Біодоступна кристалічна форма цефуроксимаксетилу та спосіб її одержання

Snbsp, Snbsp, ристиками биодоступности, тогда как известно, что вводимые перорально цефалоспорины (и вообще медикаменты) должны быть в высокой биодоступной форме В этом отношении коммерчески доступный цефуроксимаксетил, зарегистрированный по всему миру, находится в по существу аморфной форме, как заявлено и раскрыто в патенте США US-A-4562181 от имени Glaxo Group Ltd, в которой указывается, что «кристаллический продукт» (акристалл) «не обладает наилучшим балансом свойств для коммерческого использования» (колонка 2, строки 3 - 6), тогда как «по существу аморфная форма имеет более высокую биодоступность после перорального введения, нежели кристаллическая форма» (колонка 2, строки 10 15) В этом плане, следует отметить, что как указывают Glaxo в своем патенте US-A-4562181, вообще, кристаллические формы имеют наилучший баланс между физико-химическими и биологическими свойствами и хорошую стабильность как в процессе хранения, так и при продаже (колонка 1, строки 57 - 61) Как следует из дальнейшего примера 1, который составляет часть настоящего описания, процедура, раскрытая в примере 1 GB-A-2145409 и в примере получения 2 US-A-4562181, была повторена, чтобы получить цефуроксимаксетил в акристаллической форме, для которого ИК анализ был проведен в КВг Этот ИК анализ подтвержден, особенно в интервале частот между 1000 и 500см 1 спектром, опубликованном в упомянутом патенте, показывая О 1 (О 46727 значительную идентичность между двумя ИК получения 2 US-A-4562181 Таким образом, получили 12,5г (Р,3)-1-ацетоксиэтилбромида путем спеїсграми взаимодействия 3,30г ацетальдегида с 9,20г ацеТаким образом, даже сегодня, несмотря на тилбромида в 30мл DMAC и 12мг безводного хлоисследования, проводимые во всем мире в этой рида цинка в течение 4 часов при - 10°С Полуобласти, известны только а-кристаллическая ченный раствор добавляют к перемешенной форма цефуроксимаксетила (который не является суспензии 20г цефуроксима натрия в 80мл DMAC биодоступным) и по существу аморфная форма Реакцию ведут в течение 90 минут при - 1 °С с до(которая является биодоступной) бавлением 0,5г карбоната калия, и оставляют для В соответствии с настоящим изобретением, завершения реакции еще на два часа при темпебыло неожиданно обнаружено, что, если цефурократуре от + 1 до + 3°С Затем полученную смесь симаксетил в а-кристаллической форме или в по быстро добавляют к смеси 200мл этилацетата и существу аморфной форме обработать смесью 200мл 3% раствора бикарбоната натрия После воды и смешивающегося с водой органического перемешивания в течение одного часа органичерастворителя, в весовом отношении от 100 0 до скую фазу отделяют, снова промывают 100мл 0 100 при температуре от + 20°С до 100°С с понормального раствора соляной кислоты и затем следующим охлаждением, можно получить цефу30мл 20% раствора NaCI, содержащего 2% бикарроксимаксетил в кристаллической форме, которая боната натрия Собирают все водные фазы и сноотличается от а-кристаллической формы, и будет ва экстрагируют 100мл этилацетата, собранные обозначаться здесь, как р-кристаллическая форорганические фазы обесцвечивают углем (2г) при ма, или р-кристалл температуре окружающей среды в течение 30 миИ снова было неожиданно обнаружено, что рнут После фильтрования растворитель удаляют в кристалл отличается прекрасными характеристивакууме при 20°С, систему концентрируют до 150г ками биодоступности, что обеспечивает возможи перемешивают в течение 1 часа при температуность его применения в терапии, при прекрасном ре окружающей среды до получения значительной кристаллизации Медленно добавляют 250мл диибалансе между физико-химическими и биологичезопропилового эфира (45 минут) и перемешиваскими свойствами и хорошей стабильностью при ние продолжают в течение одного часа Полученхранении и продаже, о чем заявлено Glaxo в их ный продукт отфильтровывают в вакууме и патенте US-A-4562181 промывают смесью 1 2 ацетат / простой эфир Как будет видно из экспериментальной части, Затем полученный продукт сушат в вакууме при ИК спектр р-кристалла получают тем же способом, 50°С, в результате чего получают продукт, обрачто и для а-кристалла Обнаружено, что два ИК зец которого (идентифицированный как 115/5FP) спектра существенно отличаются друг от друга, исследуют для получения ИК спектра и рентгеновособенно в интервале частот между 1000 и ского спектра, показанных на фиг 1 и 2, соответст5000см 1 венно, характеристика а-кристалла Для большей определенности, были также получены рентгеновские спектры для а- и рНа фиг 1 по горизонтальной оси отложены см кристаллов, которые отчетливо свидетельствуют о \ а по вертикальной - процент пропускания (%т) различии их структур