Лікарський засіб для лікування алкоголізму на основі похідних піролідину (варіанти)

1 Застосування похідних піролідину формули (1) NH-CO-R, в якій R означає метиленовий радикал, етиленовий радикал, SO, SO2, СНОН або атом сірки, Ri означає піридил, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, фурил, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ТІЄНІЛ, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ХІНОЛІЛ, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, нафтил, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ІНДОЛІЛ, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, чи феніл, який може бути заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного, гідроксильного радикалів, нітрогрупи, аміногрупи, моноалкіламшогрупи, діалкіламшогрупи, алкоксикарбонілу, -CO-NR7R8, -NHСО-СНз, трифторметилу або трифторметоксигрупи, та Rs означає атом водню, або R означає метиленовий радикал, Ri означає атом водню та Rs означає феніл, або R означає радикал CHR6 , Ri та R2 кожний означають атом водню, ПОХІДНИХ ПІРОЛІДИНУ R2 - алкоксикарбоніл, циклоалкілоксикарбоніл, циклоалкілалкілоксикарбоніл, -CONRgRio або феніл, який може бути заміщений одним або кількома замісниками з групи алкільного, алкоксильного або гідроксильного радикалів, R3 означає феніл (необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю- радикалів), нафтил, ІНДОЛІЛ, ХІНОЛІЛ або феніламшогрупу, фенільне ядро якої може бути заміщене одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного, алкілтю-, трифторметильного, карбоксильного, алкокси карбонільного, гідроксильного радикалів, нітрогрупи, аміногрупи, ацильного радикала, ціаногрупи, сульфамоільного, карбамоільного, пдроксмміноалкільного, алкоксмміноалкільного, пдроксіамінокарбонільного, алкоксіамшокарбонільного, тетразол-5-ільного, тетразол-5-ілалкільного, алкілсульфінільного, моноабо поліпдроксіалкільного радикалів, трифторметилсульфонамідогрупи, сульфогрупи, -алк-О-СОалк, -алк-СООХ, -алк-О-алк, -алк'-СООХ, -О-алкСООХ, -СН^СН-СООХ, -СО-СООХ, -алк-SOsH у вигляді солі, -СН=СН- алк1, C(=NOH )-СООХ, - Sал к-СООХ, -О-СН 2-ал к'-СООХ, -СХ= N-O-ал кСООХ, -алк-І\І(ОН)-СО-алк або 2,2-диметил-4,6дюксо-1,3-дюксан-5-ілу, R4 означає атом водню або алкільний радикал, R6 означає феніл, R7 означає атом водню або алкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, Rs означає алкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, або R7 та Rs разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або поліциклічний, насичений або ненасичений гетероцикл з 4-9 атомами вуглецю та одним або кількома гетероатомами (О, N), та кожний може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, О 00 ю 58492 Rg означає атом водню або алкільний, циклоалкілалкільний, циклоалкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, який може бути заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтюрадикалів, R-іо означає алкільний, циклоалкілалкільний, циклоалкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, або Rg та R-іо разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або поліциклічний, насичений або ненасичений гетероцикл з 4-9 атомами вуглецю та одним або кількома гетероатомами (O,N,S), та який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, X означає атом водню, алкільний або фенілалкільний радикал, алк означає алкільний або алкіленовий радикал, алк' означає пдроксіалкільний, пдроксіалкіленовий, алкоксіалкільний або алкоксіалкіленовий радикал, за умови, що алкільні, алкіленові та алкоксильні радикали та алкільні, алкіленові та алкоксильні