Спосіб одержання 3-ціано-2,4-дигалоген-5-фторбензойних кислот та проміжні сполуки

1 Спосіб одержання 3-ціано-2,4-дигалоген-5фторбензойних кислот формули (І) F.. ^ ^СООН (І), у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, який відрізняється тим, що амід 3-ціано-2,4-дигалоген-5-фторбензойноі кислоти формули (II) CONH, (II), у якій X і Y мають вищезазначені значення, піддають гідролітичному розщепленню 2 Спосіб одержання 3-ціано-2,4-дигалоген-5фторбензойних кислот формули (І) F, /^ (ПІ), у якій X і Y мають вищезазначені значення, піддають гідролітичному розщепленню З Спосіб одержання 3-ціано-2,4-дигалоген-5фторбензойних кислот формули (І) F_ ^ CN ^СООН (І), у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, який відрізняється тим, що ефір 3-ціано-2,4-дигалоген-5-фторбензойноі кислоти формули (IV) F, /v /COOR (IV), у якій X і Y мають вищезазначені значення, і R означає алкіл із 1-4 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщений, піддають гідролітичному розщепленню 4 Сполуки формули (Іа) F_ /СООН (Іа), (І), у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, який відрізняється тим, що 1,3-диціано-2,4-дигалоген-5-фторбензоли формули (III) у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, і Z означає групу CN, CONH 2 або COOR, де R означає алкіл із 1-4 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщений, при цьому у випадку Z=CN, X і Y означають неоднакові залишки, вибрані з групи, що містить фтор, хлор, або обидва залишки означають хлор, а у О со Ю ю З 54539 4 випадку Z=COOR, R не означає метил і кожен з радикалів X і Y не означає фтор Даний винахід стосується способу одержання 3-ціано-2,4-дигалоген-5-фтор-бензойних кислот, проміжних продуктів для здійснення зазначеного способу і способу одержання цих проміжних продуктів 3-Ціано-2,4-дигалоген-5-фтор-бензойна кислота відома з німецької заявки „на патент DE-A3702393 її одержують з 3-амшо-2,4-дихлор-5фтор-бензойної кислоти діазотуванням і взаємодією солі діазонію з ціанідними солями Цей спосіб невигідний насамперед при його здійсненні у великопромисловому масштабі Предметом даного винаходу є 1 Спосіб одержання 3-ціано-2,4-дигалоген-5-фтор-бензойних кислот формули (І) (І) CN у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, шляхом гідролітичного розщеплення а) амідів-3-ціано-2,4-дигалоген-5-фторбензойної кислоти формули (II) CONR, (II) у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, або б)1,3-диціано-2,4-дигалоген-5-фтор-бензолів формули (III) CONK (И) (IV) у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген і R означає алкіл із 1-4 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщений, за винятком метилового ефіру З-ціано-2,4,5трифтор-бензойної кислоти З Спосіб одержання амідів З-ціано-2,4дигалоген-5-фтор-бензойноі кислоти формули (II) F. ^ X0NK, (II) ВІДПОВІДНО ефірів формули (IV) -COOR (IV) ВІДМІННІСТЬ якого полягає в тому, що 1,3диціано-2,4-дигалоген-5-фторбензоли формули (НІ) (НІ) у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген, або, в) ефірівЗ-ціано-2,4-дигалоген-5-фторбензойної кислоти формули (IV) X00R у якій X і Y мають вищевказане значення, пдролізують у присутності води або у присутності спиртів 4 Нові сполуки формул (III) CN (IN) (IV) у якій X і Y незалежно один від одного означають галоген і R означає алкіл з 1-4 атомами вуглецю, який необов'язково може бути заміщений 2 Нові сполуки формул (II) у якій X і Y означають неоднакові залишки, обрані з групи, що складається з фтору і хлору, або обидва залишки означають хлор 5 Спосіб одержання сполук формули (III) 54539 6 жання 4-хлор-2,5-дифтор-3-ціано-бензойноі кислоти ВІДПОВІДНО до способу 16) використовується 4хлор-2,5-дифтор-ізофталодинітрил, то реакцію (Ill) можна