних операцій дозволить забезпечити одержання лікарської форми з перевагами, описаними вище, а також знизити втрати діючої речовини та зберегти її властивості в незмінному вигляді. Поставлена задача вирішується тим, що розроблено тверду дозовану лікарську форму, яка містить активні речовини тіоктову кислоту та таурин, а також наповнювач, який зв'язує, дезінтегрант, антифрикційну речовину та покриття, при цьому також включає активну речовину бенфотіамін при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: тюктова кислота 22,8-25,2 таурин 22,8-25,2 бенфотіамін 7,6-8,4 наповнювач 34,2-37,8 зв'язувальний засіб 1,9-2,1 дезінтегрант 1,14-1,26 антифрикційна речовина 2,28-2,52 покриття 2,28-2,52. Найбільш ефективними в лікуванні діабетичної та алкогольної полінейропатії є засоби, які впливають і на патогенетичні механізми, і на клінічні прояви ускладнень. Таку спрямованість мають нейротропні вітаміни групи В у високих дозах, що беруть участь в обміні речовин, рефлекторній регуляції та такі, що впливають на проведення нервового збудження в холінергічних синапсах. Однак водорозчинні форми вітаміну В 1 і у використовуваних дозах малоефективні, тому що мають низьку біодоступність. Бенфотіамін є аналогом вітаміну В 1 та при цьому характеризується практично 100 %-ою біодоступністю. Головним ефектом бенфотіаміну при цукровому діабеті є активація транскетолази, внаслідок чого знижується вміст продуктів гліколітичного розщеплення глюкози, насамперед гліцеральдегід-3-фосфату та 1 UA 109179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 фруктозо-6-фосфату шляхом їх конверсії в неактивні пентозо-5-фосфат та еритроцитозо-4фосфат, що призводить до блокування всіх чотирьох патобіологічних шляхів ушкодження клітини-мішені при цукровому діабеті: шляху активації протеїнкінази С, шляху утворення продуктів неензиматичного глікування, гексозамінового шляху та поліолового шляху. На культурі ендотеліальних клітин вени людини показано, що бенфотіамін запобігає викликуване високим вмістом глюкози в середовищі культивування зростання вмісту кінцевих продуктів глікування, активацію альдозоредуктази, підвищення вмісту сорбітолу та стимуляцію процесу апоптозу. При цьому нормалізується внутрішньоклітинна концентрація глюкози. У дослідженнях in vitro та in vivo на діабетичних пацюках встановлено, що бенфотіамін перешкоджає розвитку діабетичної ретинопатії, а також знижує вміст кінцевих продуктів глікування й активність протеїнкінази С. 36-тижневе введення бенфотіаміну пацюкам з індукованим цукровим діабетом викликає в сітківці пацюків суттєву активацію транскетолази (у 2,5 рази відносно контрольних тварин), зниження вмісту UDP-N-ацетилглюкозаміну (маркер гексозамінового шляху метаболізму глюкози), нормалізує рівень кінцевих продуктів глікування й активність протеїнкінази С, а також інгібує активацію ядерного фактора Nf-k. Бенфотіамін при діабетичній ретинопатії запобігає або послабляє розвиток і прогресування мікросудинних порушень сітківки. Був досліджений вплив бенфотіаміну на репаративну неоваскуляризацію у мишей на моделі діабетичної мікроангіопатії, індукованої стрептозоцитом. Бенфотіамін вводили перорально (з питною водою) у добовій дозі 80 мг/кг протягом 2 тижнів. Показано, що в групі мишей, які одержували бенфотіамін, у ішемізованої кінцівки перфузія й оксигенація тканин була вище в порівнянні з контрольними тваринами. Бенфотіамін запобігав зниженню активності транскетолази у ішемізованій кінцівці, розвитку некрозу та відновлював ендотелій-залежну вазодилактацію. Гістологічно встановлене поліпшення репаративної неоваскуляризації та інгібування апоптозу клітин м'язів. Таким чином, бенфотіамін на експериментальних моделях цукрового діабету сприяє загоєнню ішемічних ушкоджень тканин, що проявляється ангіогенезом, стимуляцією капіяризації, зменшенням апоптозу. Встановлено, що пероральна терапія бенфотіаміном поліпшує неврологічну симптоматику пацієнтів та знижує вібраційну чутливість. Крім того, терапія бенфотіаміном знижує вібраційну больову чутливість і поліпшує неврологічну симптоматику, не змінюючи рівень глікемії та вміст глікованого гемоглобіну. У свою чергу тіоктова кислота, що входить до складу лікарської форми, є універсальним "чистильником" вільних радикалів, здійснює свій вплив як у клітинній мембрані, так і в клітинній цитоплазмі. Антиоксидантний ефект тіоктової кислоти забезпечує її нейропротекторну дію. Тіоктова кислота, нейтралізуючи вільні радикали, запобігає їх ушкоджуючій дії на нейрони, що є одним з