Складні ефіри, отримані із заміщених феніл-циклогексилових сполук, спосіб їх отримання

1 Сполука із загальною формулою (І) 3-(2-диметиламшометил-1-пдрокси-циклогексил)феніл 2 -пдроксибензоат, 3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2- пдроксибензоат 4 Спосіб отримання сполуки за п 1, який відрізняється тим, що сполуку за формулою (II) піддають реакції із сполукою за формулою (III) ,ОН О де Ri є Б R2 є ОН, R 3 eH, або R21 R3 разом утворюють подвійний зв'язок, R8 є ОН, -O-CO-N(CH3)2 або NH - Ri і 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Rs є OHa6o-O-CO-N(CH3)2 3 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що є вибраною з наступних 3-(2-диметиламшометил-1-пдрокси-циклогексил)феніл 2 -пдроксибензоат, 3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1-еніл)-феніл 2 - пдроксибензоат, R2 = ОН, R 3 =OH, або R21 R3 разом утворюють подвійний зв'язок, X = ОН, галоген, ^ | Х | , О- R14 або -CO-R15, R14 = Сі б алкіл, феніл, на вибір заміщений феніл і R-I5 = алкіл, фенільне кільце, на вибір заміщене одним чи декількома замісниками, або гетероциклічне кільце, на вибір заміщене одним чи декількома замісниками, Ri = В R8 є ОН, -O-CO-N(CH3)2 або NH - Rи, ю 59477 6 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що зазнав інертному розчиннику при температурі в межах чений агент, що викликає конденсацію, є карбонівід -20°С до 120°С, в присутності або за відсутнослдимідазолом або дициклогексилкарбодимідо ті агента, що викликає конденсацію 7 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що зазна5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що зазначений температурний режим є від 0°С до 35°С чений інертний розчинник є дихлорметаном або тетрапдрофураном 8 Сполуки за загальною формулою (І) за будьяким з пп 1 - 7 для приготування лікарських засобів для лікування болю Даний винахід стосується нових складних ефірів, отриманих із заміщених фенілциклогексилових сполук, які походять із Трамадолу Отримані сполуки мають значно вищу анальгезуючу активність, є менш токсичними, а також довший період ефективної дії, порівняно із Трамадолом Лікування болю має надзвичайне велике значення в медицині Фармакологічні агенти що зараз використовуються для лікування болю можуть бути поділені на дві великі групи ОПІОІДНІ сполуки і не-стероідні протизапальні (НСПЗ) НСПЗ є корисними тільки у випадках, коли пацієнт має легкі та помірні больові відчуття, важкі больові відчуття завжди лікувались за допомогою опюїдних сполук Проте, ці ОПІОІДНІ сполуки мають декілька небажаних побічних ефектів, як, наприклад запори, пригнічений подих, толерантність і можливість звикання пацієнта В патентній заявці US 3652589 описано тип анальгетичних сполук, що мають структуру заміщених циклоалканол фенольних ефірів, що мають основну аміногрупу в циклоалкільному КІЛЬЦІ Серед них (1R, 2R або 1S, 2S)-2[(диметиламшо)метил]-1-(3-метоксифеніл) циклогексанольна сполука, загалом відома, як Трамадол, яка особливо відзначається в зазначеній патентній заявці (СН 2 ) П були описані в патентній заявці Нідерландів NL 6610022 Дана патентна заявка описує продукти, що є похідними від продуктів, описаних в зазначеній патентній заявці США, у яких метоксильна група в З позиції фенільного кільця була деметилована Ці продукти мають структуру ОМе •(СН 2 ) П О-деметилтрамадол серед цих продуктів описано в патентній заявці NL 6610022, зазначений продукт був