Лікувальний засіб у формі таблеток гемостатичної дії

1. Лікувальний засіб у формі таблеток гемостатичної дії з вмістом натрієвої солі ацетилсукцинанілової кислоти як діючої речовини, який відрізняється тим, що додатково містить цукрову пудру, натрій кроскармелозу, глюкозу або лактозу, тальк медичний, аеросил, кальцію стеарат або магнію стеарат, або кислоту стеаринову, крохмаль картопляний при наступному співвідношені компонентів (мас. %): натрієва сіль ацетилсукцинані47,5-52,5 лової кислоти цукрова пудра 21,0-24,0 натрій кроскармелоза 2,85-3,15 глюкоза або лактоза 15,0-25,0 U 2 (19) 1 3 40784 4 сикології АМН України. - К., 2004. - 22с.]. Ін'єкційну крохмаль картопляний 0,5 форму одержують розчиненням субстанції натрієКорисною моделлю передбачено, що заявлевої солі 4-ацетилсукцинанілової кислоти у воді для ний засіб виконаний у формі таблеток вкритих киін'єкцій. шковорозчинною оболонкою, що забезпечує стійПроте дана лікарська форма є нестійкою, некість до розчинення таблетки у кислому стабільною, ін'єкційний розчин необхідно готувати середовищі шлунку , запобігає руйнуванню діючої безпосередньо перед застосуванням. До недоліків речовини, дозволяє повністю усунути подразнююін'єкційної форми препарату також можна віднести чий вплив на слизову шлунку. Засіб добре розчинеобхідність застосування в умовах лікарні, травняється у лужному середовищі кишечника, забезматичність ін'єкцій, що особливо небажано для печує поступове вивільнення лікарської субстанції, дітей та людей похилого віку, та, як наслідок, можпролонгує дію активної речовини. ливе виникнення гематом, набряків, порушення Корисна модель передбачає використання цілісності тканин, шкіри та судин. будь-якої кишковорозчинної оболонки, яка забезКрім того даний засіб в ін'єкційній формі при печує необхідні умови для розчинення таблетки у внутрішньовенному застосуванні швидко виволужному середовищі кишечника, та обумовлює диться з організму, тому потребує частішого, напоступове вивільнення лікарської субстанції, провіть щогодинного, введення препарату. До того ж лонгуючи дію заявленого засобу. безпосереднє введення в кров такого засобу підЯк варіант кишковорозчинна оболонка може вищує ризик його токсичного впливу. мати наступний склад (мас %): Завданням корисної моделі є створення лікарПоліакрилатна дисперсія 30 % ського засобу гемостатичної дії, який завдяки ви(у перерахунку на суху речовину 58,4 конанню у формі таблеток з кишковорозчинною EudragitL 100-55) оболонкою, обумовлює високу фармацевтичну Тальк медичний 25,32 активність засобу, можливість достатньо тривалоМакрогол типу 6000 10,0 го утримування в організмі, що дозволяє зменшити Титану діоксид 5,8 прийом засобу до 2-х разів на добу, обумовлює Кислотний-червоний 2С 0,08 зручність його використання, стабільність діючої Силіконова емульсія 0,4 речовини при пероральному застосуванні, можлиВміст діючої речовини заявленого засобу навість амбулаторного лікування. Пероральний засіб трієвої солі ацетилсукцинанілової кислоти під умобільш прийнятий для дітей та дорослих, і надає вною назвою сукцифенат може варіювати від 47,5 можливість його використання для профілактики до 52,5мас%. Оптимальним з точки зору фармакровотеч. кологічних властивостей є вміст сукцифенату Поставлене завдання вирішується таким чи50мас% . ном, що у лікувальному засобі у формі таблеток Якщо вміст натрієвої солі 4гемостатичної дії з вмістом натрієвої солі ацетилацетилсукцинанілової кислоти менший за 47,5%, сукцинанілової кислоти в якості діючої речовини, то можливе зниження фармакологічної дії заявлекорисною моделлю передбачено, що засіб додатного засобу та порушення ефективного дозування. ково містить цукрову пудру, натрій кроскармелозу, При вмісті натрієвої