наочно представити у вигляді наступної схеми у якій X і Y означають неоднакові залишки, обрані з групи, що складається з фтору і хлору, ВІДМІННІСТЬ якого полягає в тому, що 1,2,4-трифтор-3,5диціанбензол (2,4,5-трифтор-ізофталодинітрид) піддають взаємодії з галогенідом металу 1,2,4-трифтор-3,5-диціанобензол і його одержання ВІДОМІ з ЄР-А-307897 У вищенаведених формулах X і Y переважно означають фтор або хлор У сполуках формул (II) і (IV) вони переважно означають однакові залишки фтору або хлору У сполуках формули (III) кращим є 2,4-дихлор5-фторізофталодинітрил R переважно означає метил, етил, пропіл або бензил Якщо в якості вихідного продукту для одержання 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойноі кислоти ВІДПОВІДНО до способу а) використовується 3ціано-2,4,5-трифторбензамід, то реакцію можна наочно представити у вигляді наступної схеми о HVH,0 Використовувані в якості вихідних продуктів аміди формули (II) є новими їх одержання описане нижче Гідроліз проводиться в присутності кислот і води У якості кислот можуть застосовуватися сильні органічні і неорганічні кислоти, такі як, наприклад, НСІ, НВг, сірчана кислота, метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуол сул ьфо нова кислота і сильнокислотні юнообмінники в присутності води У якості розчинників може застосовуватися використовувана в якості реагенту кислота в надлишку або органічний розчинник У якості органічних розчинників можуть розглядатися кислоти, такі як мурашина, оцтова, пропюнова кислота, ефіри, такі як диметоксиетан, діоксан, кетони, такі як ацетон, бутанон Компоненти реакції можуть змішуватися в будь-якій ПОСЛІДОВНОСТІ Потім їх нагрівають до необхідної температури Температура реакції знаходиться в межах від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С Реакція може проводитися при нормальному тиску або при підвищеному тиску в межах від 0 до 50бар, переважно від 0 до ббар Продукти відфільтровуються з реакційної суміші при необхідності після розведення водою У випадку застосування великого надлишку кислоти або розчинника може виявитися доцільним проведення відгонки і виділення продукту шляхом екстракції Якщо в якості вихідного продукту для одер N 2,4,5-Трифтор-ізофталодинітрил відомий із літератури (ЄР-А-307897) 2,4-Дихлор-5-фтор-ізофталодинітрил є новим Його одержання описане нижче Гідроліз проводиться за допомогою кислот у присутності води У якості кислот можуть застосовуватися сильні органічні і неорганічні кислоти, такі як наприклад, НСІ, НВг, сірчана кислота, метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, бензол сул ьфо нова кислота, толуолсульфонова кислота і сильнокислотні юнообмінники в присутності води У якості розчинників може застосовуватися використовувана в якості реагенту кислота в надлишку або органічному розчиннику У якості органічних розчинників можуть розглядатися кислоти, такі як мурашина, оцтова, пропюнова кислота, ефіри, такі як диметоксиетан, діоксан, кетони, такі як ацетон, бутанон Компоненти реакції можуть змішуватися в будь-якій ПОСЛІДОВНОСТІ Потім їх нагрівають до необхідної температури Температура реакції знаходиться в межах від 0 до 200°С, переважно від 20 до150°С Реакція може проводитися при нормальному тиску або при підвищеному тиску в межах від 0 до 50бар, переважно від 0 до ббар Продукти відфільтровуються з реакційної суміші при необхідності після розведення водою У випадку застосування великого надлишку кислоти або розчинника може виявитися доцільним проведення відгонки і виділення продукту шляхом екстракції Якщо в якості вихідного продукту ВІДПОВІДНО до способу 1 в) для одержання 3-ціано-2,4,5-трифторбензойної кислоти використовується метиловий ефір 3-ціано-2,4,5-трифтор-бензойноі кислоти, то реакцію можна наочно представити у вигляді наступної схеми О Застосовувані в якості вихідних продуктів складні ефіри формули (IV) є новими Його одержання описане нижче Гідроліз проводиться в присутності кислот і води У якості кислот можуть застосовуватися сильні органічні і неорганічні кислоти, такі як, наприклад, НСІ, НВг, сірчана кислота, метан сул ьфо нова кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота і сильнокислотні юнообмінники в присутності води У якості розчинників може застосовуватися використовувана в якості реагенту кислота в надлишку або органічному розчиннику У якості органічних розчинників можуть розглядатися кислоти, такі як мурашина, оцтова, пропюнова кислота, ефіри, такі як диметоксиетан, діоксан, кетони, такі як ацетон, бутанон Компоненти реакції можна змішувати в будьякій ПОСЛІДОВНОСТІ Потім їх нагрівають до необхідної температури Температура реакції знаходиться в межах від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С Реакція може проводитися при нормальному тиску або при підвищеному тиску в межах від 0 до 50бар, переважно від 0 до ббар Продукти відфільтровуються з реакційної суміші при необхідності після розведення водою У випадку застосування великого надлишку кислоти або розчинника може виявитися доцільним проведення ВІДГОНКИ Як уже згадувалося, сполуки формули (IV) є новими Якщо в якості вихідного продукту для одержання сполук ВІДПОВІДНО до способу 3) використовується 2,4-дихлор-5-фтор-ізофталодинітрил, то реакцію можна наочно представити у вигляді наступної схеми Уч. нсгеюн ^v. Г)Ґ У 1 с= 54539 8 ний розчинник Інертними органічними розчинниками є Всі інертні органічні розчинники, такі як вуглеводні, наприклад пентан, гексан, гептан, петролейний ефір, бензин, лігроїн, бензол, толуол, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, хлорбензол, дихлорбензол, трихлоретан, ефіри, такі як діетиловий ефір, дибутиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір, діетиленглікольдіетиловий ефір Спочатку завантажують динітрил і спирт, потім до них додають кислоту, після чого додають воду Однак необхідну для реакції воду можна завантажувати також відразу безпосередньо Температура реакції знаходиться в межах від 20 до 150°С, переважно від 10 до 100°С Реакція може проводитися при нормальному тиску або при підвищеному тиску в межах від 0 до 50бар, переважно від 0 до ббар Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують Якщо використовується спирт у великому надлишку або інертний розчинник, розчинник може бути попередньо відігнаний Утворений в якості побічного продукту реакції амід може бути відділений Як вже згадувалося, сполуки формули (II) є новими Якщо в якості вихідного продукту для одержання сполук ВІДПОВІДНО до способу 3) використовується 2,4,5-трифтор-ізофталодинітрил, то реакцію можна наочно представити у вигляді наступної схеми 1 + HC N.S Реакція протікає через утворення в якості проміжного продукту складного іміноефіру і його гідролізу водою У якості побічної реакції спостерігається утворення ВІДПОВІДНОГО аміду Якщо вода не додається, то утворення аміду стає головною реакцією (див нижче) 2,4,5-Трифтор-ізофталодинітрил відомий із літератури (ЄР-А-307897) 2,4-Дихлор-5-фтор-ізофталодинітрил є новим, його одержання описане нижче Сполука формули (II) утворюється шляхом гідролізу ВІДПОВІДНИХ динітрилів за допомогою кислот у присутності води і спиртів Взаємодія проводиться в присутності від 1 до 10 еквівалентів води і первинних і вторинних аліфатичних спиртів Краще використовувати метанол, етанол, пропанол і бутанол У якості кислот можуть застосовуватися сильні органічні і неорганічні кислоти, такі як НСІ, НВг, сірчана кислота, метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, і сильнокислотні юнообмінники На 1 моль динітрилу може витрачатися, крім 1 Юмолей спирту, також від 1 до Юмолей води Реакція може відбуватися як у присутності розчинників, так і без них У якості розчинників можна застосовувати використовуваний у якості реагенту спирт у надлишку або інертний органіч +сн 3 сі Реакція протікає через утворення в якості проміжних продуктів складних іміноефірів, із яких шляхом відщеплення алкільних залишків утворюються аміди 2,4,5-Трифтор-ізофталодинітрил відомий із літератури (ЄР-А-307897) 2,4-Дихлор-5-фтор-ізофталодинітрил є новим, його одержання описане нижче по тексту Взаємодія з первинними і вторинними аліфатичними спиртами відбувається у присутності кислот Кращі метанол, етанол, пропанол і бутанол Найкращий метанол У якості кислот можуть застосовуватися сильні органічні і неорганічні кислоти, такі як, наприклад, НСІ, НВг На 1 моль динітрилу може витрачатися від 1 до Юмолей спирту Реакція може проводитися як у присутності розчинника, так і без розчинника У якості розчинників можна застосовувати використовуваний у якості реагенту спирт у надлишку або інертний органічний розчинник Інертними розчинниками є Всі інертні органічні розчинники, такі як вуглеводні, наприклад пентан, гексан, гептан, петролейний ефір, бензин, лігроїн, бензол, толуол, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, хлорбензол, дихпорбензол, трихлоретан, ефіри, такі як діетиловий ефір, дипропіловий ефір, дибутиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір, діетиленглікольдіетиловий ефір 54539 Спочатку завантажують динітрил і спирт, потім додають кислоту Температура реакції знаходиться в межах від 20 до 150°С, переважно від 0°С до 100°С Взаємодія може проводитися при нормальному тиску або при підвищеному тиску в межах від 0 до 50бар, переважно від 0 до ббар Продукти з реакційної суміші відфільтровують при необхідності після розведення водою, водою і екстрагують Якщо використовується спирт у великому надлишку або інертний розчинник, то розчинник може бути попередньо відігнаний Сполуки формули (III), у яких X і Y одночасно не означають F, є новими Якщо в якості вихідного продукту використовується 2,4,5-трифторізофталодинітрил, то одержання сполуки ВІДПОВІДНО до способу 5) може бути представлено наступною схемою реакції 10 3-Ціан-2,4-дигалоген-5-фтор-бензойна кислота може бути використана, наприклад, для одержання наступних, відомих із патенту США US-P4990517 сполук (VIII) 7-хпор-8-ціан-1 -циклопропіл-6-фтор-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбонова кислота, метиловий ефір 7-хлор-8-ціан-1-циклопропіл-6-фтор-1,4дипдро-4-оксо-З-хінолшкарбоновоі кислоти, 8-ціан1-циклопропіл-6,7-дифтор-1,4-дипдро-4-оксохінолшкарбонова кислота, етиловий ефір 8-ціан-1циклопропіл-6,7-дифтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонової кислоти З цією метою, наприклад, З-ціан-2,4,5трифтор-бензойну кислоту у формі її хлорангідриду піддають взаємодії з ефіром рДиметиламіноакрилової кислоти формули (V) і отриманий продукт формули (VI) піддають подальшій взаємодії з циклопропіламіном з одержанням сполуки формули (VII), одержуючи потім вищезгадану сполуку (VIII) СОСІ Ше, 2,4,5-Трифтор-ізофталодинітрил відомий із літератури (ЄР-А-307897) Обмін галогенами відбувається в результаті реакції з неорганічними хлоридними солями У якості неорганічних хлоридних солей можуть бути використані МдСЬ СаСЬ Реакція також може каталізуватися, наприклад, солями тетраалкіламонію, краун-ефірами і так далі Неорганічна сіль застосовується в КІЛЬКОСТІ ВІД 0,5 до Юмолей фтору, що підлягає обміну, переважно в КІЛЬКОСТІ від 0, 5 до 2молей Реакція може проводитися як у присутності розчинника, так і без розчинника У якості розчинників можна застосовувати всі інертні органічні