Лікарський препарат у формі таблеток

1. Лікарський препарат у формі таблеток, що містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 35 мг, кристалічний наповнювач та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що як кристалічний наповнювач використовують кальцію гідрофосфат дигідрат, а лікарський препарат має наступну кристалічну структуру, визначену при використанні випромінювання 1,5405Å: 240 6,06 43,30 21,65 2,08844 112 2,83 кф+ тр(н.ф) кф+тр 44,90 22,45 2,01767 80 2,02 Кф 45,50 22,75 1,99245 192 4,85 Кф 47,80 23,90 1,90181 120 3,03 кф(н.ф) 48,60 24,30 1,87235 256 6,46 кф(н.ф) 49,00 24,50 1,85800 112 2,83 кф(н.ф) 50,50 25,25 1,80628 312 7,88 Кф 50,80 25,40 1,79631 144 3,64 Кф 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що триметазидину дигідрохлорид має наступну кристалічну структуру Триметазидину дигідрохлорид 3,40 12,99187 15 0,38 TP 8,40 4,20 10,52048 24 0,61 TP 11,70 5,85 7,55953 3960 100,00 кф+тр 15,00 7,50 5,90303 40 1,01 Кф+тр 16,20 8,10 5,46837 112 2,83 TP 17,00 8,50 5,21280 175 4,42 TP 17,90 8,95 4,95268 184 4,65 TP 18,40 9,20 4,81921 216 5,45 TP 18,90 9,45 4,69283 352 8,89 К 19,30 9,65 4,59646 256 6,46 Кф 20,00 10,00 4,43714 264 6,67 Tp 21,00 10,50 4,22805 1264 31,92 кф+тр 21,80 10,90 4,07467 224 5,66 К 23,50 11,75 3,78361 440 11,11 кф+тр 26,60 13,30 3,34928 136 3,43 кф+тр 27,30 13,65 3,26497 120 3,03 Кф 28,80 14,40 3,09824 96 2,42 кы+тр 29,40 14,70 3,03636 1394 35,20 кф+тр 30,70 15,35 2,91068 472 11,92 кф+тр 31,40 15,70 2,84737 80 2,02 кф+тр 32,80 16,40 2,72897 56 1,41 кф+тр 34,30 17,15 2,61298 528 13,33 кф+тр 35,60 17,80 2,52049 64 1,62 кф+тр 37,00 18,50 2,42827 220 5,56 кф+тр 39,90 19,95 2,25821 104 2,63 кф+тр 41,70 20,85 2,16480 304 7,68 кф+тр(н.ф) 2θ 6,80 θ 3,40 d, Å 12,99861 I 112 І відн. % 6,09 7,90 3,95 11,19098 32 1,74 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 10,40233 9,82551 7,76181 6,86245 6,46347 6,19359 5,94551 5,47121 5,21550 4,95525 4,69526 4,48383 4,35329 4,19079 4,09534 4,00422 3,86672 3,76976 3,72311 3,60431 3,53392 3,38856 32 24 808 264 80 168 400 768 960 416 1840 408 272 504 584 136 752 1024 592 176 128 744 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 U 6,80 (13) lo=l/lmax*100 41523 d, Å (11) θ UA 2θ (19) I 42,30 21,15 2,13547 3 41523 27,20 13,60 3,27845 1192 64,78 28,10 14,05 3,17546 216 11,74 28,80 14,40 3,09985 864 46,96 29,70 14,85 3,00793 432 23,48 30,40 15,20 2,94025 304 16,52 31,20 15,60 2,86666 320 17,39 31,80 15,90 2,81392 224 12,17 32,80 16,40 2,73038 504 27,39 33,50 16,75 2,67492 136 7,39 34,60 17,30 2,59235 192 10,43 35,30 17,65 2,54253 288 15,65 36,00 18,00 2,49469 160 8,70 36,90 18,45 2,43588 248 13,48 37,80 18,90 2,37993 104 5,65 38,70 19,35 2,32663 128 6,96 40,60 20,30 2,22203 200 10,87 42,40 21,20 2,13177 160 8,70 43,50 21,75 2,08038 120 6,52 45,40 22,70 1,99764 40 2,17 46,40 23,20 1,95689 160 8,70 48,20 24,10 1,88793 24 1,30 49,30 24,65 1,84835 64 3,48 3. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що кальцію гідрофосфат дигідрат має наступну кристалічну структуру Кальцію гідрофосфат дигідрат 2θ θ d, Å І 5,80 7,62843 4200 6,55 10,45 11,70 12,80 13,20 14,25 6,75812 4,25026 3,80152 3,47960 3,37595 3,13179 200 3120 320 80 1600 120 4,76 74,29 7,62 1,90 38,10 2,86 14,65 3,04808 3200 76,19 30,50 31,30 32,50 32,80 34,30 35,80 37,10 39,10 39,60 40,10 15,25 15,65 16,25 16,40 17,15 17,90 18,55 19,55 19,80 20,05 2,93083 2,85773 2,75490 2,73038 2,61434 2,50816 2,42321 2,30374 2,27580 2,24857 1360 200 400 360 1080 120 480 40 120 360 32,38 4,76 9,52 8,57 25,71 2,86 11,43 0,95 2,86 8,57 41,20 42,00 43,30 44,60 45,40 47,80 48,50 49,20 50,20 20,60 21,00 21,65 22,30 22,70 23,90 24,25 24,60 25,10 2,19104 2,15114 2,08953 2,03159 1,99764 1,90279 1,87695 1,85188 1,81731 120 520 560 200 80 240 80 360 280 2,86 12,38 13,33 4,76 1,90 5,71 1,90 8,57 6,67 4. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза має наступну кристалічну структуру Кут 2θ° Кут θ° d, Å І імп./с Відносна інтенсивність, % 14,9 7,451 5,945 2120 16,4 8,2 5,405 2120 28,8 22,50 11,25 3,95 7360 100 34,50 17,25 2,60 720 9,78 100,00 13,10 20,90 23,40 25,60 26,40 28,50 29,30 l=l/lmax*100 11,60 4 Корисна модель належить до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення, виробництва та застосування препарату серцеве - судинної дії -триметазидину дигідрохлориду в формі таблеток, які містять 35 мг діючої речовини. Триметазидину дигідрохлорид має формулу: OCH3 N OCH3 , 2HCl HN OCH3 Триметазидину дигідрохлорид білий мікрокристалічний порошок, добре розчинний у воді (до 80 %) і, саме тому, швидко засвоюється 28,8 організмом і підтримує енергетичний обмін у клітинах, підвищує рівень аденозинтрифосфату, захищаючи клітини від гіпоксії. Триметазидіну дигідрохлорид застосовується для профілактики стенокардії, для лікування ішемії, запаморочення судинного походження. Триметазидину дигідрохлорид як лікарська речовина відомий з 1966 року, але немає дослідів про взаємний вплив кристалічних речовин на кристалічну структуру композиції в таблетках. Відомо, що зміна кристалічних властивостей може призвести до зміни біофармацевтичних показників препарату або може бути причиною ускладнень технологічного процесу [Патент USA 3262852, 514/252.12, 514/929, 544/394, 1966]. При виготовленні таблеткової лікарської форми використовуються різноманітні допоміжні речо 5 41523 вини: наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини та інші речовини, частина яких є кристалічними, а частина аморфними речовинами. Відомо, що добова доза триметазидіну дигідрохлориду 60 мг повинна бути роздрібнена на трьохразове застосування на добу [FR 2 490 963, А61К9/20 04.02.1982]. Проте при цьому не досягається рівномірного вивільненнятриметазидину дигідрохлориду протягом доби, особливо найменше його вивільнення перед ранковим застосуванням, а в цей час найчастіше за все трапляються критичні моменти серцевої діяльності. Тому створено препарати з пролонгованим вивільненням діючої речовини. Відомо матриксну таблетку триметазидину