солі 4глюкозу або лактозу, тальк медичний, аеросил, ацетилсукцинанілової кислоти більшим за 52,5%, кальцію стеарат або магнію стеарат, або кислоту можливе зростання токсичності препарату, виникстеаринову, крохмаль картопляний при наступнонення побічних ефектів, розвиток гіперкоагуляції, му співвідношені компонентів (мас %): що може привести до порушень судиннонатрієва сіль ацетилсукцинанілової кровеносної системи. кислоти 47,5-52,5 Допоміжні формоутворюючі речовини заявленого засобу вибрані експериментальним шляхом і цукрова пудра 21,0-24,0 натрій кроскармелоза 2,85-3,15 є оптимальними з точки зору фармакологічної активності засобу та технологічності лікарської форглюкоза або лактоза 15,0-25,0 ми (таблетки). тальк медичний 1,0-3,0 Вміст цукрової пудри менший за 21%, обумоваеросил 0,2-1,0 кальцію стеарат або, магнію стеарат, лює порушення технологічних показників якості або кислота стеаринова 0,75-2,0 засобу, а саме здатності таблеткової маси до пресування та зменшення міцності таблеток. крохмаль картопляний 0,45Вміст цукрової пудри більший за 24%, призво0,55, дить до неоднорідності поверхні таблеток-ядер, та причому таблетки вкриті кишковорозчинною збільшення їх гігроскопічності. Оптимальний вміст оболонкою. Оптимальний варіант виконання заявцукрової пудри у складі засобу 22,67мас%. леного засобу згідно з корисною моделлю містить При вмісті натрію кроскармелози меншім за компоненти при наступному співвідношенні (мас 2,85%, збільшується час розпадання таблеток. %): Збільшення вмісту натрію кроскармелози понатрієва сіль ацетилсукцинанілової киснад 3,15%, недоцільне, бо його розпушуюча дія не лоти 50,0 цукрова пудра 22,67 зростає. Оптимальній вміст - 3,0мас%. натрій кроскармелоза 3,0 Якщо вміст глюкози або лактози менший за глюкоза 20,33 15%, то погіршується розпадання та розчинення таблеток. тальк медичний 2,0 аеросил 0,5 кальцію стеарат 1,0 5 40784 6 При збільшенні вмісту глюкози або лактози Вміст компонентів оболонки: поліпонад 25%, знижуються показники стабільності акрилатна дисперсія 30% (у перетаблеток. Оптимальний вміст глюкози -20,33мас%. рахунку на суху речовину Eudragit L Якщо вміст тальку медичного менший за 1%, 100-55) 0,01460 відбувається порушення технологічних показників тальк медичний 0,00633 якості - спостерігається прилипання таблеток до макрогол типу 6000 0,00250 пуансонів та стінок матриці таблеткового пресу, титану діоксид 0,00145 нерівномірне розподілення таблеткової маси, погікислотний-червоний 2С 0,00002 ршення плинності грануляту. силіконова емульсія 0,0001 Збільшення вмісту тальку медичного понад Середня маса оболонки 0,02500г. 3%, може призвести до збільшення засобу та ви0,325г. Маса таблетки, вкритої оболонкою никнення подразнюючої дії на шлунок. ОптимальПриготування таблеток-ядер. ний вміст тальку - 2,0мас% Відважували компоненти ядра таблеток у кільПри вмісті аеросилу меншим за 0,2%, збількостях: натрієву соль ацетилсукцинанілової кислошується адгезія таблеткової маси до поверхні пути – 150г, цукрову пудру – 68г, глюкозу – 61г, наансонів преса та погіршується виштовхування матрію кроскармелозу – 9г, тальк – 6г, аеросил - 1,5г си, а також плинність грануляту. та кальцію стеарату – 3г і просіювали їх на віброЯкщо вміст аеросилу більший за 1%, то погірситі. Просіяні компоненти збирали у таровані збіршиться плинність таблеткової маси. Оптимальний ники. вміст аеросилу 0.5мас%. Для приготування зволожувача відважували Якщо вміст кальцію стеарату або магнію стеа1,5г крохмалю картопляного та відмірювали мірнирату або кислоти стеаринової менший за 0,75%, то ком у ємність 48,5мл води очищеної, яку підігрівавідбувається погіршення виштовхування таблеток ли до температури 95-100°С. Крохмаль картопляз матриці та