Натрієва сіль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону та фармацевтична композиція (варіанти)

1. Сполука, що являє собою натрієву сіль 5[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил) аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що натрієва сіль є негігроскопічною. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має одну або декілька характеристик: (і) інфрачервоний спектр по суті відповідно до фігури 1; (іі) спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до фігури 2; (ііі) порошкову рентгенограму (XRPD) по суті відповідно до таблиці 1 або фігури 3; (iv) спектр ЯМР 13С у твердій фазі по суті відповідно до фігури 4 і (v) температуру плавлення в діапазоні від 245 до 250 С. 3. Сполука за будь-яким з пп.1 або 2 у твердій лікарській формі. 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3 в сипкій подрібненій формі. 5. Фармацевтична композиція, що містить натрієву сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (натрієву сіль) або її фармацевтично прийнятний сольват за п.1 та її фармацевтично прийнятний носій, де натрієва сіль наявна в кількості, що забезпечує до 12мг 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил] тіазолідин-2,4діону. 2 (19) 1 3 74842 4 няється тим, що натрієва сіль наявна в засобі в метил-N-(2кількості, що забезпечує до 12 мг 5-[4-[2-(Nпіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону. Даний винахід стосується нового фармацевтичного препарату, способу одержання фармацевтичного препарату й застосування фармацевтичного препарату в медицині. [Європейська заявка на патент, номер публікації 0 306 228], стосується певних похідних тіазолідиндіону, які, як описується, мають гіпоглікемічну й гіполіпідемічну активність. Сполука прикладу 30 ЕР 0 306 228 являє собою 5-[4-[2-Nметил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (далі названа "сполука (І)"). [Міжнародна заявка на патент, номер публікації WO 94/05659], описує певні солі сполук ЕР 0 306 228. Кращою сіллю [WO 94/05659] є сіль малеїнової кислоти. Несподівано було виявлено, що сполука І утворює нову натрієву сіль (далі названу "натрієвою сіллю"). Нова натрієва сіль є стабільним кристалічним матеріалом із високою температурою плавлення, тому підходить для масового виробництва й обігу. Натрієва сіль підходить для великомасштабної. фармацевтичної переробки, особливо при способі виготовлення, що потребує або приводить до виділення тепла, наприклад, при подрібнюванні, сушінні у псевдозрідженому прошарку, сушінні розпиленням, переробці гарячого розплаву й стерилізації в автоклаві. Нову сіль можна одержати ефективним, економічним і відтворюваним способом, що особливо підходить для великомасштабного виробництва. Крім того, нова натрієва сіль є негігроскопічною й виявляє гарну стабільність у твердому стані, особливо в умовах вологості. Нова натрієва сіль також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, виявлено, що вона є корисною для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких їхніх ускладнень. Відповідно, даний винахід пропонує натрієву сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, особливо негігроскопічну натрієву сіль або її сольват. В одному сприятливому аспекті натрієва сіль дає інфрачервоний спектр по суті відповідно до Фіг.1. В одному аспекті натрієва сіль дає спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до Фіг.2. В одному аспекті натрієва сіль дає порошкову рентгенограму (XRPD) по суті відповідно до таблиці 1 або Фіг.3. В одному аспекті натрієва сіль дає спектр ЯМР 13С у твердій фазі по суті відповідно до Фіг.4. У кращому аспекті винахід пропонує натрієву сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, або її сольват, що характеризується тим, що вона дає: (і) інфрачервоний спектр по суті відповідно до Фіг.1;і (іі) спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до Фіг.2; і (ііі) порошкову рентгенограму (XRPD) по суті відповідно до таблиці 1 або Фіг.3; і (iv) спектр ЯМР 13С у твердій фазі по суті відповідно до Фіг.4. Натрієва сіль має температуру плавлення в діапазоні від 245 до 250°С, як-от від 246 до 249°С, наприклад 246 або 249°С. Даний винахід охоплює натрієву сіль або її сольват, виділені в чистій формі або змішані з іншими матеріалами. Таким чином, в одному аспекті пропонується натрієва сіль або її сольват у виділеній формі. В подальшому аспекті пропонується натрієва сіль або її сольват в очищеній формі. У ще одному подальшому аспекті пропонується натрієва сіль або її сольват у кристалічній формі. Крім того, винахід пропонує натрієву сіль або її сольват у твердій фармацевтично прийнятній формі, як-от тверда лікарська форма, особливо коли вона адаптована для орального введення. Більше того, винахід також пропонує натрієву сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в сипкій формі, причому така форма особливо придатна для фармацевтичної переробки, особливо в способах одержання, що потребують тепла або виділяють тепло, наприклад, при подрібнюванні; наприклад при тепловому сушінні, особливо при сушінні в псевдозрідженому прошарку або розпилювальному сушінні; наприклад, при переробці гарячого розплаву; наприклад, при стерилізації теплом, як-от обробка в автоклаві. Крім того, винахід також пропонує натрієву сіль або її сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в сипкій формі й особливо у формі, яка переробляється у способі одержання, що потребує або приводить до виділення тепла, наприклад, у подрібненій формі; наприклад, у формі, підданій тепловому сушінню, особливо в формі, висушеній у псевдозрідженому прошарку, або формі, підданій розпилювальному сушінню; наприклад, у формі, переробленій у гарячому розплаві; наприклад у формі, підданій стерилізації теплом, як-от обробка в автоклаві. Як показано вище, натрієва сіль за винаходом негігроскопічна. Далі винахід включає негігроскопічні або мало гігроскопічні фармацевтично 5 74842 6 прийнятні сольвати, включаючи гідрати, натрієвої Techniques and Applications", Ford and Timmins, солі. 1989, як "Температура, що відноситься до переДаний винахід також пропонує спосіб одертинання передперехідної базової лінії з екстражання натрієвої солі або її сольвату, який харакпольованим переднім фронтом переходу". теризується тим, що 5-[4-[2-N-метил-N-(2Використовуваний у описі термін "профілакпіридил) аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон тика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" (сполука (І)) або його сіль, переважно дисперговключає лікування станів, таких як резистентність ваний або розчинений у придатному розчиннику, до інсуліну, погіршена толерантність до глюкози, реагує із джерелом іона натрію і потім, якщо потгіперінсулінемія й обумовлений вагітністю діабет. рібно, одержують сольват отриманої в результаті Використовувані тут терміни, що стосуються натрієвої солі; і натрієву сіль або її сольват видігігроскопічності, використовуються відповідно до ляють. відомих критеріїв, викладених [у роботі J.C. Придатним розчинником для реакції є алкаCallahan et al., Drug Development and Industrial нол, наприклад пропан-2-ол, або ефір, як-от тетPharmacy, 1982, 8 (3), 355-69], яка класифікує рагідрофуран, вуглеводень, як-от толуол, кетон, гігроскопічність стосовно % збільшення ваги тесяк-от ацетон, складний ефір, як-от етилацетат, тованої сполуки за контрольованих умов темпенітрил, як-от ацетонітрил, або галогенований вугратури і вологості (25°С і 75% відносної вологослеводень, як-от дихлорметан, або вода; або їхня ті), коли тестованій сполуці дають досягти суміш. приблизно постійної ваги: використовується така Придатним джерелом іона натрію є гідроксид класифікація: натрію. Гідроксид натрію переважно додають у % Збільшення ваги Класифікація вигляді твердої речовини або в розчині, напри20% дуже гігроскопічна чення в діапазоні від 2 до 25% маса/об'єм, більш Щоб уникнути сумнівів, використовувані тут переважно, в діапазоні від 5 до 20%. Концентратерміни "негігроскопічна", "мало гігроскопічна", ція розчинів гідроксиду натрію переважно має "помірно гігроскопічна" й "дуже гігроскопічна" варзначення в діапазоні від 2 до 111% маса/об'єм. то визначати відповідно до вищевказаних критеРеакцію звичайно здійснюють при темпераріїв. турі навколишнього середовища або при підвиКрім того, термін "мало гігроскопічна" може, щеній температурі, наприклад, при 50-60°С або зокрема, означати сполуку, що показує % збільпри температурі кипіння розчинника, хоча може шення ваги при вищевказаних критеріях, який бути використана будь-яка температура, що дає дорівнює будь-якому значенню з діапазону 2-9%, необхідний продукт. 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% і 2-3%. Сольвати натрієвої солі, як-от гідрати, одерВикористовуваний тут термін "фармацевтичжують згідно з традиційними процедурами. но прийнятний" охоплює сполуки, композиції та Виділення необхідної сполуки в основному інгредієнти для використання з метою лікування включає кристалізацію з придатного розчинника, людей і у ветеринарії: наприклад, термін "фарзручніше з реакційного розчинника, звичайно сумацевтично прийнятна сіль" охоплює ветеринарпроводжувану охолодженням. Наприклад, натріно прийнятну сіль. єва сіль може бути кристалізована зі спирту, як"Цукровий діабет" переважно означає цукроот пропан-2-ол, ефіру, як-от тетрагідрофуран, вий діабет типу II. або води, або їхньої суміші. Підвищений вихід Стани, пов'язані з діабетом, включають гіперсолі можна одержати шляхом випарювання часглікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. тини або всього розчинника або шляхом кристаДалі стани, пов'язані з діабетом, включають підлізації при підвищеній температурі, з наступним вищений кров'яний тиск, серцево-судинні захвоконтрольованим охолодженням, за необхідністю рювання, особливо атеросклероз, деякі розлади постадійно. Для поліпшення відтворюваності харчування, зокрема регулювання апетиту і приодержуваного продукту можна використовувати йому їжі пацієнтів, що страждають на розлади, ретельний контроль температури осадження і пов'язані з недоїданням, як-от нервова анорексія, кристалізації. і розлади, пов'язані з переїданням, як-от ожирінКристалізацію також можна ініціювати шляня й анорексія булімія. Додаткові стани, пов'язані хом внесення приманки кристалів натрієвої солі з діабетом, включають синдром полікістозу яєчабо її сольвату, але це не є істотним. ника і викликану стероїдами резистентність до Сполуку (І) готують відповідно до відомих інсуліну. процедур, як-от процедури, описані [в ЕР 0 306 Охоплювані тут ускладнення станів, пов'яза228 і WO 94/05659]. Описи [ЕР 0 306 228 і WO них з цукровим діабетом, включають ниркову 94/05659] включені у вигляді посилань. хворобу, особливо ниркову хворобу, пов'язану з Гідроксид натрію є комерційно доступною розвитком діабету типу II, включаючи обумовлену сполукою. діабетом нефропатію, гломерулонефрит, гломеВикористовуваний термін "Tonset" звичайно рулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивизначають методом Диференціальної Скануючої вний нефросклероз і ниркову хворобу останньої Калориметрії, і він має значення, звичайно зростадії. зуміле фахівцям, як, наприклад, викладено у виЯк згадано вище, сполука за винаходом має данні "Pharmaceutical Thermal Analysis, корисні терапевтичні властивості. Відповідно, 7 74842 8 даний винахід пропонує її натрієву сіль для викоеліксири, або можуть бути представлені у вигляді ристання в якості активної терапевтичної речосухого продукту для розведення водою або інвини. шим придатним розчинником перед використанБільш конкретно, даний винахід пропонує наням. Ці рідкі препарати можуть містити традиційні трієву сіль для використання при лікуванні та/або добавки, як-от суспендуючі речовини, наприклад профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язасорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатин, гідроксіних із цукровим діабетом, і певних їхніх ускладетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель нень. стеарату алюмінію або гідрогенізовані харчові Натрієву сіль можна вводити per se або, пежири, емульгатори, наприклад лецитин, моноореважно, у вигляді фармацевтичної композиції, леат сорбітану або гуміарабік; неводні розчиннищо також включає фармацевтично прийнятний ки (які можуть включати харчові олії), наприклад носій. Придатні способи складання рецептури мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, натрієвої солі звичайно є ідентичними до описаоліїсті складні ефіри, як-от складні ефіри гліцериних для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях. ну, пропіленгліколю або етилового спирту; консеКрім того, даний винахід також пропонує фарванти, наприклад, метил- або пропіл-прмацевтичну композицію, що включає натрієву гідроксибензоат або сорбінова кислота і, якщо сіль та її фармацевтично прийнятний носій. бажано, традиційні коригенти або барвники. Натрієву сіль звичайно вводять у вигляді Для парентерального введення готують рідкі стандартної лікарської форми. стандартні лікарські форми, що містять сполуки Активну сполуку можна вводити будь-яким за даним винаходом і стерильний наповнювач. придатним способом, але звичайно оральним Сполука залежно від наповнювача й концентрації або парентеральним способом. Для такого викоможе бути або суспендованою або розчиненою. ристання звичайно сполука буде застосовуватися Парентеральні розчини звичайно готують розчив формі фармацевтичної композиції у поєднанні з ненням активної сполуки в наповнювачі й стерифармацевтичним носієм, розріджувачем і/або лізацією фільтрацією перед заповненням у принаповнювачем, хоча конкретна форма композидатну судину або ампулу, і герметизацією. ції, певно, буде залежати від способу введення. Переважно, допоміжні лікарські засоби, як-от місКомпозиції готують змішуванням і, відповідно, цеві анестезуючі речовини, консерванти й буфеадаптують для орального, парентерального або рні речовини, також розчиняють у розчиннику. місцевого введення й, по суті, вони можуть переДля збільшення стабільності композицію можна бувати у формі таблеток, капсул, оральних рідких заморозити після заповнення судини, а воду випрепаратів, порошків, гранул, коржів, пастилок, далити під вакуумом. розчинюваних порошків, розчинів або суспензій Парентеральні суспензії готують по суті тадля ін'єкцій і вливань, супозиторіїв та лікарських ким же чином, за винятком того, що активну споформ для трансдермального введення. Кращими луку суспендують у розчиннику замість розчиє композиції, що вводяться орально, зокрема нення і стерилізують етиленоксидом перед формовані оральні композиції, оскільки вони зрусуспендуванням у стерильному розчиннику. Печніші для загального використання. реважно в композицію включають поверхневоТаблетки й капсули для орального введення активну речовину або зволожуючу речовину для звичайно представлені у вигляді стандартної дополегшення однорідного розподілу активної спози і містять традиційні наповнювачі, як-от зв'язулуки. вальні речовини, наповнювачі, розріджувачі, табЗгідно з традиційною практикою, композиції летувальні засоби, змащувальні речовини, звичайно супроводжуватимуться письмовими або дезінтегратори, барвники, коригенти і зволожуючі друкованими вказівками до використання при речовини. Таблетки можуть бути покриті оболонздійснюваному медичному лікуванні. кою відомими з рівня техніки методами. Далі даний винахід пропонує спосіб лікування Придатні для використання наповнювачі та/або профілактики цукрового діабету, пов'язавключають целюлозу, маніт, лактозу та інші подіних із цукровим діабетом станів та деяких їхніх бні речовини. Придатні дезінтегратори включаускладнень у людини або інших ссавців, що ють крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохвключає введення ефективної нетоксичної кільмалю, як-от натрійгліколят крохмалю. Придатні кості натрієвої солі або її сольвату людині або змащувальні речовини включають, наприклад, іншим ссавцям, які цього потребують. стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнАктивний інгредієнт можна просто вводити у ятні зволожуючі речовини включають лаурилсувигляді фармацевтичної композиції, визначеної льфат натрію. вище, і в цьому полягає окремий аспект даного Тверді оральні композиції можна приготувати винаходу. традиційними методами змішування, наповнення, В подальшому аспекті даний винахід пропотаблетування або аналогічними. Для розподілу нує застосування натрієвої солі для виробництва активної речовини по всьому об'єму композицій лікарського засобу для лікування і/або профілакможна використовувати повторювані операції тики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукзмішування, застосовуючи значні кількості наповровим діабетом, і деяких їхніх ускладнень. нювачів. Зазвичай такі операції є традиційними з Для лікування і/або профілактики цукрового рівня техніки. діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і Оральні рідкі препарати можуть бути в будьдеяких їхніх ускладнень, натрієва сіль або її соякій формі, наприклад, являти собою водні або льват можуть бути взяті в таких кількостях, щоб масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або забезпечити сполуку (І) у придатних дозах, як-от 9 74842 10 описані [в ЕР 0 306 228, WO 94/05659 або WO кількості, що забезпечує 8мг сполуки (І). 98/55122]. Відповідно, інші антидіабетичні засоби вибКомпозиції стандартної дози за винаходом рані з бігуанідів, сульфонілсечовин та інгібіторів включають натрієву сіль або її фармацевтично альфа глюкозидази. Іншим антидіабетичним заприйнятний сольват у кількості, що забезпечує до собом, відповідно, є бігуанід. Іншим антидіабети12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг, спочним засобом, відповідно, є сульфонілсечовина. луки (І), особливо 2-4мг, 4-8мг або 8-12мг сполуки Іншим антидіабетичним засобом, відповідно, є (1), наприклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або інгібітор альфа глюкозидази. Придатними антиді12мг сполуки (І). Таким чином, зокрема, пропонуабетичними засобами є засоби, заявлені [у WO ється фармацевтична композиція, що включає 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635, WO натрієву сіль або її фармацевтично прийнятний 98/57636, WO 99/03477, WO99/03476]. сольват та її фармацевтично прийнятний носій, Вміст вищевказаних публікацій включений у де натрієва сіль або її фармацевтично прийнятвигляді посилань. ний сольват наявний у кількості, що забезпечує 1, Жодних несприятливих токсикологічних ефе2, 4, 8, 12, від 4 до 8 або від 8 до 12мг сполуки ктів у вищезгаданих методах лікування для спо(1); як-от 1мг сполуки (І); як-от 2мг сполуки (І); яклук за винаходом не спостерігалося. от 4мг сполуки (І); як-от 8мг сполуки (І); як-от 12мг Наступні приклади ілюструють винахід, але сполуки (І). жодним чином його не обмежують. Винахід також пропонує фармацевтичну комПриклади позицію, що включає натрієву сіль або її фармаПриклад 1. 5-[4-[2-(N-метил-N-(2цевтично прийнятний сольват у поєднанні з одпіридил)аміно)стокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, ним або декількома іншими антидіабетичними натрієва сіль засобами, за необхідністю, фармацевтично приДо перемішуваного розчину 5-[4-[2-(N-метилйнятним носієм. N-(2-піридил)аміно) етокси]бензил]тіазолідин-2,4Винахід також пропонує спосіб лікування діону (3,0г) у тетрагідрофурані (ТГФ, 30мл) при і/або профілактики цукрового діабету, станів, по50°С додають розчин гідроксиду натрію (0,40г) у в'язаних із цукровим діабетом, і деяких їхніх воді (5мл). Прозорий розчин охолоджують до ускладнень, у людей та інших ссавців, що вклю21°С протягом приблизно 1год. і розчинник випачає введення ефективної нетоксичної кількості рюють під зниженим тиском, одержуючи натрієву натрієвої солі або її фармацевтично прийнятного сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил) амісольвату у поєднанні з одним або декількома но)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (3,2г) у виіншими антидіабетичними засобами. гляді кристалічної твердої речовини. В подальшому аспекті даний винахід пропоПриклад 2. 5-[4-[2-(N-метил-N-(2нує застосування натрієвої солі або її фармацевпіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон. тично прийнятного сольвату в комбінації з одним натрієва сіль або більше іншими антидіабетичними засобами Перемішувану суспензію 5-[4-[2-(N-метил-Nдля виробництва лікарського засобу для лікуван(2-піридил)аміно)етокси] бензил]тіазолідин-2,4ня і/або профілактики цукрового діабету, станів, діону (3,0г) у пропан-2-олі (30мл) нагрівають до пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких їхніх 60°С перед додаванням розчину гідроксиду наускладнень. трію (0,40г) у воді (5мл). У вищезгаданих методах лікування введення Перемішувану суміш кип'ятять з оберненим натрієвої солі або її фармацевтично прийнятного холодильником, одержуючи прозорий розчин, а сольвату та іншого антидіабетичного засобу або потім охолоджують до 21°С приблизно протягом засобів включає спільне введення або послідов1 години. Твердий осад збирають фільтрацією, не введення активних засобів. промивають пропан-2-олом (10мл) і сушать під Відповідно, у вищевказаних композиціях, вакуумом при 50°С протягом 2год., одержуючи включаючи стандартні дози, або методах лікунатрієву сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2вання натрієва сіль або її фармацевтично прийнпіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, ятний сольват наявний у кількості, що забезпечує (2,09г) у вигляді білої кристалічної твердої речодо 12мг, включаючи 1-12мг, наприклад 2-12мг вини. сполуки (І), особливо 2-4мг, 4-8мг або 8-12мг Знайдено: С: 56,82, Н: 4,73, N: 10,95; Вирахусполуки (І), наприклад 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, вано: С: 56,97, Н: 4,78, N: 11,08. 1 11 або 12мг сполуки (1) або від 4 до 8 або від 8 H-NMR (d6-ДМСО): Що узгоджується з натрідо 12мг сполуки (І). Таким чином, наприклад, у євою сіллю 5-[4-[2-(N-метил-N-(2вищевказаних композиціях, включаючи стандартпіридил)аміно)етокси]бензил]тіазолщин-2,4-діону. ні дози, або методах лікування натрієва сіль або Приклад 3. 5-[4-[2-(N-метил-N-(2її фармацевтично прийнятний сольват наявний у піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, кількості, що забезпечує 1мг сполуки (І); натрієва натрієва сіль сіль або її фармацевтично прийнятний сольват До перемішуваної суспензії 5-[4-[2-(N-метилнаявний у кількості, що забезпечує 2мг сполуки N-(2-піридил)аміно) етокси]бензил]тіазолідин-2,4(І); натрієва сіль або її фармацевтично прийнятдіону (25,0г) у пропан-2-олі (250мл) при кип'ятінні ний сольват наявний у кількості, що забезпечує з оберненим холодильником додають розчин Змг сполуки (І); натрієва сіль або її фармацевтигідроксиду натрію (3,36г) у воді (10мл). Перемічно прийнятний сольват наявний у кількості, що шувану суміш кип'ятять з оберненим холодильзабезпечує 4мг сполуки (І); натрієва сіль або її ником протягом 15 хвилин, а потім охолоджують фармацевтично прийнятний сольват наявний у до 21°С протягом приблизно 1год. Білий твердий 11 74842 12 осад збирають фільтрацією, промивають пропан18,8 9,3 2-олом (2 50мл) і сушать під вакуумом над пен19,9 67,5 токсидом фосфору протягом 16 годин, щоб оде20,4 4,7 ржати натрієву сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(220,9 5,7 тридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону 21,0 5,9 (24,83г) у вигляді білої кристалічної твердої речо22,0 2,2 вини. 23,0 37,6 Дані, що характеризують продукт Прикладу 2 24,1 5,7 Спектр інфрачервоного поглинання продукту, 25,1 6,4 диспергованого в мінеральній олії, одержують із 25,7 22,2 використанням ІЧ-спектрометру Nicolet 710 FT-IR 26,5 3,9 з роздільною здатністю 2см-1 (Фіг.1). Дані відциф27,4 6,6 -1 ровують з інтервалом 1см . Смуги спостерігають 28,5 5,5 при: 1664, 1595, 1566, 1547, 1504, 1462, 1423, 29,4 4,2 1325, 1271, 1238, 1198, 1179, 1152, 1059, 1008, 30,0 18,6 977, 928, 816, 784, 765, 741, 729, 721, 556, 520см1 30,7 13,6 . 31,4 7 Інфрачервоний спектр твердого продукту ре31,6 5,6 єструють із використанням спектрометра Perkin33,0 33,9 Elmer Spectrum One з універсальної ATR приста34,3 6,9 вкою. Смуги спостерігають при: 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593, 1560, 1546, 1502, 1463, Спектр ЯМР твердого тіла натрієвої солі 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, (Фіг.4) вимірюють на приладі Bruker AMX360 при 1112, 1059, 1008, 977, 958, 926, 889, 837, 816, 90,55МГц: тверду речовину вміщували в 4мм ци783, 764, 741, 729, 720, 691, 681см-1. рконієвий MAS ротор із ковпачком Kel-F й оберСпектр комбінаційного розсіювання (Фіг.2) танням ротора приблизно при 10кГц. Спектр 13С вимірюють на зразку в ЯМР трубці з використанMAS одержують шляхом крос-поляризації від ням спектрометра комбінаційного розсіювання з Хартманн-Хан відповідних протонів (СР час конNicolet 960 E.S.P., із роздільною здатністю 4см-1 із такту 3мс, час повтору 15мс) і розщеплення на збудженням лазером Nd: V04 (1064нм) із вихідпротонах одержують із використанням складної ною потужністю 400мВатт. Смуги спостерігають послідовності з двохімпульсною фазовою модупри: 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674, ляцією (ТРРМ). Хімічні зсуви за зовнішнім стан1608, 1595, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, дартом відносять до карбоксильного сигналу глі1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180, 1097, цину при 176,4м.д. щодо ТМС і спостерігають 1054, 1009, 979, 924, 890, 848, 831, 785, 749, 682, при: 37,2; 41,4; 51,1; 62,7; 68,9; 102,9; 109,8; 642, 625, 521, 484, 403, 338 см-1. 112,1; 119,2; 130,7; 132,1; 132,9; 138,5; 148,9; Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) 159,5; 191,6; 197,7м.д. вимірюють із використанням таких умов одерВластивості натрієвої солі жання: Трубчастий анод: Сu, напруга генератора: Температура плавлення натрієвої солі, вимі40кВ, струм генератора: 40мМ, початковий кут: ряна для продукту Прикладу 3 2,0°2θ, кінцевий кут: 35,0°2θ, розмір кроку: Температуру плавлення натрієвої солі визна0,02°2θ, час кроку: 2,5 секунд. Характеристичні чають відповідно до методу, описаного в U.S. XRPD кути й відносні інтенсивності записані в Pharmocopoeia, USP 23, 1995, "Melting Таблиці 1. range or temperature, Procedure for Class la", із використанням приладу виміру температури плаТаблиця 1 влення Buchi 545. Спостерігають, що зразок знебарвлюється Кут Відносна інтенсивність вище 200°С. Коричнева тверда речовина утво2-Тета° % рюється при 230°С. Температура плавлення ко3,3 50,7 ричневої твердої речовини:246°С. 6,6 22,8 Tonset натрієвої солі, виміряна для продукту 9,9 100 Прикладу 2 12,2 0,6 Tonset лікарської речовини визначають мето15,3 4,5 дом Диференціальної Скануючої Калориметрії, із 16,5 22,9 використанням приладу Perkin-Elmer DSC 7. 16,9 11,8 Tonset (10°С/хвил., закрита чашка): 155°С, 17,3 8,1 249°С. 18,4 16,9 13 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 74842 Підписне 14 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601