частини містять 1-4 атоми вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюзі, ацильні радикали та ацильні частини містять 2-4 атоми вуглецю та циклоаЛКІЛЬНІ радикали та циклоалкільні частини містять 3-6 атомів вуглецю, а також їх солей, або їх рацематівта енантюмерів, якщо вони містять принаймні один асиметричний центр, як лікарського засобу, призначеного для лікування хронічного алкоголізму або станів, що виникають внаслідок зловживання алкоголем 2 Застосування сполук формули (1) за п 1 , яка відрізняється тим, що R означає метиленовий радикал, атом сірки або радикал SO, Ri означає, необов'язково, заміщений фенільний радикал, R2 означає феніл або алкоксикарбоніл, R4 та Rs означає атом водню та R3 означає феніламшогрупу, фенільне ядро якої заміщене карбоксилом, -алкСООН, - S-алк-СООН, пдроксіалкілом, алк'-СООН або -алк-ЗОзН у вигляді солі, як лікарського засобу, призначеного для лікування хронічного алкоголізму або станів, що виникають внаслідок зловживання алкоголем 3 Застосування сполуки формули (1) за п 1, яке відрізняється тим, що їх вибирають серед наступних сполук (2RS, 5SR)-TpeT6y™n-1 -{2-[3-(1 -riflpoKCH-(RS)-3етил-феніл)-уреідо}а-цетил]-5-фенілпролшат, 2-{3-{3-[2-((23^)-2-третбутоксикарбоніл-5-фенілпіролідин-1-іл)-2-оксоетил]уреідо} феніл}пропюнова кислота, 2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-TpeT6yroKCHKap6oHin-5^eHinпіролідин-1-іл)-2-оксоетил]уреідо}фенілтю}оцтова кислота, ^^)-3-{3-[2-(4-третбутоксикарбоніл-2-фтортіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]уреідо}фенілоцтова кислота, 2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-TpeT6yroKCHKap6oHin-2-(2фторфеніл)-тіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]уреідо} феніл }пропюнова кислота, (RS)-1-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-TpeT6yroKCHKap6oHin-2фенілтіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]уреідо} феніл }етансульфонат калію, (RS)-1-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-TpeT6yTOKCHKap6oHin-5феніл-піролідин-1-іл)-2-оксоетил]уреідо} феніл}етансульфонат калію, (23^)-1-{3-{3-[2-(2-третбутоксикарбоніл-5-фенілпіролідин-1-іл)-2-оксоетил]уреідо} феніл}метансульфонат калію, (23^)-3-{3-[2-(2-третбутоксикарбоніл-5-фенілпіролідин-1-іл)-2-оксоетил]уреідо}бензойна кислота, (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-TpeT6yroKCHKap6oHin-5-(2фторфеніл)-піролідин-1-іл]-2оксоетил}уреідо}бензойна кислота, (цис)-3-{3-[2-(2,5-дифеніл-піролідин-1-іл)-2оксоетил]уреідо}бензойна кислота, (2RS,5SR)-3-{2-[2-(2-riflpoKCH4>eHin)-5фенілпіролідин-1-іл}-2-оксоуреідо}фенілоцтова кислота, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-TpeT6yTOKCHKap6oHin-2фенілтіазолідин-3-іл)-2оксоетил]уреідо}фенілоцтова кислота, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-TpeT6yTOKCHKap6oHin-2фенілтіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]уреідо}бензойна кислота, як лікарського засобу, призначеного для лікування хронічного алкоголізму або станів, що виникають внаслідок зловживання алкоголем 4 Застосування сполук формули (1) в якій або R означає метиленовий радикал, етиленовий радикал, SO, SO2, СНОН або атом сірки, Ri означає піридил, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, фурил, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ТІЄНІЛ, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ХІНОЛІЛ, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, нафтил, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, індол іл, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, або