Антидіабетичний засіб для лікування та профілактики проявів синдрому інсулінорезистентності

Антидіабетичний засіб у формі таблеток, що містить як активну речовину (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбо 3 межує його клінічне використання, особливо у осіб з нирковою недостатністю та порушеною функцією печінки. Проведений аналіз інформаційних та патентних джерел не виявив впливу метформіну щодо відновлення функціональної здатності панкреатичних β-клітин. Найближчим аналогом заявленого засобу за складом є антидіабетичний засіб "Діакамф" у вигляді таблеток, який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну та антиоксидантну дії і містить як діючу речовину (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонову кислоту у кількості 62,5мас.% у сполученні з допоміжними речовинами: цукор молочний - 22,25мас.%, крохмаль картопляний - 12,25мас.%, полівінілпіролідон 2,0мас.% та кальцію стеарат - 1,0мас.%. Зазначений засіб "Діакамф" використовують як цукрознижуючий фармакологічний засіб при маніфестних формах ЦД 2 типу [6]. Недоліком антидіабетичного засобу "Діакамф" є недосконалий склад фармацевтичної композиції, обумовлений вмістом допоміжних речовин, які: - не забезпечують одержання таблеток відповідно до сучасних вимог; - не забезпечують належну біодоступність діючої речовини; - в цілому гальмують виявлення інших позитивних фармакологічних властивостей діючої речовини, наприклад, по відношенню до проявів синдрому IP. Проведений аналіз інформаційних та патентних джерел не виявив позитивного впливу антидіабетичного засобу "Діакамф" та його відомої активної речовини [7, 8] щодо лікування проявів синдрому IP, а також відновлення функціональної здатності панкреатичних β-клітин. У зв'язку з вищезазначеним для оцінки фармакологічних властивостей заявленого засобу метформін обрано як препарат порівняння. Задачею даної корисної моделі є створення антидіабетичного засобу у вигляді таблеток, у якому за рахунок збалансованого складу допоміжних речовин забезпечується одержання таблеток згідно сучасних вимог та підвищення біодоступності його активної речовини, завдяки чому досягається позитивний вплив заявленого засобу щодо проявів синдрому IP, що в остаточному підсумку дозволить підвищити лікувальний ефект пацієнтів зі зменшенням витрат на медикаментозну терапію. Поставлена задача вирішується таким чином, що антидіабетичний засіб у вигляді таблеток із вмістом (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти як активної речовини у сполученні з допоміжними речовинами, зокрема полівінілпіролідоном та лактозою згідно з корисною моделлю додатково містить натрій-карбоксиметилцелюлозу, натрійкроскармелозу та магнію стеарат при такому співвідношенні компонентів (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота 50,0-70,0 лактоза 25,0-30,0 натрійкарбоксиметилцелюлоза 3,5-5,0 натрійкроскармелоза 1,5-2,5 40098 4 полівінілпіролідон 1,5-2,5 магнію стеарат 0,5-2,0. Антидіабетичний засіб за даною корисною моделлю у вигляді таблеток з удосконаленим складом допоміжних речовин виявляє антигіперглікемічну (за відсутності розвитку гіпоглікемічних станів) та гіполіпідемічну дії, підвищує чутливість тканин до інсуліну, відновлює функціональну здатність панкреатичних β-клітин та може бути використаний як лікарський засіб для лікування проявів синдрому IP таких, як інсулінорезистентність, порушені толерантність до глюкози та вуглеводний обмін, гіпертригліцеридемія, знижений рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності, підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності та неестерифікованих жирних кислот. Проведені авторами численні дослідження антидіабетичного засобу за даною корисною моделлю підтвердили зазначені вище його фармакологічні властивості. Якісний та кількісний вміст допоміжних речовин у лікарській формі антидіабетичного засобу за даною корисною моделлю визначено експериментальним шляхом. Їх сукупність обумовлює підвищення біодоступності активної речовини, розширення спектру фармакологічних властивостей заявленого засобу та одержання лікарської форми (таблетки), яка за технологічними показниками відповідає встановленим вимогам. Лактоза та натрійкарбоксиметилцелюлоза відіграють у фармацевтичній композиції роль наповнювачів, які забезпечують міцність таблеток заявленого антидіабетичного засобу та полегшують процес їх виготовлення. Полівінілпіролідон у фармацевтичній композиції заявленого антидіабетичного засобу виконує роль