дигідрохлориду на основі твердої матриці. У складі використовується манітол як наповнювач для створення матриці, а також застосовується грануляція лікарської і допоміжної речовин і воску монтанового розчином еудрагіту RS РО 100 [UA 12297 МПК2006 А61 К 31/495]. Таблетки мають такий вміст: діючу речовину триметазидину дигідрохлорид у кількості 15-30 мас. %, переважно 17,5 -25 % від маси таблетки ядра, мікрокристалічну целюлозу в кількості 10-17 %, переважно 12-14 % від маси таблетки - ядра, поліметакрілат, який незалежно від РН повільно пропускає водні розчини, в кількості 18-27 %, переважно 20 - 26 % від маси таблетки, як 2θ° 10,08 16,88 17,8 21,50 24,24 25,31 26,68 28,14 29,57 30,62 31,63 32,24 33,28 34,22 35,16 35,83 39,42 41,00 43,22 44,70 45,80 47,10 49,35 52,18 Θ° 5,04 8,44 8,90 10,60 12,12 12,655 13,34 14,07 14,785 15,31 15,815 16,12 16,64 17,11 17,58 17,915 19,71 20,50 21,61 22,35 22,90 23,55 24,675 26,09 В цьому патенті зазначено, що для точнішої характеристики максимумів, які визначають наявність кристалічних структур з певними міжплощинними відстанями, було застосовано 6 гідрофобні полімери використовуються різні види восків в кількості 20-31 % загальної маси таблетки - ядра. В патенті UA 80087 С2МПК CD A61K31/495 фірмою SERVIER запропонована матриксна таблетка, в якій використовується інша допоміжна речовина кальцію дифосфат, як наповнювач, і гідроксипропілметилцелюлоза, як регулятор швидкості розчинення. В патенті UA 80087 С2МПК CD A61K31/495 фірмою SERVIER запропонована матриксна таблетка, в якій використовується інша допоміжна речовина кальцію дифосфат, як наповнювач, і гідроксипропілметилцелюлоза, як регулятор швидкості розчинення. Гідроксипропілметилцелюлоза забезпечує створення гідрофільної матриці. В цих таблетках кристалічні речовини мають такий склад: Триметазидину дигідрохлорид 35 мг Кальцію гідро фосфат дігідрат 62,3 Аморфні допоміжні речовини (Полівініпірролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, до маси 200 Аеросил, Магнію стеарат) мг Найближчим до корисної моделі, що заявляється, є триметазидину дигідрохлорид, який має наступну кристалічну структурну [UA №28550, C07D 209/00, 2007] d, Å 13,03 7,80 7,40 6,22 5,45 5,22 4,96 4,711 4,48 4,33 4,20 4,12 4,00 3,89 3,79 3,72 3,39 3,27 3,11 3,01 2,94 2,86 2,74 2,60 Інтенсивність Імп/cI 4710 10852 1172 933 7900 10493 661 9083 2952 2713 1183 1064 1183 1530 2127 3657 1183 3538 8725 1291 1183 2952 1769 2474 Іотн.% 43,4 100 10,8 8,6 72,8 96,7 60,9 83,7 27,2 25,0 10,9 9,8 10,9 14,1 19,6 33,7 10,9 32,6 80,4 11,9 10,9 27,2 16,3 22,8 випромінювання 2,29Å. Проте більшість досліджень застосовують для цієї мети випромінювання 1,5405Å, тому результати важко порівнювати. При такому режимі дифрактометр 7 41523 має більш значну інерційність і більш вірогідна можливість не визначення окремих параметрів дифрактограми. В патенті немає інформації, які зразки субстанції вивчались і чи була попередня підготовка зразків, наприклад, перекристалізація. В основу корисної моделі