описаний як один із продуктів метаболізацм Трамадолу (Von W Linz et al ArzneimForsch (Drug Res) 31(11), 1932-43 (1981) Анальгетична активність Трамадолу завдячує його (+) ізомеру (Lars Poulsen et al Clm Pharmacol Ther (St Louis) 1996, 60 (6), 634-644) Проте не існує даних щодо КЛІНІЧНОГО використання метаболіту 0деметилтрамадолу Трамадол Серія продуктів, отриманих із зазначеної вище структури, в якій депдрація в циклоалканольному КІЛЬЦІ відбувається разом деметилацією метоксилу в 3 позиції фенільного кільця, що мають структуру Пізніше в патентній заявці ЕР 753506, були описані нові ПОХІДНІ Трамадолу, що є Одиметилзаміщеними, галогенізованими в позиції 1 і/або 3-циклогексил заміщеними Трамадол має опюїдну агоністичну дію Проте, КЛІНІЧНІ випробування демонструють, що не зважаючи на це, він не має деяких побічних ефектів, що є притаманними для опюїдних агоністів, як, наприклад, пригнічений подих (Von W Linz et al Arzneim Forsch (Drug Res) 28(1), 199 (1978), звикання (L Flohe et al , Arzneim Forsch (Drug Res) 59477 28(1) 213 (1978)) і можливість зловживань (Т Yenagita et al Arzneim Forsch (Drug Res) 28(1), 158 (1978)) Були виявлені деякі побічні ефекти, що є специфічними для Трамалолу в разі його внутрішньовенного введення, як наприклад, раптове підвищення температури і потовиділення Іншим недоліком, пов'язаним із Трамадолом є його швидкотривалий термін ефективної дм (Т Matthiesen, T Wohrmann T P Coogan H Uragg "The experimental Toxicology of tramadol an overview", Toxicology Letters 95, 63-71 (1998)) В патентній заявці US-A-5733936 розкрито деякі ефіри 6-диметиламшометил-1-фенілциклогексану, із загальною формулою описуваної секції із анальгетичною активністю і низькою токсичністю Метою патентної заявки US-A-5733936 є отримання складних ефірів, фосфонатів, ефірів, фенолів, карбонатів, карбаматів і т ш похідних 6диметиламшометил-1-феніл-циклогексану, зазначені ПОХІДНІ можуть бути замінені в 5 позиції циклогексилу (в залежності від значення R2 та R3 згідно винаходу), як і їх депдроксилованих, хлоринованих фулорованих аналогових сполук Хоча, в патентній заявці US-A-5733936 розкрито деякі складні ефіри 6-диметиламшометил-1феніл-циклогексану, жоден з прикладів патентної заявки US-A-5733936 не стосується складного ефіру О-деметилтрамадолу Зокрема, приклад 13, який є найближчим до суті даної патентної заявки, розкриває складний ефір, аналогічний 0деметилтрамадолу із ацетил саліциловою кислотою, але не є складним ефіром Одеметилтрамадолу Таким чином в патентній заявці US-A-5733936 розкривається складний ефір О-деметилтрамадолу із характерною гідроксильною групою в 1-позицм В патентній заявці US-A5733936 розкриваються непрацюючі приклади складного ефіру О-деметилтрамадолу Три останніх складних ефірів проілюстровані прикладами (Приклади 14,15,16) також не мають третинної гідроксильної групи Таким чином, дані про стабільність, активність і побічні ефекти не можуть бути ані прогнозовані, ані передбачені Згідно даної патентної заявки неочікуваний ефект досягається із сполукою формули І Виходячи із описаних передумов винаходу, сполуки, що мають анальгезуючу активність, схожу із, або, таку, що перевищує анальгезуючу активність Трамадолу, та мають нижчу токсичність і значно довший термін ефективної дії, досі представляють великий інтерес Даний винахід стосується нових складних ефірів О-деметилтрамадолу або його 1,2депдрованих похідних Анальгезуюча активність цих сполук, як було виявлено, перевищує анальгезуючу активність Трамадолу, мають нижчу токсичність і значно довший термін ефективної дм, при оральному застосуванні (див Фіг 1) Зокрема, даний винахід описує такі продукти формули (І), їх солі і оптичні ізомери, а також процес отримання таких продуктів Продукти даного винаходу представлені загальною формулою (І) Демонструє можливість асиметричних вуглеців А В або R2 є ОН, КзєН, або R2 і R3 разом утворюють подвійний зв'язок, R4 є Н або Сі-Сз алкіл, R 5 e H , NH 2 , N H - R n а б о О - R n , R6 є Н, CO - Rn, або галоген, R7 є Н, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, феніл, або R6 і R? - -CH=CRi2-CRi3=CH-, утворюють на вибір заміщене конденсоване ароматичне кільЦе, R8 є ОН, -O-CO-N(CH 3 ) 2 або NH - Rn, Rg і Rio - Н або С1-С4 алкіл, східний або ВІДМІННИЙ, або утворюють -СН 2 - СН 2 - групу, Rn - феніл, феніл на вибір заміщений 1 або декількома з наступних заступників галоген (СІ, Br, I), NO 2 , Ci-C 6 алкіл, С 2 -С 6 алкеніл, ОН або NH 2 , R12 і Ri3- H або С-і-Сз О-алкіл, східний або ВІДМІННИЙ, Коли Ri є А, переважно R4 - метил, або Н, Rs є NH2, 2,5-дихлорофеніламшо або Н, Re - заміщений СО-фенілом або Н, R7 є ізобутилом або Н, або R6 і R7 утворюють заміщене конденсоване ароматичне кільце Більш переважно, коли п є А, продукти -3-(2-диметиламшометил-1 -пдроксициклогексил)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)пропюнат -3-(2-диметиламшометил-1 -пдроксициклогексил)-феніл 2-(-6-метокси-нафлалія-2-іл)пропюнат -3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1 -еніл)феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)-пропюнат -3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1 -єніл)феніл2-(-6-метокси-наф лалін-2-іл)-пропюнат Коли Ri є В, переважно, Rs є ОН або -О-СОІЧ(СНз)2 Більш переважно, коли Ri є В, продукти -3-(2-диметиламшометил-1 -пдроксициклогексил)-феніл 2-пдробензоат С 59477 -3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1-еніл)феніл 2 пдробензоат -3-(2-диметиламшометил-1 -пдроксициклогексил)-феніл 2- диметилкарбамоілокси бензоат -З -(2-диметиламшометил- циклогекс-1 -еніл)феніл 2-диметилкарбамоілокси-бензоат Коли п є С, переважно, Rg є метилом або Н, або утворює -СН2- СЬЬ- групу із R-ю Більш переважно Ri є С продуїсгами є -3-(2-диметиламшометил-1-пдроксициклогексил)-феніл 5-бензоіл-2,3-дипдро-1Нпіролізин-1-карбоксилат Сполуки за загальною формулою (І) за даним винаходом можуть бути отримані загальним процесом, що характеризується реакцією сполуки загальної формули (II) з ВІДПОВІДНОЮ КИСЛОТОЮ, або похідною кислоти загальної формули f •з + ,9 Ri—С і и ш і Де Ri, R2, R3, мають зазначене вище значення L ~ ОН, і алоген, -N О RH або - € G - Rj S , R14 = Сі є алкіл, феніл, на вибір заміщений феніл і R-I5 = алкіл, фенільне кільце на вибір заміщене одним, чи декількома заступниками, або гетероциклічне кільце на вибір заміщене одним чи декількома заступниками Переважно L є ОН або галогеном Реакція проводиться в інертному розчиннику, переважно дихлорметані, тетрапдрофурані, і тін при температурі в межах від -20°С до 120°С, переважно в межах від 0°С до З 5°С, і переважно в присутності агента, викликає конденсацію, як карбонілдммідазол, дициклогексилкарбо-димідо і т ш Сполуки за формулою (II) отримують за методами, розкритими в літературі (NL 6610022 або Flick et al Arzneim Forsch/Drug Res (1978), 28 (I), 107-113) Опис фармакологічних процесів Тест на анальгезуючу активність Фармакологічна активність продуктів за даним винаходом була протестована in vivo на декількох експериментальних моделях, які як відомо допомагають оцінювати рівень болю у тварин а) Метод гарячої плитки Використовуваний метод був описаний Eddy N B and Leimbach D (J Pharm Eep Ther107 385393, 1953) Анальгезуючий ефект продуктів оцінювався за допомогою аналізу поведінки тварин на гарячій поверхні при температурі 55°С+1°С Для тестів використовувався самець швейцарської миші вагою 20-25г Тестовані сполуки вводилися орально або внутрішньочеревно за 1 годину, чи ЗО хвилин до початку тесту ВІДПОВІДНО Процес полягав в розміщенні тварин на плитці 8 і утриманні їх в плексигласовому циліндрі 25см заввишки і 21см завширшки Оцінювався час, через який тварини починали зістрибувати із гарячої поверхні Перед початком тестів тварин обирали таким чином, що ті, що витримували більше 10 секунд перед тим, як починати зістрибувати із гарячої поверхні, до групи, що отримувала лікування, не включалися Через ЗО хвилин після введення тестованого продукту, тест знову повторювали і записували максимальний час, який тварина витримувала до того, як зістрибнути Тварини, що не зістрибували після 60 секунд видалялися із плитки з метою уникнення травмування, і результат записували, як 100% захист Результати виражено в % від збільшення часу перед стрибком наступним чином З метою визначення тривалості анальгезуючого ефекту, продуктів, що вводилися оральним шляхом, анальгезуюча активність вимірювалась на гарячій плитці через 1, 3, 6, 8 і 24 години після введення продукту, а також контрольної групи, що отримувала лікування тільки з носієм Базові показники оцінювались як ЗО і 5 хвилин до введення продуктів в) Визначення DL50 в продуктах (EUDRA/S/87011, Single Dose Toxicity, European Directive 75/318/EEC) (ICH S4, Toxicity Studies, single dose and repeated dose, CPMP vol III Feb 87, Single dose toxicity) Самців швейцарських мишей із тієї ж партії вагою 20 - 25г використовували з метою оцінки гостроти токсичності продуктів Перед введенням продуктів протягом 12 годин тваринам не давали їсти, але вони мали вільний доступ до води, Декілька підгруп з 10 тварин були випадково обрані і їм був орально разово введений продукт у зростаючих дозах, після чого їх залишили під наглядом на 14 днів із вільним доступом до їжі і води Нарешті після підрахування КІЛЬКОСТІ загиблих тварин в кожній підгрупі, було обчислено значення DL50 (1-2) Опис фігур креслень Фіг 1 представляє анальгезуючий ефекти на прикладі тесту із гарячою плиткою на мишах в часі, який виражено в процентах до зростаючого часу ВІДПОВІДІ, стосовно часу (в годинах), що пройшов з моменту введення продукту Сірим кольором показані дані для Трамадолу, заштриховано - для сполуки (І) на прикладі 6, чорним - для прикладу 1 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА 1 1 Приклади синтезу Приклад 1 Синтез -3-(2-дІтеме(ттометт-1-пдроксициклогексил)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)пропюнату 59477 0 76г (4 8 ммоль) карбонілдимідазолу додали до 1г (4 8 ммоль) (+) -Ібупрофену в 60мл сухого ТГФ Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом 2 годин, після додали 60% розчин 0 59г (2 4 ммоль) (RR, 33)-3-(2-диметиламшометил-1пдрокси-циклогексил)-фенолу, попередньо обробленого 0 1 г (2 5 ммоль)пдриду вапна в мінеральній олії Реакцію