пластифікатора та разом з іншими допоміжними речовинами забезпечує стійкість таблеток до руйнування. Магнію стеарат необхідний заявленому антидіабетичному засобу як ковзна речовина, що запобігає залипанню таблеткової маси у пресінструменті. Введення натрійкроскармелози як розпушуючої речовини до складу фармацевтичної композиції заявленого антидіабетичного засобу значно підвищує біодоступність активної речовини, що в цілому сприяє проявленню її нових фармакологічних властивостей: гіполіпідемічної дії, підвищення чутливості тканин до інсуліну та відновлення функціональної здатності панкреатичних β-клітин. Активна речовина антидіабетичного засобу за даною корисною моделлю, а також допоміжні речовини, що містяться у лікарській формі, відомі у фармацевтичній практиці, проте саме запропонований склад лікарської форми антидіабетичного засобу не відомий з джерел інформації. Корисна модель ілюструється нижченаведеними прикладами. Приклад 1 Одержання заявленого антидіабетичного засобу у вигляді таблеток. У місткість змішувача завантажують 1,332кг лактози, 0,204кг натрійкарбоксиметилцелюлози та перемішують 5 хвилин. Надалі до суміші додають 5 3,0кг (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти та продовжують перемішування протягом 10 хвилин. До одержаної суміші додають 0,096кг 10% водного розчину полівінілпіролідону та перемішують до її повного рівномірного зволоження. Вологе гранулювання одержаної маси проводять на грануляторі з розміром отворів 1,0-1,5мм. Одержаний гранулят сушать у сушильній шафі при 60°С до вологості 3-4%, обпудрюють 0,096мг натрійкроскармелозою та надалі піддають сухому гранулюванню через сітку з розміром отворів 1мм з подальшим обпудрюванням одержаного грануляту 0,072кг магнію стеаратом. Таблетування грануляту проводять на таблетковому пресі, який придатний для одержання даної лікарської форми. Одержують 12000 таблеток заявленого антидіабетичного засобу середньої маси 400мг або 24000 таблеток вказаного засобу середньої маси 200мг наступного складу (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)1,2,2-триметилциклопентанкарбонова кислота 62,5 лактоза 27,75 натрійкарбоксиметилцелюлоза 4,25 натрійкроскармелоза 2,0 полівінілпіролідон 2,0 магнію стеарат 1,5. Одержані за вказаною технологією таблетки заявленого антидіабетичного засобу відповідають встановленим вимогам за технологічними показниками та мають ефективну фармакологічну дію. Приклад 2 Дослідження фармакологічних властивостей заявленого антидіабетичного засобу. А. Дослідження впливу заявленого антидіабетичного засобу на показники глюкозного гомеостазу у щурів з індукованою фруктозою IP. Дослідження проведені на 20 статевозрілих щурах самцях лінії Вістар. IP індукували хронічним введенням фруктози (200мг/л з питною водою протягом 6 тижнів) [9]. Прийнято вважати, що висока концентрація фруктози може порушувати ранні 40098 6 етапи трансдукції інсулінового сигналу, а саме процеси фосфорилірування інсулінового рецептора й інсулін-рецепторного субстрату (IRS-1) [10]. Таблетки заявленого антидіабетичного засобу уводили тваринам перорально за допомогою зонду в дозі 25мг на кг маси тіла тварини у вигляді водної суспензії із Твіном-80, протягом 4 тижнів, починаючи з 3-го тижня експерименту. Аналогічним чином вводили препарат-порівняння метформін у дозі 50мг на кг маси тіла тварини. Контрольній групі тварин відповідно до аналогічної схеми уводили плацебо - 3-5% тонкодисперсну водну емульсію Твіну-80. Стан глюкозного гомеостазу піддослідних тварин оцінювали за показниками глікемії, інсулінемії й внутрішньочеревинного тесту толерантності до глюкози (ВЧТТГ) (3г на кг маси тіла тварини). Площа під глікемічним кривими (AUC - area under curve) при проведенні ВЧТТГ розраховували за допомогою комп'ютерної програми "Mathlab". Базальну інсулінемію визначали радіоіммунологічним методом "подвійних антитіл" за допомогою наборів "рио-ИНС-ПГ-125I". Коефіцієнт чутливості до інсуліну розраховували за допомогою короткого інсулінового тесту [10]. Статистичний аналіз одержаних результатів проводили за методами варіаційної статистики за допомогою стандартних пакетів програм Ехеl (версія 7), Biostat і Statistica (Stat. Soft. Inc., USA). Порівняння двох груп з нормальним розподілом здійснювали із застосуванням параметричного класичного t-критерію Стьюдента для незалежних вибірок і модифікованого t-критерію Стьюдента з розділювальними оцінками дисперсій. Розбіжність результатів уважали статистично достовірною при р