Лікарський засіб у формі концентрату для приготування інфузійного розчину

Реферат: Лікарський засіб у формі концентрату для приготування інфузійного розчину містить діючу речовину на основі біофлавоноїда, допоміжні речовини та воду для ін'єкцій. Крім цього, як біофлавоноїд містить дигідрокверцетин, його сполуки і похідні та додатково містить аргінін або трометамол, або меглумін, а як допоміжні речовини містить полівінілпіролідон з м. м. 8000 або поліетиленоксид 400, або пропіленгліколь 1,2, або їх комбінації, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: дигідрокверцетин 0,5-2,5 аргінін або трометамол, або 0,2-1,0 меглумін полівінілпіролідон 8000 5,0-10,0 або поліетиленоксид 400 10,0-20,0 або пропіленгліколь 1,2 20,0-40,0 вода решта. UA 115118 U (12) UA 115118 U UA 115118 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва та використання лікарських препаратів для лікування серцевосудинних захворювань у вигляді ін'єкцій. Арсенал лікарських засобів для серцево-судинних хворих широко представлений в сучасній медицині. Це препарати хімічного і фітотерапевтичного напрямку. В даний час медики все частіше звертаються до засобів природного походження з метою виключення побічної дії від прийому хімпрепаратів. (Машковський М.Д. "Лікарські засоби", - М, 2000. - Т. 1.). Відомий комбінований засіб для лікування серцево-судинних захворювань для перорального застосування (пат. UA 36998, А61К 31/00, 10.11.2008), що містить L-аргініну аспарагінат, консервант, підсолоджувальний компонент, ароматизатор харчовий та воду очищену, додатково містить калію аспарагінат, магнію аспарагінат, ді-L-аргініну сукцинат. Відомий фітоконцентрат лікувально-профілактичної дії в області серцево-судинних захворювань (RU 2122420 С1 27.11.1998). До складу композиції входять кверцетин або дигідрокверцетин, або рутин, або аскорутин. Крім того, він включає лікарські рослини, концентрат м'ясний або курячий, або овочевий з додаванням спеціальних добавок. Є композиція, що має загальнозміцнюючу і антиоксидантну дію (RU 2187319 С1 20.08.2002). До складу композиції входять дигідрокверцетин, кислота аскорбінова, мікрокристалічна целюлоза, пектин, сорбіт, екстракт шипшини сухий, замінник цукру і кальцію або магнію стеарат. Найбільш близьким до засобу, що заявляється, є препарат "Корвітин" (ЗАТ НВЦ "Борщагівський ХФЗ", м. Київ, Україна) у формі розчину для ін'єкцій, який є комплексом кверцетину з полівінілпіролідоном, та допоміжні речовини - натрію гідроксид. Використовують в комплексній терапії гострого порушення коронарного кровообігу та інфаркту міокарда; лікування і профілактики реперфузійного синдрому при хірургічному лікуванні хворих на облітеруючий атеросклероз черевної аорти і периферичних артерій. Корвітин нормалізує церебральну гемодинаміку при ішемічних ураженнях, знижує коефіцієнт асиметрії мозкового кровотоку при ішемічному інсульті. В основу корисної моделі поставлено задачу створення засобу для лікування та профілактики серцево-судинних захворювань з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на серцево-судинну систему. Поставлена задача вирішується тим, що лікарський засіб у формі концентрату для приготування інфузійного розчину, що містить діючу речовину на основі біофлавоноїда, допоміжні речовини та воду для ін'єкцій, згідно корисної моделі як біофлавоноїд містить дигідрокверцетин (ДГК), його сполуки і похідні, та додатково містить - аргінін або трометамол, або меглумін, як допоміжні речовини містить полівінілпіролідон з м.м. 8000 (ПВП) або поліетиленоксид 400 (ПЕО 400), або пропіленгліколь 1,2 (ПГ), або їх комбінації, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: дигідрокверцетин 0,5-2,5 аргінін або трометамол, або меглумін 0,2-1,0 полівінілпіролідон 8000 5,0-10,0 або поліетиленоксид 400 10,0-20,0 або пропіленгліколь 1,2 20,0-40,0 вода решта. Дигідрокверцетин - біофлаваноїд модрини сибірської, є еталонним антиоксидантом та потужним капіляропротектором. Має також мембранопротекторну, кардіопротекторну, гепатопротекторну, гастропротекторну і імуномодулюючу дію. Відома його протизапальна та протиалергенна ефективність. Він зміцнює і відновлює сполучну тканину, сприяє зниженню рівня холестерину, підсилює дію багатьох корисних речовин (вітаміну С і вітаміну Е); покращує мікроциркуляцію крові, перешкоджає утворенню тромбів, знижує запальні явища в простаті, активує процеси регенерації слизової шлунку, надає виражену профілактику основних захворювань: рак, серцевосудинні захворювання, хвороби мозку та ін., підвищує стійкість тканин організму до ушкоджувальної дії надмірного вмісту цукру в крові, знижує ймовірність захворювання на діабет і полегшує перебіг форм, що вже розвилися, робить позитивний вплив на нервову систему, активізує нервові процеси. За молекулярною будовою і фармакобіологічними ефектами дигідрокверцетин близький кверцетину і рутину, але перевершує їх за активністю. Дигідрокверцетин, в порівнянні з кверцетином, має менші токсичні і мутагенні властивості. 1 UA 115118 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Трометамол є антацидним препаратом системної дії. Здатний підвищувати лужний резерв крові і знижувати концентрацію водневих іонів, усувати ацидоз. На відміну від натрію гідрокарбонату не підвищує в крові вміст СО 2. Має буферні властивості. В ін'єкційній формі препарат застосовують при септицемії; інфекціях дихальних шляхів (бронхіти, плеврити, піоторакс); перитоніті; інфекціях сечостатевої системи (пієлонефрит, цистит, аднексит, параметрит, бартолініт). В пероральній формі використовується для лікування інфекцій сечових шляхів - циститі, уретровезикальному синдромі, безсимптомній масивній бактерійурії (особливо при вагітності), післяопераційних інфекціях сечових шляхів; а також для передопераційної підготовки перед операціями сечових шляхів і трансуретральними дослідженнями. Меглумін (N метил-D-глюкамін) власної фармакологічної дії не має, але як стабілізатор застосовується в багатьох фармацевтичних продуктах (Novonorm, Micardis, Artirem, Fluisedal (sirop), Hexabrix, Mobis, Multihance, Pritor, Pritorplus, Radioselectan urinaire, Telebrix). Його також використовують для зниження токсичності гадолініума в контрастних середовищах для магнітного резонансу (Dotarem і Magnevist). Ще він застосовується у вигляді антімоната меглюміну для лікування лейшманіозу. Було продемонстровано, що в експерименті миші сприймали дозу до 1 г/кг при внутрішньоперитонеальному введенні без побічних ефектів. Остаточно не було підтверджено його канцерогенність і мутагенність при призначенні навіть в летальних дозах. Використання дигідрокверцетину у вигляді меглумінової солі в розчинах для внутрішньовенного введення дозволяє, унаслідок малої токсичності і нейтральності середовища водного розчину, значно зменшити вираженість ймовірних побічних реакцій. Останніми роками особливо великий інтерес серед лікарських засобів з вираженими кардіопротекторними властивостями викликає амінокислота аргінін. Аргінін є попередником оксиду азоту, який вивільняється з ендотеліоцитів і сприяє розширенню судин. Аргінін має антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, антигіпертензивну, антиоксидантну і антирадикальну активність, проявляє гіпохолестеринемічну дію, грає певну роль у нормалізації функціонального стану ендотелію коронарних судин. Аргінін бере участь у синтезі проліну, поліаміну, агматіну, включається в процеси фібриногенолізу, інгібує адгезію лейкоцитів, має мембранодеполяризуючу дію. Здатність аргініну активувати процеси енергозабезпечення серцевого м'яза, відновлювати проміжний обмін, і обмін протеїнів у міокарді, є ще одним механізмом його кардіопротективної дії. Аргінін ((8)-2-аміно-5-гуанідинопентанова кислота) амінокислота, яка є активним і різностороннім клітинним регулятором численних життєво важливих функцій організму, проявляє важливі в критичному стані організму протекторні ефекти. Біологічні властивості, притаманні аргініну, визначає широкий спектр його фармакологічних властивостей і пояснює високу терапевтичну ефективність даної амінокислоти в кардіології, педіатрії, акушерстві та інших галузях медицини при самих різних за етіологією і патогенезом захворюваннях. Різнобічні світові наукові дослідження дозволили визначити механізм і місце дії аргініну як засобу патогенетичної терапії захворювань серця і судин. В основному, в світі загальноприйнятими показаннями до застосування в кардіології лікарських засобів з аргініном є: міокардіопатії, хронічна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, у тому числі есенційна вторинна і після трансплантації серця, стенокардія, гіперхолестеринемія, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, переміжна кульгавість. Проте, часто якісний і кількісний склад відомих композицій для лікування серцево-судинних захворювань не дозволяє забезпечити взаємне посилення активності компонентів таких композицій, що у свою чергу не дозволяє достатньою мірою забезпечити високий терапевтичний ефект і комплексний вплив на серцево-судинну систему. Тому актуальним завданням є розробка лікарського засобу, який повною мірою відповідав би сучасним вимогам до лікарських препаратів і забезпечував би широкий спектр дії на серцево-судинну систему. Полівінілпіролідон (ПВП, повідон), є найвідомішим представником із водорозчинних карболанцюгових полімерів з амідною групою у боковому заміснику, які відрізняються ступенем полімеризації та молекулярною масою. Використовується як допоміжна речовина (носій, стабілізатор, пролонгатор, солюбілізатор та ін.) з антибіотиками, ферментами й іншими речовинами), а також як активний фармацевтичний інгредієнт - плазмозамінник, дезінтоксикатор, антидот. Розчини низькомолекулярного полімеру (гемодез, неогемодез (Росія), перистон-Н (Німеччина) і некомпенсан (Австрія)) застосовуються як дезінтоксиканти. Низькомолекулярний ПВП може бути використаний також як антидот при передозуванні антибіотиків. Має антисептичну, дезінфекційну, протигрибкову, антипротозойну, антимікробну дію (фармакологічна група D08AG02, G01АXII, R02AA15, D11AC06 - антисептичні препарати). 2 UA 115118 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Є дані, що розчини ПВП знижують проникність капілярів, мають захисну дію при променевих ушкодженнях, зв'язуючи продукти білкового розкладання, що утворюються при опромінюванні. ПВП не впливає на метаболізм, гематопоез, згортання крові, імунобіологічні процеси в крові. ПВП сумісний з такими допоміжними речовинами, як поліспирти, прості та складні етери, аміди, гліцериди тощо, а також з полімерами, олігомерами, пластифікаторами. Легко утворює розчинні комплекси з багатьма АФІ неорганічної та органічної природи, а також токсичними речовинами, барвниками, рослинними танінами, галогенами та іншими сполуками. Розчини та суспензії багатьох фармацевтичних субстанцій стають більш стабільними при додаванні ПВП. Використовується також для пролонгації АФІ. Ступінь зниження токсичності залежить від молекулярної маси полімеру: чим вона нижча, тим вищі його дезінтоксикаційні властивості. Застосовується в/в (для дезінтоксикації), а також у розчинах, таблетках, аерозолях, мазях, ветеринарних препаратах. Поліетиленгліколь 400 має здатність розчиняти багато лікарських речовин і використовується для отримання розчинів з нерозчинних або важкорозчинних у воді речовин. Для внутрішньом'язових і внутрішньовенних ін'єкцій застосовують ПЕГ у концентрації до 70 %. Він витримує всі вимоги, що пред'являються до неводних розчинників: не має гострої і хронічної токсичності, не викликає місцеву подразнюючу дію, має високу розчинювальну здатність, хімічно та біологічно сумісний з лікарськими речовинами, стійкий при стерилізації, має низьку в'язкість. Пропіленгліколь 1,2 використовується як гігроскопічна речовина і як носій або розчинник в лікувальних рідинах. Пропіленгліколь як хороший розчинник природних і синтетичних речовин знайшов застосування при виготовленні розчинів для ін'єкцій, мазей та інших лікарських форм. Пропіленгліколь входить в протизапальні і бактерицидні склади для лікування захворювань носової порожнини, свищів, сінної лихоманки і ін., А також в склади для загоєння ран після глибоких опіків або дії хімічних продуктів. При застосуванні пропіленгліколю в медичних цілях враховуються його консервуючі, стерилізучі, бактерицидні, стабілізуючі властивості, нетоксичність, здатність розчиняти і гідрофільні, і гідрофобні хімічні сполуки (можливість змішувати в одному розчині раніше несумісні речовини, створюючи таким чином нові багатокомпонентні лікарські засоби). Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні засобу для лікування серцево-судинних захворювань, наприклад, у вигляді ін'єкцій з таким якісним і кількісним складом компонентів, який забезпечує підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знижає або виключає негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на серцево-судинну систему. Склад, що заявляється, і співвідношення компонентів визначені експериментально і забезпечують взаємне посилення їх активності (синергізм), терапевтичну ефективність лікарського засобу, стабільність при збереженні, відповідність вимогам діючої фармакопеї і гарні органолептичні властивості. Кількісний вміст речовин у засобі, що заявляється, обумовлений необхідним рівнем їх специфічної активності. При кількості речовин менше значень, що заявляються, цей рівень не є достатнім. Застосування аргініну (або меглуміну, або трометамолу), дигідрокверцетину з полівінілпіролідоном (або поліетиленоксидом 400, або припіленгліколем 1,2) вище значень, що заявляються, не призводить до значного підвищення рівня специфічної активності, може викликати негативні побічні ефекти, які характерні при їх передозуванні. Доцільним є виконання композиції з різними формами випуску, що забезпечують можливість як парентерального введення композиції, наприклад, у вигляді ін'єкції, крапельниці або іншої фармацевтично прийнятної форми, так і перорального введення, наприклад, у вигляді пігулки, порошку, сиропу або іншої фармацевтично прийнятної композиції, унаслідок чого досягається можливість використання композиції для надання термінової допомоги в різних ситуаціях. Перевагою засобу, що заявляється, є розробка його для парентерального застосування, внаслідок чого досягається можливість використовувати препарат для надання ургентної допомоги. Спосіб отримання засобу полягає в наступному. У воді для ін'єкцій при температурі від 40 °C до 100 °C розчиняють розраховану кількість дигідрокверцетину і аргініну або дигідрокверцетину і трометамолу, або дигідрокверцетину і меглуміну, потім додають полівінілпіролідон з м.м. 8000 або поліетиленоксид 400 або пропіленгліколь 1,2 або їх суміш. Перемішують 15-20 хв. до повного розчинення, охолоджують до 20 °C, фільтрують через мембранні фільтри з розміром пор 0,8-0,2 мкм, заповнюють 3 UA 115118 U 5 одержаним розчином ампули по 5 мл, запаюють. Приготування розчину, наповнення ампул проводять з газовим захистом. Ампули з розчином стерилізують при температурі 100 °C протягом 30 хв. або при 120 °C протягом 15 хв., або піддають стерилізуючій фільтрації в асептичних умовах. Технологічний процес отримання лікарського засобу, що заявляється може бути здійснений на типовому обладнанні для випуску ін'єкційних розчинів в ампулах, яким оснащена більшість підприємств фармацевтичної галузі. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад. Варіанти складів засобу наведені у таблиці. 10 Таблиця Компоненти ДГК аргінін трометамол меглумін ПВП 8000 ПЕО400 ПГ 15 20 25 30 35 40 45 Варіанти 1 1,0 0,286 2 1,0 0,572 3 1,0 4 2,0 0,572 0,2 5,0 5,0 10,0 5 2,0 6 2,0 0,4 0,6 5,0 5,0 20,0 10,0 10,0 Склад лікарського засобу, що заявляється, у формі концентрату для приготування інфузійного розчину, що містить діючу речовину на основі біофлавоноїда теоретично і експериментально підібраний так, що цей концентрат містить дигідрокверцетин у вигляді солі з одним з вказаних фармакологічно прийнятних катіонів та допоміжні речовини (одну з наведених або їх комбінації) - у збалансованих кількостях. Експериментально знайдені співвідношення компонентів засобу у зазначених межах забезпечують отримання стабільного при зберіганні розчину на основі дигідрокверцетину в терапевтичній концентрації, що не є можливим для індивідуальної сполуки дигідрокверцетину, тому що він є малорозчинною сполукою. У порівнянні з найбільш близьким відомим лікарським засобом "Корвітин", лікарський засіб, що заявляється, вигідно відрізняється у першу чергу, більш широким спектром фармакологічних властивостей. Це обумовлено більш вираженим специфічним фармакологічним ефектом, що притаманний біологічно активному компоненту дигідрокверцетину у порівнянні з близьким йому за хімічною структурою кверцетином. В ході досліджень з використанням програми PASS (комп'ютерне прогнозування антиоксидантної активності) визначено, що досить велика ймовірність прояву антиоксидантної активності кверцетину, хоча в меншій мірі, ніж дигідрокверцетину. Дослідники відзначають, що даний прогноз корелює з результатами відповідних експериментальних досліджень: антиоксидантний ефект кверцетину при концентрації 100 мкг/г виражений на 10 % слабкіше, ніж у дигідрокверцетину. При дослідженні впливу на рівень кінцевих продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) антиоксидантна активність зменшується в ряду: дигідрокверцетин, силібін, кверцетин. Найбільш значуще зниження рівня ПОЛ в умовах введення кверцетину відбувається в мозку, а при введенні дигідрокверцетина - в серце. Встановлено, що дигідрокверцетин має виражену дозозалежну капілярозміцнюючу дію і перевершує кверцетин і рутин в 1,3-1,4 рази. Дигідрокверцетин також виявляє виразний дозозалежний гастропротекторний ефект, тобто захисний ефект на слизову шлунка. Так, на моделі гострого етанольного ураження шлунка введення дигідрокверцетина (50 мг/кг) призводить до зниження частоти виникнення і площі виразкових дефектів на 37,3 % (вводили в шлунок до введення ульцерогенних агентів) і 13,4 % (вводили інтрадуоденально після накладення лігатури). Зазначений ефект проявляється як в умовах профілактичного (експериментальна виразка шлунку), так і лікувального (перитоніт) введення. Дигідрокверцетин за значенням ЛД50 є малотоксичною речовиною. Таким чином, порівняльний аналіз дозволяє зробити висновок, що лікарський засіб, що заявляється, має ряд незаперечних переваг перед відомим препаратом "Корвітин": - перш за все, це широкий спектр фармакологічних властивостей та, зокрема, більш специфічний ефект лікувальної дії серцево-судинної спрямованості, що підвищує сенс його застосування у клінічній практиці; 4 UA 115118 U 5 10 15 20 25 - ефективне запобігання ураженням органів-мішеней; - зниження числа серцево-судинних ускладнень, числа побічних ефектів, а отже й поліпшення переносимості лікування за рахунок використання допоміжних речовин, що не є токсичними або мають низьку токсичність, сумісні між собою, і які забезпечують високий рівень ефективності та пролонгованість дії; - зменшення вартості лікування внаслідок використання більш доступної та економічної технології промислового виробництва лікарського засобу, що виключає стадію сублімаційного сушіння (як в "Корвітині"), яка досить тривала та передбачає наявність спеціального складного обладнання. Таким чином, лікарський засіб, що заявляється матиме широкий спектр і високий рівень специфічної фармакологічної активності, виявлятиме пролонгованість терапевтичної дії, зниження числа побічних ефектів, поліпшення переносимості та зменшення вартості лікування, що цілком підтверджує виконання поставленого у корисній моделі завдання створення високоефективного лікарського препарату для лікування серцево-судинних захворювань. Склад лікарського засобу, що заявляється у формі концентрату для приготування інфузійного розчину теоретично і експериментально підібраний так, що цей концентрат є розчином та містить активний фармацевтичний інгредієнт на основі біофлавоноїда дигідрокверцетину, а саме похідне у формі сполуки з аргініном або трометамолом, або меглуміном та допоміжні речовини (полівінілпірролідон 8000 або поліетиленоксид 400, або пропіленгліколь 1,2, або їх комбінації) - у збалансованих кількостях. Склад та технологія отримання засобу забезпечує стабільність при зберіганні та зменшення вартості лікування, широкий спектр і високий рівень ефективності насамперед кардіотропної дії, а також антигіпоксичної, імуномоделюючої, гастропротекторної та ін., що цілком підтверджує виконання поставленого у корисній моделі завдання. Його токсичність (ДГК) в дослідах на тваринах склала 1000 мг/кг, а мутагенність, за експериментальними даними, істотно нижче, ніж у кверцетині. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 35 Лікарський засіб у формі концентрату для приготування інфузійного розчину, що містить діючу речовину на основі біофлавоноїда, допоміжні речовини та воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що як біофлавоноїд містить дигідрокверцетин, його сполуки і похідні та додатково містить аргінін або трометамол, або меглумін, а як допоміжні речовини містить полівінілпіролідон з м. м. 8000 або поліетиленоксид 400, або пропіленгліколь 1,2, або їх комбінації, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: дигідрокверцетин 0,5-2,5 аргінін або трометамол, або 0,2-1,0 меглумін полівінілпіролідон 8000 5,0-10,0 або поліетиленоксид 400 10,0-20,0 або пропіленгліколь 1,2 20,0-40,0 вода решта. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5