феніл, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного, гідроксильного радикалів, нітрогрупи, аміногрупи, моноалкіламшогрупи, діалкіламіногрупи, алкоксикарбонілу, -СОNR7R8, -NH-CO-СНз, трифторметилу або трифторметоксигрупи, та Rs означає атом водню, або R означає метиленовий радикал, Ri означає атом водню та Rs означає феніл, або R означає радикал CHR6 , Ri та Rs кожний означають атоми водню, R2 означає алкоксикарбоніл, циклоалкілоксикарбоніл, циклоалкілалкоксикарбоніл, -CONRgRio або феніл, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками з групи алкільного, алкоксильного або гідроксильного радикалів, 58492 F 3 означає феніл (необов'язково, заміщений од? ним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтюрадикалів), нафтил, ІНДОЛІЛ, ХІНОЛІЛ або феніламіногрупа, фенільне ядро якої, необов'язково, заміщене одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного, алкілтю-, трифторметильного, карбоксильного, алкоксикарбонільного, гідроксильного радикалів, нітрогрупи, аміногрупи, ацильного радикалу, ціаногрупи, сульфамоільного, карбамоільного, пдроксііміноалкільного, алкоксмміноалкільного, пдроксіамінокарбонільного, алкоксимшокарбонільного, тетразол-5-ільного, тетра-зол-5-ілалкільного, алкілсульфінільного, моно- або поліпдроксіалкільного радикалів, трифторметилсульфонамідогрупи, сульфогрупи, -алк-О-СО-алк, -алк-СООХ, -алк-О-алк, -алк'-СООХ, -О-алк-СООХ, -СН^СН-СООХ, -СОСООХ, -алк-БОзН у вигляді солі, -СН^СН-алк', C(=NOH)-COOX, -S-алк-СООХ, -О-СН2-алк'-СООХ, -CX^N-O-алк-СООХ, -алк-Ы(ОН)-СО-алк або 2,2диметил-4,6-дюксо-1,3-дюксан-5-ілу, R4 означає атом водню або алкільний радикал, F?6 означає феніл, F 7 означає атом водню або алкільний, феніл? алкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, Rs означає алкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, або R7 та Rs разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або поліциклічний, насичений або ненасичений гетероцикл з 4-9 атомами вуглецю та одним або кількома гетероатомами (О, N), та , необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, Rg означає атом водню або алкільний, циклоалкілалкільний, циклоалкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтюрадикалів, R-іо означає алкільний, циклоалкілалкільний, циклоалкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, необов'язково, заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, або Rg та R-іо разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або ПОЛІЦИКЛІЧНИЙ, насичений або ненасичений гетероцикл з 4-9 атомами вуглецю та одним або кількома гетероатомами (О, N, S), та, необов'язково, заміщений одним або кількома алкільними радикалами, X означає атом водню, алкільний або фенілалкільний радикал, алк означає алкільний або алкіленовий радикал, алк' означає пдроксіалкільний, пдроксіалкіленовий, алкоксіалкільний або алкоксіалкіленовий радикал, за умови, що алкільні, алкіленові та алкоксильні радикали та алкільні, алкіленові та алкоксильні частини містять 1-4 атоми вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюзі, ацильні радикали та частини містять 2-4 атоми вуглецю та циклоалкільні радикали та частини містять 3-6 атомів вуглецю, а також їх солей та їх рацематів та енантюмерів, коли вони містять хоча б один асиметричний центр, як лікарського засобу, який дозволяє пацієнту самому зменшувати споживання алкоголю 5 Застосування сполуки формули (1) за п 4, яка відрізняється тим, що R означає метиленовий радикал, атом сірки або радикал SO, Ri означає, необов'язково, заміщений феніл, R2 означає фенільний або алкоксикарбонільний радикал, R4 та Rs