Спосіб антитромбоцитарного лікування хворих із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента st

Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до кардіології, і може бути використаний для лікування гострого коронарного синдрому (ГКС). Сьогодні загальновизнаним є факт, що в основі патогенезу гострих форм коронарної хвороби серця (КХС) визначними є прогресування атеросклерозу коронарних артерій, порушення цілісності атеросклеротичної бляшки та утворення тромбу, який в тій чи іншій мірі перешкоджає коронарному кровотоку (3). Ключовими параметрами тромбоутворення є ступінь активації тромбоцитів та переважання процесів згортання над фібринолізом. Відомі на сучасному етапі дані дають можливість без сумніву стверджувати, що однією із основних груп препаратів, які покращують якість та збільшують тривалість життя хворих із серцево-судинною патологією, впливаючи на пригнічення внутрішньо-судинного тромбоутворення, є антитромбоцитарні препарати. З огляду на останні рекомендації Європейського Кардіологічного Товариства (ЄКТ) та Американського Коледжу Кардіологів (АКК) щодо провадження хворих з ГКС без елевації сегмента ST як антитромбоцитарні засоби для тривалого використання застосовують ацетилсаліцилову кислоту, тієнопіридини (тиклопідин, клопідогрель), а також їх комбінацію. Очевидним став той факт, що підходи до лікування хворих з ГКС - один із напрямків, який надзвичайно бурхливо розвивається в сучасній кардіології. Це підтверджується значною кількістю досліджень, які присвячені ефективності препаратів нових фармакотерапевтичних груп, різних комбінацій уже існуючих груп. До найбільших досягнень в кардіології за останні два роки можна віднести розширення показів до застосування гіполіпідемічної терапії. Зростаюче значення статинів в кардіологічній фармакотерапії пов'язане з отриманням в рандомізованих клінічних дослідженнях доказів нових механізмів їх дії, не пов'язаних із впливом на рівень ліпідів. Мова йде про „плейотропні" ефекти, які включають антитромботичний, протизапальний, ендотелій нормалізаційний. Вони саме і є відповідальними за швидкість початку дії статинів, що й стало підґрунтям для принципово нового формування стандартів ведення хворих з ГКС без елевації сегмента ST (1, 2). Дані літератури про антитромбоцитарний потенціал статинів поки що малочисельні та дещо суперечливі (4). Існує експериментальний та клінічний матеріали про їх здатність гальмувати адгезію та агрегацію тромбоцитів шляхом підвищення синтезу ендотелієм оксиду азоту. Серед можливих механізмів дії статинів на агрегацію пластинок обговорюються також зміни вмісту холестерину в ліпідному їх шарі та вплив на транспорт Са2+ через мембрану. Гіполіпідемічні препарати можуть зменшувати активність тромбоцитів, пригнічуючи їх дегрануляцію, що супроводжується падінням в плазмі крові фактора фон Віллебранда, а також знижуючи експресію Р-селектину на поверхні тромбоцитарних пластинок. Вплив статинів на протизгортуючий потенціал тромбоцитів пов'язаний із зниженням концентрації першого інгібітора тканинного активатора плазміногену (1,4). Відомий спосіб лікування ГКС без елевації сегмента ST за допомогою ацетилсаліцилової кислоти в дозі 250325мг на добу за рекомендаціями ЄКТ та АКК (2002). Аспірин є універсальним засобом, оскільки його можна використовува ти при гострих станах, які викликані атеросклеротичним процесом різної локалізації (інфаркт міокарда (ЇМ), нестабільна стенокардія, ішемічний інсульт). Причому в більшості ситуацій доцільність його призначення має найвищий рівень доведеності. Але разом з цим серед науковців, які займаються проблемами антитромбоцитарної терапії за ГКС, модними стали думки про „недостатність" аспірину, що вказує на наявність недоліків в цьому методі лікування. Прийнято вважати, що ацетилсаліцилова кислота пригнічує лише один шлях активації пластинок, а саме тромбоксан залежний. Наявність інших „вільних" шля хів активації, на думку прихильників „посиленої" дії аспірину чи його заміни більш „сильним" антитромбоцитарним засобом, є одним із пояснень відносно високої частоти ішемічних подій на фоні використання ацетилсаліцилової кислоти. Іншим „слабким" місцем аспірину є наявність так званої „резистентності" у 15-30% осіб. Поява останніми роками негативного відношення щодо тривалого використання аспірину у хворих, які раніше перенесли ЇМ та мають серцеву недостатність чи передрозпологу до її виникнення, базується на здатності ацетилсаліцилової кислоти послаблювати позитивні впливи інгібіторів ангіотензинперетворюючого (АПФ) ферменту. Недоліками аспірину, які обмежують його застосування як антиагреганта є: відсутність антиадгезивної активності, низька ефективність при високих концентраціях адреналіну в плазмі, ймовірність блокади синтезу простацикліна та простагландина Е важливих ендотеліальних вазодилятаторів. Хоча встановлено, що вплив аспірину на циклооксигеназу (ЦОГ-1) незначний, і ендотеліоцити, які здатні до ресинтезу, швидко відновлюють рівень простацикліна в плазмі, у осіб похилого віку з порушеною синтезуючою функцією ендотелію про цю особливість слід пам'ятати. Аспірин не має властивостей відновлювати ендотеліальну дисфункцію, яка особливо яскраво виражена у хворих з дестабілізованою коронарною хворобою серця. Відомо, що у пацієнтів із стенозом коронарних судин атеросклеротичного походження активація тромбоцитів здійснюється так званим „неарахідоновим" шляхом, тоді коли основною мішенню дії аспірину є саме шлях перетворення арахідонової кислоти. Серед інших аргументів проти аспірину - властиві йому шлунково-кишкові побічні дії, перш за все збільшення ризику шлунково-кишкових кровотеч. Оскільки ацетилсаліцилова кислота слабо розчинна у воді, то процес всмоктування препарату здійснюється в основному при безпосередньому контакті його з ворсинками слизової оболонки шлунковокишкового тракту. Тому характер харчування, функціональний стан війчастого епітелію значною мірою визначають параметри фармакокінетики препарату. Як доказ „небезпечності" аспірину пропонується попадання факту його регулярного використання до включення в деяких дослідженнях в перелік „незалежних предикторів" ішемічних наслідків. Найбільш близьким по суті до заявленого способу антитромбоцитарного лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST є спосіб провадження такої категорії пацієнтів шляхом використання поєднання антиагреганта аспірину та похідного тієнопіридину-клопідогреля, який описаний в європейському патенті 099 802; він є сильною антитромботичною речовиною, механізм дії якої пов'язаний із вибірковим гальмуванням агрегації тромбоцитів, яка викликана АДФ, а також іншими агоністами, дія яких опосередкована АДФ; здатен вторинно запобігати трансформації рецепторів IIb/ІІІа в активну форму, тобто перешкоджати зв'язуванню тромбоцитів з фібриногеном. Така комбінація дозволяє більш суттєво знизити агрегаційну активність тромбоцитів. Проте, кожен наступний крок ефективного посилення антитромботичного лікування (доповнення до аспірину) практично не можливий без збільшення ризику геморагічних ускладнень, які є своєрідною „платнею" за падіння ризику ішемічних ускладнень. При тривалому прийомі клопідогрелю може розвиватись нейтропенія, тромбоцитопенія, апластична анемія, підвищуватись рівень печінкових ферментів. Так само як і ацетилсаліцилова кислота він не має позитивного впливу на пошкоджену функцію ендотелію, що є дуже важливим за умов дестабілізації атеросклеротичної бляшки, оскільки нормальний ендотелій є потужною антикоагулянтною поверхнею, яка не активує білки згортання крові та не заволікає до себе клітинні компоненти крові, та інші порушені ланки зсідання крові, що є суттєвим недоліком вказаних способів лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST. В основу винаходу поставлено задачу вдосконалення способу антитромбоцитарного лікування ГКС без елевації сегмента ST шляхом комбінації ацетилсаліцилової кислоти в мінімально ефективній дозі 100мг 1 раз на добу (за даними другого мета-аналізу Antithrombotic Trialists' Collaboration) із інгібітором гідроксиметил-глютарилкоензим-А-редуктази (ГМГ-коА-редуктаза) симвастатином в добовій дозі 20мг, що дозволить знизити функціональну активність тромбоцитів, відновити антитромбінові їх властивості та потенціювати профібринолітичну здатність пластинок, не викликаючи серйозних ускладнень, серед яких на перше місце виходять кровотечі, не дивлячись на „агресивність" даної антитромботичної комбінації. Хоча статини використовуються вже близько 10 років, дані про їх ефекти продовжують накопичуватись і нова інформація дозволяє поглянути на цю груп у препаратів під новим кутом зору завдяки „неліпідним" їх властивостям, які є корисними саме для хворих з гострими формами КХС. Ме ханізм антитромбоцитарного та антокоагулянтного впливів статинів досить складний. Вони знижують рівень фібриногену плазми, нормалізують ліпідний склад мембрани клітин крові, інгібують АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів, пригнічують продукцію тромбоксана, мають локальний фібринолітичний потенціал, зменшуючи експресію інгібітора активатора плазміногена першого типу та підвищуючи синтез тканинного активатора плазміногена. Посилення антиадгезивної та антиагрегаційної здатності реалізується через вазопротекторну дію статинів. Використання симвастатину в добовій дозі 20мг є безпечною в плані розвитку побічних ефектів таких як, міопатія, зростання рівня трансаміназ більше ніж у 3 рази. Технічний результат, що буде отриманий в результаті поставленої задачі, полягає в оптимізації антитромбоцитарного лікування поєднаного з комплексним впливом на стан судинного ендотелію, фібринолітичну та антикоагулянтні ланки системи згортання крові. Поставлена задача досягається тим, що у відомому способі антитромбоцитарного лікування хворих з ГКС без елевації сегмента ST, який включає використання ацетилсаліцилової кислоти в дозі 75-150мг на добу, згідно винаходу, що як антитромбоцитарну субстанцію використовують ацетилсаліцилову кислоту в мінімально ефективній дозі 100мг на добу в поєднанні з інгібітором ГМГ-коА-редуктази симвастатином в добовій дозі 20мг. Спосіб виконується наступним чином. Загальна кількість хворих в дослідженні склала 119 пацієнтів з симптомокомплексом ГЕСС без елевації сегмента ST згідно сучасних критеріїв у відповідності до рекомендацій ЄКТ та АКК (2002). В залежності від терапевтичних заходів вони були розділені на дві групи: - 1-а група - 62 хворих на ГКС без елевації сегмента ST, які отримували антитромбоцитарну терапію аспірином у початковій разовій дозі 325 мг з наступною терапією в дозі 100мг на добу при разовому прийманні. - 2-а група - 57 пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, які антитромбоцитарну терапію отримували у вигляді комбінації ацетилсаліцилової кислоти у початковій разовій дозі 325мг з наступною терапією в дозі 100мг на добу при разовому прийманні з симвастатином у добовій дозі 20мг одноразово на ніч. Усі хворі незалежно від метода лікування отримували антикоагулянтну терапію із застосуванням стандартних чи низькомолекулярних гепаринів, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, нітрати в індивідуальному дозуванні. Групу контролю склали 24 практично здорові особи в віці від 20 до 35 років. Аналіз контролю стану тромбоцитарної ланки гемостазу та ефективності проведеної антитромбоцитарної терапії здійснювався завдяки вивченню та оцінці спонтанної агрегації тромбоцитів (СА), оскільки саме з цією характеристикою функціональної активності тромбоцитів пов'язують несприятливий прогноз у хворих з ГКС; тромбоцитарного тромбопластину (ТФ3); антитромбіну III тромбоцитів (AT ІІІт); фібринолітичної активності тромбоцитів (ФАт). Вивчення тромбоцитарного гемостазу проводилось одразу при надходженні пацієнтів до блоку інтенсивної терапії та на 28 добу захворювання (кінець гострого періоду дестабілізації КХС). Результати проведеної роботи представлені в таблицях 1-2. Таб лиця 1 Дин аміка спонтан ної агрегаці ї тромбоц итів у хворих з ГКС без еле вації сегмент а ST при різних антитро мботичн их режима х П1 ок а 28ад а з о до н б ба иа к К о Г Г Гн К СК К т СС р б о б бл е е еь з Sз з , SS T n TT , = , ,2 n n n4 = 1== 65 1 С9 7 2 А, , , ,( ( ( (01 2 % ) ) ) )2 0 ,95 8, ,1 43 4 , ±9 26 4± ±± , 1 00 3, , . 86 90 * 7 95 @* * 5 # Ù При мітк а: * р