прилипання таблеток до пуансонів ний у невеликій ємкості змішували з невеликою пресу. кількістю води очищеної та вливали повільно у Збільшення вмісту кальцію стеарату або магємкість з нагрітою водою. Проводили перемішунію стеарату або кислоти стеаринової понад 2%, вання впродовж 15хв до одержання однорідної може призвести до збільшення температури табмаси. Отриманий 3% крохмальний клейстер охолеткової маси при пресуванні, що викликає порулоджували до кімнатної температури, проціджувашення технологічних показників якості таблеток. ли крізь сітку з розміром отворів (0,2±0,03)мм, пеОптимальний вміст цих компонентів - 1,0мас% реносили у окремий збірник. Якщо вміст крохмалю картопляного менший за У змішувач завантажували попередньо просі0,45%, то погіршиться міцність таблеток та їх стаяні компоненти ядра таблеток: цукрову пудру, глюбільність при зберіганні. козу, сукцифенат і натрій кроскармелозу та переПри збільшенні вмісту крохмалю картопляного мішували протягом 5-7 хвилин до рівномірного понад 0,55%, погіршується вологість таблеткової розподілу компонентів. Далі до сухих інгредієнтів суміші та стабільність таблеток при зберіганні. додавали зволожувач – 3% крохмальний клейстер Оптимальний вміст крохмалю картопляного та проводили змішування протягом 10±3хв до рів0,5мас%. номірного розподілу вологи по всій масі. Після Заявлений засіб одержують наступним чином: цього проводили вивантаження вологої маси у підготовлені у необхідній кількості компоненти збірник. змішують та зволожують. Проводять вологу грануОдержану вологу масу засипали порційне у ляцію, одержані гранули сушать, проводять суху гранулятор і протирали крізь сітку з розміром грануляцію, обпудрюють гранулят, таблетують, отворів (2±0,07)мм у збірники. Сушіння гранул готують плівкоутворюючу суміш, покривають табпроводили у вакуум-сушильних шафах поличковолетки оболонкою. го типу при товщині шару 0,8-1см, температурі Одержують таблетки двоопуклі, гладкі, ядро (55±5)°С до залишкової вологи (2,5±0,5)%. таблетки білого кольору, кишковорозчинна оболоВисушений гранулят пропускали крізь сітку нка таблетки переважно рожевого кольору. гранулятора з розміром отворів 1,2мм, збираючи Корисна модель ілюструється прикладами. гранули у ємність. Приклад 1. Обпудрювання гранул проводили у змішувачіДля приготування заявленого засобу у формі опудрювачі, куди завантажували висушені гранули таблеток використовували наступні компоненти з та підготовані тальк, аеросил та кальцію стеарат. вмістом на 1 таблетку (г.): Усе перемішували протягом 3-5хв. Масу вивантажували у збірник. Таблетки пресували на таблетковій машині, натрієва сіль ацетилсукцинанілової пуансонами двуопуклої форми масою 0,300±5% г і діаметром 9мм. У процесі роботи періодично пекислоти 0,1500 ревіряли зовнішній вигляд, масу таблеток, їх стицукрова пудра 0,0680 раність, розпадання. Знепилювали таблетки. Гонатрій кроскармелоза 0,0090 тові таблетки збирали у збірник, зважували на Глюкоза 0,0610 вагах та передавали на покриття у відтарованих тальк медичний 0,0060 збірниках. аеросил 0,0015 Приготування плівкоутворюючої системи. кальцію стеарат 0,0030 Зважували компоненти кишковорозчинного покрохмаль картопляний 0,0015 криття у такій послідовності: Euldgarit L100-55 Середня масса ядра таблетки 0,3г. 7 40784 8 14,6г, тальк - 6,3г, макрогол типу 6000 - 2,5г, титан Були проведені фармакокінетичні дослідження діоксид - 1,4г, кислотний-червоний 2С - 0,02г, води біодоступності заявленого засобу у формі таблеочищеної - 98мл, 0,1М розчину силіконової емульток, вкритих кишково-розчинною оболонкою, у посії - 1мл. рівнянні з таблетками без покриття та з ін'єкційною Для приготування 30% поліакрилатної дисперформою натрієвої солі ацетилсукцинанілової киссії змішували Euldgarit L100-55 з 49,0мл води очилоти (далі - сукцифенат). Досліди проводили на щеної. Додавали повільно 10 крапель 0,1М розчистатевозрілих кролях породи шиншила масою тіла ну силіконової емульсії та перемішували протягом 2,7-3,3кг (в середньому, 3,0кг). 