Сполуки n-феніл-3-(уридин-2′-тio-4′-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід та n-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2′-тіо-4′-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід та N-пара-метоксифеніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: OH O N HS N N H N R O I,II де R=Ph (І), пара-СН3ОРh (II). , UA 79192 U (54) СПОЛУКИ N-ФЕНІЛ-3-(УРИДИН-2'-ТIO-4'-ГІДРОКСІ-6'-АМІНО)-СУКЦИНІМІД ТА N-ПАРАМЕТОКСИФЕНІЛ-3-(УРИДИН-2'-ТІО-4'-ГІДРОКСІ-6'-АМІНО)-СУКЦИНІМІД З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 79192 U UA 79192 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до N-феніл-3-(уридин-2'тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукциніміду та N-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)сукциніміду (далі сполуки І, II), які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Продуктів реакцій малеїнімідів з сірковмісними сполуками описано багато. Реакція N-фенілмалеїніміду з сірководнем миттєво протікає в розчинниках основного характеру (піридин). Якщо використовуються нейтральні або слабкокислі розчинники, то реакцію потрібно каталізувати додаванням третинних амінів або інших основ. З цього виходить, що атаку на подвійний зв'язок малеїніміду починає гідросульфід аніон. Схема 1. BH+SH H2S+B: SH S O O N SH O O N O N O -H+ O S O O N 25 O O BH+ N -B: N O S O O N O O N N-заміщені малеїніміди, наприклад N-етил-та N-фенілмалеїнімід, вступаючи у реакцію з меркаптооцтовою кислотою, утворюють сукциніміди. По подвійному зв'язку N-арилмалеїнімідів реагують і ароматичні тіоли, з утворенням продуктів нуклеофільного приєднання. 1 UA 79192 U Схема 2. O O N Ar + 2 N O HS O O O S S N O Ar N O Ar=C6H4CH2C6H4 та C6H4 5 Ефіри дитіофосфорної кислоти приєднуються по подвійному зв'язку малеїнімідів, утворюючи відповідні сукциніміди. Схема 3. O O S HS P RO S N + S P R1 RO OR N OR O 10 R1 O 2-Тіопіридон, на відміну від свого кисневого аналога, не вступає в реакцію дієнового синтезу з N-фенілмалеїнімідом, він легко утворює продукт замісного приєднання N-феніл-(пірідил-2тіо)сукцинімід. Схема 4. O S N N O 15 Заміщені 2-тіопіридони реагують з N-фенілмалеїнімідами за схемою дієнового синтезу. Використовуючи ці реакції, можна отримати сполуки ряду біцикло[222]-октену з ендазотіоновим мостиком [3]. Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1]: Схема 5. O O O S + O O h, ацетон NH O O 20 S NH O який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту: Схема 6. 2 , UA 79192 U O O O O NH S + HN H R Br(CH2)4Br O N S (CH2)4 N O O O N R 5 10 15 Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [4, 5]. Структурні аналоги продуктів реакції між N-фенілмалеїнімідами та 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилом з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполук N-феніл-3-(уридин-2 'тіо-4' -гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду та N-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2' -тіо-4' -гідрокси-6'аміно)-сукциніміду (далі, сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-феніл-(або пара-метокси-феніл)-малеїніміду та 2-тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші від 4 до 9 годин з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями. Схема 7. OH N i-PrOH,H2O O N OH N HS R O 25 30 35 40 N HS t 20 O NH2 N N H N R O I,II , де R=Ph (І), пара-СН3ОРh (II). Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: заміна вказаної системи розчинників на систему (вода - етиловий спирт, 1:1,5), промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном без перекристалізації дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 40 %. Ознаки способу. Методика синтезу N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (І). До гарячого розчину 1,0 г (0,005 моль) N-фенілмалеїніміду в 20 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,93 г (0,005 моль) 2-тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу в 100 мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 9 годин. Осад білорожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,82 г (40 %). Т. пл. 212-215° С. C14H12N4O3S. Методика синтезу пара-метокси-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (II). До гарячого розчину 0,83 г (0,004 моль) N-пара-метокси-фенілмалеїніміду в 20 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,66 г (0,004 моль) 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилу в 80 мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 4 години. Осад біло-рожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,51 г (32 %). Т. пл. 258-260° С. C15H14N4O4S. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ-спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). 3 UA 79192 U 5 10 15 20 25 Спектри ПМР сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР- спектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР- спектрами вихідних сполук. Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний порошки блідо-рожевого забарвлення, ізолюються без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням. УФ-спектри сполук (І, II) характеризуються загальним показником - наявністю mах, положення яких коливаються в широкому інтервалі від 208 до 292 нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекули заміщеного урацилу з додатковими хромофорами - N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду з групами С=О та вторинною аміногрупою. -1 ІЧ-спектри сполук (І, II) смуги NH спостерігаються в області 1540 см . Валентні коливання -1 групи (ОО) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1630-1710 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Крім того, в -1 області 281-2900 см спектрів спостерігається сигнал -SH групи. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрах сполук (І, II) підтверджує відсутність протонів первинної групи (-NH2) при 6.14 м.д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5,098-5,196 м.д. протону вторинної групи (-NH-). Сигнал протону -SH групи молекули тіоурацилу ідентифікується в області 3,40-3,42 м. д. у вигляді синглету, а ОН-групи при 11.410-11.480 м. д. у вигляді уширеного синглету. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II) наведено в таблиці. Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II). Сполука Знайдено, у% С Н N Розраховано, у% С Н N УФ-спектр mах, ЕtOН, нм І 52,8 2,9 17,30 53,15 3,8 17,7 208, 254, 280 II 49,03 3,5 15,33 49,5 3,57 15,41 210, 242, 292 4 ІЧ-спектр (КВr), -1, cм  Спектр ПМР (ДМСО-D6), , м.д. (J, Гц) 650-900 2,73, 3,3(с.,с., (С-Н, Ph), -СН2-,2Н), 1540 3,4(c.,SH, 1H) (-NH-), 4,53 (кв.,J 0,8 1630, 1710 Гц, HCN, (С=О), 1H), 5,1 (д., J 2900 5,2 Гц, NH, (-SH), 1H), 5,35 (с., 3240-3600 С(5)Н, 1Н), (-ОН) 7,32-7,50 (м., Ph, 5H), 11,48 (уш.с., ОН, 1H) 650-900 3,045, 3,28 (С-Н, Ph), (с.,с., -СН2-2Н), 1540 3,789(с., ОСН3, (-NH-), 3Н), 4,654 (т., 1640, 1700 HCN, 1H), 5,196 (С=O), (c., NH, 1H), 2810 6,349 (с., С(5)Н, (-SH), 1H), 7,046-7,235 3100-3600 (м., Ph, 5Н), (-ОН) 11,410 (уш. С., ОН, 1Н) UA 79192 U 5 10 15 20 Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нових сполук: N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідрокси-6'-аміно)-сукцинімід та N-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)сукцинімід, які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-НТід receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol. 31, № 7. - P. 1382-1385. 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн. - 1976. - Т. 29, № 4. - С. 362-364. 3. Титаренко І.П. Реакції N-арилмалеїнімідів з ароматичними амінами / І.П. Титаренко, І.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик, А.С. Семенихіна // Фарм. журн. - 2002. - № 2. - С. 63-65. 4. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация. - 1999. - № 3. - С. 40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. – Дніпропетровськ,1998. - С. 369. 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід та N-пара-метоксифеніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: OH O N HS N N H N R O I,II , де R=Ph (І), пара-СН3ОРh (II). Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5