підтримували при кімнатній температурі протягом 16 годин Сполуку концентрували до висихання, а залишок обробили ЮОмл дихлорметану і промили 2 х 50мл NaOH IN і потім ЮОмл Н2О Органічну фазу висушили і концентрували, а залишок хроматографували на силікагелі Шляхом елюювання СН2СІ2/ЕЮН 98/2 до96/4, отримали 0,65г (62%) чистого продукту у вигляді безбарвної олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 0 90 (d, 6H), 1 20-2 20 [m, 21H включаючи 1 6 (d, 3H) і 2 05 (s, 6H)], 2 32-2 44 (d d, 1Н), 2,47 (d, 2Н), 3 92 (с, 1Н), 6 78-6 86 (m, 1H), 7 12(d, 2H), 7 1 8 ( s a , 1H), 7 22-7 34 (m, 4H) Приклад 2 Синтез -3-(2-дІтетиламшометил-1-пдроксициклогексил)-феніл 2-(-6-метокси-нафлалш-2-іл)пропюнату СНчО Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (+)-Ібупрофену (+)-6-мето кс и-а-мети л-2нафтилацетіковою кислотою (Напроксеном), зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії із 40% продуктивністю 1 Н-ЯМР (CDCI3) 1 20-2 20 [m, 20H включаючи 1 67 (d, ЗН) і 2 06 (s, 6Н)], 2 35 (dd, 1Н), 3 91 (s, ЗН), 4 09 (с, 1Н), 6 75-6 85 (т, 1Н), 7 00 (s а , 1Н), 7 15-7 35 ( т , 4Н), 7 50 (d d, 1H), 7 70-7 80 (т, ЗН) Приклад З Синтез -3-(2-диметиламшометил-1-пдроксициклогексил)-феніл 5-бензоіл-2,3-дипдро-1Нпіролізин-1-карбоксилату 10 Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (+)-Ібупрофену (+) кеторолаком (5бензоіл-1,2-дипдро-1 Н-піролізин-1 -карбоксильна кислота) зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 1 20-2 20 (m, 17H), 2 40 (d d, 1Н), 2 80-3 10 (m, 2Н) 4 28-4 72 (m, ЗН), 6 26 (d, 1Н), 6 87 (d, 1H), 6 90-6 98 (m, 1H), 7 30-7 60 (m, 6Н), 7 78-7 88 (m, 2H) Приклад 4 Синтез -3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1 еніл)-феніл 2-(-4-ізобутил-феніл)-пропюнату Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (RR, 33)-3-(-2-диметиламшометил-1пдрокси-циклогексил)-фенолу 3-(2диметиламшоеил-1 -циклогекс-1 -еніл)-фенолом, зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 0,90 (m, 6Н), 1 60 (d, ЗН), 1 62-1 98 (m, 4H), 2 02 (s, 6H), 2 10-2 25 (m, 4H), 2 45 (d, 2Н), 2 70 (s а , 2Н), 3 92 (с, 1Н), 6 70 (d, 1Н), 6 82-6 90 (m, 2H), 7 12 (d, 2H), 7 20-7 32 (т, ЗН) Приклад 5 Синтез -3-(2-диметиламшометил- циклогекс-1 еніл)-феніл 2-(-6-метокси-нафлалш-2-іл)пропюнату сн 3 о СН3 Наступний процес описано в прикладі 1 із заміщенням (+)-Ібупрофену (+)-6-метокси-а-метил-2нафтилацетіковою кислотою (Напроксеном) і (RR, 33)-3-(-2-диметиламшометил-1 пдроксициклогексил)-фенолу 3-(2диметиламшоеил-1 -циклогекс-1 -еніл)-фенолом, зазначений в заголовку продукт отримується у вигляді олії 59477 12 11 Н-ЯМР (CDCI3) 1 60-1 76 (m, 4H), 1 68 (d, ЗН), заміна D2O) 2 02 (s, 6H), 2 10-2 24 (m, 4H), 2 66 (s, 2H), 3 92 (s, Приклад 8 ЗН), 4 09 (с, 1Н), 6 70 (d, 1H), 2 82-2 92 (m, 2H), 3-(2-диметиламшометил-циклогекс-1-еніл)7 12-7 28 (m, ЗН), 7 50 (dd, 1Н), 7 70-7 78 (m, ЗН) феніл (РР-33)-2-диметилкарбомоілокси-бензоат Приклад 6 3-(2-дІтетиламшометил-циклогекс-1-еніл)феніл (RR-SS)-2-riflpo6eH3oaT 1 До 7 Зг (29 3 ммоль) розчину (RR, SS)-3-(-2диметиламінометил-1-пдроксициклогексил)фенолу і 2 6г (32 5 ммоль) піридину в 50мл СН2СІ2 по краплях додали 5 8г (29 3 ммоль) розчину ацетилсаліцилоїл хлориду в 50мл СН2СІ2 при температурі 0°С Суміш підтримували при температурі 0°С протягом 10 годин, потім додали ЮОмл метанолу і ЮОмл НСІ IN і суміш підтримували при температурі 25°С протягом чотирьох днів Після випаровування метанолу і осадження до рН 8,5 за допомогою ІЧагСОз, розчин екстрагували за допомогою ЕЮАс (3 х 50мл) Комбіновані органічні екстракти висушували (MgSO4) і випаровували, а залишок очищали за допомогою силікагельної хроматографії, шляхом елюювання CH2CI2/MeOH/NH4OH 1000 30 3, отримали 1,7г (16%) сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтої олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 1 20-2 25 (m, 16H) включаючи 2 11 (s, 6Н), 2,45 (dd, 1Н), 6 90-7 15 (т, ЗН), 7 307 48 ( т , ЗН), 7 48-7 62 ( т , 1Н), 8 08 (dd, 1Н), 10 55 (s, 1Н, заміна D2O) Приклад 7 3-(2-диметиламшометил-циклогекс-1-еніл)феніл-2-пдробензоат Починаючи із 3-(2-диметиамшометилциклогекс-1-еніл)-фенолу і повторюючи процес, як описано для прикладу 6, була отримана сполука, зазначена в заголовку у вигляді жовтої олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 1 60-1 80 (m, 4H), 2 10 (s, 6H), 2,15-2 35 (m, 4H), 2 75 (s, 2H), 6 90-7 108 (m, 5H), 7 40 (t, 1H), 7 55 (t, 1H), 8 10 (d, 1H), 10 55 (sa, 1H, Розчин 1 82г (8 0 нмоль) 2диметилкарбомоілоксибензоїл хлориду в 25мл СН2СІ2 був по краплях доданий до при температурі 0°С до розчину 1 9г (7 7 нмоль) (RR-SS)-3-(2диметиламінометил-1-пдроксициклогексил)фенолу і 0 73г (9,2 нмоль) піридину в 50мл СН2СІ2 Суміш підтримували при 0°С потягом 10 годин, вили на заморожену воду, фази розділили і водянисту екстрагували за допомогою ЮОмл СН2СІ2 Органічну фазу висушили (MgSC^) і випарували Залишок хроматографували на силікагелі, шляхом елюювання із СНгСЬ/ацетон 80 20, отримали 570мг (48%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді оранжевої олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 130-190 (m, 9H), 2 05 (m, 1Н), 2,10 (s, 6Н), 2 45 (dd, 1Н), 2 95 (s, ЗН), 3 05 (s, ЗН), 7 0 0 - 7 1 0 (m, 1H), 720 (d, 1H), 730 -740 (m, 4Н), 7 60(t, 1H), 8 15(d, 1H) Приклад 9 3-(2-диметиламшометил-цитогекс-1-еніл)феніл-2-диметилкарбомоілокси-бензоат Починаючи із 925г (4,0 ммоль) 3-(2диметиамшометил-циклогекс-1-еніл)-фенолу і повторюючи процес, як описано для прикладу 8, було отримано 190мг (32%) сполуки, зазначеної в заголовку у вигляді жовтої олії 1 Н-ЯМР (CDCI3) 1 70 (m, 4H), 2,07 (s, 6H), 2 10-2 30 (m, 4Н), 2 75 (s, 2Н), 2 95 (s, ЗН), 3 10 (s, ЗН), 3 10 (s, 2H), 6 90 (s, 1H), 6 95 (d, 1H), 7 05 (d, 1Н), 7 20 (d, 1H), 7 30 - 7 45(m, 2H), 7 65 (t, 1H), 8 20 (d, 1H) Приклади фармакологічних результатів Таблиця 1 демонструє результати фармакологічної активності деяких прикладів продукту за даним винаходом, в порівнянні із Трамадолом Результати виражені в процентах збільшення часу 59477 14 13 реакції за тестом із гарячою плиткою нижчій токсичності останнього Таблиця 2 демонструє дані гостроти токсичноАнальгезуюча активність продукту на прикладі сті Трамадолу і прикладів продукту за даним винамишей ходом, за допомогою яких можна пересвідчитись в Таблиця 1 пп/-\п\/іг-г/и(г / % збільшення часу ПРОДУКТИ 5м г/кг, внутрішньочеревне дення) Трамадол ПРИКЛАД 1 ПРИКЛАД 2 ПРИКЛАД 3 ПРИКЛАД 4 ПРИКЛАД 5 ПРИКЛАД 6 ПРИКЛАД 7 ПРИКЛАД 8 ПРИКЛАД 9 реакції вве * (п = 20) 219+98 568+100 539+50 416+146 333+134 356+151 546+63 634+42 327+65 465+13 Таблиця 2 ПРОДУКТ ,__ , (20цмоль/кг ^ оральне введення) Трамадол ПРИКЛАД 6 ПРИКЛАДІ v Комп'ютерна верстка ОВ Кураєв _ DL50 при% збільшення часу близн (мг/кг) реакції на гарячій Оральне п (n = 2 0 4 0 ) введення 87+23 350 248+72 550 210+88 900 0/ Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна