Фармацевтична композиція, що містить інгібітор протеїнази та моногліцерид

1. Фармацевти чна композиція, що містить: (а) терапевтичне ефективну кількість інгібітора протеїнази, його фа рмацевтичне прийнятних солей або складних ефі рів (включаючи їх солі) та (б) фармацевтичне прийнятний носій, який включає моногліцерид жирної кислоти з середньою (C8C10) довжиною ланцюга, причому моноглі церид є присутнім у кількості, достатній для розчинення інгібітора протеїнази. C2 2 (19) 1 3 44316 4 літично активний аспартатний залишок у акти внолот з середнім ланцюгом. Кількість моногліцериду му центрі, так звана аспартатиротеаза. у фармацевтично прийнятному носії складової (b) Терміном "інгібітор протеїнази", який викорисє, що найменше, доста тньою для розчинення інгібітовують у цьому описі, позначають ті сполуки, які тору протеїнази. пригнічують аспартатироте ази вірусного похоПереважно, відношення моногліцериду складження та які є придатними для профі лактики або дової (b) до складової (а) складає, щонайменше, лікування вірусних інфе кцій, викликаних ретровіруприблизно, 1,5, більше переважно, щонайменше, сами, наприклад, ВІЛ, у ссавців (як у людей, так і у приблизно, 2,0, далі, переважно, щонайменше, тва рин). Докладніше про будову та ких інгібіто рів приблизно, від 2,5 до 3,5, і найбільш переважно, протеїнази можна знайти, наприклад, у Робертса що найменше, приблизно, 3. Переважно, складова Н.А. (Roberts N.A.) та інші, Science, 248, 358 (20 (b) має кислотне число, яке дорівнює, приблизно, квітня 1990 p.); Ове ртона Г.А. (Overtin H.A.) та ін ші, 2,5, більш переважно, менше, ніж або яке дорівVirology, 179, 508 (1990); ТакераТ.Дж. (Tucker T.J.) нює, приблизно, 0,5, більш переважно, менше, ніж та інші, J. Med. Chem. 35, 2525 (1992); та Філіпа або яке дорівнює, приблизно, 0,26 і, далі, переважЛ.Г. (Phylip L.H.) та інші, FEBS Letters, 314, 419 но, менше, ніж або яке дорівнює, приблизно, 0,1 і, (1992). навіть більш переважно, менш ніж або яке дорівВнаслідок гідрофобного або/та ліпофі льного нює, приблизно, 0,04. ха рактеру інгібіторів протеїнази, їх фа рмацевтичні Жирні кислоти з середнім ланцюгом можуть лікарські форми зі звичайними твердими або рідтакож частково етоксилюватись поліетиленглікокими фармацевтичними наповнювачами мають лем з ί хлекулярною масою, приблизно, від 300 до певні недоліки. Наприклад, інгібітор протеїнази мо500, що є еквівалентним, приблизно, 6-8 молям же незадовільно всмоктуватись. До суттєвих фа кетиленоксиду. Можуть розглядатись також суміші торів, які, як відомо, впливають на всмоктування, моногліцериду С 8-С10 жирних кислот з середнім належать способи виготовлення або утворення ланцюгом та частково етоксильованих жирних киссполук; гра нулометричний склад та кристалічна лот з середнім ланцюгом. фо рма або поліморфізм речовини, яка входить до Фармацевти чно прийнятним носієм може таскладу лікарського засобу; а також розріджувачі та кож бути полівінілпіролідон. наповнюва чі, які використовують при виготовленні Цей винахід, відповідно, надає фа рмацевтичдозованих форм, у тому числі, носії, наповнювачі, ну композицію, переважно, у ви гляді стандартної в'яжучі речовини, подрібнювачі, змащувальні речодозованої форми, до складу якої вхо дить (а) теравини, покриття, розчинники, суспендуючі речовини певтично ефективна кількість інгібітору протеїнази, та барвники. його фа рмацевтично прийнятних солей або ефірів Вимогою для терапевти чної ефективності in (з включенням їх со лей); та (b) носієм, до складу vi vo є до сягнення доброї біодоступності, наприякого входить моногліцерид С 8-С10 жирних кисклад, доброї абсорбтивної здатності та/або висолоτ·з середнім ланцюгом. Кількість моногліцериду кого рівня у крові, також у разі парентерального, у фармацевтичне прийнятному носії складової (b) наприклад, перорального, введення, з метою одеє, що найменше, доста тньою для розчинення або ржання доста тньо високих концентрацій у інфікосолюбілізовання інгібітору протеїнази. Переважно, ваних клітинах та/або доброго розподілу у межах відношення моногліцериду (b) до (а) дорівнює, щоха зяїна, який потребує такого лікування. найменше, приблизно 1,5. Досвідчений фахі вець Додатковою вимогою є те, щоб дозована лізможе визначити кількість моногліцериду, необхідкарська форма мала високу стійкість та добрий ну для розчинення інгібітору протеїнази у відповідстрок зберігання для того, щоб її можна було збеності до цього винаходу за допомогою звичних мерігати у зви чайних умовах (на приклад, без охолотодів. дження, тобто кімнатній температурі (біля 20°С) Особливу ці кавість викликають наступні інгібівпродовж тривалого часу (на приклад, біля двох тори протеїнази, а також їх фа рмацевтичне прийнроків). ятні солі або ефіри: Незважаючи на існування численних пропозиN-тpет-бyтил-дeкaгiдpo-2-[2(R)-гiдpoкcи-4цій щодо полегшення або рішення проблеми цього фeнiл-3(S)-[[N-(2-хінолілкарбоніл)-L-аспарагітипу, було вста новлено, що ба гато з цих пропозиніл]аміно]бутил]-(4аS,8аS)-ізохі нолін-3(S)-карбокцій є непридатними у галузі інгібіторів протеїнази. самід та N-тpeт-бyтил-дeкaгiдpo-2[2(R)-гiдpoкcи-4Як не дивно, але було встановлено також, що фeнiл-3(S)-[[N-бензилоксикарбоніл)-L-аспарагініл]гліцериди певних класів, які використовувались, як аміно]бутил]-(4аS,8аS)-ізохінолін-3(S)-карбоксамід, складові носіїв лі карської форми, здатні посприяти які є описані у патенті США № 5.196.438, склад у лі квідації цієї непридатності. Зокрема, вони заякого включено до цього опису, як посилання. У безпечують покращання абсорбції, сти мулюючи, додаток до цього, цікавість ви кликають та кож ефітим самим, біодоступність, а також мають добру ри та солі вище згаданих сполук. стійкість та строк зберігання продовж тривалого Додатково, цікавість викликають наступні інгічасу. бітори протеїнази, а також їх фа рмацевти чне приЦей винахід, відповідно, надає фа рмацевтичйнятні солі: ну композицію, переважно, у ви гляді стандартної N2-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-Lдозованої форми, до складу якої вхо дить (а) тераacпapaгiнiл]aмiнo]-2(R або S)-гiдpoкcи-4-фeнiлбyпевтично ефективна кількість інгібітору протеїнази, тил]-N1-тpeт-бyтил-L-пpoлiнaмiд, його фа рмацевтично прийнятних солей або ефірів N2-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-L(з включенням їх солей); та (b) носій, до складу acпapaгiнiл]aмiнo]-2(R або S)-гідрокси-4-фенілбуякого вхо дить моногліцерид С8 – С10 жирних кистил]-N1-ізобутил-L-пролінамід, 2 5 44316 6 N2-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-LУ додаток до цього, та кі інгібітори протеїнази acпapaгiнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фенілбутил]-N1також викликають цікавість відносно цього винахотpeт-бyтил-4(R)-тiaзoлiдин-кapбoкcaмiд, ду: N-тpeт-бyтил-1-[2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiл-3(S)-[[Nа) Вос-фенілаланін y [СН(ОН)СН2)фенілала(2-[xiнoлiлкapбoнiл)-L-аспарагініл]аміно]бутил]нін-валін-фе нілаланін-морфолін (відомий також, як 2(S)-піперидин-карбоксамід, CGP 53437; дивись, наприклад, Алтері Ел. (Alteri 1-[3(S)-[[Н-(бензилоксикарбоніл)-L-аспарагіEl.) та інші, Antimicrob Agents Chemother, 37(10), ніл]аміно]-2(R)-гідрокси-4-фе нілбутил]-трет-бутил-2087 (1993)); октагідро-(3аS,6аS)-циклопента[b]пірол-2(S)карбоb) сполуки таких фо рмул: ксамід, 1-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-Lacпapaгiнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiлбyтил]-Nтpeт-бyтил-2(S)-пiпepидин-кapбoкcaмiд, 2-[3(S)-[[М-(бе нзилоксикарбоніл)-L-аспарагініл]аміно]-2(R)-гідрокси-4-фе нілбутил]-трет-бутил1,2,3,4-тетрагідропіридо[3,4-b]індол-1-карбоксамід, N-тpeт-бyтил-3-[2(R)-гiдpoкcи-3(S)-[[N-(2нaфтoїл)-L-аспарагініл]аміно]бутил]-4-фе нілбутил]4(R)-тіазолідин-карбоксамід, N1-тpeт-бyтил-N2-[2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiл-3(S)[[N-(2-[xiнoлiлкapбoнiл)-L-acпapaгiнiл]aмiнo]бyтил]L-пpoлiнaмiд-N2-oкcид, 1-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-3-циaнoде R3 вибирають з-посеред ВОС, ацетил, феL-aлaнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фe нiлбyтил]-Nнілацетил, 3-піриділацетил, 2-хі ноліноіл, бензилоктpeт-бyтил-2(S)-пiпepидин-кapбoкcaмiд, сикарбоніл, 4-морфо ліно-карбоніл, та R2 вибира1-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-Lють з L-валіну або D-ва ліну; acпapaгiнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiлбyтил]-4(тpeтбyтoкcикapбoнiл)-N-тpeт-бyтил-2(R або S)-піперазинкарбоксамід, 1-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcикapбoнiл)-3-циaнo-Laлaнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiлбyтил]-4(тpeтбyтoкcикapбoнiл)-N-тpeт-бyтил-2(R або S)-піперазинкарбоксамід, N2-[3(S)-[[N-(бenзилoкcикapбoнiл)-Lacпapaгiнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiлбyтил]4(R)-(тpeтбутoкcифopмaмiдo)-N-тpeт-бyтил-L-пpoлiнaмід, де R3 - ацетил або бензилоксикарбоніл, Р'1 ви1-[3(S)-[[N-(бeнзилoкcи-2-нaфтoїл)-Lбирають з-посеред феніл, 4-фторфеніл, 4-цианоacпapaгiнiл]aмiнo]-2(R)-гiдpoкcи-4-фенілбутил]-Нфе ніл, циклогексил, ізопропіл; особливо, де R3 трет-бутил-2(5)-піперидинкарбоксамід, ацетил та Р'1 - циклогексил (відомий також, як CGP N-трет-бутил-1-[2(R)-гідрокси-4-фе ніл-3(S)-[[Н53820); дивись, наприклад, Фаслер А. (Fassler А.) (2-[хі ноліл-карбоніл)-L-аспарагініл]аміно]бутил]-2та інші, Bioorg. Med. Chem. Letters, 3(12), 2837 піперидин-карбоксамід-1-оксид, (1993); N-тpeт-бyтил-1-[3(S)-[[N-(3-гiдpoкcи-2-нaфтoс) ацилові похі дні N-тpeт-бyтил-дeкaгiдpo-2їл)-L-acпapaгiнiл]aмiнo]-2(R)-гідрокси-4-фенілбу[2(R)-гщpoкcи-4-фeнiл-3(S)-[[N-(2-xiнoлiлкapбoнiл)тил]-2(S)-піперидинкарбоксамід, L-acпapariнiл]aмiнo]бyтил]-(4aS,8aS)-iзoxiнoлiнтранс-2-[3(S)-[[Н-(бензилоксикарбоніл)-L-аспа3(S)-карбоксаміду та йо го фа рмацевти но прийнятрагініл]аміно]-аміно-2(R)-гідрокси-4-фенілбутил]-Nних солей, де водень вільної гідроксильної групи третбутил-декагідро-(4аR,8аS)-ізохі нолін-3(S)-карзаміщується ацильною групою. Ацильна група має, боксамід, наприклад, до 25, переважно, до 19 атомів вугле4-(тpeтбyтoкcикapбoнiл)-N-тpeт-бyтил-1-[2(R)цю і є, особливо, ацильною групою карбоксильної гiдpoкcи-4-фeнiл-[3(S)-[[N-(2-хінолілкарбоніл)-L-аскислоти, що пов'я зана через свою карбонільну або парагініл]аміно]-бутил]-2(R або S)-піперазинкарбоацильну групу незаміщеної або заміщеної амінокиксамід, слоти, а також амінокарбонільну групу або радиN-тpeт-бyтил-1-2(R)-гiдpoкcи-[3(S)-[[N-(1кал N-заміще ної карбамінової кислоти, пов'я заної гiдpoкcи-2-нaфтoїл)-L-аспарагініл]аміно]-4-фенілчерез свою амінокарбонільну групу або радикал бутил]-2(S)-піперидинкарбоксамід, напівефіру карбонової кислоти, пов'язаний через тpaнc-N-тpeтбyтил-дeкaгiдpo-2-[2(R)-гiдpoкcикарбонільну гр упу. 4-фeнiл-[3(S)-[[N-(2-хінолілкарбоніл)-L-аспарагіПереважними ацильними групами карбоксильніл]аміно]бутил]-(4аR,8аS)-ізохі нолін-3(S)-карбокної кислоти є, наприклад, незаміще ний алканоїл, самід та алкеноїл або алкіноїл, або заміщений алканоїл, N-тpeт-бyтил-1-[2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiл-[3(S)алкеноїл або алкіноїл, особливо, окта ноїл, декано[[N-(2-xiнoлiлкapбoнiл)-L-цисте їніл]аміно]бутил]їл, додеканоїл або пальмітоїл, незаміщений або 2(S)-піперидин-карбоксамід, заміще ний нижчий алканоїл, нижчий алкеноїл або разом з інши ми сполуками, які описані у патеннижчий алкіноїл, де замісники вибирають, наприті США № 5157041. 3 7 44316 8 клад, з одного або більше радикалів, переважно, або 1,2,3,4-тетрагідрохі ноліл або 1,2-дигідро- або до трьох радикалів, особливо, з одного радикалу 1,2,3,4-тетрагідро-ізохі ноліл, де згадані радикали є або двох радикалів, вибраних з групи, до складу незаміще ними або заміще ними, як перед тим, осоякої вхо дить гідрокси, нижчий алкокси, нижчий албливо, нижчим алкіл, наприклад, як у 4-нижчий алкокси-нижчий алкокси, нижчий алкокси-нижчий алкіл-піперазин-1-іл, наприклад, як 4-метил- або 4кокси-нижчий алкокси, фенокси, нафтилокси, феетил-піперазин-1-іл, нижчим алканоїл, наприклад, ніл-нижчий алкокси, 2-галоген-нижчий алканоїл, як у 4-нижчий алканоїл-піперазин-1-іл, наприклад, наприклад, 2-хлорацетил, аміно-, нижчий алкіламі4-ацетил-піперазин- 1-іл або гідрокси-нижчим ално або ди-нижчий алкіламіно-нижчий алкокси-2-никіл, наприклад, 5-гідрокси-метилфуран-2-ілкажчий алканоїл, наприклад, диметиламіно-нижчий рбоніл; та арил, переважно, С6 – С12 арил, наприалкоксиацетил, аміно-, нижчий алкіламіно або ди-клад, феніл, нафтил, на приклад, 1- або 2-нафтил, нижчий алкіламіно-нижчий алкокси-нижчий алкокінданіл, наприклад, 1- або 2-інданіл, інденіл, наси-2-нижчий алканоїл, наприклад, диметиламіно-приклад, інден-1-іл, або фто реніл, наприклад, фто(2-нижчий алкоксиетил)ацетил, нижчий алканоїлорен-9-іл, арил, яка є незаміще ною або моно- або кси, фе ніл-нижчий алканоїлокси, наприклад, бенполізаміще ною, переважно, монозаміщеною, назилокси або фенілацето кси, галоген, наприклад, приклад, нижчим алкіл, наприклад, метил, га логенфтор, хлор, бром або йод, особливо, фтор або нижчим алкіл, наприклад, хлор- або бром-метил, хлор, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, фе ніл-нигалоген, наприклад, фтор або хлор, гі дрокси, нижжчий алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарчим алкокси, наприклад, метокси, нижчим алканоїбоніл, карбамоїл, нижчий алкіл-карбамоїл, гі дролокси, карбокси, нижчим алкоксикарбоніл феніл-кси-нижчий алкілкарбамоїл, ди-нижчий алкіл карнижчим алкоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або дибамоїл, біс(гідрокси-нижчий алкіл)карбамоїл, карнижчим алкілкарбамоїл, моно- або ди-гідрокси-нибамоїл, атом азоту котрої є складовою 5-7 членножчим алкілкарбамоїл, галоген-нижчим алкіл, наго гетероциклічного кільця, до складу якого може, приклад, трифто рметил, гете роцикліл-нижчим алдалі входитигетероатом, обраний з-посеред кискіл, де гетероцикліл відповідає визначенню, навеню, сірки, азоту та нижчої алкіл-заміщеної, наприденому вище, особливо, гетероцикліл метил, де клад метил- або етил-заміщеної, азоту, наприклад, гетероцикліл є пов'я заний через кільцевий атом піролідинокарбоніл, морфо лінокарбоніл, тіоморазоту, наприклад, піперидинометил, піперазин-1 фо ліно-карбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, піпераілметил, 4-нижчий алкіл-піперазин-1 -іл метил, назин-1-ілкарбоніл або 4-нижчий алкілпіперазин-1-ілприклад, 4-метил- або 4-етил-піперазин-1-ілметил, карбоніл, 4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл; циано, 4-нижчий алканоїл-піперазин-1 -ілметил, наприоксо, циклоалкіл, наприклад, С3-С8 циклоалкіл, наклад, 4-ацетил-піперазин-1-ілметил, морфоліномеприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил тил або тіоморфо лінометил, циано та/або нітро, або циклогексил, біцикло-алкіл, наприклад, С6-С12 особливо, фе нілзаміще ні у p-опозиції одним зі згабіциклоалкіл, наприклад, декагідронафт-2-іл, ендоданих радикалів; або ексо-2-норбоніл, біцикло[2.2.2]окт-2-іл або бінаприклад, нижчий алканоїл, та кий як форміл, цикло[3.3.1]нон-9-іл, трициклоалкіл, наприклад, С9ацетил, пропіоніл, бутиріл, метил пропіоніл, півС14 трициклоалкіл, наприклад, 1- або 2-адамантил, алоїл, n-пентаноїл, гексаноїл або гетаноїл, наприциклоалкеніл, наприклад, С4-С8 цикло-алкеніл, наклад, n-гептаноїл, гідрокси-нижчий алканоїл, наприклад, 1-циклогексеніл або 1,4-циклогексадієніл, приклад, b-гідроксипропіоніл, нижчий алкокси-нижбіциклоалкеніл, наприклад, 5-норборнен-2-іл або чий алканоїл, наприклад, нижчий алкоксиацетил біцикло[2.2.2]октен-2-іл, гетероцикліл, котрим є наабо нижчий алкоксипропіоніл, наприклад, метоксисичене, частково насичене або ненасичене кільце, ацетил, 3-метоксипропіоніл або n-буто ксиацетил, до складу якого вхо дить від 3 до 7, переважно, від нижчий алкокси-нижчий алкокси-нижчий алканоїл, 5 до 7, кільцевих ато мів та до 4 гетероатомів, які наприклад, 2-(2-метокси-етокси)ацетил, нижчий незалежно обирають з-посеред азоту, сірки та кисалкокси-нижчий алкокси-нижчий алкокси-нижчий ню, переважно, 1 або 2 згаданих гетероатоми, де алканоїл, наприклад, 2-(2-(2-метоксиетокси)етоккільце присутнє, як таке, або у одно- або двічі, песи)ацетил, фе нокси-нижчий алканоїл, наприклад, реважно, одно-, або двічі, переважно, одно-, бенфе нокси-ацетил, нафти локси-нижчий алканоїл, назо, -циклопента-, ци клогекса- або циклогептазлитій приклад, а- або b-нафти локсиацетил, фе ніл-нижфо рмі, де гетероцикл є незаміще ною або заміщечий алкокси-нижчий алканоїл, такий як бензилокною, особливо, нижчим алкіл, нижчим алканоїл, гісиацетил, 2-галоген-нижчий алканоїл, наприклад, дрокси, нижчим алкокси, фе ніл-нижчим алкокси, 2-хлор-ацетил, аміно, нижчий алкіламіно- або ди-наприклад, бензилокси, гідрокси-нижчим алкіл, нанижчий алкіламіно-нижчий алкокси-2-нижчий алкаприклад, гідроксиметил, га логен, циано та/або триноїл, наприклад, димети ламіно-нижчий алкоксиафто рметил, наприклад, піроліл, 2,5-дигідропіроліл, цетил, аміно-, нижчий алкіламіно-або ди-нижчий фураніл, тієніл, тетрагідрофураніл, циклогепалкіл-аміно-нижчий алкокси-нижчий алкокси-2-нита[b]піроліл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолілдижчий алканоїл, наприклад, диметиламіно-(2-нижніл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, напричий алкоксиетокси)ацетил, нижчий алканоїлокси-клад, 1,2,3-, 1,2,4-, або 1,3,4-триазоліл, тетразоліл, нижчий алканоїл, наприклад, нижчий алканоїлокнаприклад, 1 - або 2-тетразоліл, тетрагідро-оксазоси-ацетил або нижчий алканоїлоксипропіоніл, наліл, тетрагідро-ізоксазоліл, тетрагідро-тіаз ліл, тетприклад, ацето ксиацетил або b-ацетоксипропіоніл, рагідро-ізотіазоліл, індоліл, ізоіндоліл, хіноліл, ізогалоген-нижчий алканоїл, на приклад, a-галоацехі ноліл, бензімідазоліл, бензофураніл, піриділ, пітил, наприклад, a-хлор-, a-бром-, a-йод-, a,a,aримідиніл, піперидиніл, піперазин-1-іл, морфо ліно, три-фтор- або a,a,a-трихлор-ацетил або галогенптіоморфо ліно, 8,5-діоксотіоморфоліно, 1,2-дигідроропіоніл, такий як b-хлор або b-бром-пропіоніл, ка 4 9 44316 10 рбокси-нижчий алканоїл, наприклад, карбоксиаценіл, незаміщена або заміщена індол карбоніл, натил або 3-карбоксипропіоніл, нижчий алкоксикарприклад, 2-, 3- або 5-індолілкарбоніл, 1-метил-, 5боніл-нижчий алканоїл, на приклад, нижчий алкокметил-, 5-метокси-, 5-бензилокси-, 5-хлор- або 4,5сикарбонілацетил або нижчий алкоксикарбонілпдиметил-індоліл-2-карбоніл, циклогепта[b]піроліл5-карбоніл, піролідин-(2- або 3-)іл-карбоніл(піроліропіоніл, наприклад, метоксикарбоніл ацетил, bдиніл-2-карбоніл(=проліл) переважно, у D або Lметоксикарбонілпропіоніл, етоксикарбонілацетил, фо рмі), гідроксипіролідинілкарбоніл, наприклад, 3b-етоксикарбонілпропіоніл, трет-бутоксикарбонілаабо 4-гідроксипіролідиніл-2-карбоніл, оксо-піроліцетил або b-трет-буто ксикарбоніл-пропіоніл, кардинілкарбоніл, наприклад, 5-оксопіролідиніл-2-карбамоїл-нижчий алканоїл, наприклад, карбамоїл боніл, піперидинілкарбоніл, наприклад, 2-, 3- або або b-карбамоїлпропіоніл, нижчий алкілкарбамоїл4-піперидинілкарбоніл, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл нижчий алканоїл, наприклад, метилкарбамоїлацекарбоніл, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохі ноліл-2-, тил або b-(N-нижчий алкіл)карбамоїлпропіоніл, на3- або -4-карбоніл, або 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліприклад, b-(N-метил)-, b-(Ν-етил)-, b-(Н-(n-пропіл)лкарбоніл, наприклад, 1,2,3,4-тетрагідрохіноліл-1-, карбамоїлабо b-(N-(n-гeкcил)-кapбaмoїл-3- , або -4-карбоніл, імідазоліл-нижчий алканоїл, пpoпioнiл, ди-нижчий алкілкарбамоїл-нижчий алканаприклад, імідазолілкарбоніл, наприклад, іміданоїл, наприклад, диметилкарбамоїлацетил, b-(Ν,Νзол-1-ілкарбоніл або імідазол-4-ілкарбоніл, іміда(ди-нижчий алкіл)карбамоїл)пропіоніл, наприклад, золілацетил, наприклад, 4-імідазолілацетил або b-(Ν,Ν-диметил)-, b-(Ν,Ν-ди-етил)-, b-(N,N-ди(nімідазолілпропіоніл, наприклад, 3-(4-імідазопpoпiл)-кapбaмoїлабо b-(N,N-ди(n-гeкcил)ліл)пропіоніл, морфолінокарбоніл, тіоморфолінокapбaмoїл·-пропіоніл, b-піролідинокарбонілпропіокарбоніл, морфоліноацетил, тіоморфо ліноацетил, ніл, b-морфо лінокарбонілпропіоніл, b-тіомормолі4-нижчий алкіл-1-піперазиноацетил, наприклад, 4но-карбонілпропіоніл, b-піперидин-1-ілкарбонілпметил-піперазино-ацетил, індолілацетил або бенропіоніл, b-піперазин-1-ілкарбонілпропіоніл або bзофураніл ацетил, нижчий алкеноїл, наприклад, (4-нижчий алкіл-піперазин-1-ілкарбоніл)-пропіоніл, акрилоїл, ві нілацетил, кротоноїл або 3- або 4-пеннаприклад, b-(4-мeтилпiпepaзин-1-iлтеноїл, ни жчий алкіноїл, наприклад, пропіолоїл кapбoнiл)пpoпioнiл, оксо-нижчий алканоїл, наприабо 2- 3-бутиноїл, циклоалкілкарбоніл, наприклад, клад, ацетоацстил або пропіонілацстил, гідрокси-циклопропіл-, циклобутил-, циклопентил- або циккарбокси-нижчий алканоїл, наприклад, a-гідроксилогексил-карбоніл, біциклоалкіл карбоніл, наприклад декагідро-нафтил-2-карбоніл, ендо- або екзоa-карбокси-ацетил або a-гідрокси-b-карбоксипропінорбоніл-2-карбоніл, біцикло[2.2.2]-окт-2-ил карбооніл, гідрокси-нижчий алкоксикарбоніл-нижчий алніл або біцикло[3.3.f]нон-9-ілкарбоніл, трициклоалканоїл, наприклад, a-гідрокси-a-етокси- або метоккілкарбоніл, наприклад, 1- або 2-адамантил-карбосикарбонілацетил або a-гідрокси-b-етокси- або ніл, цикл оалкеніл карбоніл, наприклад, 1 -циклогеметокси-карбоніл-пропіоніл, a-ацетокси-a-метоксиксеніл-карбоніл або 1,4-циклоге ксадієнілкарбоніл, карбоніл-ацетил, дигідрокси-карбокси-нижчий албіциклоалкенілкарбоніл, наприклад, 5-норбонен-2каноїл, на приклад, a,b-дигідрокси-b-карбокси-проілкарбоніл або біцикло [2.2.2]октен-2-ілкарбоніл, піоніл, дигідрокси-нижчий алкоксикарбоніл-нижчий циклопропілацетил, циклопентилацетил, циклогекалканоїл, наприклад, a,b-дигідрокси-b-етокси- або силацетил або 3-циклогексилпропіоніл, циклоал-метокси-карбоніл-пропіоніл, a,b-діацетокси-b-мекіл-нижчий алкеноїл, наприклад, циклогексилакритоксикарбоніл-пропіоніл, a-нафти локси-карбокси-лоїл, циклоалкеніл-нижчий алканоїл, наприклад, 1нижчий алканоїл, наприклад, 2-a-нафтилокси-4-кациклогексенілацетил або 1,4-циклогексадієніл-ацербокси-бутиріл, a-нафтил-окси-нижчий алкоксикатил, фе ніл-нижчий алканоїл, наприклад, бензоіл, рбоніл, нижчий алканоїл, наприклад, a-нафтилокфе нілацетил або 3-феніл-пропіоніл, котра є незаси-етоксикаі боніл-ацетил, 2-a-нафтилокси-етоксиміщена або моно- або полізаміще на у фенільному карбоніл-пропіоніл або 2-a-нафтилокси-4-трет-бурадикалі нижчим алкілом, наприклад, метил, га лотокси-карбонілбутирил, a-нафти локси-бензилоксиген-нижчим алкілом, наприклад, хлор- або бром-карбоніл-нижчий алканоїл, наприклад, 2-a-нафтиметил, га логен, наприклад, фтор або хлор, гі дрокси, нижчий алкокси, наприклад, метокси, піперилокси-3-бензилоксикарбоніл-пропіоніл, a-нафти лодинометил, піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алкіл-кси-карбамоїл-нижчий алканоїл, наприклад, 2-aпіперизин-1-ілметил, наприклад, 4-метил- або 4нафтилокси-4-карбамоїл-бутирил, a-нафти локси-етил-піперазин-1 -ілметил, 4-нижчий алканоїл-піциано-нижчий алканоїл, наприклад, a-нафти локсиперазин-1 -ілметил, наприклад, 4-ацетил-піперациано-ацетил або 2-a-нафтилокси-4-цианобутизин-1-ілметил, морфолінометил, тіоморфоліномерил, a-нафтилокси-оксо-нижчий алканоїл, напритил, циано та/або нітро, або a-нафтил- або b-нафклад, 2-a-нафтилокси-4-оксо-пентаноїл, гетероциктил-нижчий алканоїл, де нафтил є незаміще ним ліл-нижчий алканоїл, наприклад, незаміще на або або моно- або полізаміщеним нижчим алкілом, назаміще на піролілкарбоніл, наприклад, 2- або 3-піприклад, метилом, фенілом галогеном, наприклад, ролілкарбоніл, фурил карбоніл, наприклад, 2-фухло ром, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, мерилкарбоніл, 5-гідроксиметил-фуран-2-ілкарбоніл, токси, та/або нітро і нижчий алканоїл у феніл-, aтієніл-карбоніл, наприклад, 2-тієнілкарбоніл, піринафтил або b-нафтил-нижчий алканоїл може бути дил-нижчий алканоїл, наприклад, піридилкарбоніл, незаміще ним або заміще ним, наприклад, гідрокси, наприклад, 2-, 3- або 4-піридилкарбоніл, піридиланижчим алкокси, нижчим алканоїлокси, карбокси, цетил, наприклад, 2-піридилацетил або піридилпнижчим алкоксикарбоніл, феніл-нижчим алкоксикаропіоніл, наприклад, 3-(2-піридил)-пропіоніл, хінорбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбамоліл карбоніл, наприклад, хінолін-2-ілкарбоніл, ізохіїл, нижчим алкілкарбамоїл, ди-нижчим алкоксикарнолінілкарбоніл, наприклад, ізохінолін-3-ілкарбо 5 11 44316 12 бамоїл, циано та/або оксо і може бути розгалужелінометил або тіоморфо лінометил, циано та/або ним, наприклад, 4-хлорметил-, 4-бромметил-, 4нітро і є, особливо, фе ніл, 1- або 2-нафтил, флуофтор-, 4-хлор-, 4-метокси-, 4-морфолінометил-, 4роніл або феніл моно- або полізаміще на нижчим алкіл, наприклад, метил або трет-бутил, нижчим циано або 4-нітро-бензоіл, a-нафтилацетил, b-наалкокси, наприклад, метокси, етокси або трет-буфтилацетил, нижчий алкілфенілацетил, напритокси, гідрокси, галоген, наприклад, фтор, хлор клад, 4-метил-фе нілацетил, нижчий алкоксифе ніабо бром, та/або нітро, наприклад, феніл-нижчий лацетил, наприклад, 4-мето ксифе нілацетил, 2-нижчий алкокси-2-фенілацетил, наприклад, (R)- або алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 4-нітробензилокси(S)-2-метокси-2-фе нілацетил, 3-(p-гідрокси-фе ніл)карбоніл, дифе ніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприпропіоніл, дифе нілацетил, ди (4-метоксифе ніл)ацеклад, дифеніл метоксикарбоніл, ди(4-метоксифетил, три фенілацетил, 3-a або 3-b-нафти лпропіоніл)метоксикарбоніл. Тритілоксикарбоніл або флуніл, 3-феніл- або 3-a-нафтил-2-гідрокси-пропіоніл, ореніл-нижчий алкокси-карбоніл, наприклад, 93-феніл- або 3-a-нафтил-2-нижчий алкокси-пропіофлуореніл-метоксикарбоніл; або, також, гетероциніл, ен, 3-феніл або 3-a-нафтил-2-неопенти локси-кліл-нижчий алкоксикарбоніл, де гете роцикліл відпропіоніл, 3-феніл-2-півалоїлокси- або -2-ацетокповідає визначенню, наведеному перед тим, як заси-пропіоніл, 3-a-нафтил-2-півалоїлокси- або -2місник алканоїл, наприклад, фуран-2-ілметоксикаацетокси-пропіоніл, 3-феніл- або 3-a-нафтил-2-карбоніл або піридин-2-, -3- або -4-ілметоксикарборбоксиметилпропіоніл, 3-феніл- або 3-a-нафтил-2ніл. нижчий алкоксикарбоніл-пропіоніл, наприклад, 3-aПереважною ацильною групою N-заміще ної нафтил-2-етоксикарбоніл-пропіоніл, 3-феніл- або карбамінової кислоти є амінокарбонільний ради3-a-нафтил-2-бензилоксикарбонілметил-пропіоніл, кал, де аміногрупа несе один або два замісники, 3-феніл- або 3-a-нафтил-2-карбамоїл-пропіоніл, 3обрані незалежно один від одного з незаміще ної фе ніл- або 3-a-нафтил-2-трет-бутилкарбамоїлабо заміще ної нижчої алкіл, замісники якої є обрапропіоніл, 3 феніл- або 3-a-нафтил-2-циано-пропіними з-посеред тих, котрі згадувались перед тим оніл, 3-феніл-або 3-a-нафтил-2-цианометил-продля заміще ної нижчої алканоїл та є присутніми у піоніл, 3-феніл- або 3-a-нафтил-2-ацетеніл-пропіоряді визначених вище, переважно, замісників, обніл, 2-бензил- або 2-a-нафтилметил-4-циано-бутираних з-посеред гідрокси, нижчої алкокси, фе нокси, нафтилокси, нижчої алканоїлокси, фе ніл-нижрил, 4-феніл- або 4-a-нафтил-3-карбокси-бути рил, чої алканоїлокси, наприклад, бензоїлокси або фе-фе ніл- або 4-a-нафтил-3-бензилоксикарбонілнілацетокси, галоген, наприклад, фтор, хлор, бром бутирил, 2-бензил- або 2-a-нафтилметил-4-оксо-або йод, особливо, фтор або хлор, карбокси, нижпентаноїл, фе ніл-нижчий алкеноїл, наприклад, bчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбофе ніл-акрилоїл або b-фенілвінілацетил, нафтилканіл, наприклад, бензилоксикарбоніл, карбамоїл, рбоніл, наприклад, a- або b-нафтилкарбоніл, інденижчий алкілкарбамоїл, гідрокси-нижчий алкіл карнілкарбоніл, наприклад, 1-, 2- або 3-інденілкарбобамоїл, ди-нижмий алкілкарбамоїл, бі с(гідрокси-ніл або інданілкарбоніл, наприклад, 1- або 2-інданижчий алкіл)карбамоїл, циано, оксо та С6-С12 нілкарбоніл. арил, наприклад, феніл, нафтил, наприклад, 1Переважними ацильними групами напівефіру або 2-нафтил, індані, наприклад, 1- або 2-інданіл, карбонової кислоти є, наприклад, незаміщена або інденіл, наприклад, інден-1-іл або флуореніл, назаміще на алкоксикарбоніл, особливо, нижчий алприклад, флуорен-9-іл, арил є незаміщеною або коксикарбоніл, наприклад, метокси-, етокси-, або моно- або полі заміщеною, переважно, монозамітрет-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, трет-буще ною, наприклад, нижчим алкіл, наприклад, метоксикарбоніл, 2-галоген-нижчий алкокси-карбоніл, тил, га логен-нижчим алкіл, наприклад, хлор- або наприклад, 2-хлор-, 2-бром-, 2-йодо або 2,2,2-трибром-метил, га логен, наприклад, фтор або хлор, хлоро-етоксикарбоніл; арил-нижчий алкокси-каргідрокси, нижчий алкокси, наприклад, метокси, нибоніл, наприклад, арилмето ксикарбоніл, де арил, жчий алканоїлокси, карбокси, нижчий алкоксикарпереважно, має від 6 до 14 атомів вуглецю, є незабоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, карбамоїл, міщена або моно- або полізаміщена, переважно, моно- або ди-нижчий алкілкарбамоїл, моно- або монозаміще на, наприклад, нижчим алкілом, наприди-гідрокси-нижчий алкілкарбамоїл, га логен-нижклад, метил, галоген-нижчий алкіл, наприклад, чий алкіл, наприклад, трифторметил, циано та/або хлор- або бром-метил, га логен, наприклад, фтор нітро, особливо фе ніл, заміщена у р-позиції одним або хлор, гідрокси, нижчий алкокси, наприклад, із згаданих радикалів; особливо, незаміще ним ниметокси, нижчий алканоїлокси, карбокси, нижчий жчим алкіл, наприклад, метил або етил; алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, та арил, яка, переважно, має від 6 до 14 атокарбамоїл, моно- або ди-нижчий алкілкарбамоїл мів вуглецю і є не заміщеною або моно- або полізамоно- або ди-гідрокси-нижчий алкілкарбамоїл, гаміщеною, переважно, монозаміще ною наприклад, логен-нижчий алкіл, наприклад, трифто рметил, генижчим алкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим тероцикліл-нижчий алкіл, де гетероцикліл відповіалкіл, наприклад, хлор- або бром-метил, га логен, дає визначенню, наведеному перед тим, як заміснаприклад, фтор або хлор, гідрокси, нижчий алкокник нижчої алканоїл, особливо, гете роциклілмеси, наприклад, метокси, нижчий алканоїлокси, картил, де ге тероцикліл є зв'я заним через кільцевий бокси, нижчий алкоксикарбоніл, феніл-нижчий алатом азоту, наприклад, піперидинометил, піперакоксикарбоніл, карбамоїл, моно- або ди-нижчий зин-1-ілметил, 4-нижчий алкіл-піперазин-1-ілмеалкілкарбамоїл, моно- або ди-гідрокси-нижчий алтил, наприклад, 4-метил- або 4-етил-піперазин-1-кілкарбамоїл, га логен-нижчий алкіл, наприклад, ілметил, 4-нижчий алканоїл-піперазин-1-ілметил, трифто рметил, гетеро цикліл-нижчим алкіл, де генаприклад, 4-ацетил-піперазин-1-ілметил, морфо 6 13 44316 14 тероцикліл відповідає визначенню, наведеному аміно, нижчим алкіламіно, наприклад, метиламіно, перед тим, як замісник нижчої алканоїл, особливо, ди-нижчим алкіламіно, наприклад, диетиламіно, гетероцикліл метил, де ге тероцикліл є зв'язаним нижчим алкіламіно, наприклад, ацетиламіно або через кільцевий атом азоту, наприклад, піперидипівалоїл аміно, нижчим алкоксикарбоніламіно, нанометил, піперазин-1-ілметил, 4-нижчий алкіл-піприклад, трет-бутоксикарбоніл-аміно, арилметокперазин-1 -ілметил, наприклад, 4-метил- або 4сикарбоніламіно, де арил, переважно, має від 6 до етил-піперазин-1 -ілметил, 4-нижчий алканоїл-пі14 атомів вуглецю, наприклад, бензилоксикарбоніперазин- 1-ілметил, наприклад, 4-ацетил-піпераламіно або 9-флуоренілметоксикарбоніл-аміно, газин-1-ілметил, морфо лінометил або тіоморфолінологен, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, карметил, циано та/або нітро, переважно, відповідно бокси та/або нітро, бензо-конденсованим фенілазаміще на феніл або 1- або 2-нафтил, з радикалом ланіном або фенілгліцином, наприклад, сс-нафтиN-заміщеної карбамінової кислоти, який несе не біаланіном або гідрогенізованим фенілалананом льше одного зі згаданих арильних радикалів на або фенілгліцином, наприклад, циклогексилаланіатоми азоту; ацильною Трупою N-заміще ної карном або циклогексил-гліцином. бамінової кислоти є, зокрема, моно- або ди-нижТі амінокислотні радикали можуть бути замічий алкіламіно-карбоніл, наприклад, N-метил-, Nще ні у вільних аміно або гідроксильних функціях, етил-, Ν,Ν-диметил- або Ν,Ν-діетил-амінокарбоніл, переважно, у ві льній амінофункції, одним з радикаабо феніл -нижчий алкіламінокарбоніл, де фе ніл є лів, згаданим у розділі, присвяченому ацил, як незаміще ний або заміще ний радикалами, згаданиацильна група карбоксильної кислоти або напівми у ви значенні арил, наприклад, нижчим алкіл, ефір карбонової кислоти, незаміщеним або замінаприклад, метил, га логен-нижчим алкіл, наприще ним алкіл, особливо, нижчим алкіл, наприклад, клад, хлор- або бром-метил або трифто рметил, гаметил, етил, ізопропіл, я-пропіл або я-бутил, де залоген, наприклад, фтор або хлор, гі дрокси, нижчим місники обираються наприклад, з одного або більалкокси, наприклад, метокси, карбокси та/або циаше радикалів, переважно, до трьох радикалів, осоно, переважно, до трьох з цих замісників вибирабливо. з одного радикалу, який обирають у гр упі, ються незалежно один від одного, особливо, один до складу якої вхо дить гідрокси, нижчий алкокси, з цих замісників, наприклад, у p-позиції, наприфе нокси, нафтилокси, нижчий алканоїлокси, галоклад, N-бензил-, N-(4-фторбензил)-, N-(4-хлорбенген, наприклад, фтор, хлор, бром або йод, особлизил)-, N-(4-трифто рметил-бензил)- або N-(4-цианово фтор або хлор, карбокси, нижчий алкоксикарг бензил)-амінокарбоніл; особливо переважним є ніл, феніл-нижчий алкоксикарбоніл, наприклад, беамінокарбоніл, заміщений тільки одним радикалом нзилоксикарбоніл, карбамоїл, нижчий алкілкарбана атомі азоту, на приклад, N-нижчий алкіл аміномоїл, гідрокси-нижчий алкіл-карбамоїл ди-нижчий карбоніл, наприклад, N-метил- або N-етил-аміноалкіл карбамоїл, бі с(гідрокси-нижчий алкіл)карбакарбоніл або феніл-нижчий алкіламінокарбоніл, де моїл, ци ано, оксо, циклоалкіл, наприклад, С3-С8 фе ніл є незаміщеним або заміще ним радикалами, циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, згаданими у визначенні алкіл, наприклад, нижчим циклопентил або циклоге ксил, біциклоалкіл, наалкіл, наприклад, метил, галоген-нижчим алкіл, наприклад, С6-С12 біциклоалкіл, наприклад, декагідприклад, хлор- або бром-метил або трифто рмеронафт-2-ил, ендо- або екзо-2-норборніл-біциктил, галоген, наприклад, фтор або хлор, гідрокси, ло[2.2.2]окт-2-іл або біцикло[3.3.1]нон-9-іл, трицикнижчим алкокси, наприклад, метокси, карбокси лоалкіл, наприклад С 9-С14 трициклоалкіл, наприта/або циано, переважно, до трьох з цих замісників клад, 1- або 2-адамантил, ци клоалкеніл, напривибираються незалежно один від одного, особликлад, С4-С8 цикло-алкеніл, наприклад, 1-циклогекво, один з цих замісників, наприклад, у /опозиції, сеніл або 1,4-циклогсксадієніл, біциклоалксніл, нанаприклад, N-бензил-, N-(4-фторбензил)-, N-(4приклад, 5-иорборнсн-2-іл або біцикло[2.2.2]октенхло рбензил)-, N-(4-трифторметил-бензил)- або N2-іл, гетероцикліл, котрий є насиченим, частково (4-цианобензил)-амінокарбоніл. насиченим або насиченим кільцем, до складу котПереважні ацильні групи незаміще ної або зарого вхо дить від 3 до 7, переважно, від 5 до 7 кільміщеної амінокислоти утво рюються амінокислотцевих атомів та до 4 гете роатомів, які незалежно обираються з-посеред азоту, сі рки та кисню, переними залишками a-, b-, g- або d-амінокислоти, котрі важно, 1 або 2 згаданих ге тероатоми, де кільце зв'язуються через свою карбонільну групу, зокреприсутнє як таке, або у одно- або двічі, переважно, ма, природної a-амінокислоти, яка має L-конфі гуодно-, бензо-, циклопента-, циклогекса- або циклорацію, наприклад, ті, які, звичайно, зустрічаються у гептаконденсованій формі, де гете роцикліл є незабілках, або епімері такої амінокислоти, яка, як каміщеним або заміще ним, особливо, нижчим алкіжуть, має неприродну D-конфігурацію або їх DLлом, нижчим алканоїлом, гідрокси, нижчим алкокізомерній суміші, у гомолозі такої амінокислоти, си, феніл-нижчим алкокси, наприклад, бензилокси, наприклад, де боковий ланцюг амінокислоти було гідрокси-нижчим алкілом, наприклад, гідроксимеподовжено або вкорочено однією або двома метитил, га логен, циано та/або трифто рметил, наприленовими групами, де аміногрупа знахо диться у bклад, пірол-2,5-дигідропіроліл, фураніл, тієніл, тет, g- або d-позиції та/або де метильну групу було зарагідрофураніл, циклогепта[b]піроліл, піролідиніл, міщено воднем, заміщеній ароматичній амінокисімідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідилоті, де ароматичний радикал має від 6 до 14 атоніл, триазоліл, наприклад, 1,2,3-, 1,2,4- або 1,3,4мів вуглецю, наприклад, заміще ний фенілаланін триазоліл, тетразоліл, наприклад 1- або 2-тетразоабо феніл-гліцин, де феніл може бути моно або ліл, те трагідро-оксазоліл, тетрагідроізоксазоліл, полізаміще ним нижчим алкілом, наприклад, мететрагідро-ті азоліл, те трагідроізотіазоліл, індоліл, тилом, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метоізоіндоліл, хі ноліл, ізохі ноліл, бензімідазоліл, бенкси, нижчим алканоїлокси, наприклад, ацетокси, 7 15 44316 16 зофураніл, піриділ, піримідиніл, піперидиніл, піпелонової кислоти, глутамінової кислоти (Н-глутаміразин-1-іл, морфо ліно, тіоморфо ліно, S,S-діоксотінова кислота ОН), глутаміну (Н-глутамін-ОН), гісоморфо ліно, 1,2-дигідро- або 1,2,3,4-тетрагідро-літидину (Н-гістидин-ОН), аргініну (Н-аргінін-ОН), ліноліл або 1,2-дигідро- або 1,2,3,4-тетрагідроізохізину (Н-лі зин-ОН), d-гі дроксилізину, ор нітину (a, dноліл, згадані радикали є незаміще ними або замідіаміновалсріанова кислота), 3-амінопропанової ще ними, як згадано перед тим, зокрема, нижчим кислоти, a,g-діаміномасляної кислоти a,b-діамінопалкіл, наприклад, як у 4-нижчий алкіл-піперазин-1-ропіонової кислоти, зокрема, залишок, аліфатичної іла, наприклад, 4-метил- або 4-етил-піперазин-1-іл, амінокислоти, яку обирають з-посеред аланіну, ваабо нижчим алканоїлом, наприклад, як у 4-нижчий ліну, норваліну, лей цину, 3-амінопропіонової кисалканоїл-піперазин-4-іла, наприклад, 4-ацетил-пілоти, 2-аміномасляної кислоти, 3-аміномасляної перазин-1-іл, та арил, переважно, С6-С12 арил, накислоти, 4-аміномасляної кислоти, 3-амінопентаприклад, феніл, нафтил, наприклад 1- або 2-нафнової кислоти, 4-амінопента нової кислоти, 5-амінотил, інданіл, наприклад, 1- або 2-інданіл, інденіл, пентанової кислоти, 3-аміногексанової кислоти, 4наприклад, інден-1-іл, або флуорен-9-іл, де згадані аміногексанової кислоти або 5-аміногексанової киарильні радикали є незаміщеними або моно- або слоти та ізолейцину або аліфа тичної кислоти, яку полізаміще ними, переважно, монозаміщеними, наобирають з-посеред гліцину, аспарагіну, глутаміну, приклад, нижчим алкілом, наприклад, метилом, гаметіоніну, лі зину та фе нілаланіну; кожна зі згадалоген-нижчим алкілом, наприклад, хлор- або бромних амінокислот може бути у D-, L- або (D,L)-фо рметилом, галогеном, наприклад, фтором або хломі, переважно, у L-формі (за виключенням випадром, гідрокси, нижчим алкокси, наприклад, метокків відсутності асиметричних атомів вуглецю, наси, нижчим алканоїлокси, карбокси, нижчим алкокприклад, у разі гліцину), a-аміногрупа, у разі присусикарбоніл, феніл-нижчим алкоксикарбоніл, карбатності, є незаміще ною або моно- або ди-N-алкимоїл, моно- або ди-нижчим алкоксикарбамоїл, мольованою, наприклад, нижчим алкілом, наприклад, но- або ди-гідрокси-нижчим алкілкарбамоїл, га лометилом, N-пропілом, амін-нижчим алкілом, наген-нижчим алкіл, наприклад, трифто рметил, ге теприклад, 3-амінопропілом, феніл- або нафтил-роцикліл-нижчим алкіл, де гетероцикліл відпові дає амін-нижчим алкілом, наприклад, 3-феніламіно-визначенню, наведеному перед тим, зокрема, гепропілом, феніл-нижчим алкілом, наприклад, бентероцикліл метил, де гетероцикліл зв'язаний через зилом, дифеніл метилом, тритилом та/або гетерокільцевий атом азоту, на приклад, піперидиномецикліл-нижчим алкілом, де гстероцикліл відпові дає тил, піперазин-1-іл метил, 4-нижчий алкіл-піперавизначенню, наведеному перед тим для ацильної зин-1-ілметил, наприклад, 4-метил- або 4-етил-пігрупи карбоксильної кислоти, особливо, гетероцикперазин-1-ілметил, 4-нижчий алканоїл-піперазинліл метилом, наприклад, фураніл-нижчим алкілом, 1-ілметил, наприклад, 4-ацетил-піперазин-1-ілменаприклад, 2-фурилметилом, тієніл-нижчим алкітил, морфо ліно-метил, тіоморфолінометил, циано лом, наприклад, 2-тієнметилом, імідазоліл-нижчим та/або нітро, зокрема, феніл, заміще ним у р-позиалкілом, наприклад, імідазол-4-ілмети лом, або 2-, ції одним зі згаданих радикалів; зокрема, відповід3- або 4-піриділ-нижчим алкілом, наприклад, 2-, 3но заміще ним нижчим алкільним радикалом, зокабо 4-піриділ-метилом та/або N-ацильова ною, нарема, відповідно заміще ним метил, переважно, приклад, ацильними групами карбоксильної кислобензил, дифе нілметил, тритил, 2-, 3- або 4-піридити, згаданими перед тим, зокрема, незаміще ною лметил або може бути заміще ним одним з радикаабо заміще ною нижчим алканоїл, яка відпові дає лів, згаданих, як захи сні групи у розділі, який має визначенню, наве деному перед тим, зокрема, ацевідношення до процесів або дериватизованим на тил, пропіоніл, гетероцикліл-нижчим алканоїл, яка карбоксильних гр упах. відповідає ви значенню, наведеному перед тим, Особливо переважним є залишок, зв'язаний наприклад, фуран-3-ілкарбоніл, 5-гідрокси-метил-через свою карбонільну гр упу, амінокислоти, яку фуран-2-ілкарбоніл, 2-, 3- або 4-піридилкарбоніл, обирають з-посеред гліцину (Н-гліцин-ОН), аланіну морфолінокарбоніл, тіоморфолінокарбоніл, індоліл (Н-аланін-ОН), 2-аміномасляної кислоти, 3-аміноацетил або бензофураніл ацетил, арщ-нижчим алмасляної кислоти, 4-аміномасляної кислоти, 5-аміканоїл, на приклад, бензоїл або фе нілацетил, або нопентанової кислоти, 3-аміногексанової кислоти, ацильними групами напівефіру карбонової кисло4-аміногексанової кислоти або 5-аміногексанової ти, зга даними вище, зокрема, нижчим алкоксикаркислоти, валіну (Н-валін-ОН), норваліну (a-амінобоніл, наприклад, трет-бутоксикарбоніл або арил-валеріанова кислота), лейцину (Н-лейцин-ОН), ізонижчим алкоксикарбоніл, наприклад, бензилоксилейцину (Н-ізолейцин-ОН), норлейцину (a-аміногекарбоніл, карбоксильна група бокового ланцюгу є ксанова кислота, Н-норлейцин-ОН), се рину (Н-сеприсутня у вільній формі або у естерифікованій рин-ОН), гомосерину (a-аміно-γ-гідроксимасляна або амідованій формі, наприклад, у формі нижчої кислота), треоніну (Н-треонін-ОН), меті оніну (Н-меалкілефі рної групи, наприклад, метоксикарбоніл тіонін-ОН), цистеїну (Н-цистеїн-ОН), фе нілаланіну або трет-бутоксикарбоніл, арильної ефірної групи (Н-фенілаланін-ОН), тирозину (Н-тирозин-ОН), 4або арил-нижчої алкілефірної групи, де арил є феаміно-фенілаланіну, 4-хлор-фе нілаланіну, ,4-карніл, 4-нітрофеніл, нафтил, флуореніл або біфе ніл, наприклад, у формі 4-нітрофе ноксикарбоніл, бенбоксил-феніл аланіну, b-феніл серину (b-гідроксизилоксикарбоніл або 9-флуоренілметоксикарбоніфе нілаланін), фенілгліцину, a-нафтилаланіну (Нльної групи, або у фо рмі карбамоїл, нижчої алкіл-нафтилаланін-ОН), циклогексилаланіну (Н-циклокарбамоїл, на приклад, метилкарбамоїл, ди-нижчий гексилаланін-ОН), ци клогексилгліцину, триптофа ну алкілкарбамоїл, наприклад, димети лкарбамоїл, (Н-триптофан-0Н), аспарагінової кислоти (Η-аспамоно- або ди(гідрокси-нижчий сіл кіл)-карбамоїл, рагінова кислота -ОН), аспарагіну (Н-аспарагін-наприклад, гідроксиметил-карбамоїл або ди(гідроОН), аміномалонової кислоти, моноаміду амінома 8 17 44316 18 ксиметил)карбамоїл, або моно- або ди(карбокси-N-пропіоніл-ізолейцил, N-(бeнзилoкcи-кapбoнiл)нижчий алкіл)карбамоїл гр упи, наприклад, карбокiзoлeйцил, N-(трет-бутоксикарбоніл)-ізолейцил, симетил-карбамоїл або ди(карбоксиметил)карбаметіоніл, лізил, глутаміл, g-бензилоксикарбоніл)моїл групи; аміногрупа бокового ланцюгу, який не глута міл, аспарагіл та b-бензилоксикарбоніл)аспазнаходиться у а-позиції, є присутня у вільній формі рагіл; амінокислотні залишки, переважно, знахоабо у алкільованій формі, наприклад, у формі модяться у (L)- або (D)- або (D,L)- формі (за виклюно або ди-нижчий алкіламіно, наприклад, n-бутил-ченням випадків відсутності асиметричних атомів аміно або диметиламіно, або у ацильованій формі, вуглецю, наприклад, у разі гліцину). наприклад, у фо рмі нижчого алканоїл-аміно, наУ цих сполуках, якщо гі дрокси або аміногрупа, приклад, ацетиламіно або півалоїламіно, аміно-нияка має вільний атом водню, розміщена на атомі жчий алканоїламіно, наприклад, 3-аміно-3,3-димевуглецю, з котрого вихо дить подвійний зв'язок, натилпропіоніламіно, арил-нижчий алканоїламіно, де приклад, у разі заміще них нижчої алкеніл або нижарил має від 6 до 14 атомів вуглецю, наприклад, чої алкініл, можливими є таутомерні форми (насліфе ніл, нафтил або флуореніл і ї незаміщеним або док кето/енольної таумерії або імін/енамінової таузаміще ним нижчим алкіл, гідрокси, нижчим алкоктомерії). Ці та ін ші таутомери, котрі є знайомі фахіси, карбокси, карбамоїл або сульфа моїл, напривцям у цій га лузі, також входять до обсягу цієї заклад, 4-гідроксифе ніл, нижчий алкоксикарбоніламіявки. Перева га надається сполукам, у яких не вино, наприклад, трст-бутокси-карбоніламіно, арилникає тауто мерія (наприклад, де відсутній зв'язок метоксикарбоніламіно, деарил має від 6 до 14 атоОН або -NH- з атомами вуглецю, з яких виникає мів вуглецю, наприклад, бензилоксикарбоніламіно подвійний зв'язок). або 9-флуоренілметокси-карбоніламіно, піпериСолі вищезгаданих сполук у с) є, зокрема, содил-1-карбоніл, морфо лінокарбоніл, тіоморфолінолями, одержаними додаванням кислот, солями з карбоніл або S,S-діоксотіоморфолїно-карбоніл основами, або, де присутні декілька солеутворююта/або гідроксильна група бокового ланцюгу є причих гр уп, зміша ними солями або внутрішніми солясутня у вільній формі або у естерифікованій форми, відповідно, і є, зокрема, фармацевти чне примі, наприклад, у фо рмі нижчої алкокси, наприклад, йнятними, нетоксичними солями. метокси або трет-буто кси, арил-нижчої алкокси, Вищезгадані сполуки у с) більш докладно опизокрема, феніл-нижчої алкокси, наприклад, бензисано, наприклад, у Європейській Патентній заявці локси, нижчої алканоїлокси, наприклад, ацетокси № 594 540-А1, яку було опубліковано 27 квітня або нижчої алкоксикарбонілоксигрупи, наприклад, 1994 року та заявці на патент Канади № 2 108 934трет-бутоксикарбонілоксигрупи. А1, яку було опубліковано 24 квітня 1994 року; Перевага надається, зокрема, ацильним груd) сполуки, які знаходяться у працях Гоша А.К. пам незаміще ної або заміщеної амінокислоти, які (Ghosh A.K.) та ін ших, J. Med. Chem., 36(16), 2300 обираються з-посеред аланіл, N-нижчої алкілала(1993); Такера Т.Дж. Та інших, J. Med. Chem., ніл, наприклад, N-мети лаланіл, фе нілаланіл, (бен35(14), 7525 (1992); Вакка Дж.П. та (Vacca J.P.) інзилоксикарбоніл)-фенілаланіл, N-(9-флуоренілмеших; Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 91(9), 4096 (1994), токси-карбоніл)-феніл-аланіл, аміноацетил(гліцил), зокрема, сполука L-735,524, яка має структуру N-нижчої алкіл-аміноацетил, Ν,Ν-ди-нижчої алкіламіноацетил, N-нижчої алкш-Ы-фенш-нижчої алкіламіноацетил, N-нижчої алкіл-імідазоліл-нижчої алкіламіноацетил, N-нижчої aлкiл-N-пipидил-нижчoї алкіламіноацетил, N-нижчої алкіл-N-нижчої алкокси-карбоніламіноацетил, N-фе ніл-нижчої алкоксикарбоніл-N-нижчої алкіламіноацетил, N-морфоліно- або N-тіоморфоліно-нижчої алкіламіноацетил, наприклад, N-метил-аміноацетил, Ν,Ν-димее) сполуки, які знахо дяться у працях Чо C.I. тиламіноацетил, N-метил-(n-бутил)аміноацетил, (Cho S.Y.) та інших, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4(5), метил-бензиламіноацетил, М-метил-Н-[(2-, 3- або 715 (1994) та Шепарда Т.А. (Shepard T.A.), Bioorg. 4-)піридилметил]аміноацетил, наприклад, NMed. Chcm. Lett., 4(11), 1391 (1994), наприклад, мeтил-N-(2- або 3-)піридилметиламіноацетил, NLY-289612Ta похі дні, наприклад: (iмiдaзoл-4-iлмeтил)-N-мeтил-aмiнoaцeтил, Nмeтил-N-тpeт-бyтoкcикapбoнiлaмiнoaцeтил, Nбeнзилoкcикapбoнiл-N-нижчoї алкіламіноацетил, N-морфо ліно-карбоніламіноацетил, 3-амінопропіоніл, 2-амінобутирил, 3-амінобути рил, 4-амінобутирил, 4-(N,N-диметиламіно)бутирил, 3-амінопентаноїл, 4-амінопентаноїл, 5-амінопентаноїл, 3-аміногексаноїл, 4-аміногексаноїл або 5-аміногсксаноїл, валіл, N-фе нілацетил-ва ліл, N-ацетил-валіл, (3фе нілпропіоніл)-валіл, N-(2-, 3- або 4-піридилкарбоніл)-валіл, N-метоксикарбоніл-валіл, N-ізобутокf) сполуки, які знахо дяться у Європейській Пасикарбоніл-валіл, N-трет-бутоксикарбоніл-валіл, Nтентній заявці № 526 009 А яку було опубліковано бензолоксикарбоніл-ва ліл, N-(мopфoлiнoкapбoнiл)3 лютого 1993 року; вaлiл, норваліл, лейцил, N-ацетил-лейцил, N-(2-, g) сполуки, наприклад, ті, ще. мають фо рмулу 3- або 4-піридилкарбоніл)-лейцил, N-(бензилокси(L-689502) карбоніл)-лейцил, ізолейцил, N-ацетил-ізолейцил, 9 19 44316 20 які знаходяться у патенті США, № 4.661.473; h) сполуки, які мають формулу (L-694746): які знаходяться у патенті США № 5.192.668; і) сполуки, які мають формулу: які знахо дяться у Міжнародній заявці № WO 94/14436, яку було опубліковано 7 липня 1994 року; та j) сполуки наступної формули, які було представлено на 24 Національному симпозіумі по фармацевтичній хімії, Сол-Лейк Сіті, штат Юта, 21-25 липня 1994 року: Особливо переважним є інгібітор протеїнази N-трет-бутил-декагідро-2-[2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiл3(S)-[[N-(2-xiнoлiлкapбoнiл)-Lacпapaгiнiл]aмiнo]бyтил]-(4аS,8аS)-ізохі нолін-3(5)карбоксамід та його фармацевтично прийнятні солі, : описані у Патенті США № 5196438. Як розглядається у цьому описі, фа рмацевтично прийнятний ноcій включає, що найменше, один моногліцерид жирної кислоти з середнім ланцюгом та їх суміші. До датково, до складу фа рмацевтично прийнятного носія можуть також входити ди- або тригліцериди жирних кислот з середнім ланцюгом та суміші. Моно-, ди- та три гліцериди також можуть бути частково етоксильованими. Більш переважно, гліцериди жирних кислот з середнім ланцюгом вибирають з групи, до складу якої вхо дить моногліцерид С 8-С10 жирної кислоти з середнім ланцюгом та гліцериди поліетиленгліколю С 8-С10 - жирної кислоти з середнім ланцюгом. Під жирними кислотами з середнім ланцюгом розуміють жирні кислоти, які мають від восьми (8) до десяти (10) атомів вуглецю. Прикладами жирних кислот з середнім ланцюгом є каприлова (вісім атомів вуглецю) та капринова (десять атомів вуглецю). (дивись, також заявку на Європейський патент № 560 268-А1, яку було опубліковано 15 вересня 1983 року). 10 21 Гліцериди мають фо рмулу: 44316 22 речовина є доступною під торго вою назвою SOFTIGEN 767 з компанії, "Huls AG" або "Huls America", Піската вей, Н'ю-Джерсі. SOFTIGEN 767 є сумішшю часткових гліцеридів природних насичених рівночисельних рослинних жирних кислот з довжиною ланцюгу у межах C8 - С10 (більш, ніж 90% C8 - С10 жирних кислот і менше, ніж 2% C6 - С12 жиде R, R' та R" є або ,Н, або -С(О)-(СН2)m-СН3, рних кислот), яка має структуру (-4): де m є цілим числом від 4 до 10 включно з, щонайR-CH2-CH[(O-CH2-CH2)pOH]-CH2-R менше, одним R, R' та R", який є -С(О)-(СН2)m-СН3. R-CH2-CH[(O-CH2-CH2)pOH]-CH2(O-CH2У тому разі, коли тільки один R, R' та R" є -С(О)CH2)pOH (СН2)m-СН3, формула (1) представляє моногліцеде R - ацильна складова C8 - С10 жирних кисрид. У тому разі, коли будь-які два R, R' та R" є лот, р - 3 або 4. С(О)-(СН2)m-СН3, фо рмула (1) представляє дигліSOFTIGEN 767 є відомим також під назвою церид. У тому разі, коли всі R, R' та R" є -С(О)PEG-6 Каприлові/капринові гліцериди, що була на(СН2)m-СН3, формула (1) представляє тригліцерид. дана йому CTFA (Асо ціація по парфюмерно-космеПереважним гліцеридом є суміш моно- та дигтичним товарам та духмяним речовинам). Частколіцериду насичених C8 - С10 (наприклад, каприлово етоксильований гліцерид можна також отримавої та капринової) жирних кислот, доступних під ти від компанії "Gattefosse Corporation" (Вествуд, торговою назвою CAPMUL МС М або CAPMUL Н'ю-Джерсі) під торговою назвою LABR ASOL (наMC M90, до складу кожної з яких входить, мінімум, сичені полігліколізовані C8 - С10 гліцериди; назва 70% моногліцеридів, альфа, як визначено за допоCTFA - PEG-8 Ка прилові/Капринові гліцериди. могою методу ви пробування Cd 11-57 АмериканДо композицій, які також передбачаються цим ського то вариства нафтохі міків (AOCS). До складу винахо дом, належать лікарські форми, до складу CAPMUL MC M90 входить, загалом від, приблизно, яких, відносно гліцеридів жирних кислот з серед83 до 95% моногліцеридів. Максимальне кислотне нім ланцюгом, вхо дить, приблизно, від ста відсотчисло CAPMUL МС М до рівнює 2,5. ків (100%) моногліцериду насичених C8 - С10 жирКоефі цієнти кислотності, які використовують у них кислот (наприклад, CAPMUL МС М) та н уля цьому описі, визначають за допомогою методу вивідсотків (0%) поліетиленгліколю 300-каприловопробування Cd 3а-63 AOCS; коефіцієнт кислотносго/капринового гліцериду (на приклад, SOFTIGEN ті означає кількість міліграмів гідроксиду калію, яка 767), до, приблизно, нуля відсотків (0%) моно-дигнеобхідна для нейтралізації вільних кислот у 1,0 ліцериду насичених C8 - С10 жирних кислот (наприграмі речовини. Дивись Фармакопею США XXII Хіклад, CAPMUL МС М). мічні випробування/ Жири та зв'язані масла (401). До складу композицій може також входити CAPMUL МС М можна одержати з компанії PEG 400 та PEG 8000 (поліетиленгліколі з молеку"Capital City Products Co.", Коламбус, Огайо або з лярною масою, приблизно, 400 та 8000), та поліокомпанії "Abertech Inc. (Karlshamn)", Каршамн, ксил (40) касто рове масло (котре є касторовим маШвеція. Коефіцієнт кислотності цього матеріалу, слом, до складу якого схо дить, у середньому, 4-45 переважно, є меншим або дорівнює, приблизно, молей етиленоксиду; ві доме також під назвою 0,5. Більш переважним гліцеридом був би PEG 40 гідрогенізоване касто рове масло(назва CAPMUL МС М, який має коефі цієнт кислотності CFTA); доступне, як Cremophor RH-40 з компанії менше, ніж або що дорівнює, приблизно, 0,26, поBASF)). Cremophor RH-40 має наступні типові фідальшим більш переважним такий, який має цей зичні власти вості: коефі цієнт кислотності £1,0; гідпока;.ник менше, ніж або який дорівнює 0,1, і найроксильне число, приблизно, 60-80; сапоніфі кація, більш переважним такий, який має цей показник приблизно, 5-60. До складу деяких інши х композименше ніж або який дорівнює 0,04. Інший подібний цій може вхо дити також поліоксиетиленовий-поліоматеріал є до ступ їй м під торговою назвою ксипропіленовий сополімер (блоксополімер етилеIMWITTOR (компанія "Huls", Німеччина) (гліцерол-ноксиду та пропіленоксиду). моно-ди-каприлат), до складу якого, за даними гаЗ різних ста ндартних до зованих форм, які мозової хроматографії, вхо дить, мінімум, 45% моножна передбачити, наприклад, тверді желатинові гліцеридів. Ти повий склад IMWITTOR 988 включає, капсули, м'які желатинові капсули, таблетки, табприблизно, 50% моно гліцеридів, приблизно, 405 летки з ентеросолюбільним покриттям, тверді жедигліцеридів та, приблизно, 6% тригліцеридів (усі латинові капсули з ентеросолюбільним покриттям, відсотки визначено за допомогою газової хроматом'які желати нові капсули з енте росолюбільним пографії). Максимальний кислотний коефі цієнт криттям, мінікапсули, драже, розчини, емульсії, суIMWITTOR 988 дорівнює, приблизно, 2 (мг КОН/г). спензії, сиропи, аерозолі та супозиторії, переважЧастково етоксильованим гліцеридом є, переними стандартними дозованими формами є м'які важно, рідина, яка є сумішшю моно-, ди- та тригліжелати нові капсули, м'які желатинові капсули з енцеридів, де вільна гідроксильна група етоксилютеросолюбільним покриттям, мінікапсули та супоється за допомогою етиленгліколю або етиленокзиторії, та особливо переважними стандартними сиду. Більш докладно, частково етоксильованим дозованими формами є м'які желатинові капсули гліцеридом є гліцеридна композиція поліетиленгліта міні капсули. колю 300 C8 - С10 жирної кислоти з середнім ланКількість інгібітору протеїнази для стандартних цюгом, де середня молекула маса поліетиленглідозованих форм, за виключенням мінікапсул, коколю дорівнює, приблизно, 300-500 (що є еквіваливається, приблизно, від 10 до 3000мг, переважлентом, приблизно, 6-8 молей етиленоксиду). Така но, приблизно, від 25 до 1800мг, більш переважно, 11 23 44316 24 приблизно, від 25 до 600мг, ще більш переважно, ридів C8 - С10 жирних кислот, приблизно, 0,5% dl-aприблизно, від 50 до 400мг, навіть більш переважтокофе ролу, приблизно, 0-28% PEG 400, приблизно, приблизно, від 120 до 300 мг, і найбільш перено, 0-10% касторового масла Polyoxyl(40) та, приважною є кількість, приблизно, 200мг. Для мінікапблизно, 0-30% полівінілпіролідону. Додатково, до сул кількість інгібітору протеїнази складає, приблискладу переважних композицій, які включають біля зно, від 0,5 до 2мг (що відповідає об'єму наповнен200мг інгібіто ру протеїнази, повинно вхо дити: а) ня, приблизно, від 5 до 10мг рідини). У альтернаприблизно, 0,5% dl-a-токоферолу та, приблизно, тивному варіанті, розмір мінікапсул може колива79,5% моногліцеридів C8 - С10 жирних кислот; та b) тись, приблизно, від 0,5 до 5мм (у діаметрі), переприблизно, 0,5% dl-a-токофе ролу; приблизно, 40важно, приблизно, від 1 до 2мм (у діаметрі). 76,5% моногліцеридів жирних кислот, приблизно, Для виготовлення таблеток, таблеток з по0-27,5% касторового масла Polyoxyl(40); та, прикриттям, драже та тве рдих желатинових капсул , інблизно, 20-30% полівінілпіролідону. Більш перевагібітори протеїнази можна обробляти разом з фаржними композиціями (мг/капсулу) є та кі: мацевтично інертними, неорганічними або органічТАБЛИЦЯ А ними наповнювачами. Лактозу, маїсовий (кукуруМа теріал А23 А24 А25 дзяний) крохмаль та їх похі дні, тальк, стеаринову Інгібітор протеїнази 200 200 200 кислоту або їх солі тощо можна використовувати, 5 5 5 dl-a-токофе рол наприклад, як такі наповнювачі для таблеток, драCAPMUL МС М 795 765 400 же та твердих желатинових капсул. PEG 400 275 Придатними наповнювачами для м'яких желаКасторове масло тинових капсул є, наприклад, рослинні масла, смо100 Polyoxyl(40) ли, жири, напівтве рді та рідкі поліолі тощо. Полівініл пірол ідон 30 20 Придатними наповнювачами для виготовленРазом 1000 1000 1000 ня розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліолі, Наведені далі Приклади описують роботу, процукроза, інверто ваний цукор, глюкоза тощо. ведену з ви користанням N-тpeт-бyтил-дeкaгiдpo-2Придатними наповнювачами для впорскува[2(R)-гiдpoкcи-4-фeнiл-3(S)-[[N-(2-xiнoлiлкapбoнiл)них розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліолі, L-аспарагініл]аміно]бутил]-(4аS,8аS)-ізохі нолінгліцерин, рослинні масла тощо. 3(S)-карбоксаміду (який у подальшому іменується, Придатними наповнювачами для супозито ріїв як "Сполука А") та його фармацевтичне прийнятє, наприклад, природні або стверджені масла, смоними солями, як прикладу інгі бітору протеїнази. ли, жири, напіврідкі та рідкі поліолі тощо. Пересічний фахі вець у цій галузі може оцінити, Більш того, до складу ста ндартних дозованих яким чином винахід та приклади пов'язуються з вифа рмацевтичних композицій можуть вхо дити конще наведеними інгібіто рами проте їнази та іншими серванти, солюбілізатори, речовини для підвищенінгібіторами протеїнази взага лі. ня в'язкості, ста білізатори, зволожуючі речовини, Приклад 1 емульгатори, підсолоджуючі речовини, фарбники, Різні лікарські форми, випробувані далі, а такоригенти, солі для зміни осмотичного тиску, букож інші, які передбачаються цим винахо дом, було фе ри, покривні речовини або анти оксиданти. Антивиготовлено наступним чином. Як приклад, лікароксидантом, переважно, є dl-альфа-токофе рол, ську фо рму А-63, яка обговорюється далі, було виякий вхо дить до складу лі карської форми за цим готовлено наступним чином: винахо дом у кількості, приблизно, від 0,01 до 0,5% Сполуку А просівали для видалення крупного на масовій основі, переважно, приблизно, від 0,1% матеріалу. 769,0мг CAPMUL МС М та 1,0мг dl-a-тодо 0,5%. До складу фа рмацевтичних дозованих стандартних композицій можуть також вхо дити ще коферолу (у ви гляді рідин) вносили до відповідної й інші те рапевтичне цінні речовини. судини і нагрівали до 55-60°С з постійним переміДля композицій, до складу яких вхо дить, пришуванням. До судини додавали і перемішували до розчинення 30,0мг полівінілпіролідону К30 (PVP близно, від 120 до 300мг інгібітору протеїнази, пеК30; середня молекулярна маса близько 30000). реважно, приблизно, 200мг, композиції можуть включати мате ріали у наступних межах (вихо дячи До рідини, шляхом повільного впорскування з енез масово го відсотку композиції): ргійним перемішуванням та утримування темпераМо ногліцерид C8 - С10 жирної тури на рівні 55-60°С, додавали 200,0мг Сполуки 40-80% А. кислоти (наприклад, CAPMUL Після повного розчинення Сполуки А, судину МС М; або IMWITTOR 988) 0,01-0,5% знімали з джерела нагрівання, перемішування dl-a-токофе рол припиняли і утво рену рідину ви тримували до охоПолівінілпіролідон 0-30% лодження до кімнатної температури (приблизно, PEG 400 0-30% 20°С). Після цього охолоджену рідину вливали до Касторове масло Polyoxyl(40) 0-12% м'яких желатинових капсул. PEG 8000 0-5% Температуру нагрівання, щонайменше, 55°С Полігліколізовані гліцериди C8 0-10% було обрано з метою попередження надмірно триС10 жирної кислоти (наприклад, валого часу розчинення Сполуки А у глі цериді. LABRASOL; або SOFTIGEN 767) Приклад 2 Сополімер поліоксиети лену-по0-25% Лікарські сполуки А-23, А-24, А-59 та А-63, які ліоксипропілену відповідають цьому ви нахо ду, на ведено у подальПереважно, для композицій, до складу яких шій Таблиці 1. Лікарську фо рму А-63 було виготоввхо дить близько 200мг інгібіто ру проте їнази, комлено, як описано у ви щенаведеному Прикладі 1. позиції включають, приблизно, 40-80% моногліце 12 25 44316 26 Лікарські форми А-23, А-24 та А-59 було виготов(HPLC/UV), як описано далі. лено за способом, аналогічним тому, який описано Сполуку А з проб плазми екстрагували за допоу Прикладі 1. могою картриджів автоматизованого процесору для ТАБЛИЦЯ 1 обробки проб С8 (AASP). Межа кількісного визначення дорівнювала 0,5 нг/мл на 0,1мл плазми з точМа теріал мг/капсулу ністю 0,5% та 99,1%, відповідно. Лікарсь- Лікарська Лікарсь- ЛікарПроби венозної крові (10мл) відбирали або до ка фор- фо рма ка форська скляних пробірок (Компанія Becton Dickinson) або ма А-23 А-24 ма А-59 фо рма до поліпропіленових пробірок (компанія Sarstadt) з А-63 гепарином літію (антикоагулят) і вкладали на лід. Сполука А 795 765 400 Через годину проби центрифугували при 1500g, CAPMUL 275 плазму переносили до 5мл полістиролових пробірок MC M90 з гвинтовими кришками і заморожували при - 20°С. 100 dl-a-токоПеред перенесенням до аналітичної лабораторії фе рол проби плазми ВІЛ-позитивних пацієнтів піддавали PVP КЗО 30 20 термообробці на водяній бані (2 години, 56°С Разом 1000 1000 1000 (±1°С)) з метою знищення вірусу ВІЛ. Після цього Приклад 3 проби знову заморожували при -20°С. Перед провеДослідження на людях-волонтерах проводили з денням аналізів у аналітичній лабораторії проби використанням лікарської форми А-63 за винахознову піддавали такій же самій термообробці. дом, у порівнянні з лікарською формою А-14, яка не 300мкл аліквоти 0,5 моль монохло роцтової кисмає відношення до цього винаходу (сіль мезилюлоти додавали до кожної 1мл аліквоти плазми, ставання Сполуки А, 235,337мг [еквівалент 200,000мг ндартної або невідомої; проби перемішували, після Сполуки А] у носії - безводна лактоза, 63,300мг; мікчого центрифугували впродовж 3, хвилин за допорокристалічна целюлоза (Avicel РН 102), 60000мг; могою мікроцентрифуги (MSE). натрійгліколізований крохмаль, 16,000мг; Povidone На препаративній станції AASP (компанія (полівінілпіролідон) К30, 8,000мг; та стеарат магнію, Varian, Уолтон-на-Темзі, Англія) до касет зі зв'яза4,000мг; (у процесі переробки використовують дисною фазою С 8 (компанія Jones Chromatography, Хетильовану воду, 92,590мг у твердій желатиновій кангод, Уельс) вводили 2x1мл метанолу та 2x1мл псулі)) для оцінки біодоступності. 0,001Μ амонійацетатного (рН 3) буфе ру. Після цьоУ кожному дослідженні було використано по го до касет вводили проби плазми і промивали 2x1 дванадцять чоловіків-волонтирів, кожний з яких мл 0,01 Μ та 1 мл 0,01 Μ амонійацетатним буфеодержував еквівалент 600мг Сполуки А після їжі: ром (рН 3): метанолом (60:40). Касети переносили три тверді желатинові капсули (кожна по 200мг) з лідо Системи AASP і проби піддавали хроматографукарською формою А-14 та три м'які желатинові капванню за допомогою HPLC (насос компанії "Kratos сули (кожна по 200мг) з лікарською формою А-63. Spectroflow 400", АВІ, Уоррингтон, Англія; мініінжек200мг означають, що у кожній капсулі, твердій або тор AASP, компанія Varian, Уолтон-на-Темзі, Англія; м'якій, знаходиться еквівалент 200мг Сполуки А. детектор зі змінною довжиною хвилі LKB 2141, комПісля завершення періоду відбору (14 днів), копанія "Pharmacia/LKB", Мілтон Кейнс, Англія). жний суб'єкт одержував разову дозу лікарської форКасети AASP промивали аліквотами суміші меми А-63 (за винаходом) або лікарської форми А-14 танол:вода:льодяна оцтова кислота (48,8:48,8:2,4) (яка не має відношення до винахо ду) через 5 хвивпродовж 10 циклів до інжектування та 10 циклів пілин після стандартизованої їжі, або сніданку (1): кусля інжектування. Час відновлення позиції клапану курудзяні пластівці зі 100мл суцільного молока; дві було виставлено на 1 хвилину при типовій тривалотонкі скибки шинки; два підсмажені яйця; дві скибки сті циклу та роботи, яка дорівнювала 15 хвилинам. тостів з маслом; 100мл мандаринового соку; та Елюентом служила суміш метанолу: 0,01Μ аце150мл декофеїнізованої кави або чаю; або обіду (2); тату амонійльодяної оцтової кислоти (90:9,75:0,25) (200мл супу; бутерброди з 4 скибок хліба; шоколадпри швидкості течії 2мл/хвилину, наслідком чого був ний бісквіт; мандарин або яблуко; та 150мл декофезворотній тиск, приблизно, 800 фунтів/дюйм 2 їнізованої кави або чаю). (5624,6кгс/см 2). Було використано колонку Phenyl Проби крові відбирали безпосередньо перед Nova-Pak Guard-Pak (компанія Waters, Херроу, Ангвведенням засобів та через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, лія) з картриджем (4 мікрони) Phenyl Nova-Pak (ком4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 20, та 24 години після панія Waters, Херроу, Англія) та насосом Waters цього. Після, щонайменше, 6-денного періоду вивеRCM 8x10 (компанія Waters, Херроу, Англія). Ультдення кожний волонтер одержував другу дозу кожрафіолетовий детектор було виставлено на 238нм. ної з вище згаданих лікарських форм після стандарПри цих умовах час утримування дорівнював 10 тизованої їжі; проби крові відбирались з вищезгадахви линам для Сполуки А. Час утримування залежав ними проміжками часу. Після наступного, щонаймевід аналітичної колонки (внаслідок кількості остатонше, 6-денного періоду виведення кожний волонтер чних сіланових груп), концентрації ацетату амонію у одержував другу дозу кожної з вищезгаданих лікармобільній фазі та кількості метанолу. Оптимального ських форм після стандартизованої їжі; проби крові відокремлення Сполуки А від ендогенних складовідбирались з вищезгаданими проміжками часу. вих до сягали при часі утримування, який дорівнюПроби плазми зі сполукою А у біологічній рідині вав 10 хвилинам, у доповненні зі зміною концентаналізували за допомогою твердофа зних препарарацій Сполуки А використовували для викреслютів та високоефективної рідинної хроматографії з вання лінійних калібраційних кривих та розрахунку ультрафі олетовим детектором при 238нм наступних концентрацій сполуки у пробах пацієнту 13 27 44316 28 за допомогою комплекту програм RODAS (компафі лю для кожної лікарської форми. Було обрахованія Roche Products Ltd., Велвін-Гарден-сіті, Англія). но також статистичні аналізи, наприклад, середня, Калібраційні криві виводили за допомогою ітерати% коефіцієнт змінності (CV) та медіана. вно переважної лінійної регресії за найменшими У Таблиці 2 представлено відповідні фармакоквадратами. Час максимальної концентрації кінетичні параметри лікарської фо рми А-63 (відпо(Стах), час досягнення максимальної концентрації відно до винахо ду) у порівнянні з лікарською фору плазмі (Ттах) та площа під концентрацією у плазмою А-14 (яка не має відношення до цього винахомі - часовий профіль (AUC) ви значали за співвідду). ношенням концентрації у плазмі та часового проТАБЛИЦЯ 2 Параметр (одиниці) Лікарська форма Статистика Сmах (нг/мл) Тmах (го дини) tlag (години) Лікарська форма А-63 Середня 334,6 % CV 70,9 Ме діана 273,6 1,5 0 Лікарська форма А- 14 Середня 61,85 %CV 62,3 Ме діана 51,17 4,5 0,5 *) AUC було вирахувано по останній концентрації плазми, яку було виміряно. AUC* (нгцгодин/мл 701,4 80,9 530,1 194,9 59,3 189,9 Дані Таблиці 2 показують, що Сmах лі карської форми А-63 у п'ять разів перевищував відповідні дані лікарської форми А-14. AUC лікарської форми А-63 у 3,5 рази перевищувала відповідні дані лікарської форми А-14. Результати цієї оцінки були гідні подиву. Сіль, одержана шляхом мезилювання Сполуки А (яку було використано у лікарській формі А-14, що не має відношення до цього винахо ду), має більшу розчинність, аніж основа Сполуки А (2,55 у порівнянні до 0,03мг/мл при кімнатній температурі у воді; 0,06 у порівнянні до 0,05мг/мл при кімнатній температурі при рН 1,1 (НСl), та 2,32 у порівнянні до менш, ніж 0,01 у фосфа тному буфе рі (рН 5,4). Сіль, одержану шляхом мезилювання Сполуки А, було використано у лікарській формі А-14 внаслідок її більшої розчинності у водному середовищі у порівнянні до основи Сполуки А. У разі використання основи Сполуки А у лі карській формі А-14, яка не є об'єктом цього винахо ду, біодоступність була б нижчою за показану у Таблиці 2 внаслідок її гіршої розчинності у во дному середовищі. Однак, у лікарській формі А-63, яка є об'єктом цього винаходу, до складу якої гліцериди включено, як носій, Сполука А у формі вільної основи має вищу розчинність, ніж сіль, одержана внаслідок мезилювання Сполуки А. Приклад 4 Цим винаходом передбачено інші лікарські форми, які наведено далі: Позиція № Ма теріал (мг/капсулу) 1 2 3 4 5 Сполука А CAPMUL МС М PEG 400 PEG 8000 PEG (40) касторове масло Сополімер поліоксиети лену-поліоксипропілену PVP-30 dl-a-токофе рол Загальна маса наповнення (мг) Лікарська форма А-25 200,00 400,00 275,0 0 100,0 Лікарська форма А-28 200,00 750,00 0 49,65 0 ТАБЛИЦЯ 3 Лікарська форма А-29 200,00 550,00 0 0 0 0 0 249,65 20,0 5,0 1000,0 0 0,35 1000,0 0 0,35 1000,0 6 7 8 Лікарські форми Таблиці 3 було виготовлено таким чином: Зміша ти позиції 2,3,4,5,6 та 7 у відповідній судині з перемішуванням та нагріти суміш, приблизно, до 50°С. Додати до суміші Сполуку А (позиція 1) з перемішуванням до одержання прозорого розчину. Остудити суміш до кімнатної температури. Додати dl-a-токофе рол (позиція 8) і перемішувати до розчинення. Заповнити продовгуваті м'які желатинові капсули № 16. Приклад 5 Далі наведено додаткові приклади інших лікарських форм, які передбачено цим винахо дом. ТАБЛИЦЯ 4 Інгредієнт мг/капсулу Сполука А 200 200 200 300 CAPMUL МС М 795 400 400 695 PEG (40) касторове ма0 120 -0 0 сло PEG 400 0 275 295 0 PEG (8) гліцерид каприлової/капринової кисло- 0 0 100 0 ти dl-a-токофе рол 5 5 5 5 Разом 1000 1000 1000 1000 14 29 44316 30 Лікарські форми Таблиці 4 можна виготовити у разі, коли б кожна окрема публікація, або заявка таким чином: на патент була конкретно та окремо вказана до Змішати CAPMUL МС М та, у разі використанвключення посиланням. ня, PEG (40) касто рове масло, PEG 400, PEG (8) Незважаючи на те, що цим описом дано цілий ряд варіантів вті лення цього винахо ду, зрозуміло, гліцерид каприлової/капринової кислоти, dl-a-токощо їх можна змінювати для надання інших ва ріанфе рол, у відпові дній судині з перемішуванням та тів з використанням композицій та процесів цього нагріти суміш, приблизно, до 50°С. Додати до суміші Сполуку А з перемішуванням до одержання винахо ду. Внаслідок цього, слід розуміти, що обсяг цього винахо ду включає всі альтернативні варіанпрозорого розчину. Остудити суміш до кімнатної ти вті лення, які визначаються попереднім описом температури. Заповнити тверді або м'які желатита фо рмулою винахо ду, яка додається; винахід не нові капсули відповідного розміру. Тве рді желатиобмежується конкретними варіантами втілення, які нові капсули необхідно герметизувати для запобігання витікання матеріалу-наповнювача. було представлено у описі, як приклад. Всі публікації та заявки на патенти включено до цього опису посиланням у та кому ж обсязі, як і ДП “Український інститут промислової власності “(Укрпатент) Україна, 04119, Київ-119, вул. сім‘ї Хо хлових, 15 (044) 456-20-90 15