Лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток

УКРАЇНА (19) UA (11) 50210 (13) U (51) МПК (2009) A61K 9/16 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) ЛІКАРСЬКИЙ ПРЕПАРАТ ПРОТИСУДОМНОЇ ДІЇ ТОПІРАМАТУ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК Таблетки топірамату І0 = =І/Іmах*100 9,40 4,70 9,40340 1360 30,91 12,20 6,10 7,25081 608 13,82 12,50 6,25 7,07746 592 13,45 13,00 6,50 6,80635 592 13,45 14,50 7,25 6,10544 640 14,55 15,40 7,70 5,75060 3840 87,27 2Ө Ө d, Å І 16,20 8,10 5,46837 640 14,55 ТОП ТОП лактоза топ топ топ топ+лакто за 25,45 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 20,90 10,45 4,24805 3360 76,36 21,20 10,60 4,18861 1140 22,30 11,15 3,98442 720 22,80 11,40 3,89816 1160 25,91 16,36 26,36 23,80 11,90 3,73659 520 11,82 24,40 12,20 3,64605 720 26,00 13,00 3,42519 720 16,36 16,36 27,50 13,75 3,24168 272 6,18 28,70 29,50 33,00 37,00 37,70 38,50 17,82 16,36 10,55 5,09 9,09 8,00 14,35 3,10881 14,75 3,02630 16,50 2,71288 18,50 2,42827 18,85 2,38477 19,25 2,33704 784 720 464 224 400 352 причому кристалічна структура визначена при використанні випромінювання 1,5405 Å. 4. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що субстанція топірамату має наступну кристалічну структуру: 2Ө 9,20 12,10 13,00 14,60 15,20 16,10 17,20 18,40 20,00 20,90 22,20 23,30 24,60 25,90 27,20 Топірамат, субстанція Ө d, Å І І0=І/Іmах*100 4,60 9,61236 4420 50,23 6,05 7,31430 1960 22,27 6,50 6,80988 3120 35,45 7,30 6,06700 640 7,27 7,60 5,82883 7760 88,18 8,05 5,50497 1800 20,45 8,60 5,15531 3080 35,00 9,20 4,82171 440 5,00 10,00 4,43944 3280 37,27 10,45 4,25026 8800 100,00 11,10 4,00422 480 5,45 11,65 3,81761 240 2,73 12,30 3,61874 2700 30,68 12,95 3,43997 1400 15,91 13,60 3,27845 360 4,09 (13) 19,10 9,55 4,64414 1120 топ+лакто за топ+лакто за лактоза топ+лакто за лактоза топ лактоза топ+лакто за топ лактоза топ+лакто за лактоза топ топ лактоза лактоза лактоза, 50210 38,18 (11) 17,30 8,65 5,12307 1680 UA (21) u200913364 (22) 22.12.2009 (24) 25.05.2010 (46) 25.05.2010, Бюл.№ 10, 2010 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (57) 1. Лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток, який містить топірамат у терапевтично прийнятих дозах, целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію крохмалю гліколят, магнію стеарат, який відрізняється тим, що додатково містить лактозу, коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк при наступних співвідношеннях в таблетці-ядрі, мас. %: топірамат 25-34,5 целюлоза мікрокристалічна 36,9-30,9 лактоза 16,5-20,11 крохмаль кукурудзяний прежелатинізований 8,9-10,0 натрію крохмалю гліколят 3,40-4,14 коповідон 2,7-3,20 тальк 2,10-2,83 кремнію діоксид колоїдний безводний 0,5-0,69 магнію стеарат 0,4-0,55, причому на таблетку-ядро нанесене плівкове покриття. 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що використовується мікрокристалічна целюлоза марки 101. 3. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що має наступну кристалічну структуру: U 2 (19) 1 3 27,60 27,90 28,80 29,40 29,90 30,70 32,00 32,90 33,60 33,90 35,20 35,90 36,90 38,50 39,70 40,80 41,10 42,10 43,40 44,80 47,30 48,00 49,20 49,80 13,80 13,95 14,40 14,70 14,95 15,35 16,00 16,45 16,80 16,95 17,60 17,95 18,45 19,25 19,85 20,40 20,55 21,05 21,70 22,40 23,65 24,00 24,60 24,90 3,23183 3,19776 3,09985 3,03794 2,98826 2,91219 2,79679 2,72231 2,66718 2,64426 2,54953 2,50141 2,43588 2,33825 2,27030 2,21160 2,19614 2,14626 2,08494 2,02299 1,92173 1,89533 1,85188 1,83096 50210 280 260 80 920 160 400 40 680 320 360 40 480 80 3120 200 120 160 400 600 4400 120 40 120 160 3,18 2,95 0,91 10,45 1,82 4,55 0,45 7,73 3,64 4,09 0,45 5,45 0,91 35,45 2,27 1,36 1,82 4,55 6,82 50,00 1,36 0,45 1,36 1,82 5. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що лактоза має наступну кристалічну структуру: 2Ө 11,90 12,50 14,40 16,40 17,10 19,10 20,10 21,20 Ө 5,95 6,25 7,20 8,20 8,55 9,55 10,05 10,60 Таблетоза d, Å 7,43292 7,07746 6,14762 5,40213 5,18254 4,64414 4,41529 4,18861 І 288 3520 80 3168 4960 8800 24320 6880 І0=І/Іmах*100 1,18 14,47 0,33 13,03 20,39 36,18 100,00 28,29 Корисна модель належить до медицини, а саме, до твердої дозованої форми -покритих оболонкою таблеток топірамату і може використовуватися як протисудомний засіб. Субстанція являє собою білий або майже білий кристалічний порошок, який легко розчинний в метиловому спирті, етиловому спирті та метиленхлориді, мало розчинний в толуолі, дуже мало розчинний в н-гексані, помірно розчинний у воді, розчинний у водних розчинах лужних гідроксидів. Субстанція має дуже гіркий смак і при виготовленні лікарських форм потребує ретельних умов 4 22,80 23,80 25,60 26,20 27,50 28,40 29,00 31,10 31,80 33,10 34,90 36,20 36,90 37,70 38,20 39,90 40,70 11,40 11,90 12,80 13,10 13,75 14,20 14,50 15,55 15,90 16,55 17,45 18,10 18,45 18,85 19,10 19,25 20,35 3,89816 3,73659 3,47780 3,39950 3,24168 3,14096 3,07732 2,87415 2,81246 2,70492 2,56942 2,48007 2,43462 2,38477 2,35470 2,33704 2,21565 2400 3840 2064 848 1248 960 288 896 800 720 1120 704 1248 2848 1856 960 432 9,87 15,79 8,49 3,49 5,13 3,95 1,18 3,68 3,29 2,96 4,61 2,89 5,13 11,71 7,63 3,95 1,78 6. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що дифрактограма целюлози мікрокристалічної має гало при наступних кутах: Кут 2Ө° Кут Ө° 14,9 16,4 22,50 34,50 7,451 8,2 11,25 17,25 d,A° І імп/с 5,945 5,405 3,95 2,60 2120 2120 7360 720 Відносна інтенсивність, % 28,8 28,8 100 9,78 7. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що в кристалічній структурі таблеток топірамат визначено незалежно від компонентів при наступних значеннях 2Ө° - 9,4°, 12,2°, 13°, 22,3°, 24,4°, 29,5°, причому дифрактограма передає незалежне відтворення лактози, при 2Ө° - 12,5°, 20°, 22,8°, 26°, 28,7°. переробки внаслідок дуже малої стабільності під впливом температури та вологи. Відомі численні ефіри хлорсульфату та сульфамату 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-P-Dфруктопіранози та їх протисудомна дія у ссавців і відповідно їх використання при лікуванні таких хвороб, як епілепсія та глаукома [США №4, 513, 006, April 23, 1985, C07D309/00(20060101); C07D309/06(20060101); С07Н9/04(20060101); С07Н9/00(20060101); А61К031/35; C07D311/78; C07D311/94; C07D309/06.]