основних механізмів розвитку діабетичної нейропатії. Тіоктова кислота знижує інтенсивність перекисного окислювання ліпідів у периферичних нервах та поліпшує ендоневральний кровотік, що сприяє збільшенню швидкості проведення нервового імпульсу при діабетичній нейропатії. Застосування тіоктової кислоти у тварин з експериментальним діабетом запобігає розвитку та прогресуванню діабетичної нейропатії, стимулює зріст аксонів та їх розгалужень, а також нових нервових волокон. У результаті дії тіоктової кислоти поліпшуються ендоневральний кровотік, відновлюються різні види чутливості, зростає швидкість проведення нервового імпульсу і зменшуються моторні розлади. Механізми терапевтичного ефекту тіоктової кислоти при алкогольній полінейропатії включають поліпшення функціонування антиоксидантних систем, зниження інтенсивності "оксидантного стресу", посилення ендоневрального кровотоку та відновлення неврального енергетичного балансу, а також активацію факторів росту нерва. Таурин сприяєзниженню клінічної симптоматики вищевказаних ускладнень (поліпшує самовідчуття пацієнтів, збільшує працездатність, забирає набряки, болі в ногах, припиняє свербіж, поліпшує гостроту зору), поліпшує периферичний кровотік та мікроциркуляцію сітківки, поліпшує глікемічний контроль (знижує рівень глюкози в крові, глюкозурію, амплітуду глікемічних коливань), здійснює гіполіпедімічний ефект. Таким чином, бенфотіамін, тіоктова кислота та таурин впливають на різні метаболичні ланки патогенезу діабетичних ускладнень та ускладнень, викликаних алкоголізмом, при цьому описана лікарська форма препарату на основі зазначених діючих речовин впливає як на патогенетичні механізми ускладнень, так і на їх клінічні прояви. Експериментально встановлено, що включення діючих речовин у заявлених кількостях від загальної маси лікарської форми дозволяє забезпечити високий терапевтичний ефект від введення лікарської форми, а введення допоміжних речовин у заявленій кількості гарантує 2 UA 109179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 безпеку лікування формою, що заявляється, і зниження токсичної дії препарату на організм людини. У переважному варіанті здійснення лікарської форми, що заявляється, наповнювач являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що включає целюлозу мікрокристалічну 101, целюлозу мікрокристалічну 102, крохмаль кукурудзяний, крохмаль картопляний та кальцію гідрофосфат безводний. У найбільш переважному варіанті здійснення наповнювач являє собою целюлозу мікрокристалічну та крохмаль кукурудзяний. Введення до складу лікарської форми наповнювача в кількості 34,2-37,8 мас. % від загальної кількості композиції лікарської форми дозволяє забезпечити одержання лікарської форми з потрібною концентрацією активних речовин, а також з потрібною масою кінцевої препаративної форми засобу. Для досягнення необхідної єднальної сили на етапі одержання вологого грануляту в суміш компонентів форми вводять водний розчин зв'язувального засобу, що переважно являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що включає полівінілпіролідон К-25 та полівінілпіролідон К-29/30. Дезінтегрант у кількості 1,14-1,26 мас. % у складі лікарської форми прискорює розпад таблетки при вживанні і переважно являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що включає натрію кроскармелозу, натрію крохмалю гліколят, крохмаль прежелатинізований, кросповідон XL-10. Переважно антифрикційна речовина являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що включає тальк, кальцію стеарат, магнію стеарат. Введення в композицію антифрикційної речовини в кількості 2,28-2,52 мас. % від загальної маси композиції дозволяє знизити стирання кінцевої лікарської форми, зокрема таблетки, під час збереження або транспортування, а також забезпечує легке ковтання лікарського засобу під час його прийому пацієнтом. Для захисту компонентів лікарської форми від впливу зовнішнього середовища (вологи, сонячного світла та ін.), а також для додання відповідного товарного вигляду на отримані таблетки нанесене плівкове покриття на основі сухої суміші "Opadry white" № YS-1-7027 і барвника покриття тартразину. Крім цього для нанесення покриття можуть бути використані сухі суміші "Opadry white" № 85F18422 та "Opadry II yellow" № 85F220067. У переважному варіанті здійснення лікарська форма, що заявляється, містить тіоктової кислоти 300 мг, таурину - 300 мг та бенфотіаміну - 100 мг, при цьому загальна маса однієї таблетки складає 1250 мг. Також лікарська форма, що заявляється переважно, містить целюлози мікрокристалічної 101-430 мг, крохмалю кукурудзяного - 20 мг, натрію кроскармелози - 150 мг, полівінілпіролідону К - 25-25 мг, тальку - 18 мг, магнію стеарату - 12 мг при тій самій масі таблетки 1250 мг. Покриття лікарської форми, що заявляється, містить сухої суміші "Opadry white" № YS-17027 29,925 мг та тартразину - 0,075 мг при загальній масі форми 1250 мг. Переважним є наступний вміст компонентів у лікарській формі, що заявляється, мас. %: тіоктова кислота 22,8-25,2 таурин 22,8-25,2 бенфотіамін 7,6-8,4 целюлоза 32,68-36,12 мікрокристалічна крохмаль кукурудзяний 1,52-1,68 полівінілпіролідон 1,9-2,1 натрію кроскармелоза 1,14-1,26 тальк 1,368-1,512 магнію стеарат 0,912-1,008 суха суміш "Opadry white" 2,2743-2,5137 № YS-1-7027 тартразин 0,0057-0,0063. Ще одна задача винаходу, що заявляється, вирішується тим, що розроблено спосіб одержання заявленої твердої дозованої лікарської форми, що включає змішування вихідних інгредієнтів, вологу грануляцію отриманої суміші, сушіння грануляту й опудрювання отриманих гранул, формування твердої дозованої форми з наступним нанесенням на неї покриття, при цьому як вихідні інгредієнти використовують активні речовини тіоктову кислоту та бенфотіамін, а також наповнювач, а опудрювання здійснюють сумішшю щонайменше активної речовини таурину, дезінтегранта та антифрикційної речовини. 3 UA 109179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Використання такої послідовності введення компонентів під час здійснення етапів способу дозволяє забезпечити збалансованість способу, а також здійснення зазначених операцій при оптимальних режимах роботи використовуваного устаткування. Технологічні властивості речовини таурин (плинність, насипна щільність) дозволяють уводити її в суміш, яку опудрюють, спільне ж уведення тіоктової кислоти, бенфотіаміну та таурину в грануляті, яке супроводжується зволоженням, призводить до зростання кількості домішок в отриманому препараті. Таким чином, спосіб дозволяє знизити втрати діючої речовини при виготовленні форми і зберегти її властивості в незмінному вигляді при одночасному забезпеченні високої біодоступності діючої речовини. Усе це забезпечує одержання лікарської форми з перевагами, описаними вище. Переважно формування твердої дозованої форми здійснюють шляхом таблетування. Це дозволяє забезпечити легке, зручне і безпечне використання форми, що заявляється, та урізноманітнити ринок фармацевтичних засобів, що мають активність проти ускладнень, викликаних цукровим діабетом і алкоголізмом. У переважному варіанті здійснення способу, що заявляється, у суміш для опудрювання вводять наповнювач. Переважно як наповнювач використовують целюлозу мікрокристалічну та крохмаль кукурудзяний. При цьому в одному з варіантів здійснення способу вся кількість наповнювача целюлози мікрокристалічної та крохмалю кукурудзяного - використовується на етапі змішування вихідних інгредієнтів. В іншому варіанті здійснення вся кількість целюлози від загальної кількості використовуваного наповнювача вводиться у суміш для опудрювання. У ще одному варіанті здійснення ½ частина целюлози від загальної кількості целюлози в наповнювачі та весь кукурудзяний крохмаль вводяться в суміш при змішуванні вихідних інгредієнтів, а ½ частина целюлози, що залишилася, вводиться в суміш для опудрювання. Переважно як покриття використовують 12 %-ий водний розчин сухої суміші "Opadry white" № YS-1-7027 і барвник тартразин. У ще одному варіанті як покриття використовують 18 %-ий водний розчин сухої суміші "Opadry II white" № 85F18422 і барвник тартразин. Також як покриття може бути використаний і 18 %-ий водний розчин сухої суміші "Opadry II yellow" № 85F220067, а також барвник тартразин. Тверду дозовану лікарську форму, що заявляється, готують у такий спосіб. Змішують просіяні тіоктову кислоту, бенфотіамін, половину загальної кількості целюлози мікрокристалічної та усю кількість крохмалю кукурудзяного, присутнього в наповнювачі. Далі змішані компоненти зволожують 10 %-им водним розчином полівінілпіролідону К-25 і гранулюють. Висушують отриманий гранулят переважно при температурі 40 °C, опудрюють висушений гранулят сумішшю, що містить таурин, другу половину загальної кількості целюлози мікрокристалічної, натрію кроскармелозу, тальк і магнію стеарат, і таблетують опудрену таблетну масу з одержанням ядер таблеток масою 1220 мг. Наносять на отримані ядра покриття, попередньо приготоване з 12 %-ого водного розчину сухої суміші "Opadry white" № YS-1-7027 і тартразину. Після нанесення покриття на ядра одержують таблетки масою 1250 мг. Таким чином, винахід являє собою тверду дозовану лікарську форму, що завдяки своєму якісному та кількісному складу забезпечує високий терапевтичний ефект при її застосуванні, можливість комплексної терапії ускладнень, викликаних цукровим діабетом І і II типів і алкоголізмом, має вплив як на патогенетичні механізми ускладнень, так і на їх клінічні прояви. Також винахід являє собою спосіб одержання зазначеної твердої дозованої лікарської форми, що завдяки простоті й оптимальному підбору здійснюваних операцій забезпечує одержання описаної лікарської форми. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 1. Тверда дозована лікарська форма для лікування ангіопатій і нейропатій, що містить як активні речовини тіоктову кислоту та таурин, а також наповнювач, зв'язувальний засіб, дезінтегрант, антифрикційну речовину та покриття, яка відрізняється тим, що додатково включає як активну речовину бенфотіамін при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: тіоктова кислота 22,8-25,2 таурин 22,8-25,2 бенфотіамін 7,6-8,4 наповнювач 34,2-37,8 зв'язувальний засіб 1,9-2,1 дезінтегрант 1,14-1,26 4 UA 109179 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 антифрикційна речовина 2,28-2,52 покриття 2,28-2,52. 2. Тверда дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що наповнювач являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, яка включає целюлозу мікрокристалічну 101, целюлозу мікрокристалічну 102, крохмаль кукурудзяний, крохмаль картопляний, кальцію гідрофосфат безводний. 3. Тверда дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що зв'язувальній засіб являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, яка включає полівінілпіролідон К-25 і полівінілпіролідон К-29/30. 4. Тверда дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що дезінтегрант являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, яка включає натрію кроскармелозу, натрію крохмалю гліколят, крохмаль прежелатинізований, кросповідон XL-10. 5. Тверда дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що антифрикційна речовина являє собою щонайменше одну речовину, вибрану з групи, що включає тальк, кальцію стеарат, магнію стеарат. 6. Тверда дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що покриття містить суху суміш, вибрану з групи, яка включає сухі суміші "Opadry white" № YS-1-7027, "Opadry II white" № 85F18422, "Opadry II yellow" № 85F220067 і барвник тартразин. 7. Тверда дозована лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що містить тіоктової кислоти 300 мг, таурину - 300 мг, бенфотіаміну - 100 мг при загальній масі форми 1250 мг. 8. Тверда дозована лікарська форма за пп. 2-6, яка відрізняється тим, що містить целюлози мікрокристалічної 101-430 мг, крохмалю кукурудзяного - 20 мг, натрію кроскармелози - 15 мг, полівінілпіролідону К - 25-25 мг, тальку - 18 мг, магнію стеарату - 12 мг при загальній масі форми 1250 мг. 9. Тверда дозована лікарська форма за п. 6, яка відрізняється тим, що покриття містить сухої суміші "Opadry white" № YS-1-7027 29,925мг і тартразину - 0,075 мг при загальній масі форми 1250 мг. 10. Спосіб одержання твердої дозованої лікарської форми за п. 1, що включає змішування вихідних інгредієнтів, вологу грануляцію отриманої суміші, сушіння грануляту й опудрювання отриманих гранул, формування твердої дозованої форми з наступним нанесенням на неї покриття, який відрізняється тим, що як вихідні інгредієнти використовують активні речовини тіоктову кислоту і бенфотіамін, а також наповнювач, а опудрювання здійснюють сумішшю щонайменше активної речовини таурину, дезінтегранта й антифрикційної речовини. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що в суміш для опудрювання вводять наповнювач. 12. Спосіб за п. 10 і п. 11, який відрізняється тим, що як наповнювач використовують целюлозу мікрокристалічну і крохмаль кукурудзяний. 13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що як покриття використовують 12 %-ий водний розчин сухої суміші "Opadry white" № YS-1-7027 і барвник тартразин. 14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що як покриття використовують 18 %-ий водний розчин сухої суміші "Opadry II white" № 85F18422 і барвник тартразин. 15. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що як покриття використовують 18 %-ий водний розчин сухої суміші "Opadry II yellow" № 85F220067 і барвник тартразин. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5