30хв. Були сформовані 4 групи дослідних тварин по Готували суспензію титану діоксиду і тальку з 5 осіб у кожній. Дослідним тваринам першої групи 2мл води, ретельно розтираючи в окремих ступвводили сукцифенат в ін'єкційній формі, тваринам ках. другої групи вводили сукцифенат внутрішньошлуРозчиняли 2,5 макроголу типу 6000 в 25мл вонково, тварини третьої групи одержували таблетки ди очищеної, одержували 10% розчин. сукцифенату без оболонки, а тварини четвертої Розчиняли кислотний-червоний 2С у 5мл підігрупи - таблетки сукцифенату з кишковорозчинним грітої до 60°С води очищеної. покриттям. Суспензії титану діоксиду, тальку, 10% розчиДля вивчення абсолютної біодоступності різну макроголу типу 6000 та барвника змішували та них лікарських форм сукцифенату кролям у крайододавали до поліакрилатної суспензії, в яку додаву вену вуха вводили внутрішньовенне розчин вали 17мл води очищеної. Ретельно перемішувасукцифенату у дозій діючої речовини 50мг/кг. Табли змішувачем протягом 10-15хв. з додаванням летки з кишковорозчинним покриттям та таблетки силіконової емульсії та фільтрували крізь капробез покриття вводили однократно внутрішньошлунове сито. нково у дозі 50мг/кг без порушення цілостності Покриття таблеток плівковою оболонкою. таблеток. 1% водний розчин сукцифенату вводили Нанесення плівкової кишковорозчинної оболооднократно внутрішньошлунково через доуденанки проводили у дражирувальному котлі. Спочатку льний зонд у дозі 50мг/кг. встановлювали необхідні параметри обладнання: Кров для аналізу відбирали з крайової вени кут нахилу котла від 30° до 40°С, швидкість обервуха кролів у заздалегідь гепаринізовані пробірки тання котла від 20 до 25об/хв. Для нанесення поза наступними схемами: криття поміщали таблетки-ядра у дражирувальний - до і через 0,08; 0,25; 1; 2 і 4 години після внукотел. Покриваючий розчин вводили у котел . Пістрішньовенного введення субстанції сукцифенату; ля нанесення необхідної кількості захисної оболо- до і через 0,25; 0,5; 1,2; 3 і 4 години після нки таблетки сушили при безперервному обертанвведення внутрішньошлунково таблеток без обоні котла ще протягом 5-7хв. Готові таблетки лонок і окремо сукцифенату; вивантажували із дражирувального котла і витри- до і через 1;2;3;4;5;7 і 9 годин після введення мували для додаткового підсушування протягом таблеток , вкритих кишковорозчинною оболонкою . 10-12 годин при кімнатній температурі. Кров центрифугували при 3000об/хв протягом Таблетки масою 0,325±5%, вкриті кишковороз5хв. Одержану плазму обробляли відразу. Кількісчинною оболонкою, фасували по 10 штук у контуне визначення вмісту сукцифенату у плазмі здійсрну чарункову упаковку із ПВХ плівки. нювали методом високоефективної рідинної хроПриклад 2. матографії (ВЕРХ). Дані експериментів наведені у таблицях 1-4. Таблиця 1. Динаміка концентрації (мкг/мл) сукцифенату у плазмі крові кролів після внутрішньовенного введення розчину сукцифенату у дозі 50мг/кг Дослідні тварини 1. 2. 3. 4. 5. Середнє значеня Концентрація сукцифенату після введення досліджуваного засобу через 0,08год. 0,25год. 1год. 2год. 4год. 43,32 8,03 4,26 1,04 0,015 31,96 6,97 2,82 0,97 0,21 29.22 5.67 3.61 0.82 0 45,83 10,17 4,27 1,74 0,25 37,01 7,90 3,99 1,07 0,13 37,47 7.75 3,79 1,128 0,118 9 40784 10 Таблиця 2. Динаміка концентрації (мкг/мл) сукцифенату у плазмі крові кролів після внутрішлункового введення субстанції сукцифенату в дозі 50мг/кг Дослідні тварини 1. 2. 3. 4. 5. Середнє значення Концентрація сукцифенату після введення досліджуваного засобу через 0,25год. 0,5год. 1год. 2год. 3год. 4год. 0,44 0,93 0,47 0,10 0,13 0 0,72 1,47 0,81 0,18 0,16 0 0,63 1,82 0,68 0,12 0 0,53 0,99 0,57 0.16 0,13 0 0,54 1,16 0,58 0,12 0 0,572 1,274 0,622 0,136 0,084 0 Таблиця 3. Динаміка концентрації (мкг/мл) сукцифенату у плазмі крові кролів після внутрішлункового введення таблеток без оболонки в дозі 50мг/кг Дослідні тварини 1. 2. 3. 4. 5. Середнє значення Концентрація сукцифенату після введення досліджуваного засобу через 0,25год. 0,5год. 1год. 2год. 3год. 4год. 0,31 0,77 1,04 0,48 0,25 0 0,52 0,72 1,53 0,41 0,17 0 0,39 0,69 0,97 0,29 0,13 0 0 0,47 0,87 0,34 0,15 0 0,43 0,58 1,26 0,43 0,17 0 0,33 0,646 1,134 0,39 0,174 0 Таблиця 4. Динаміка концентрації (мкг/мл) сукцифенату у плазмі крови кролів після внутрішлункового введення з кишковорозчинною оболонкою таблеток у дозі 50мг/кг Концентрація сукцифенату після введення досліджуваного засобу Дослідні тварини 1. 2. 3. 4. 5. Середнє значення 1год. 0.16 0.14 0.17 0 0 2год. 0.14 0.21 0.182 0,10 0,12 3год. 0.27 0.24 0.31 0,13 0,32 4год. 0.53 0.41 0.43 0,31 0,64 5год. 0.91 0.74 0.78 0,42 1,17 7год. 0.63 0.54 0.57 0,30 0.72 9год. 0 0 0 0 0.25 0,094 0,150 0,254 0,464 0,804 0,552 0,041 Як видно з представлених даних (табл.1), після внутрішньовенного введення сукцифенату відбувається швидке зниження діючої речовини в крові: через 15хв. рівень сукцифенату знижується більш, ніж у 4,8 рази, через 1год. - у 10 разів, а через 4год. у крові реєструються кількості слідів. Аналіз фармакокінетичних параметрів сукцифенату показує, що не дивлячись на його високі концентрації у початковий момент (С=368,1мкг/мл),сукцифенат швидко елімінує з організму з константою елімінації 1,15год і періодом напіввиведення Т=0,6год. та середнім часом утримання в організмі 0,32год. Елімінація речовини з організму - це інтегральний показник, що включає процеси метаболізму, розподіли по органах і виведення речовини. Така швидка елімінація сукцифенату не може бути обумовлена лише процесами виведення: загальний кліренс сукцифенату складає 1,8л/кг/год. Значення об'ємів розподілу сукцифенату у центральному (0,14л/кг) і периферичному пулі (0,43л/кг) свідчать про помірний розподіл його до органів і тканин. Таким чином швидка елімінація сукцифенату обумовлена в основному його швидкою біотрансформацією в організмі. Дані табл. 2 свідчать про те, що при внутрішньошлунковому введенні субстанції сукцифенату лікарська речовина виявляється у крові вже через 15хв., а через 0,5год. концентрація досягає пікового значення і дорівнює 1,3мкг/мл. В період з 0.5 до 2год рівень сукцифенату різко знижується (концентрація сукцифенату складає 10,7% від пікових зна 11 40784 12 чень), а до 3год. у крові реєструються лише кільТаким чином, при використанні заявленого закість слідів сукцифенату. Швидка елімінація суксобу у формі таблеток з кишковорозчинною обоцифенату при внутрішньошлунковому введенні лонкою час максимальної концентрації зміщується пояснюється ефектом першого проходження через з 0,5 до 5год., середній час всмоктування складає печінку,а також хімічним розпадом діючої речови4,9год. і є в 6-7 разів довшим, ніж при введенні ни у кислому середовищі. субстанції сукцифенату або таблеток без оболонПісля внутрішньошлунковому введення ки з вмістом сукцифенату. При цьому поступове таблеток з вмістом сукцифенату без оболонки всмоктування, не дивлячись на швидку елімінацію, спостерігається збільшення часу досягнення макприводить до того, що сукцифенат тривало циркусимальної концентрації. Це можна пояснити тим, лює у системному кровотоці (5,2год.). Використанщо для розчинення у шлунку таблеток без оболоння заявленого засобу у формі таблеток з кишковоки, необхідний додатковий час (таб. 3). розчинною оболонкою призводить до збільшення Порівняльний аналіз одержаних даних після абсолютної біодоступності сукцифенату більше, внутрішньошлункового введення субстанції сукніж у два рази. цифенату і таблеток з вмістом сукцифенату без Приклад 3 оболонки свідчать, що параметри, які характериВивчення гемостатичної дії заявленого засобу зують всмоктування і виведення діючої речовини у формі таблеток з кишковорозчинною оболонкою мають схожі значення: середній час всмоктування проводили на білих лінійних щурах масою 230 ± складає 0,65год. та 0,3год. середній час утриман20г. Гемостатичний ефект оцінювали за часом ня в організмі майже однаковий і дорівнює 0,97год. згортання крові при використанні заявленого засодля субстанції і 1,14год. для таблеток. бу у порівнянні з контролем (інтактні тварини) та Низькі значення абсолютної біодоступності супрепаратом порівняння (амінокапронова кислота). кцифенату при внутрішньошлунковому введенні Заявлений засіб вивчали в ефективній дозі аксубстанції і таблеток без оболонки можна пояснитивної речовини 13,9мг/кг., а також в дозах, які у 2, ти розпаданням лікарської речовини у кислому та 4 рази перевищювали ефективну. Досліджувані середовищі шлунку. засоби вводили у вигляді водно-масляної суспензії При внутрішньошлунковому введенні таблеток (розчинник твін-80 + дистильована вода ) внутрішз вмістом сукцифенату, покритих кишковорозчинньошлунково за 60хв. до дослідження. При досліною оболонкою (таб.4) динаміка концентрації сукдженні використовували наступну методику: на цифенату у плазмі крові істотно змінюється. Непідігріте на долоні знежирене скло наносили крапзначні кількості сукцифенату починають лю крові, взяту з хвостової вени щурів. Через рівні реєструватися тільки через 1год. (0,09мкг/мл) попроміжки часу (3-5хв.) через краплю проводили тім рівень сукцифенату поступово зростає і досячистою голкою до появлення першої нитки фібригає максимального значення через 5год. після ну. Одержані результати обробляли з використанвведення. Далі протягом наступних 2 годин споням t-критерія Стьюдерта. стерігається поступове зниження плазмового рівня Результати дослідження наведені у табл.5. сукцифенату і до 9год. він складає близько 5% від максимуму. Таблиця 5. Вивчення гемостатичної активності заявленого засобу порівняно з препаратом порівняння та контролем. Речовини Доза, мг/кг Заявлений засіб у формі таблеток з вмістом сукцифенату, вкритих кишковорозчинною оболонкою Амінокапронова кислота Контроль 13,9мг/кг 28мг/кг 56мг/кг 100мг/кг Аналіз даних таблиці 5 доводить, що найбільш виражену гемостатичну дію заявлений засіб виявляє у дозі 28мг/кг, тоді як препарат порівняння має виражену гемостатичну дію у дозі 100мг/кг. Таким чином заявлено новий лікувальний засіб гемостатичної дії у формі таблеток, вкритих кишковорозчинною оболонкою, який відрізняється тривалістю гемостатичної дії, не має небажаних побічних ефектів та вираженої токсичності, що вигідно відрізняє його від відомих гемостатиків. Кишковорозчинна оболонка таблеток забезпечує розпадання останніх у кишечнику, виключаючи Середній час згортання X ± SX 67 ± 1,3 36,8 + 0,92 71,6 ± 4,2 21 ± 0,45 82,6 ± 1,37 подразнюючий вплив засобу на шлунок та запобігаючи руйнуванню діючої речовини у кислому середовищі шлунку. Засіб має пролонговану дію внаслідок поступового вивільнення діючої речовини при розчиненні таблетки. Нова фармацевтична композиція ефективна для лікування та профілактики кровотеч різної етіології. Заявлений засіб може бути виготовлений на хіміко-фармацевтичних підприємствах з використанням стандартного обладнання. 13 Комп’ютерна верстка М. Мацело 40784 Підписне 14 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601