. Відомо, що для підвищення стабільності, а саме в ін'єкційних формах, використовують топі 5 50210 рамат у комплексі з циклодекстрином. (US2008194519 (А1), А61К31/357; А61К31П24 А61К31/724; А61Р25/08; А61Р25/16; 2008-08-14.). Відомо, що в твердих лікарських формах запропонована корегована форма у вигляді пелет посилкою, гранулами якої є активна речовина, чий смак приховується другим шаром для зменшення надзвичайно гіркоти топірамату. Гранули можуть містити тільки топірамат у гранульованій або кристалічній формі або топірамат з одним чи більше наповнювачами, які потім формують у гранули або кульки. За даною корисною моделлю бажаною твердою дозовано формою є мікросфери, які посипають на м'яку їжу або потім фасують у желатинові капсули (№UA 65607 15.04.2004 МПК (2006) А61К9/14) Відомо також, що для підвищення стабільності створено двофазну таблетку, що містить топірамат, ксантанову камедь та активну речовину (WO2004054547 (А1) - 2004-07-01 А61К9/20К4; А61К9/20К4В) Найближчою до корисної моделі, що заявляється, є фармацевтична композиція на основі манітолу, висушеного розпилювальною сушкою, в кількості від 25 до 70% від маси таблетки. Таблетки з дозами 100мг та 25мг мають такий склад: Топірамат Гранульований та висушений розпи2 лювальною сушкою манітол Крохмаль прежелатинізований Starch 3 1500 4 Целюлоза мікрокристалічна 5 Натрію кроскармелоза Кремнію диоксид колоїдний безвод6 ний 7 Магнію стеарат Загальна маса таблетки 1 25мг 100мг 25,0 100,00 38,1 152,40 8,55 34,20 19,0 76,00 2,85 11,40 0,36 1,44 1,14 4,56 95,0 380,00 [WO 2006/097946 А1, А61К 9/16, 2006]. Недоліком цієї фармацевтичної композиції є недостатня стиранність. Такі таблетки повинні мати стиранність не більш 1%. Цей показник є фармацевтичною вимогою взагалі для таблеток для національних та міжнародних Фармакопеи. Вимога стиранності таблеток-ядер для всіх препаратів не може бути однаковою. Вона залежить від технологічних властивості суміші, що пресують, але у всякому випадку повинна бути не більш 1%. Другий недолік полягає в тому, що середня вага таблетки 100мг має недостатні геометричні характеристики: круглі таблетки з дозою 100мг мають малу висоту для діаметру 11мм і дуже товсті для діаметру 10мм. В основу корисної моделі поставлено задачу створення таблетки-ядра з покриттям плівковою оболонкою, яка мала би стиранність не більш 0,2%. Поставлену задачу вирішують тим, що лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток, який містить топірамат у терапевтично прийнятих дозах, целюлозу мікрокристалічну, крохмаль кукурудзяний прежелатинизований, натрію крохмалю гліколят, магнію стеарат, згідно з 6 корисною моделлю, додатково містить лактозу, коповідон, кремнію диоксид колоїдний безводний, тальк при наступних співвідношеннях в таблетціядра, мас, %: топірамат 25-34,5 целюлоза мікрокристалічна 36,9-30,9 лактоза 16,5-20,11 крохмаль кукурудзяний прежелатинізований 8,9-10,0 натрію крахмалю гліколят 3,40-4,14 коповідон 2,7-3,20 тальк 2,10-2,83 кремнію диоксид колоїдний безводний 0,5-0,69 магнію стеарат 0,4-0,55, причому, на таблетку-ядро нанесене плівкове покриття У лікарському препараті використовується мікрокристалічна целюлоза марки 101. Лікарський препарат протисудомної дії топірамату у формі таблеток має наступну кристалічну структуру: Таблетки топірамату 2Ө Ө d,Å І І0=І/Іmах*100 9,40 4,70 9,40340 1360 30,91 12,20 6,10 7,25081 608 13,82 12,50 6,25 7,07746 592 13,45 13,00 6,50 6,80635 592 13,45 14,50 7,25 6,10544 640 14,55 15,40 7,70 5,75060 3840 87,27 16,20 8,10 5,46837 640 14,55 17,30 8,65 5,12307 1680 38,18 19,10 9,55 4,64414 1120 25,45 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 20,90 10,45 4,24805 3360 76,36 21,20 10,60 4,18861 1140 25,91 22,30 11,15 3,98442 720 16,36 22,80 11,40 3,89816 1160 26,36 23,80 11,90 3,73659 520 11,82 24,40 12,20 3,64605 720 16,36 26,00 13,00 3,42519 720 16,36 27,50 13,75 3,24168 272 6,18 28,70 14,35 3,10881 784 17,82 29,50 14,75 3,02630 720 16,36 33,00 16,50 2,71288 464 10,55 37,00 18,50 2,42827 224 5,09 37,70 18,85 2,38477 400 9,09 38,50 19,25 2,33704 352 8,00 ТОП ТОП лактоза топ топ топ топ+лактоза топ+лактоза топ+лактоза лактоза топ+лактоза лактоза топ лактоза топ+лактоза топ лактоза топ+лактоза лактоза Топ топ лактоза лактоза лактоза причому кристалічна структура визначена визначену при використанні випромінювання 1,5405 Å. Субстанція топірамату має наступну кристалічну структуру: 2Ө 9,20 12,10 13,00 14,60 15,20 Ө 4,60 6,05 6,50 7,30 7,60 Топірамат, субстанція d,Å І І0=І/Іmах*100 9,61236 4420 50,23 7,31430 1960 22,27 6,80988 3120 35,45 6,06700 640 7,27 5,82883 7760 88,18 7 16,10 17,20 18,40 20,00 20,90 22,20 23,30 24,60 25,90 27,20 27,60 27,90 28,80 29,40 29,90 30,70 32,00 32,90 33,60 33,90 35,20 35,90 36,90 38,50 39,70 40,80 41,10 42,10 43,40 44,80 47,30 48,00 49,20 49,80 8,05 8,60 9,20 10,00 10,45 11,10 11,65 12,30 12,95 13,60 13,80 13,95 14,40 14,70 14,95 15,35 16,00 16,45 16,80 16,95 17,60 17,95 18,45 19,25 19,85 20,40 20,55 21,05 21,70 22,40 23,65 24,00 24,60 24,90 Кут 2Ө° 14,9 16,4 22,50 34,50 50210 5,50497 5,15531 4,82171 4,43944 4,25026 4,00422 3,81761 3,61874 3,43997 3,27845 3,23183 3,19776 3,09985 3,03794 2,98826 2,91219 2,79679 2,72231 2,66718 2,64426 2,54953 2,50141 2,43588 2,33825 2,27030 2,21160 2,19614 2,14626 2,08494 2,02299 1,92173 1,89533 1,85188 1,83096 1800 3080 440 3280 8800 480 240 2700 1400 360 280 260 80 920 160 400 40 680 320 360 40 480 80 3120 200 120 160 400 600 4400 120 40 120 160 Кут Ө° 7,451 8,2 11,25 17,25 20,45 35,00 5,00 37,27 100,00 5,45 2,73 30,68 15,91 4,09 3,18 2,95 0,91 10,45 1,82 4,55 0,45 7,73 3,64 4,09 0,45 5,45 0,91 35,45 2,27 1,36 1,82 4,55 6,82 50,00 1,36 0,45 1,36 1,82 d, Å 5,945 5.405 3,95 2,60 У кристалічній структурі таблеток топірамат визначено незалежно від компонентів при наступних значеннях 2Ө°-9,4°, 12,2°, 13°, 22,3° 24,4°, 29,5°, причому дифрактограма передає незалежне відтворення лактози, при 2Ө-12,5°, 20°, 22,8°, 26°, 28,7°. Особливість даної корисної моделі полягає в тому, що середня вага таблеток для 25мг і 100мг виключає можливість пропорційного розподілу компонентів. Завдяки тому, що кількісний відсоток топірамату в таблетках 100мг вище, ніж у таблетках 25мг, пропорційність компонентів, які відповідають за міцність таблетки, її розпадання і розчинення, різна. Середня маса таблетки-ядра для дози 100мг становить 290-350мг, що дозволяє отримати круглі таблетки з достатніми геометричними параметрами для діаметру 10мм. В даній технології застосовано метод прямого пресування, який забезпечується використанням трьох компонентів: целюлози мікрокристалічної 8 Лактоза має наступну кристалічну структуру: 2Ө 11,90 12,50 14,40 16,40 17,10 19,10 20,10 21,20 22,80 23,80 25,60 26,20 27,50 28,40 29,00 31,10 31,80 33,10 34,90 36,20 36,90 37,70 38,20 39,90 40,70 Ө 5,95 6,25 7,20 8,20 8,55 9,55 10,05 10,60 11,40 11,90 12,80 13,10 13,75 14,20 14,50 15,55 15,90 16,55 17,45 18,10 18,45 18,85 19,10 19,25 20,35 Таблетоза d,Å І 7,43292 288 7,07746 3520 6,14762 80 5,40213 3168 5,18254 4960 4,64414 8800 4,41529 24320 4,18861 6880 3,89816 2400 3,73659 3840 3,47780 2064 3,39950 848 3,24168 1248 3,14096 960 3,07732 288 2,87415 896 2,81246 800 2,70492 720 2,56942 1120 2,48007 704 2,43462 1248 2,38477 2848 2,35470 1856 2,33704 960 2,21565 432 І0=І/Іmах*100 1,18 14,47 0,33 13,03 20,39 36,18 100,00 28,29 9,87 15,79 8,49 3,49 5ДЗ B,95 1,18 3,68 3,29 2,96 4,61 2,89 5,13 11,71 7,63 3,95 1,78 Дифрактограма целюлози мікрокристалічної має гало при наступних кутах: І імп/с 2120 2120 7360 720 Відносна інтенсивність, % 28,8 28,8 100 9,78 марки 101, лактози моногідрату (таблетози 80) та крохмалю кукурузного прежелатинізованого. Незважаючи на те, що ці допоміжні речовини класично використовують як наповнювачі та частково розпушувачі, кількісні співвідношення цих компонентів не можуть бути визначені без експериментальної роботи, тому що, як визначилось, кількість целюлози мікрокристалічної значно вища, ніж інших компонентів - лактози і крохмалю, причому кращі результати отримані при застосуванні целюлози мікрокристалічної марки 101, яка звичайно використовується в технології вологої грануляції. Використання для забезпечення розчинності коповідону в суміші з натрію крохмалю гліколятом дало можливість зміцнення таблетки при забезпеченні необхідних показників - розпадання і кінетики розчинення. Застосування цих аморфних речовин, крім того, дало можливість збільшити пластичність використаних кристалічних речовин: топірамату, целюлози мікрокристалічної, лактози, що, окрім 9 50210 підвищення міцності, дозволило проводити процес таблетування на високих швидкостях. Застосування коповідону в суміші з натрію крохмалю гліколятом у таких незначних кількостей - біля 7% від маси кристалічних речовин - є новим, не випливає з рівня техніки. Нестандартний вибір наповнювачів визначив необхідність застосування тальку, причому з'явилися його додаткові функції в механізмі дії. Звичайно тальк використовується для забезпечення плинності порошків, у даному випадку, крім плинності порошків, відзначено збільшення питомої ваги порошків більш ніж на 5%. Встановлення кристалічної структури топірамату в таблетках вирішується проведенням рент 10 геноструктурних досліджень при наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор; мідний антикатод λ=1,5405Å, напруга 40кВ, сила струму 40мА; розміщення Ө-Ө; діапазон вимірювань 5-40°; безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10с; приріст перед кожним вимірюванням 0,02°; графітовий монохроматор на відбитому промені. Корисна модель пояснюється прикладами, наведеними в таблиці 1 Склад таблетки визначено в мг і мас. %. Таблиця 1 Склад таблетки Топірамат Целюлоза мікристалічна Лактоза моногідрат Крохмаль прежелатинізований Натрію крахмалю гліколят Коповідон Тальк Кремнію диоксид колоїдний Магнію стеарат Маса таблетки-ядра Покриття Склад таблетки Топірамат Целюлоза мікристалічна Лактоза моногідрат Крохмаль прежелатинізований Натрію крохмалю гліколят Коповідон Тальк Кремнію диоксид колоїдний Магнію стеарат Маса таблетки-ядра Покриття Приклад 1 Приклад 2 мг 25,00 33,25 15,10 мас. % 27,78 36,94 16,80 мг 25,00 39,50 16,50 мас. % 25,00 39,50 16,50 8,00 8,90 9,50 9,50 3,25 2,40 2,10 0,50 0,40 90,00 4,00 3,61 2,70 2,33 0,50 0,44 100,00 3,40 3,10 2,10 0,50 0,40 100,0 4,00 3,40 3,10 2,10 0,50 0,40 100,0 Приклад 3 мг мас. % 100,00 34,48 78,00 26,9 50,40 17,38 29,00 10,00 11,50 3,97 9,30 3,20 8,20 2,83 2,00 0,69 1,60 0,55 290 100,00 10,00 В таблиці 2 наведені порівняльні показники якості таблеток, отриманих згідно з корисною моделлю та прототипом. Приклад 4 мг мас. % 100,00 31,25 93,00 29,06 60,40 18,87 32,00 10,00 13,00 4,06 9,60 3,00 8,40 2,63 2,00 0,63 1,60 0,50 320,0 100,00 10,00 Приклад 5 мг мас. % 100,00 28,57 108,00 30,86 70,4 20,11 35,0 10,00 14,5 4,14 9,9 2,83 8,6 2,46 2,0 0,57 1,6 0,46 350,0 100,00 10,00 макс JANSSEN-CILAG FARMACEUTICA LDA наведено в таблиці 3. Таблиця 3 Таблиця 2 Таблетки про- Таблетки запроПоказники якості тотипу 25мг понованого скла100мг ду 25мг 100мг Стійкість до ро50Н 90Н 74Н 97Н здавлювання Не Не Стиранність Не біль- Не більбільше більше таблеток-ядер ше 0,2% ше 0,2% 1% 1% Кінетику розчинення таблеток запропонованого складу і препарату-порівняння таблеток Топа Показники якості Розчинення 5 мин Розчинення 15 мин Розчинення 30 мин Таблетки ТопамакТаблетки запросу JANSSENпонованого склаCILAG FARMAду CEUTICA LDA 25мг 100мг 25 мг 100мг 81,79 71,20 78,49 81,61 93,00 98,10 91,86 92,15 96,83 94,48 95,90 97,41 11 50210 В таблиці 4 наведено дифрактограму таблеток Топамаксу фірми "Cilag AG" для "Janssen Pharmaceutica N.V.", Швейцарія/Бельгія. Таблиця 4 Топамакс 2Ө Ө d, Å І І0=І/Іmах*100 9,20 4,60 9,60737 320 7,27 12,00 6,00 7,37120 400 9,09 12,50 6,25 7,07746 520 11,82 13,00 6,50 6,80635 560 12,73 14,50 7,25 6,10544 280 6,36 15,30 7,65 5,78796 1800 40,91 16,30 8,15 5,43505 400 9,09 17,20 8,60 5,15263 1120 25,45 19,10 9,55 4,64414 1200 27,27 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 20,70 10,35 4,28864 2480 56,36 21,20 10,60 4,18861 1840 41,82 22,30 11,15 3,98442 520 11,82 22,80 11,40 3,89816 760 17,27 23,80 11,90 3,73659 360 8,18 24,40 12,20 3,64605 440 10,00 25,30 12,65 3,51835 2120 48,18 27,50 13,75 3,24168 280 6,36 29,40 14,70 3,03636 440 10,00 32,80 16,40 2,72897 320 7,27 37,00 18,50 2,42827 280 6,36 37,70 18,85 2,38477 600 13,64 38,30 19,15 2,34878 360 8,18 ТОП ТОП лактоза топ топ топ топ+лактоза топ+лактоза топ+лактоза лактоза топ+лактоза лактоза топ лактоза топ+лактоза топ лактоза топ+лактоза топ топ+лактоза лактоза лактоза лактоза На кристалічну структуру таблеток впливають кристалічна структура компонентів та їх кількісний склад у лікарській формі. Відомо, що значення імпульсу на дифрактограмі є адитивною величиною з суми вкладів кожного з компонентів, який має відгук при цій довжині хвилі. Кристалічна структура зразка запропонованих таблеток (Топіромаксу 100мг), що мають склад прикладу 4, наведена у таблиці 5. Таблиця 5 Топіромакс 2Ө Ө d, Å І І0=І/Іmах*100 9,40 4,70 9,40340 1360 30,91 12,20 6,10 7,25081 608 13,82 12,50 6,25 7,07746 592 13,45 13,00 6,50 6,80635 592 13,45 14,50 7,25 6,10544 640 14,55 15,40 7,70 5,75060 3840 87,27 16,20 8,10 5,46837 640 14,55 17,30 8,65 5,12307 1680 38,18 19,10 9,55 4,64414 1120 25,45 20,00 10,00 4,43714 4400 100,00 20,90 10,45 4,24805 3360 76,36 21,20 10,60 4,18861 1140 25,91 22,30 11,15 3,98442 720 16,36 22,80 11,40 3,89816 1160 26,36 23,80 11,90 3,73659 520 11,82 24,40 12,20 3,64605 720 16,36 26,00 13,00 3,42519 720 16,36 ТОП ТОП лактоза топ топ топ топ+лактоза топ+лактоза топ+лактоза лактоза топ+лактоза лактоза топ лактоза топ+лактоза топ лактоза 12 27,50 13,75 3,24168 28,70 14,35 3,10881 29,50 14,75 3,02630 33,00 16,50 2,71288 37,00 18,50 2,42827 37,70 18,85 2,38477 38,50 19,25 2,33704 272 784 720 464 224 400 352 6,18 17,82 16,36 10,55 5,09 9,09 8,00 топ+лактоза лактоза топ топ лактоза лактоза лактоза Топірамат фірм «Alkaloida», Угорщина, та «CF Pharma», Угорщина, як показали дослідження, мають дифрактограми, які відрізняються незначно і мають наступну кристалічну структуру. Таблиця 6 2Ө 9,20 12,10 13,00 14,60 15,20 16,10 17,20 18,40 20,00 20,90 22,20 23,30 24,60 25,90 27,20 27,60 27,90 28,80 29,40 29,90 30,70 32,00 32,90 33,60 33,90 35,20 35,90 36,90 38,50 39,70 40,80 41,10 42,10 43,40 44,80 47,30 48,00 49,20 49,80 Ө 4,60 6,05 6,50 7,30 7,60 8,05 8,60 9,20 10,00 10,45 11,10 11,65 12,30 12,95 13,60 13,80 13,95 14,40 14,70 14,95 15,35 16,00 16,45 16,80 16,95 17,60 17,95 18,45 19,25 19,85 20,40 20,55 21,05 21,70 22,40 23,65 24,00 24,60 24,90 Топірамат, субстанція d, Å І І0=І/Іmах*100 9,61236 4420 50,23 7,31430 1960 22,27 6,80988 3120 35,45 6,06700 640 7,27 5,82883 7760 88,18 5,50497 1800 20,45 5,15531 3080 35,00 4,82171 440 5,00 4,43944 3280 37,27 4,25026 8800 100,00 4,00422 480 5,45 3,81761 240 2,73 3,61874 2700 30,68 3,43997 1400 15,91 3,27845 360 4,09 3,23183 280 3,18 3,19776 260 2,95 3,09985 80 0,91 3,03794 920 10,45 2,98826 160 1,82 2,91219 400 4,55 2,79679 40 0,45 2,72231 680 7,73 2,66718 320 3,64 2,64426 360 4,09 2,54953 40 0,45 2,50141 480 5,45 2,43588 80 0,91 2,33825 3120 35,45 2,27030 200 2,27 2,21160 120 1,36 2,19614 160 1,82 2,14626 400 4,55 2,08494 600 6,82 2,02299 4400 50,00 1,92173 120 1,36 1,89533 40 0,45 1,85188 120 1,36 1,83096 160 1,82 Лактоза (таблетоза 80) має наступну дифрактограму. 13 50210 14 Таблиця 7 2Ө 11,90 12,50 14,40 16,40 17,10 19,10 20,10 21,20 22,80 23,80 25,60 26,20 27,50 28,40 29,00 31,10 31,80 33,10 34,90 36,20 36,90 37,70 38,20 39,90 40,70 Ө 5,95 6,25 7,20 8,20 8,55 9,55 10,05 10,60 11,40 11,90 12,80 13,10 13,75 14,20 14,50 15,55 15,90 16,55 17,45 18,10 18,45 18,85 19,10 19,25 20,35 Таблетоза d, Å І 7,43292 288 7,07746 3520 6,14762 80 5,40213 3168 5,18254 4960 4,64414 8800 4,41529 24320 4,18861 6880 3,89816 2400 3,73659 3840 3,47780 2064 3,39950 848 3,24168 1248 3,14096 960 3,07732 288 2,87415 896 2,81246 800 2,70492 720 2,56942 1120 2,48007 704 2,43462 1248 2,38477 2848 2,35470 1856 2,33704 960 2,21565 432 І0=І/Іmах*100 1,18 14,47 0,33 13,03 20,39 36,18 100,00 28,29 9,87 15,79 8,49 3,49 5,13 3,95 1,18 3,68 3,29 2,96 4,61 2,89 5,13 11,71 7,63 3,95 1,78 Дифрактограма целюлози мікрокристалічної має гало при наступних кутах 2Ө°. Комп’ютерна верстка О. Рябко Таблиця 8 Кут 2Ө° Кут Ө° d,A° І імп/с Відносна інтенсивність, % 14,9 7,451 5,945 2120 28,8 16,4 8,2 5.405 2120 28,8 22,50 11,25 3,95 7360 100 34,50 17,25 2,60 720 9,78 Порівняння дифрактограми таблеток з дифрактограмою субстанції і з дифрактограмами кристалічних допоміжних речовин показали, по-перше, належність двох гало, площа яких значно менше в таблетках Топамаксу. Ці гало характеризують наявність аморфної фази в структурі таблеток, утворюються внаслідок вищої кількості мікрокристалічної целюлози, збільшення їх площі зумовлено використанням марки мікрокристалічної целюлози марки 101, а не 102, яка частіш використовується для прямого пресування) Дифрактограма дає можливість визначити, що топірамат визначається незалежно від компонентів при наступних значеннях 2Ө°-9,4°, 12,2°, 13°, 22,3°, 24,4°, 29,5°. В інтервалі 2Ө 12°-13° дифрактограми таблеток мають специфічну форму, яка значно відрізняється від форм субстанції і допоміжних речовин і може бути використана для експрес-ідентифікації при неруйнуючому контролі. В інтервалі 2Ө 19°-21° збіг значень максимальної інтенсивності надає дифрактограмі таблеток характерного вигляду, який також може бути використаний для неруйнівного контролю. В інтервалі 2Ө 32-40° дифрактограма передає незалежне відтворення лактози. Для виготовлення таблеток топірамат, целюлозу мікристалічну, лактозу моногідрат, крохмаль прежелатинізований, натрію крохмалю гліколят, коповідон, тальк, кремнію диоксид колоїдний зважують, змішують, калібрують, знову змішують з магнію стеаратом, таблетують та наносять плівкове покриття. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601