розчинники, наприклад пентан, гексан, гептан, петролейний ефір, бензин, лігроїн, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, хлорбензол, дихлорбензол, трихлоретан, ефіри, такі як дибутиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір, діетиленглікольдіетиловий ефір, кетони, такі як ацетон, метилетил кетон, циклогексанон, а також Nметилпіролідинон, диметилсульфон, сульфолан Речовини змішують і нагрівають до потрібної температури ПОСЛІДОВНІСТЬ додавання не грає ролі У залежності від умов проведення реакції на один атом хлору можуть бути обмінени один або два атоми фтору Температура реакції знаходиться в межах від 50 до 350°С Краще, коли температура від 90 до 250°С Реакція може проводитися при нормальному тиску або при підвищеному тиску При використанні низько киплячих розчинників краще проводити реакцію при підвищеному тиску Межі тисків від 0 до ЮОбар, переважно від 0 до 50бар (надлишковий тиск) Виділення продуктів робиться шляхом відфільтровування неорганічних солей і фракційної перегонки фільтрату Якщо застосовувався розчинник, який змішується з водою, то реакційну суміш можна виливати на воду і екстрагувати (IV) NH. COOR' У вищенаведеній схемі символи означають X галоген, зокрема, фтор або хлор, R6 алкіл із 1-4 атомами вуглецю, зокрема, метил або етил Також можливо проводити реакцію зєднання формули (IV) безпосередньо з ефіром рциклопропіл-аміно-акрилової кислоти „СОЖ* СОСІ соогс мн А (у формулах X і R мають вищевказане значення) Хлорангідрид 3-ціан-2,4,5-трифтор-бензойноі кислоти може бути отриманий із складних ефірів формули (IV) по наступній схемі ^ V .CO,Me 2 1.H;S04 Із сполук формули (VIII) можуть бути отримані шляхом взаємодії з ВІДПОВІДНИМИ амінами антибактріально ефективні сполуки Якщо, наприклад, 7-хлор-8-ціан-1циклопропіл-6-фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3хінолшкарбонову кислоту піддають взаємодії з 2,8діазабіцикло [4 3 0] нонаном, то хід реакції можна представити наступною схемою 54539 11 A Одержання цих сполук описано в неопублікованій заявці на німецький патент DE-A-19633805 заявника Нижченаведені приклади пояснюють винахід, не обмежуючи його об'єму Приклад 1 (Спосіб 1а) о 0,4г (1,72моля) 3-Ціано-2,4-дихлор-5-фторбензаміду і 5мл концентрованої соляної кислоти нагрівають протягом трьох годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО упарюють і залишок сушать у ексикаторі над сірчаною кислотою Вихід 370МГ Чистота 84% (площа на РХВР-хроматограмі) 3-ціано-2,4-дихлор-5-фтор-бензойноі кислоти 12 % (площа на РХВР-хроматограмі) 3-ціано2,4-дихлор-5-фтор-бензамід (вихідний матеріал) (Примітка У цьому і інших прикладах абревіатура РХВР означає «рідинну хроматографію високого розділення») Приклад 2 (Спосіб 16) 0 'ХС -он СІ 2,5г (12молей) 2,4-дихлор-5-фторізофталодинітрилу суспендують у 25мл метанолу, охолоджують до 0°С і насичують газоподібним НСІ Суміш залишають стояти на 60 годин при 16°С Після цього упарюють Залишок змішують із 38мл концентрованої соляної кислоти і нагрівають протягом трьох годин із зворотним холодильником Потім виливають на 120мл води, осад відсмоктують і сушать у ексикаторі над сірчаною кислотою Вихід 1,86Г Чистота 87% 3-ціано-2,4-дихлор-5-фторбензойної кислоти 10% 3-ціано-2,4-дихлор-5-фтор-бензаміду Приклад 3 (Спосіб 16) 12 0,63мл 96%-ноі сірчаної кислоти нагрівають протягом 24 годин із зворотним холодильником Потім виливають на 50 мл води і змішують із 25мл дихлорметану Після ЦЬОГО рН водяної фази доводять до значення 9 за допомогою 45%-ного NaOH, органічну фазу потім відокремлюють і ДВІЧІ екстрагують дихлорметаном Екстракти викидають рН водяної фази, що залишилася, доводять за допомогою концентрованої соляної кислоти до значення 2 і в цілому тричі екстрагують щораз 25мл