означає атоми водню та R3 означає феніламшогрупу, фенільне ядро якої заміщене карбоксилом, алк-СООН, -S-алк-СООН, пдроксіалкілом, алк'СООН або алк-БОзН у вигляді солі, як лікарського засобу, який дозволяє пацієнту самому зменшувати споживання алкоголю 6 Застосування сполуки формули (1) за п 4, яке відрізняється тим, що їх вибирають з групи наступних сполук (2RS,5SR)-TpeT6y™-|-1-{2-[3-(1-riflpoKCH-(RS)-3етилфеніл)-уреідо]ацетил}-5-фенілпролінат, 2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-TpeT6yTOKCHKap6oHin-5-qbeHinпіролідин-1-іл)-2оксоетил]уреідо}феніл}пропюнова кислота, (2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-TpeT6yTOKCHKap6oHin-5феніл-піролідин-1-іл)-2оксоетил]уреідо}фенілтю}оцтова кислота, ^^)-3-{3-[2-(4-третбутоксикарбоніл-2-фтортіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]уреідо}фенілоцтова кислота, 2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-TpeT6yroKCHKap6oHin-2-(2фтор-феніл)-тіазолідин-3-іл)-2-оксоетил}уреідо} феніл }пропюнова кислота, (RS)-1-{3-{3-[-2-((2R,4R)-4-TpeT6yroKCHKap6oHin-2феніл-тіазолідин-3-іл)-2оксоетил]уреідо}феніл}етансульфонат калію, (RS)-1-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-TpeT6yTOKCHKap6oHin-5феніл-піролідин-1-іл)-2оксоетил]уреідо}феніл}етансульфонат калію, (23,5Р)-1-{3-{3-[2-(2-третбутоксикарбоніл-5-фенілпіролідин-1-іл)-2оксоетил]уреідо}феніл}метансульфонат калію, (23^)-3-{3-[2-(2-третбутоксикарбоніл-5-фенілпіролідин-1-іл)-2-оксоетил]уреідо}бензойна кислота, (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-TpeT6yroKCHKap6oHin-5-(2фторфеніл)-піролідин-1-іл}-2оксоетил]уреідо}бензойна кислота, (цис)-3-{3-[2-(2,5-дифеніл-піролідин-1-іл)-2оксоетил]уреідо}бензойна кислота, (2RS,5SR)-3-{2-[2-(2-riflpoKCH(peHin)-5фенілпіролідин-1-іл]-2-оксоуреідо}фенілоцтова кислота, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-TpeT6yTOKCHKap6oHin-2фенілтіазолідин-3-іл)-2оксоетил]уреідо}фенілоцтова кислота, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-TpeT6yTOKCHKap6oHin-2фенілтіазолідин-3-іл)-2-оксоетил]уреідо}бензойна кислота, 2-{3-{3-[2-((1RS,2R,4R)-4-TpeT6yTOKCHKap6oHin-2-(2фторфеніл)-1-оксидтіазолідин-3-іл)-2оксоетил]уреідо}феніл}пропюнова кислота, 58492 8 (2Р,4Р)-3-{3-[2-(4-третбугоксикарбоніл-2-(2,3дифторфеніл)-тіазолідин-3-іл)-2оксоетил]уреідо}фенілоцтова кислота, (2RS,5SR)-TpeT6yrHn-1-{2-{3-[(E)-3-(1пдроксмміноетил)-феніл]уреідо}ацетил}-5-фенілпролінат, їх рецематів та енантюмерів, якщо вони включають принаймні один асиметричний атом вуглецю, та їх солей, як лікарського засобу, що дозволяє пацієнту самостійно зменшувати споживання алкоголю 7 Застосування 2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4третбутоксикарбоніл-2-(2-фторфеніл)-тіазолідин-3іл)-2-оксоетил]уреідо}феніл}пропюновоі кислоти як лікарського засобу, що дозволяє пацієнту самостійно зменшувати споживання алкоголю Даний винахід стосується використання похідних формули (1) бонільного, гідроксильного радикалів, нітрогрупи, аміногрупи, ацильного радикалу, ціаногрупи, сульфамоільного, карбамоільного, пдроксиїміноалкільного, алкоксиїміноалкільного, пдроксиамшокарбонільного, алкоксиамшокарбонільного, тетразол-5-ільного, тетразол-5-ілалкільного, алкілсульфінільного, моно- або поліпдроксиалкільного радикалів, трифторметилсульфонамідогрупи, сульфогрупи, -алк-О-СО-алк, -алк-СООХ-, -алк-Оалк, -алк1 -СООХ, -О-алк-СООХ-, -СН=СН-СООХ, -СО-СООХ, -алк-БОзН у вигляді солі, -СН=СН-алк', -С(=МОН)-СООХ, - S -алкСООХ, -0-СН2-алк'-СООХ, -СХ=М-0-алк-СООХ, алк-М(ОН)-СО-алк або 2,2-диметил-4,6-дюксо-1,3дюксан-5-ілу, - R4 - це атом водню або алкільний радикал, - R6 це феніл - F?7- це атом водню або алкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, - Rs - це алкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтюрадикалів, або - R7 та Rs разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або поліциклічний, насичений або ненасичений гетероцикл з 4-9 атомами вуглецю та одним або кількома гетероатомами (O,N), та який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, - Rg - це атом водню або алкільний, циклоалкілалкільний, циклоалкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтюрадикалів, - R-іо - це алкільний, циклоалкілалкільний, циклоалкільний, фенілалкільний або фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтю-радикалів, або - Rg та R-іо разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють моно- або ПОЛІЦИКЛІЧНИЙ, насичений або ненасичений гетероцикл з 4-9 атомами вуглецю та одним або кількома гетероатомами (O,N,S), та який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, - X - це атом водню, алкільний або фенілалкільний радикал, - алк означає алкільний або алкіленовий радикал, (І) їх рацематів та енантюмерів, коли вони містять один або кілька асиметричних центрів, та їх солей для лікування хронічного алкоголізму або станів, що виникають внаслідок зловживання алкоголем, та використання цих похідних для отримання лікарських засобів, призначених для лікування хронічного алкоголізму або станів, що виникають внаслідок зловживання алкоголем В формулі (1) або R - це метиленовий радикал, етиленовий радикал, SO, SO2, СНОН або атом сірки, Ri - це піридил, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, фурил, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ХІНОЛІЛ, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, нафтил, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, ІНДОЛІЛ, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, або феніл, який може бути заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного, гідроксильного радикалів, аміногрупи, моноалкіламшогрупи, діалкіламшогрупи, алкоксикарбонілу, -CO- NR7R8, -NH-CO-CH3, трифторметилу або трифторметоксигрупи, та - Rs - це атом водню, - або R - це метиленовий радикал, Ri - це атом водню та R - це феніл, або - R - це радикал CHR6, RA та Rs - це атоми водню, -R2 - алкокси л карбоніл, циклоалкілоксикарбоніл, циклоалкілалкілоксикарбоніл, -CONRgRio або феніл, який може бути заміщений одним або кількома замісниками з групи алкільного, алкоксильного або гідроксильного радикалів, - R3 - це феніл (можливо, заміщений одним або кількома замісниками з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного та алкілтюрадикалів), нафтил, ІНДОЛІЛ, ХІНОЛІЛ або феніламіногрупа, фенільне ядро якої може бути заміщене одним або кількома замісниками, з групи атомів галогенів та алкільного, алкоксильного алкілтю-, трифторметильного, карбоксильного, алкоксикар 58492 - алк означає пдроксиалкільнии, пдроксиалкіленовий, алкоксиалкільний або алкоксиалкіленовий радикал У вищенаведених та нижченаведених визначеннях, якщо не вказано нічого іншого, алкільні, алкіленові та алкоксильні радикали та алкільні, алкіленові та алкоксильні частини містять 1 - 4 атоми вуглецю головного або розгалуженого ланцюгу, ацильні радикали або частини містять 2 - 4 атоми вуглецю та ціклоалкільні радикали або частини містять 3-6 атоми вуглецю Коли R7 та Rs разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють гетероцикл, то він переважно уявляє собою піперидиновий цикл, який може бути заміщений одним або кількома алкільними радикалами, або 1,2,3,4тетрапдрохінолшовий цикл Коли Rg та R-іо разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють гетероцикл, то він переважно уявляє собою піперидиновий, перпдроазепин-1-ільний, 1,2,3,6-тетрапдропірид-І-ільний, 1,2,3,4-тетрапдрохіно-І-ільний, пірролідин-1ільний, 1,2,3,4-тетрапдроізохшол-2-ільний, тюморфоліновий або ІНДОЛ-1-ІЛЬНИЙ цикл, причому ці цикли можуть бути заміщені хоча б одним алкільним радикалом Сполуки формули (1), які включають один або кілька асиметричних центрів, мають ізомерні форми Рацемати та енантюмери цих сполук також є частиною винаходу Сполуки формули (1) можуть існувати у вигляді адитивних солей з неорганічною або органічною кислотою Сполуки формули (1), які включають карбоксильний, сульфо- або алк-БОзН залишок також можуть існувати у вигляді солей металів або у вигляді адитивних солей з фармацевтичне прийнятними азотвмісними основами Як приклади фармацевтичне прийнятних солей можна назвати адитивні солі з неорганічними або органічними кислотами (такими, як ацетат, пропюнат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метан сул ьфонат, ізотюнат, теофіллінацетат, саліцилат, метилен-біс-р-оксанафтоат, хлорпдрат, сульфат, нітрат та фосфат), солі лужних металів (як натрій, калій, ЛІТІЙ) або солі лужноземельних металів (як кальцій, магній), сіль амонію, солі з азотвмісними основами (такими, як етаноламін, триметиламін, метиламін, бензиламш, Nбензил-р-фенетиламш, холін, аргінін, лейцин, лізин, N-метилглюкамш) Сполуки формули (1) та їх солі можуть бути отримані в умовах, описаних у міжнародній заявці 93/01167 Згідно міжнародної заявки 93/01167, сполуки формули (1) мають ЦІННІ фармакологічні властивості Ці сполуки мають високу спорідненість до рецепторів холецистокіншу (ХЦК) та гастрину та, отже, застосовуються для лікування та профілактики порушень, зв'язаних з ХЦК та гастрином на рівні нервової системи та шлунково-кишкового тракту Таким чином, згідно міжнародної заявки 93/01167, сполуки можна застосовувати для лікування або профілактики психозів, станів тривоги, хвороби Паркінсона, пізньої дискінезм, синдрому 10 подразнення ободової кишки, гострого панкреатиту, виразкових захворювань, порушень інтестінальної моторики, деяких пухлин, чутливих до ХЦК, та як регулятор апетиту Ці сполуки, які мають потенційний вплив на аналгетичну активність наркотичних та ненаркотичних лікарських засобів, можуть мати власний аналгетичний ефект Крім того, сполуки, які мають високу спорідненість до рецепторів ХЦК, модифікують здатність до оновлення забутих спогадів та можуть бути ефективними при розладах пам'яті В наш час знайдено, що сполуки формули (1), їх рацемати та енантюмери, коли вони містять хоча б один асиметричний центр та їх солі, особливо придатні для лікування хронічного алкоголізму або станів, що виникають внаслідок зловживання алкоголем Базуючись на працях Н Н Samson та R A Harris, Trends Pharmacol Sci , 13, 206-211 (1992) та виконуючи досліди на щурах, яких привчили до споживання алкоголю, можна продемонструвати ефективність сполук згідно винаходу шляхом оцінювання стану щурів по відношенню до споживання алкоголю Здійснюючи повторне введення сполук згідно винаходу в дозах від 5 до 25мг/кг штраперитонально за день протягом 14 днів, споживання алкоголю ПІДДОСЛІДНИМИ тваринами знижується на 2/3 У випадку щура, який став залежним від алкоголю, сполуки дозволяють знижувати споживання алкоголю, причому це зниження може досягати величини більше 40%, коли сполуки згідно винаходу вводять в дозах від 5 до 50мг/кг штраперитонально Ефективність запропонованих сполук також може бути виявлено у мавп, які мешкають на Карибських островах (Се гсо pith ecus aethiops), деякі з яких добровільно споживають алкогольні напої Коли сполуки згідно винаходу вводять в дозах від 4 до 50мг/кг перорально протягом двох тижнів мавпам, які споживають більше 5г етилового спирту на день, споживання знижується на 40% в перший тиждень та на 30% в другий тиждень Крім того, сполуки згідно винаходу не чинять вплив на споживання їжі та води, тому що середня вага залишається сталою Особливий інтерес викликають сполуки формули (1), в яких R - це метиленовий радикал, атом сірки або радикал SO, R, - це можливо заміщений фенільний радикал, R2 - це фенільний або алкоксикарбонільний радикал, R4 та Rs - це атоми водню, R3 - це феніламшогрупа, фенільне ядро якої заміщений карбоксильним радикалом, -алк-СООН, -S-алк-СООН, пдроксиалкілом, алк'-СООН чи алкSO3H, пдроксиїміноалкілом Серед них викликають інтерес сполуки формули (1), в якої Ri та R2 знаходяться в цис-положенні одне відносно одного Особливий інтерес викликають наступні сполуки, -(2RS, 5SR) -трет -бутил--1-{2-{3-(1-пдрокси^3)-3-етил-феніл)-уреідо}а-цетил} -5фенілпролінат, -2-{3-{3-{2-((2S, 5R)-2-TpeT -бутоксикарбоніл-5феніл-пірролідин-1-іл) -2оксоетил}уреідо}феніл}пропюнова кислота, -(2RS, 5SR)-{3-{3-{2-(2-TpeT -бутоксикарбоніл 12 11 58492 5-феніл-пірролідин-1-іл) -2розчини, суспензії, емульсії, сиропи та еліксири, оксоетил}уреідо}фенілтю}оцтова кислота, які містять інертні розчинники, такі, як вода, етило-(2R, 4R)-3-{3-{2-(4-TpeT -бутоксикарбоніл-2вий спирт, гліцерин, рослинні олії або парафінове фтор-тіазолідин-3-іл) -2масло Ці суміші можуть включати, окрім розчиноксоетил}уреідо}фенілоцтова кислота, ника, ІНШІ речовини, наприклад, змочувачі, підсо-2-{3-{3-{2-((2R, 4R)-4-TpeT -бутоксикарбоніл-2лоджувачі, згущувачі, ароматизатори або стабілі(2-фтор-феніл) -тіазолідин-3-іл) -2затори оксоетил}уреідо}феніл} пропюнова кислота, Стерильні суміші для парентерального введення можуть являти собою переважно водні або -(RS)-1 -{3-{3-{2-((2R, 4R)-4-TpeT неводні розчини, суспензії або емульсії Як розбутоксикарбоніл-2-феніл-тіазолідин-3-іл)-2чинник або ексципієнт можна використовувати оксоетил} уреідо} феніл} етансульфонат калію, воду, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні - (RS) -1-{3-{3-{2- ((2S, 5R) -2-трет олії, зокрема, оливкове масло, складні органічні бутоксикарбоніл-5-феніл-пірролідин-і-іл) -2ефіри для ІН'ЄКЦІЙ, наприклад, такі, як етилолеат, оксоетил}уреідо}феніл} етансульфонат калію, та ІНШІ прийнятні органічні розчинники Ці суміші -(2SR, 5R)-1-{3-{3-{2-(2-TpeT бутоксикарбоніл-5також можуть містити домішки, зокрема, змочувафеніл-пірролідин-1-іл)-2-оксоетил}уреідо}феніл} чі, ізотонуючі агенти, емульгатори, диспергатори метансульфонат калію, та стабілізатори Стерилізацію можна проводити -(2S, 5R)-3-{3-{2-(2-TpeT бутоксикарбоніл-5кількома шляхами, наприклад, шляхом асептичної феніл-пірролідин-1-іл) -2фільтрації, шляхом введення в суміш стерилізуюоксоетил}уреідо}бензойна кислота, чих агентів, шляхом опромінювання або нагріван-(2RS, 5SR)-3-{3-{2-{2-трет -бутоксикарбоніл-5ня їх можна також приготувати у вигляді твердих (2-фторфеніл)-пірролідин-1-іл}-2-оксоетил}уреідо} стерильних сумішей, які можуть бути розчинені в бензойна кислота, момент використання в стерильній воді або в -(цис)-3-{3-{2-(2, 5-дифеніл-пірролідин-1-іл) -2будь-якому іншому стерильному середовищі для оксоетил}уреідо}-бензойна кислота, ІН'ЄКЦІЙ (2RS, 5SR)-3-{2-} 2 -(2-пдроксифеніл)5/фенілпірролідин-1-іл}7-2Сумішами для ректального введення є свічки оксоуреідо}фенілоцтова кислота, або ректальні капсули, які містять, окрім активного продукту, ексципієнти, такі, як масло какао, напів-(2R, 4R)-3-{3-{2-(4-TpeT-6yTOKCHKap6oHin-2синтетичні гліцериди або поліетиленгліколі феніл-тіазолідин-3-іл)-2оксоетил}уреідо}фенілоцтова кислота, Суміші для місцевого застосування можуть -(2R, 4R)-3-{3-{2-(4-TpeT -бутоксикарбоніл-2являти собою, наприклад, креми, лосьйони, очні фенілтіазолідин-3-іл)-2-оксоетил}уреідо} бензойна краплі, рідини для полоскання порожнини рота та кислота, аплікації на ясна, крапли в ніс або аерозолі -2-{3-{3-{2((1RS, 2R, 4R) -4-трет В терапії людини лікарські засоби згідно винабутоксикарбоніл-2-{2-фторфенш) -1ходу особливо придатні для лікування хронічного алкоголізму та станів, що виникають внаслідок оксидтіазолідин-3-іл) -2-оксоетил}уреідо}феніл} зловживання алкоголем пропюнова кислота, -(2R, 4R)-3-{3-{2-(4-TpeT бутоксикарбоніл-2Дози залежать від бажаного ефекту, терміну (2,3-дифторфеніл)-тіазолідин-3-іл)-2лікування та шляху введення, звичайно вони склаоксоетил}уреідо} фенілоцтова кислота, дають 0,5-1 г в день перорально для дорослого з одноразовими дозами від 10мг до 500мг активної -(2RS, 5SR)-TpeT -бутил-І-{2-{3-{(Е)-3-(1речовини пдроксиімшоетил)-феніл}уреідо}а-цетил}-5--фенілпролінат, та їх солі Звичайно лікар визначає відповідне дозування в залежності від віку, ваги та усіх інших факторів, Лікарські засоби згідно винаходу являють соналежних пацієнту, що лікується бою або сполуку формули (1) у ВІЛЬНІЙ формі, або у вигляді адитивної солі з фармацевтично прийняНижченаведені приклади ілюструють лікарські тною кислотою, взяті індивідуально або в суміші, в засоби згідно винаходу якій вона поєднується з будь-якою іншою фармаПриклад А цевтично прийнятною речовиною, яка може бути Звичайним шляхом отримують желатинові каінертною або фізіологічне активною Лікарські запсули з дозами по 50мг активного продукту, які соби згідно винаходу можна вводити перорально, мають такий склад парентерально, ректальне або місцево сполука формули (1) 50мг Які тверді суміші для введення перорально целюлоза 18мг можуть бути використані таблетки, ПІЛЮЛІ, порошлактоза 55мг ки (желатинові капсули, облатки) або гранули В колоїдний дюксид кремнію 1мг цих сумішах діючий початок згідно винаходу змінатрієва сіль карбоксиметилкрохмалю Юмг шано з одним або кількома інертними розчинникатальк Юмг ми, такими, як крохмаль, целюлоза, сахароза, лакстеарат магнію 1мг тоза або дюксид кремнію, в тоці аргону Ці суміші Приклад Б також можуть включати не розчинники, а ІНШІ реЗвичайним шляхом отримують таблетки з дочовини, як наприклад, одне або кілька мастил, зами по 50мг активного продукт які мають таких, як стеарат магнію або тальк, барвник, захисполука формули (1) 50мг сну оболонку (драже) або лак лактоза 104мг Як рідкі суміші для введення перорально можцелюлоза 40мг на використовувати фармацевтично прийнятні ПОЛІВІДОН Юмг 13 58492 натрієва сіль карбоксиметилкрохмалю 22мг тальк Юмг стеарат магнію 2мг колоїдний дюксид кремнію 2мг суміш пдроксиметилцелюлози, гліцерину, діоксиду титану (72-3,5-24,5)- достатня КІЛЬКІСТЬ ДЛЯ однієї таблетки в ПЛІВЦІ З кінцевою вагою 245мг Приклад В Готують розчин для ІН'ЄКЦІЙ, ЯКИЙ МІСТИТЬ 10 МГ Комп'ютерна верстка Е А Ярославцева 14 активного продукту та який має такий склад сполука формули (1) Юмг бензойна кислота 80мг бензиловий спирт 0,06см 3 бензоат натрію 80мг 9 5 % - Н И Й етиловий спирт 0,4см 3 гідроксид натрію 24мг поліетиленгліколь 1,6см 3 4СМ3 вода до загальної КІЛЬКОСТІ Підписано до друку 05 09 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна