Калійна сіль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону та її застосування як протидіабетичного лікарського засобу, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування

1. Сполука - калійна сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що характеризується одним або більше із: (і) інфрачервоним спектром практично відповідно до Фіг.1; (іі) рамановським спектром практично відповідно до Фіг.2; (ііі) порошковою рентгенограмою (XRPD) практично у відповідності з таблицею 1 і Фіг.3; (iv) спектром твердофазного 13С ЯМР практично у відповідності з Фіг.4; і (v) температурою плавлення в інтервалі 194201°С. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що характеризується двома або більше: (і) інфрачервоним спектром практично відповідно до Фіг.1; (іі) рамановським спектром практично відповідно до Фіг.2; (ііі) порошковою рентгенограмою (XRPD) практично відповідно до таблиці 1 і Фіг.3; і (iv) спектром твердофазного 13С ЯМР практично 2 (19) 1 3 76121 4 11. Спосіб лікування і/або профілактики цукрового калійна сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2діабету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом, піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону і деяких пов'язаних із ним ускладнень у людей або або її фармацевтично прийнятний сольват ввоінших ссавців, при якому здійснюють введення дять у поєднанні з одним або більше із інших проефективної нетоксичної кількості калійної солі 5-[4тидіабетичних агентів. [2-(N-метил-N-(213. Сполука за п.1 для приготування ліків для лікупіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону вання і/або профілактики цукрового діабету, стаабо його фармацевтично прийнятного сольвату нів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких людині або іншому ссавцю, що потребують її, де пов'язаних із ним ускладнень, де калійна сіль є калійна сіль є присутньою у кількості, що забезпеприсутньою у кількості, що забезпечує 1, 2, 3, 4, 4чує 1, 2, 3, 4, 4-8 або 8-12 мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(28 або 8-12мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону. піридил)аміно)етокси]бензил]-тіазолідин-2,4-діону. 12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, до способу одержання фармацевтичного препарату і до використання фармацевтичного препарату в медицині. [Європейська патентна заявка, що опублікована під номером 0306228] відноситься до деяких похідних тіазолідиндіону, що розкриті як сполуки, що володіють гіпоглікемічною і гіполіпідемічною активностями. Сполука приклада 30 ЕР 0306228 є 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діоном (тут і далі іменована як "сполука (І)"). [У міжнародній патентній заявці, номер публікації WO 94/05659], розкриті деякі солі сполук ЕР 0306228. Переважною сіллю [WO 94/05659] є сіль малеїнової кислоти. У даний час було виявлено, що сполука (І) утворює нову калійну сіль (тут і далі іменовану як "калійна сіль"), що відрізняється особливою стабільністю, і отже, придатна для масового одержання і зручна в обертанні. Ця калійна сіль відрізняється також високою температурою плавлення і демонструє надзвичайно високу розчинність у воді. Тому ця калійна сіль несподівано легко піддається великомасштабному фармацевтичному опрацюванню й особливо подрібнюванню у великих кількостях. Нову сіль можна одержати ефективним, економічним і відтвореним способом, що особливо підходить для великомасштабного виробництва. Нова калійна сіль також має корисні фармацевтичні характеристики, і зокрема існують показання до її застосування для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, які пов'язані із цукровим діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень. Відповідно, у даному винаході запропоновані 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, його калійна сіль або її сольват. В одному із переважних аспектів інфрачервоний спектр калійної солі практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.1. В одному із переважних аспектів рамановський спектр розсіювання калійної солі практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.2. В одному із переважних аспектів, дифракційна картина розсіювання рентгенівських променів (XRPD) калійної солі практично відповідає даним таблиці 1 і картині, яка подана на Фіг.3. В одному із переважних аспектів твердофаз ний 13С ЯМР спектр калійної солі практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.4. Переважний аспект даного винаходу, у якому запропоновані 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, його калійна сіль, або її сольват, відрізняється тим, що в ньому: (і) інфрачервоний спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.1; і (іі) рамановський спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.2; і (ііі) рентгенограма (XRPD) практично відповідає даним таблиці 1 або картині, що подана на Фіг.3; і (іν) твердофазний 13С ЯМР спектр практично відповідає спектру, що поданий на Фіг.4. Даний винахід охоплює калійну сіль або її сольват, які виділені в чистій формі, або в суміші з іншими матеріалами. Таким чином, в одному з аспектів запропоновані калійна сіль або її сольват у виділеній формі. У іншому аспекті винаходу запропоновані калійна сіль або її сольват в очищеній формі. Ще в одному аспекті винаходу запропоновані калійна сіль або її сольват у кристалічній формі. Крім того, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват у твердій фармацевтично прийнятній формі, такій як тверда лікарська форма, особливо така, що призначена для перорального введення. Більш того, у даному винаході запропоновані калійна сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в об'ємній формі, причому таку форму зокрема можна подрібнити. У даному винаході також запропонована калійна сіль у подрібненій формі. Прийнятним сольватом є гідрат. У даному винаході запропонований також спосіб одержання калійної солі або її сольвата, що відрізняється тим, що 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил] тіазолідин-2,4-діон (сполука (І)) або його сіль, що переважно дисперговані або розчинені в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з джерелом іонів калію, і після цього, при необхідності, одержують сольват калійної солі, що утворилася; і виділяють калійну сіль або її сольват. Прийнятними розчинниками для реакції є алканол, наприклад, пропан-2-ол, або вуглевод, такий як толуол, кетон, такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, ефір, такий як тетрагід 5 76121 6 рофуран, нітрил, такий як ацетонітрил, або галогегіпертонію, серцево-судинні захворювання, особнізований вуглевод, такий як дихлорметан, або ливо атеросклероз, деякі порушення прийому їжі, вода; або їх суміші. зокрема порушення апетиту і прийому їжі в суб'єкЗручно, щоб джерелом іонів калію був гідроктів, що страждають порушеннями, які пов'язані з сид калію. Гідроксид калію переважно добавляють недостатнім харчуванням, такими як анорексія у твердому виді або в розчині, наприклад, у воді неврозу, і порушеннями, які пов'язані з переїданабо в нижчому спирті, такому як метанол, етанол ням, такими як ожиріння й анорексія булімія. Додаабо пропан-2-ол, або в суміші цих розчинників. ткові умови, що пов'язані з діабетом, включають Альтернативним джерелом іонів калію є сіль синдром полікістозу яєчників і індукує стероїдами алкоксиду калію, наприклад, трет-бутоксид калію. інсулінорезистентність. Концентрація сполуки (І) переважно знахоВключені сюди ускладнення станів, що пов'ядиться в інтервалі від 2 до 25% маса/об'єм, більш зані із цукровим діабетом, включають захворюпереважно в інтервалі від 5 до 20%. Концентрація вання нирок, особливо захворювання нирок, що розчинів гідроксиду калію переважно знаходиться пов'язані з розвитком діабету типу II, включаючи в інтервалі від 2 до 110% маса/об'єм. діабетичну невропатію, гломерулонефрит, гломеРеакцію звичайно ведуть при кімнатній темперулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертературі, або при підвищеній температурі, напринзивний нефросклероз, і кінцеву стадію захворюклад, при температурі кипіння зі зворотнім холовання нирок. дильником розчинника, хоча можна Як було зазначено вище, сполука даного вивикористовувати будь-які зручні температури, при находу має корисні терапевтичні властивості: у яких можна одержати потрібний продукт. даному винаході запропоновані калійна сіль або її Сольвати, такі як гідрати, калійної солі одерсольват для використання в якості активної теражують звичайними способами. Виділення необхідпевтичної речовини. ної сполуки звичайно включає кристалізацію з підБільш конкретно, у даному винаході запропохожого розчинника, зручно, щоб це був розчинник новані калійна сіль або її сольват для використанреакції, звичайно супроводжуючи кристалізацію ня при лікуванні і/або профілактиці цукрового діаохолодженням. Наприклад, калійну сіль можна бету, станів, що пов'язані із цукровим діабетом і кристалізувати зі спирту, такого як пропан-2-ол, деяких пов'язаних із ним ускладнень. кетона, такого як ацетон; складного ефіру, такого Калійну сіль або її сольват можна вводити саяк етилацетат, і ефіру, такого як тетрагідрофуран, му по собі або, переважно, у виді фармацевтичних або води, або їх сумішей. Підвищеного виходу солі композицій, що включають також фармацевтично можна досягти, випарюючи весь або частину розприйнятний носій. Підхожі засоби одержання комчинника, або здійснюючи кристалізацію при підвипозицій калійної солі або її сольвата звичайно ті ж, щеній температурі з наступним контрольованим що розкриті для сполуки (І) у зазначених вище охолодженням, необов'язково постадійно. Ретельпублікаціях. ний контроль температури осадження і введення Відповідно, у даному винаході запропонована затравки можна використовувати для підвищення також фармацевтична композиція калійної солі відновлення форми продукту. або її сольвата і її фармацевтично прийнятного Кристалізацію можна також ініціювати, вводяносія. чи затравки кристалів калійної солі або її сольвата, Калійну сіль або її сольват звичайно вводять в але це не суттєво. одиничній дозованій формі. Активну сполуку можСполуку (І) одержують відомими способами, на вводити будь-яким зручним способом, але звитакими як ті, що розкриті [в ЕР 0306228 і WO чайно перорально або парентерально. Для такого 94/05659]. Розкриття [ЕР 0306228 і W094/05659] введення сполуку звичайно використовують у фовключено сюди для посилання. рмі фармацевтичної композиції з фармацевтично Гідроксид калію і трет-бутоксид калію є комерприйнятним носієм, розріджувачем і/або ексципієційно доступними сполуками. нтом, хоча конкретна форма композиції природно Термін "Тпочатку", що використовується тут, звибуде залежати від способу введення. чайно визначають за допомогою диференційної Композиції готують шляхом змішування, і відскануючої калориметрії, і він має значення звичайповідним чином адаптують для перорального, пано зрозуміле спеціалістам, як наприклад, визначерентерального або місцевого введення, і, як такі, не [в "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques вони можуть бути у формі таблеток, капсул, рідких and Applications", Ford and Timmins], 1989 як "Темпрепаратів для перорального введення, порошків, пература, що відповідає перетинанню преперехідгранул, коржів, пастилок, що відтворюються, поної базової лінії з екстрапольованим головним рошків, розчинів для ін'єкцій і вливань, або суспенкраєм переходу ". зій, супозиторіїв і пристосувань для введення чеТермін, що використовується тут, "Профілакрез шкіру. Композиції для перорального введення тика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" переважні, особливо у формі для перорального включає стани, такі як інсулінорезистентність, повведення, тому що вони більш зручні при вжирушена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія ванні. і діабет при вагітності. Таблетки і капсули для перорального введенЦукровий діабет, переважно означає цукровий ня звичайно бувають в одиничній дозованій формі, діабет II типу. і містять звичайні ексципієнти, такі як сполучні агеСтани, що пов'язані з діабетом, включають гінти, наповнювачі, розріджувачі, агенти, що сприяперглікемію, інсулінорезистентність і ожиріння. ють таблетуванню, змазуючі агенти, розпушувачі, Інші стани, що пов'язані з діабетом, включають барвники,смакові агенти й змочуючі агенти. На 7 76121 8 таблетки може бути нанесена оболонка способамін "фармацевтично прийнятний" охоплює сполуми, які добре відомі спеціалістам. ку, композиції й інгредієнти для використання як у Придатними для використання наповнювачі медицині, так і у ветеринарії: наприклад, термін включають целюлозу, маніт, лактозу й інших поді"фармацевтично прийнятна сіль" включає солі, які бних агентів. Придатні розпушуючі агенти, вклювикористовують у ветеринарії. чають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохДалі в даному винаході запропонований спосіб малю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні лікування і/або профілактики цукрового діабету, змазуючі агенти включають, наприклад, стеарат станів, що пов'язані із цукровим діабетом, і деяких магнію. Придатні фармацевтично прийнятні змопов'язаних із ним ускладнень у людей або інших чуючі агенти включають натрійлаурилсульфат. ссавців, що включає введення ефективної, нетокТверді композиції для перорального введення сично!' кількості калійної солі або її сольвата люможна приготувати звичайними способами змішудині або ссавцю, що потребує їх. вання, заповнення, таблетування і т.п.Повторні Зручно, щоб активний інгредієнт можна було операції змішування можна використовувати для вводити у вигляді визначеної вище фармацевтичбільш рівномірного розподілу активного агента в ної композиції, і це складає конкретний аспект дакомпозиції, використовуючи великі кількості напоного винаходу. внювача. Такі операції природно є звичайними для В іншому аспекті даного винаходу запропоноспеціалістів. ване використання калійної солі або її сольвата Рідкі препарати для перорального введення для приготування лікарського засобу для лікуванможуть бути, наприклад, у формі водяних або маня і/або профілактики цукрового діабету, станів, сляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або пов'язаних із цукровим діабетом і деякими ускладеліксирів, або можуть бути подані у вигляді сухого неннями, пов'язаних із цукровим діабетом. продукту для відтворення препарату при додаванПри лікуванні або при профілактиці цукрового ні води або іншого підхожого носія перед викорисдіабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і танням. Такі рідкі препарати можуть містити звипов'язаних із ним деяких ускладнень, калійну сіль чайні добавки, такі як агенти, що суспендують, або її сольват можна вводити в таких кількостях, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желащоб забезпечити відповідні дози сполуки (І), натини, гідроксиетилцелюлоза, карбоксиметилцелюприклад такі, що зазначені [в ЕР 0306228, лоза, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові WO94/0565 або WO98/55122]. жири, що емульгують агенти, наприклад, лецитин, Одинична доза композицій даного винаходу сорбітанмоноолеат абосмола акації; не водяні включає калійну сіль або її фармацевтично прийнносії (які можуть включати харчові жири), наприятний сольват у такій кількості, що забезпечує клад, мигдальна олія, фракціонована кокосова введення аж до 12мг, включаючи 1-12мг, наприолія, складні ефіри олій, такі як складні ефіри гліклад 2-12мг сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-8мг або церину, пропіленгліколь або етиловий спирт; кон8-12мг сполуки (І), наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, серванти, наприклад, метил- або пропіл р9, 10, 11 або 12 мг сполуки (І). Так, зокрема, загідроксибензоат або сорбінова кислота, і при бапропонована фармацевтична композиція, що жанні звичайнісмакові агенти або барвники. включає калійну сіль або її сольват і фармацевтиДля парентерального введення готують форчно прийнятний носій, де калійна сіль або її фарми рідких одиничних доз, що містять сполуку даномацевтично прийнятний сольват є присутнім у го винаходу і стерильний наповнювач. Таку сполукількості 1, 2, 4, 8, 4-8 або 8-12мг сполуки (І); наку, в залежності від наповнювача і концентрації, приклад 1мг сполуки (І); наприклад 2мг сполуки (І); можна або суспендувати, або розчинити. Розчини наприклад 4мг сполуки (І); наприклад 8мг сполуки для парентерального введення звичайно готують, (І); наприклад 12мг сполуки (І). розчиняючи активну сполуку в наповнювачі, і стеУ даному винаході запропонована також фаррилізують фільтруванням перед заповненням у мацевтична композиція, що включає калійну сіль підхожі пробірки або ампули, а потім герметизуабо її фармацевтично прийнятний сольват у комють. Вигідно також розчиняти в носії ад'юванти, бінації з одним або більш із протидіабетичних агетакі як локальні анестезуючі агенти, консерванти й нтів і необов'язково фармацевтично прийнятний буферуючі агенти. Для підвищення стабільності носій. композицію можна заморозити після заповнення в У даному винаході запропонований також споампули, і воду видалити у вакуумі. сіб лікування і/або профілактики цукрового діабеСуспензії для парентерального введення готу, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і детують практично таким же чином, за винятком тояких пов'язаних із ним ускладнень у людей і інших го, що активну сполуку суспендують у носії замість ссавців, що включає введення ефективної, нетокрозчинення, і стерилізують, обробляючи етиленосичної кількості калійної солі або її фармацевтично ксидом перед суспендуванням у стерильному ноприйнятного сольвата, у комбінації з одним або сії. Зручно, щоб поверхнево активний агент або більше з інших протидіабетичних агентів. змочуючий агент, були включені в композицію для У іншому аспекті даного винаходу запропонополегшення рівномірного розподілу активної споване використання калійної солі або її фармацевлуки. тично прийнятного сольвата в комбінації з одним На практиці прийнято, звичайно супроводжуабо більш з інших протидіабетичних агентів для вати композиції письмовими або друкарськими готування ліків для лікування і/або профілактики інструкціями для використання при терапевтичноцукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим му застосуванні. діабетом, і деяких пов'язаних із ним ускладнень. У тому значенні, як тут використовується, терПри вищевказаних способах лікування вве 9 76121 10 дення калійної солі або її фармацевтично прийня(0,56г) у воді (5мл). Через 5 хвилин утворюється тного сольвата й іншого протидіабетичного агента прозорий розчин, і температуру, розчину, що пеабо агентів включає спільне введення або посліремішується, знижують до 21°С приблизно протядовне введення активних агентів. гом 1 години. Розчинник випарюють при зниженоБажано, щоб вищевказані композиції, включаму тиску, одержуючи калійну сіль 5-[4-[2-(N-метилючи одиничні дози, або способи лікування калійN-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4ною сіллю або її фармацевтично прийнятним содіону, (3,25г) у вигляді кристалічної твердої речольватом, включали її в кількості, що забезпечує аж вини. до 12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг Приклад 3 сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-8мг або 8-12мг спо5-[4-[2-(N-метил-N-(2луки (І), наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, або 12 мг сполуки (І). Так, наприклад, у вищевкакалійна сіль заних композиціях, включаючи одиничні дози і заРозчин гідроксиду калію (0,56г) у воді (1мл) соби лікування калійною сіллю або її фармацевтидодають до суспензії, що перемішується, 5-[4-[2чно прийнятним сольватом, калійна сіль або її (N-метил-N-(2фармацевтично прийнятний сольват є присутнім у піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону кількості, що забезпечує наприклад 1 мг сполуки (3,0г) у пропан-2-олі (30мл) при кипінні зі зворотнім (І); калійна сіль або її фармацевтично прийнятний холодильником. Через 5 хвилин розчин стає просольват є присутнім у кількості, що забезпечує 2мг зорим, перед тим, як починає утворюватися осад, сполуки (І); калійна сіль або її фармацевтично що перемішується, суміш охолоджують до 21°С прийнятний сольват є присутнім у кількості, що приблизно за 90 хвилин. Твердий осад збирають забезпечує 3мг сполуки (І); калійна сіль або її фафільтруванням, промивають пропанол-2-олом рмацевтично прийнятний сольват є присутнім у (10мл) і сушать у вакуумі протягом 16 годин, одекількості, що забезпечує 4мг сполуки (І); або калійржуючи калійну сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2на сіль або її фармацевтично прийнятний сольват піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, є присутнім у кількості, що забезпечує 8мг спо(3,14г) у вигляді твердої кристалічної речовини луки (І). білого кольору. Інші протидіабетичні агенти вибирають із бігуЗнайдено (%): С 54,44, Η 4,53, Ν 10,45; Розраанідів, сульфонілсечовин і інгібіторів альфаховано: С 54,52, Η 4,83, Ν 10,60. гюкозидази. Іншим протидіабетичним агентом є Рівень утримання іонів калію визначений як бігуанід. Іншим протидіабетичним агентом є суль9,9ваг.% (розраховано: 9,9%) за даними іонної фонілсечовини. Іншим протидіабетичним агентом хроматографії. є інгібітор альфа-глюкозидази. Придатними протиВміст води (визначено за способом Karlдіабетичними агентами є агенти, що розкриті [в Fisher): 0,2ваг.%. WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635, Приклад 4 WO98/57636, WO99/03477, WO99/03476]. 5-[4-[2-(N-метил-N-(2Утримання вищевказаних публікацій включено піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, в опис у якості посилання. При лікуванні вищевкакалійна сіль заними сполуками даного винаходу не виявлено Трет-бутоксид калію (1,41г) додають до суніяких шкідливих токсикологічних ефектів. спензії, що перемішується, 5-[4-[2-(N-метил-N-(2Наведені далі приклади є лише ілюстративнипіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону ми, і ніяким чином не обмежують даний винахід. (3,0г) у етилацетаті (30мл) при кипінні зі зворотнім Приклад 1 холодильником. Суміш, що перемішується, витри5-[4-[2-(N-метил-N-(2мують при кипінні зі зворотнім холодильником пропіридил)аміно)стокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, тягом 15 хвилин, а потім охолоджують до 21°С калійна сіль приблизно за 1 годину. Твердий продукт збирають Розчин гідроксиду калію (0,56г) у воді (5мл) фільтруванням, промивають етилацетатом (10мл) додають до розчину, що перемішується 5-[4-[2-(Nі сушать у вакуумі при 50°С протягом 72 годин, метил-N-(2одержуючи калійну сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, (3,0г) у тетрагідрофурані (30мл) при 50°С. Розчин (3,30г) у вигляді твердої кристалічної речовини охолоджують при перемішуванні до 21°С протягом білого кольору. приблизно 1 години, перед тим, як розчинник виПриклад 5 парюють при пониженому тиску, одержуючи калій5-[4-[2-(N-метил-N-(2ну сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)стокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, калійна сіль (2,90г) у вигляді кристалічної твердої речовини. Розчин гідроксиду калію (4,71г) у воді (5,0мл) Приклад 2 додають до суспензії, що перемішується, 5-[4-[25-[4-[2-(N-метил-N-(2(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону калійна сіль (25,0г) у пропан-2-олі (250мл) при кипінні зі звороСуспензію, що перемішується, 5-[4-[2-(Nтнім холодильником. Суміш, що перемішується, метил-N-(2-піридил)аміно)етокси] бенвитримують при кипінні зі зворотнім холодильнизил]тіазолідин-2,4-діону (3,0г) в ацетоні (30мл) ком протягом 15 хвилин, потім охолоджують до нагрівають до кипіння зі зворотнім холодильником 21°С приблизно протягом 1 години. Твердий проперед тим, як додають розчин гідроксиду калію дукт збирають фільтруванням, промивають пропа 11 76121 12 25,5 3,2 нол-2-олом (50мл) і сушать у вакуумі при 60°С 26,6 4,4 протягом 16 годин, одержуючи калійну сіль 5-[4-[227,1 9,9 (N-метил-N-(2-піридил) амі28,0 5,8 но)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, (26,6г) у 28,4 4,5 вигляді кристалічної твердої речовини білого ко29,6 4,3 29,9 2,6 льору. 30,9 6,1 Характеристики продукту приклада 3 32,1 10,1 Інфрачервоний спектр поглинання дисперсії в 32,8 2,5 мінеральній олії продукту отриманий із викорис33,2 7,3 34,5 3,1 танням спектрофотометра Nicolet 710 FT-IR. із роздільною здатністю 2см-1 (Фіг.1). Дані реєструТвердофазний спектр ЯМР продукту (Фіг.4) вали з інтервалами 1см-1. Положення смуг поглиотриманий на приладі Bruker AMX3 із робочою нання: 1668, 1605, 1596, 1559, 1537, 1512, 1504, частотою 90,55МгГц: твердий продукт поміщали в 1424, 1311, 1263, 1247, 1224, 1206, 1199, 1178, 4мм цирконієвий MAS ротор, що оснащений Kel-F 1156, 1061, 1008, 977, 964, 896, 830, 783, 764, 746, кришкою, і швидкість обертання ротора склала 731, 692, 663, 559, 510, 479см-1. приблизно 10кГц. 13С MAS спектр отриманий із Інфрачервоний спектр твердого продукту накопиченням при перехресній поляризації протоотриманий на спектрометрі Perkin-Elmer Spectrum нів за Hartmann-Hahn (СР час контакту 3мсек, час One FT-IR, постаченому універсальним ATR присповтору 15сек) і розв'язка протонів при накопичентосуванням. Положення смуг поглинання: 2924, ні здійснювалася в послідовності two-pulse phase 2867, 1667, 1595, 1557, 1534, 1501, 1462, 1438, modulated (TPPM) composite. 1422, 1389, 1364, 1309, 1262, 1244, 1220, 1206, Хімічні зсуви виміряні у відношенні зовнішньо1197, 1178, 1155, 1106, 1080, 1060, 1007, 977, 963, го стандарту - сигналу карбоксилату гліцину при 922, 896, 829, 782, 764, 746, 729, 692, 662см-1. 176,4мд (відносно ТМС) і розташовані при: 38,8, Раманівський спектр розсіювання (Фіг.2) запи49,7, 64,3, 66,7, 103,9, 110,9, 118,1, 129,1, 131,1, саний для зразка в ампулі для ЯМР спектрів на 132,4, 136,2, 148,3, 158,6, 191, 1, 196,3мд. спектрометрі Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman Характеристики калійної солі продукту прикspectrometer, при роздільній здатності 4см-1 із збулада 5 дженням від лазера Nd:V04 (1064нм) із вихідною Стабільність калійної солі у твердому стані потужністю 400мВатт. Частоти смуг, що спостеріСтабільність калійної солі у твердому стані вигаються: 3068, 3055, 3012, 2925, 2900, 2868, 1663, значають при збереженні приблизно 1,00г матері1611, 1560, 1463, 1439, 1424, 1387, 1313, 1275, алу в незакритій скляній сулії при а) 40°С/75% від1206, 1179, 1158, 1099, 1057, 977, 923, 897, 842, носної вологості (RH) протягом 1 місяця і b) у 783, 750, 726, 663, 633, 480, 405, 347см-1. закритій сулії при 50°С протягом 1 місяця. Потім Порошкова рентгенограма променів порошку матеріал досліджують за допомогою ВЕРХ у відпродукту (Фіг.3) була отримана в таких умовах ношенні кінцевого утримання і продуктів розкланакопичення: анод трубки: Сu, напруга генератора: дання в обох випадках. 40kV струм генератора: 40мА, початковий кут: a) 40°С/75% RH: не спостерігається значного 2,0°2 , кінцевий кут: 35,0°2 , крок: 0,02°2 , час на розкладання (ВЕРХ аналіз, 101% виходу). крок: 2,5сек. Характеристичні XRPD кути і відносні b) 50°С: не спостерігається значного розклаінтенсивності подані в таблиці 1. дання (ВЕРХ аналіз, 99% виходу). Таблиця 1 Розчинність калійної солі Розчинність матеріалу визначають, додаючи Кут Відносна інтенсивність аліквоти води від 1 до 1000мл до приблизно 100мг 2-тета° % лікарської речовини до розчинення порошків. Візу3,1 100 ально розчинність, що реєструється, контролюють 6,2 13 9,3 13,2 за допомогою ВЕРХ аналізу насиченого розчину. 12,1 0,8 Розчинність: >100мг/мл. 12,5 3,1 Інтервал температур плавлення калійної солі 12,9 1 Інтервал температур плавлення калійної солі 13,5 1,3 14,3 8 визначають за способом, що розкритий в U.S. 15,2 35,9 Pharmacopoeia, USP 23, 1995, "Melting range 15,6 2,9 or temperature, Procedure for Class la", використо16,3 1,4 вуючи прилад для визначення температури плав17,4 0,9 лення Buchi 545. 18,5 3,6 18,8 10,5 Інтервал температур плавлення: 196,419,8 2,9 200,6°С 20,1 2,9 Тпочатку для калійної солі 20,5 2,4 Тпочатку для лікарської речовини визначають за 21,1 6,2 допомогою диференційного скануючого калориме21,7 1,3 22,4 9,3 тра використовуючи прилад Perkin-Elmer DSC7. 23,3 11,3 Тпочатку (10°С/хвилину, закритий контейнер): 23,8 7,3 205°С. 24,2 8,4 24,9 2,9 13 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 76121 Підписне 14 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601