дихлорметану Об'єднані екстракти сушать сульфатом натрію і упарюють Залишок 470мг Чистота 80% (ГХ/МС-площа на хроматограмі) Приклад 4 (Спосіб 1в) О 2г (8,7моля) Етилового ефіру З-ціано-2,4,5трифтор-бензойної кислоти (чистотою 79%), Юмл крижаної оцтової кислоти, Юмл води і 1мл 96%-ноі сірчаної кислоти нагрівають протягом 7,5 годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО охолоджують, виливають на ЮОмл води і тричі екстрагують дихлорметаном Екстракт змішують із ЮОмл води і при перемішуванні доводять рН водяної фази до значення 8,5 Органічну фазу відокремлюють, водяну фазу додатково екстрагують дихлорметаном Органічні екстракти викидають До водяної фази додають 50мл дихлорметану і підкислюють сірчаною кислотою Дихлорметан відокремлюють і ще разом проводять екстракцію дихлорметаном Об'єднані екстракти потім сушать за допомогою Na2SO4 і упарюють Залишок сушать у ексикаторі над КОН Вихід 1,2Г (81% від теоретичного) Чистота 95% (площа на РХВР-хроматограмі) Тпл 146°С Приклад 5 (Спосіб 3) N 9г (42моля) 2,4-дихлор-5-фторізофталодинітрилу суспендують у 90мл метанолу, охолоджують до 5°С і вводять газоподібний НСІ до насичення Розчин, що утворився, перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі Потім упарюють, залишок змішують із дихлорметаном і відсмоктують Вихід 8,04Г Чистота 95% (площа на РХВР-хроматограмі) Тпл 178°С Приклад 6 (Спосіб 3) С== N C=N 1г (5,5моля) 2,4,5-трифтор-ізофталодинітрилу, 6,3мл води, 6,3мл крижаної оцтової кислоти і 54539 13 14 органічну фазу відокремлюють, сушать сульфатом натрію і упарюють Залишок 410мг Після РХВР у ньому містилося 10% вихідного матеріалу, 7,5% аміду, 7 6 % метилового ефіру Приклад 8 (Спосіб 5) СаСІ, 5,52г (ЗОмолей) 2,4,5-трифторізофталодинітрилу (чистотою 86%) завантажують у 60мл сухого етанолу і при охолодженні льодом уводять газоподібний НСІ до насичення Перемішують протягом чотирьох годин при кімнатній температурі, потім додають 4,8мл (0,266моль) води і нагрівають протягом чотирьох годин із зворотним холодильником Після ЦЬОГО упарюють, залишок розподіляють між водою і хлороформом Органічну фазу відокремлюють, водяну фазу ще ДВІЧІ екстрагують хлороформом Зібрані екстракти сушать за допомогою N32804 і упарюють Залишок переганяють у трубці з кульовим розширенням Ткип 220°С (42мбар) Вихід 4,21 г (55% від теоретичного) Чистота 7 9 % (площа на РХВР - хроматограмі) 1 Н-ЯМР(СОСІ 3 ) 8,1ч/млн ( т , 1Н,Аг-Н) 4,4ч/млн (t, J = 8Гц, 2Н, -ОСН2-) 1,4ч/млн (t, J = 8I~4, ЗН, -СНз-) Приклад 7 (Спосіб 3) 0,5г (2,3моля) 2,4-дихпор-5-фторізофталодинітрилу розчиняють у Юмл метанолу і при гарному охолодженні при 0°С насичують газоподібним НСІ Потім суміш залишають стояти на 72 години при -10°С Після цього додають 1 мл 96%-ного водяного метанолу і протягом трьох годин нагрівають із зворотним холодильником Потім упарюють у вакуумі, залишок розподіляють між хлороформом і насиченим розчином бікарбонату, 13,5г (74моля) 2,4,5-трифторізофталодинітрилу, 125мл сульфолану і 17,7г свіжопульверизованого хлориду кальцію нагрівають протягом 24 годин до 200°С потім виливають 1200мл на воду Тонкий осад відсмоктують і сушать Вихід 13,8Г Для очищення може бути профільтрований крізь силікагель з толуол/гексаном Вихід 12,8Г Чистота 96%(площа на РХВР-хроматограмі) Тпл 119°С Приклад 9 (Спосіб 5) СаСІ с—о—сн, 0,55г (Змоля) 2,4,5-трифторізофталодинітрилу, 5мл сульфолану і 0,37г (З,Змоля) свіжопульверизованого хлориду кальцію нагрівають протягом1,5 годин до 200°С, потім виливають на ЮОмл води і ДВІЧІ екстрагують ефіром Екстракт сушать сульфатом натрію і упарюють Вихід 0,56Г Склад 75% 4-хлор-2,5-дифторізофталодинітрилу 25% 5-фтор-2,4-дихлор-ізофталодинітрилу (площа на РХВР-хроматограмі) Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24