поставлено задачу визначити кристалічну структуру лікарського препарату, що містить триметазидину дигідрохлориду у фіксованій лікарській дозі 35 мг, при використанні випромінювання 1,5405Å для визна2θ 6,80 8,40 11,70 15,00 16,20 17,00 17,90 18,40 18,90 19,30 20,00 21,00 21,80 23,50 26,60 27,30 28,80 29,40 30,70 31,40 32,80 34,30 35,60 37,00 39,90 41,70 42,30 43,30 44,90 45,50 47,80 48,60 49,00 50,50 50,80 θ 3,40 4,20 5,85 7,50 8,10 8,50 8,95 9,20 9,45 9,65 10,00 10,50 10,90 11,75 13,30 13,65 14,40 14,70 15,35 15,70 16,40 17,15 17,80 18,50 19,95 20,85 21,15 21,65 22,45 22,75 23,90 24,30 24,50 25,25 25,40 d, Å 12,99187 10,52048 7,55953 5,90303 5,46837 5,21280 4,95268 4,81921 4,69283 4,59646 4,43714 4,22805 4,07467 3,78361 3,34928 3,26497 3,09824 3,03636 2,91068 2,84737 2,72897 2,61298 2,52049 2,42827 2,25821 2,16480 2,13547 2,08844 2,01767 1,99245 1,90181 1,87235 1,85800 1,80628 1,79631 I 15 24 3960 40 112 175 184 216 352 256 264 1264 224 440 136 120 96 1394 472 80 56 528 64 220 104 304 240 112 80 192 120 256 112 312 144 8 чення якості лікарського препарату у формі таблеток та можливості запобігання фальсифікації. Поставлену задачу вирішують тим, що в лікарському препараті у формі таблеток, який містить триметазидину дигідрохлорид у фіксованій лікарській дозі 35 мг, кристалічний наповнювач та допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, як кристалічний наповнювач використовують Кальцію гідрофосфат дігідрат, а лікарський препарат має наступну кристалічну структуру lo=l/lmax*100 0,38 0,64 100,00 1,01 2,83 4,42 4,65 5,45 8,89 6,46 6,67 31,92 5,66 11,11 3,43 3,03 2,42 35,20 11,92 2,02 1,41 13,33 1,62 5,56 2,63 7,68 6,06 2,83 2,02 4,85 3,03 6,46 2,83 7,88 3,64 Триметазидину дигідрохлорид має наступну кристалічну структуру Тр Тр кф+тр Кф+тр Тр Тр Тр Тр К Кф Тр кф+тр К кф+тр кф+тр Кф кы+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр(н.ф) кф+тр(н.ф) кф+тр Кф Кф кф(н.ф) кф(н.ф) кф(н.ф) Кф Кф 9 2θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,6035,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 θ 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 41523 Триметазидину дигідрохлорид d, Å I 12,99861 112 11,19098 32 10,40233 32 9,82551 24 7,76181 808 6,86245 264 6,46347 80 6,19359 168 5,94551 400 5,47121 768 5,21550 960 4,95525 416 4,69526 1840 4,48383 408 4,35329 272 4,19079 504 4,09534 584 4,00422 136 3,86672 752 3,76976 1024 3,72311 592 3,60431 176 3,53392 128 3,38856 744 3,27845 1192 3,17546 216 3,09985 864 3,00793 432 2,94025 304 2,86666 320 2,81392 224 2,73038 504 2,67492 136 2,59235 192 2,54253 288 2,49469 160 2,43588 248 2,37993 104 2,32663 128 2,22203 200 2,13177 160 2,08038 120 1,99764 40 1,95689 160 1,88793 24 1,84835 64 Кальцію гідрофосфат дігідрат має наступну кристалічну структуру 10 Івідн % 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 11 2θ 11,60 13,10 20,90 23,40 25,60 26,40 28,50 29,30 30,50 31,30 32,50 32,80 34,30 35,80 37,10 39,10 39,60 40,10 41,20 42,00 43,30 44,60 45,40 47,80 48,50 49,20 50,20 θ 5,80 6,55 10,45 11,70 12,80 13,20 14,25 14,65 15,25 15,65 16,25 16,40 17,15 17,90 18,55 19,55 19,80 20,05 20,60 21,00 21,65 22,30 22,70 23,90 24,25 24,60 25,10 41523 12 кальцію гідро фосфат дігідрат d, Å I 7,62843 4200 6,75812 200 4,25026 3120 3,80152 320 3,47960 80 3,37595 1600 3,13179 120 3,04808 3200 2,93083 1360 2,85773 200 2,75490 400 2,73038 360 2,61434 1080 2,50816 120 2,42321 480 2,30374 40 2,27580 120 2,24857 360 2,19104 120 2,15114 520 2,08953 560 2,03159 200 1,99764 80 1,90279 240 1,87695 80 1,85188 360 1,81731 280 l=l/lmax*100 100,00 4,76 74,29 7,62 1,90 38,10 2,86 76,19 32,38 4,76 9,52 8,57 25,71 2,86 11,43 0,95 2,86 8,57 2,86 12,38 13,33 4,76 1,90 5,71 1,90 8,57 6,67 Мікрокристалічна целюлоза має наступну кристалічну структуру дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детекКут 2θ Кут θ° 14,9 16,4 22,50 34,50 7,451 8,2 11,25 17,25 d, A° І імп/с Віднос на інтенсивність, % 5,945 2120 28,8 5.405 2120 28,8 3,95 7360 100 2,60 720 9,78 Дослідження кристалічних структур різних зразків субстанції здійснювали в наступних умовах: тор. Мідний антикатод λ=1,5405А°, напруга 40 кВ, сила струму 40 мА Розміщення θ - θ Діапазон вимірювань 5-40° Безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с. Приріст перед кожним вимірюванням 0,02°. При тих же умовах експерименту визначено кристалічні структури запресованих порошків триметазидину дигідрохлориду двох фірм - Sochinas (Швейцарія) і Orgasynth (Франція), які приведені в таблицях 1 і 2. 13 41523 14 Таблиця 1 2θ 6,80 7,90 8,50 9,00 11,40 12,90 13,70 14,30 14,90 16,20 17,00 17,90 18,90 19,80 20,40 21,20 21,70 22,20 23,00 23,60 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,10 28,80 29,70 30,40 31,20 31,80 32,80 33,50 34,60 35,30 36,00 36,90 37,80 38,70 40,60 42,40 43,50 45,40 46,40 48,20 49,30 θ 3,40 3,95 4,25 4,50 5,70 6,45 6,85 7,15 7,45 8,10 8,50 8,95 9,45 9,90 10,20 10,60 10,85 11,10 11,50 11,80 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,05 14,40 14,85 15,20 15,60 15,90 16,40 16,75 17,30 17,65 18,00 18,45 18,90 19,35 20,30 21,20 21,75 22,70 23,20 24,10 24,65 Триметазидину дигідрохлорид Sochinas d, Å I 12,99861 112 11,19098 32 10,40233 32 9,82551 24 7,76181 808 6,86245 264 6,46347 80 6,19359 168 5,94551 400 5,47121 768 5,21550 960 4,95525 416 4,69526 1840 4,48383 408 4,35329 272 4,19079 504 4,09534 584 4,00422 136 3,86672 752 3,76976 1024 3,72311 592 3,60431 176 3,53392 128 3,38856 744 3,27845 1192 3,17546 216 3,09985 864 3,00793 432 2,94025 304 2,86666 320 2,81392 224 2,73038 504 2,67492 136 2,59235 192 2,54253 288 2,49469 160 2,43588 248 2,37993 104 2,32663 128 2,22203 200 2,13177 160 2,08038 120 1,99764 40 1,95689 160 1,88793 24 1,84835 64 Івідн % 6,09 1,74 1,74 1,30 43,91 14,35 4,35 9,13 21,74 41,74 52,17 22,61 100,00 22,17 14,78 27,39 31,74 7,39 40,87 55,65 32,17 9,57 6,96 40,43 64,78 11,74 46,96 23,48 16,52 17,39 12,17 27,39 7,39 10,43 15,65 8,70 13,48 5,65 6,96 10,87 8,70 6,52 2,17 8,70 1,30 3,48 15 41523 16 Таблиця 2 2θ 5.9 6,8 8,0 10,2 11,40 12,2 12,90 13,70 14,30 14,90 16,30 17,00 17,90 18,90 19,90 20,60 21,20 21,70 22,20 23,00 23,50 23,90 24,70 25,20 26,30 27,20 28,80 29,70 30,40 31,20 32,80 33,50 34,60 35,50 36,00 36,90 37,80 38,40 38,9 40,60 42,50 43,50 45,30 46,60 47,20 48,30 49,50 θ 2.95 3,4 4,00 5,1 5,70 6,1 6,45 6,85 7,15 7,45 8,15 8,50 8,95 9,45 9,95 10,30 10,60 10,85 11,10 11,50 11,75 11,95 12,35 12,60 13,15 13,60 14,40 14,85 15,20 15,60 16,40 16,75 17,30 17,75 18,00 18,45 18,90 19,20 19,45 20,30 21,25 21,75 22,65 23,30 23,60 24,15 24,75 Триметазидину дигідрохлорид фірми Orgasinth d, Å І 14,98 24 13,0 160 11,05 16 8,67 16 7,761 1152 7,25 48 6,86 64 6,46 16 6,19 144 5,95 128 5,44 608 5,22 1288 4,96 704 4,7 1840 4,46 528 4,31 344 4,19 248 4,09 312 4,00 144 3,87 456 3,79 656 3,72 896 3,60 136 3,53 88 3,39 336 3,28 824 3,10 1160 3,01 416 2,94 304 2,87 360 2,73 336 2,67 96 2,59 296 2,54 288 2,49 144 2,44 280 2,39 64 2,34 152 2,32 160 2,22 256 2,13 1440 2,08 104 2,00 40 1,95 184 1,93 56 1,88 40 1,84 72 Порівняння таблиць показує, що триметазидину дигідрохлорид не має поліморфізму І відн. % 1,3 8,7 0,9 0,9 62,6 2,6 3,5 0,9 7,8 6,96 33,0 70,0 38,3 100,00 28,7 18,7 13,5 17,0 7,8 24,8 35,6 48,7 7,4 4,8 18,3 44,8 63,0 22,6 13,9 19,6 18,3 5,2 16.1 15,65 7,8 15,2 3,5 8,3 8,7 13,9 7,8 5,7 2,2 10,0 3,0 2,2 3,9 Дослідження кристалічної структур кальцію гідрофосфату дігідрату дозволило встановити параметри, наведені в таблиці 3. 17 41523 18 Таблиця 3 θ 5,80 6,55 10,45 11,70 12,80 13,20 14,25 14,65 15,25 15,65 16,25 16,40 17,15 17,90 18,55 19,55 19,80 20,05 20,60 21,00 21,65 22,30 22,70 23,90 24,25 24,60 25,10 2θ 11,60 13,10 20,90 23,40 25,60 26,40 28,50 29,30 30,50 31,30 32,50 32,80 34,30 35,80 37,10 39,10 39,60 40,10 41,20 42,00 43,30 44,60 45,40 47,80 48,50 49,20 50,20 кальцію гідро фосфат дігідрат d, Å I 7,62843 4200 6,75812 200 4,25026 3120 3,80152 320 3,47960 80 3,37595 1600 3,13179 120 3,04808 3200 2,93083 1360 2,85773 200 2,75490 400 2,73038 360 2,61434 1080 2,50816 120 2,42321 480 2,30374 40 2,27580 120 2,24857 360 2,19104 120 2,15114 520 2,08953 560 2,03159 200 1,99764 80 1,90279 240 1,87695 80 1,85188 360 1,81731 280 В препараті фірми SERVIER Предуктал MR з допоміжною кристалічною речовиною кальцію l=l/lmax*100 100,00 4,76 74,29 7,62 1,90 38,10 2,86 76,19 32,38 4,76 9,52 8,57 25,71 2,86 11,43 0,95 2,86 8,57 2,86 12,38 13,33 4,76 1,90 5,71 1,90 8,57 6,67 гідрофосфату дігідрату кристалічна структура має значення, наведені в таблиці 4 Таблиця 4 2θ 6,80 8.40 11,70 15,00 16,20 17,00 17,90 18,40 18,90 19,30 20,00 21,00 21,80 23,50 26,60 27,30 θ 3,40 4.20 5,85 7,50 8,10 8,50 8,95 9,20 9,45 9,65 10,00 10,5010,90 11,75 13,30 13,65 Предуктал - MR, табл 35 мг d, Å I lo =l/lmax*100 12,99187 15 0,38 10.52048 24 0.61 7,55953 3960 100,00 5,90303 40 1,01 5,46837 112 2,83 5,21280 175 4,42 4,95268 184 4,65 4,81921 216 5,45 4,69283 352 8,89 4,59646 256 6,46 4,43714 264 6,67 4,22805 1264 31,92 4,07467 224 5,66 3,78361 440 11,11 3,34928 136 3,43 3,26497 120 3,03 Tр Tр кф+тр Кф+тр Тр Tp Тр Tp К Кф тр кф+тр К кф+тр кф+тр Кф 19 41523 20 Продовження табл.4 2θ 28,80 29,40 30,70 31,40 32,80 34,30 35,60 37,00 39,90 41,70 42,30 43,30 44,90 45,50 47,80 48,60 49,00 50,50 50,80 θ 14,40 14,70 15,35 15,70 16,40 17,15 17,80 18,50 19,95 20,85 21,15 21,65 22,45 22,75 23,90 24,30 24,50 25,25 25,40 Предуктал - MR, табл 35 мг d, Å I lo =l/lmax*100 3,09824 96 2,42 3,03636 1394 35,20 2,91068 472 11,92 2,84737 80 2,02 2,72897 56 1,41 2,61298 528 13,33 2,52049 64 1,62 2,42827 220 5,56 2,25821 104 2,63 2,16480 304 7,68 2,13547 240 6,06 2,08844 112 2,83 2,01767 80 2,02 1,99245 192 4,85 1,90181 120 3,03 1,87235 256 6,46 1,85800 112 2,83 1,80628 312 7,88 1,79631 144 3,64 В цій кристалічній структурі з'являються деякі відміни від сумішей компонентів, які утворюють таблетку. По-перше, максимальне значення інтенсивності визначається в таблетках при іншому куті випромінювання, ніж в окремих компонентах, по-друге, відносні значення інтенсивностей триметазидину дигідрохлориду значно нижчі, ніж для суми інгредієнтів триметазидину дигідрохлориду і дікальцію фосфату. Предуктал MR 2θ 6,8 8,4 16,2 17,00 17,90 20,00 Важливе значення має можливість прогнозування розчинення таблеток триметазидину дигідрохлориду за результатами ренгеноструктурного аналізу для створення методів не руйнуючого контролю для запобігання фальсифікації препарату та для прогнозування якості таблеток в критичних зонах технологічного режиму. Таке рішення стало можливим за рахунок аналізу інтенсивності випромінювання. Для таблеток пролонгованої дії „ретард" по 35 мг у розчин повинно перейти: за 1 годину - 25- 45 %, за 2 години 43-63 %, за 8 годин не менш ніж 80 %. Доза триметазидину дигідрохлориду в таблетках разової дії дорівнює 20 % і 22,5 %, тобто кы+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр кф+тр(н.ф) кф+тр(н.ф) кф+тр Кф Кф кф(н.ф) кф(н.ф) кф(н.ф) Кф Кф У кристалічній структурі Предукталу MR з'являється нове значення для незалежного відтворення діючої речовини, яке має значну відносну інтенсивність і може бути показником відмінності даного препарату від препаратів разової дії. Цей результат може бути доказом того, що в цій системній матриці існують нові кристалічні фази. dÅ 12,99 10,52 5,47 5,21 4,95 4,44 Таблиця 5 І від % 10,38 0,61 2,42 4,42 4,65 6,62 інтенсивність в таблетках разової дії в 1,5-2,0 рази перевищує теоретичне значення інтенсивності, в таблетках Предуктал MR, в яких використовується кальцію дифосфат, значення інтенсивності значно нижчі ніж теоретичні. Проведений аналіз свідчить, що утворені в таблетках триметазидину дигідрохлориду структурами являються самостійними структурами діючої речовини з кристалічними допоміжними речовинами. Ці структури можна використовувати для контролю за виробництвом, прогнозування розчинності діючої речовини та безруйнівного контролю для запобігання фальсифікації. 21 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 41523 Підписне 22 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601