На фиг 2 по горизонтальной оси отложены велиРеакции, приводимые в нижеследующих причины углов, а по вертикальной - пиковые интенмерах, контролировали с помощью ВЭЖХ (подсивности вижная фаза 30% ацетонитрил, 70% 0.03М фосИз фиг 2 видно, что спектр дифракции рентгефатный буфер, колонка Lichrosprter RP60 Select В новских лучей а-кристалла имеет следующие ха5мк, температура 45°С, детектор УФ 270нм, скорактеристики рость элюирования 1,7мл/мин) ИК спектр снят в твердом состоянии (в табОтносительная интен летках КВг) на спектрофотометре FT-JR8101M -ол (20°) сивность (%) SHIMADZU 5,555 18,1 Дифракционный спектр рентгеновских лучей 5,850 7,7 получен для измельченных в порошок кристаллов 7,770 100,0 на дифрактометре PHILIPS PW1710 с излучением 8,765 39,6 при длине волны 1,54051 А и 1,54433 А, произво9,055 42,0 димых рентгеновской трубкой с медным анодом, 11,120 23,2 напряжением генератора 40КВ и силой тока в ге11,855 34,4 нераторе 40мА 12,525 26,2 Образцы, подвергавшиеся исследованию, ус14,160 13,3 танавливали в NISKAMEN на держатель образца, 15,695 23,2 чтобы избежать предпочтительной ориентации 17,950 63,4 Данные получены после калибровки прибора с 18,170 45,3 помощью внешнего стандарта, показания и гра18,725 66,4 фическое построение спектра получены с помо19,140 85,7 щью ADP З 6РС программы 19,590 37,3 ПРИМЕР 1 20,025 49,5 а-кристаллическую форму синтезировали в 20,600 36,6 соответствии со способом получения, представ20,860 38,1 ленным в примере 1 GB-A-2145409 и в примере 21.485 27.5 46727 -ол (20°) 7,585 8,200 9,195 9,405 10,385 11,875 12,530 12,605 12,840 13,960 14,460 14,870 15,535 15,895 16,270 16,545 16,910 18,270 18,830 19,135 19,680 20.500 Относительная ин тенсивность (%) 35,7 15,3 62,9 6,3 21,5 23,6 62,0 53,6 19,5 19,0 7,2 2,8 10,1 29,4 17,1 12,8 68,4 71,2 21,5 25,8 14,0 28.8 "ел 100,0 28 ,8 31 ,8 36 ,4 19 ,0 14 ,4 46 42 ,7 15 ,7 14 ,4 10 ,1 11 Q О, 10 8, 4 5, 0 6 17 ,6 5, 5 4, 3 5, 0 6,6 4 0 4, 3 5, 0 2, 3 2, 6 1, 1 1, 2 2. 3 со" со" ПРИМЕР 2 а-кристалл, полученный в примере 1, переводят в р-форму следующим способом 15г цефуроксимаксетила суспендируют в 150мл воды, систему нагревают до 40°С в течение трех часов, продую отфильтровывают в вакууме и промывают водой Полученный продукт сушат в вакууме при 40°С для получения 14г твердого вещества (ркристалл), имеющего соотношение R / S такое же, что и в исходном продукте Образец кристаллического продукта р-формы, полученного таким образом (идентифицированный как 104/5FP) анализируют, и полученные спектры представлены на фиг З (ИК спектр) и 4 (XR спектр) По горизонтали и вертикали отложены те же величины, что и на фиг 1 и 2 Видно, что спектр дифракции рентгеновских лучей р-кристалла имеет следующие характеристики 21,260 21,930 22,495 22,785 23,080 23,565 24,865 25,425 26,225 26,880 27,950 28,910 30,270 30,965 31,990 32,405 33,340 34,820 36,355 37,500 38,560 39,320 40,590 41,300 42,360 43,410 44,840 46,605 49,615 51,045 52,620 "ел °°"ю 67,4 47,8 50,4 23,8 35,1 13,3 11,5 10,3 6,7 15,1 9,9 6,7 6,7 8,1 4,7 3,2 0,0 1,4 3,2 4,4 со" 22,565 23,815 24,900 26,075 26,700 28,015 29,170 30,235 30,830 31,780 33,120 33,735 36,695 40,850 43,870 46,505 54,590 55,640 57,215 58,135 ПРИМЕРЗ 20г цефуроксимаксетила (полученного по способу GB-A-1571683) растворяют в 500мл метанола при 40°С, поддерживая этот раствор в горячем состоянии, 1000мл воды с температурой 40°С медленно добавляют После завершения добавления систему охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют в вакууме, промывая продукт водой Высушенный продукт (13,5г) имеет соотношение R / S 0,85 1, тогда как исходный продукт имел соотношение R / S 0,94 1 Твердое вещество (р-кристалл) дает спектры ИК и XR, отличающиеся от спектров исходного продукта, что представлено на фиг 3 и 4 ПРИМЕР 4 50г высушенного распылением цефуроксимаксетила в по существу аморфной форме суспендируют в 500мл воды и нагревают до 40°С, продолжая перемешивание в течение трех часов Систему охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют, промывая продукт водой Высушенное твердое вещество дает 46г продукта, ИК и XR спектры которого показывают превращение в р-кристалл При этом соотношение R / S составляет величину 1,2 1,0 ПРИМЕР 5 5г аморфного цефуроксиаксетила (полученного по способу примера 22 US-A-4562181) обрабатывают при 40°С в течение 3 часов 50мл воды Высушенный продукт (4,8г) имеет соотношение R / S 0,64, и его ИК спектр аналогичен спектру, представленному на фиг 3 (р-кристалл) 46727 110, ВИ •flfiXG . cA!N AUTO ЕГРЗТОЛ 1 •- І I J-, [ • •- •" • \i I :- і - І Ї0.98 -hi і b \ •ft: w I.HBL мл сі-1 Фиг.1 (COWTS) 400 225 • Фиг.2 го его) 40 (Amu) 46727 10 JT Фиг.З Фиг.4 (AftBLE) 11 46727 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 12