Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: UA 79197 U UA 79197 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до N-феніл-3-(уридин-2'тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукциніміду та N-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)сукциніміду (далі - сполуки І, II), які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксимід, фенсуксимід, морсуксимід, метсуксимід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Продуктів реакцій малеїнімідів з сірковмісними сполуками описано багато. Реакція N-фенілмалеїніміду з сірководнем миттєво протікає в розчинниках основного характеру (піридин). Якщо використовуються нейтральні або слабкокислі розчинники, то реакцію потрібно каталізувати додаванням третинних амінів або інших основ. З цього виходить, що атаку на подвійний зв'язок малеїніміду починає гідросульфід аніон. Схема 1. H2S + B: BH + SH S SH O O N SH O O N O N O -H+ O O O N 25 O O S S N O BH + O N O N O O N - B: . N-заміщені малеїніміди, наприклад, N-етил- та N-фенілмалеїнімід, вступаючи у реакцію з меркаптооцтовою кислотою, утворюють сукциніміди. По подвійному зв'язку N-арилмалеїнімідів реагують і ароматичні тіоли, з утворенням продуктів нуклеофільного приєднання. Схема 2. 1 UA 79197 U O O N Ar O + 2 N HS O O O S S Ar N O N O Ar = C6H4CH2C6H4 та C6H4 . Ефіри дитіофосфорної кислоти приєднуються по подвійному зв'язку малеїнімідів, утворюючи відповідні сукциніміди. Схема 3. O O HS S S P N P S + N R1 OR RO 5 RO OR R1 O O . 2-Тіопіридон, на відміну від свого кисневого аналогу, не вступає в реакцію дієнового синтезу з N-фенілмалеїнімідом, він легко утворює продукт замісного приєднання N-феніл-(пірідил-2тіо)сукцинімід. Схема 4. O S N N 10 15 O . Заміщені 2-тіопіридони реагують з N-фенілмалеїнімідами за схемою дієнового синтезу. Використовуючи ці реакції, можна отримати сполуки ряду біцикло[222]-октену з ендазотіоновим мостиком [3]. Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1]: Схема 5. O O O O O S + NH h, ацетон O S NH O O який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту: Схема 6. 2 UA 79197 U O O O O S NH + HN N R Br(CH2)4Br S O N N O O (CH2)4 O N R . 5 10 15 Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [4, 5]. Структурні аналоги продуктів реакції між N-фенілмалеїнімідами та 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилом з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). Суть корисної моделі. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполук N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду та N-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (далі - сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-феніл-(або пара-метокси-феніл)-малеїніміду з 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників вода-ізопропіловий спирт (1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші від 4 до 9 годин з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями. Схема 7. OH OH N O O R N i - PrOH, H2O, HS N NH2 to N HS O N N H R N O I, II , 20 25 30 35 де R=Ph (I), пapa-CH3OPh (II). Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: заміна вказаної системи розчинників на систему вода-етиловий спирт (1:1,5), промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном без перекристалізації дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 40 %. Ознаки способу. Методика синтезу N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (І). До гарячого розчину 1,0 г (0,005 моль) N-фенілмалеїніміду в 20 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,93 г (0,005 моль) 2-тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу в 100 мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 9 годин. Осад білорожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,82 г (40 %). Т. пл. 212-215 °C. C14H12N4O3S. Методика синтезу N-пара-метокси-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (II). До гарячого розчину 0,83 г (0,004 моль) N-пара-метокси-фенілмалеїніміду в 20 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,66 г (0,004 моль) 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилу в 80 мл суміші вода-ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 4 години. Осад біло-рожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,51 г (32 %). Т. пл. 258-260 °C. C5H14N4O4S. 3 UA 79197 U 5 10 15 20 25 30 Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ-спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ПМР сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у вигляді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Реrkіn Еlmеr'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР- спектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР- спектрами вихідних сполук. Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічні порошки блідо-рожевого забарвлення, ізолюються без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням. УФ-спектри сполук (І, II) характеризуються загальним показником - наявністю mах, положення яких коливаються в широкому інтервалі від 208 до 292 нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекули заміщеного урацилу з додатковими хромофорами -N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду з групами С=О та вторинною аміногрупою. -1 ІЧ-спектри сполук (І, II) смуги  νη спостерігаються в області 1540 см . Валентні коливання -1 групи (С=О) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1630-1710 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Крім того, в -1 області 281-2900 см спектрів спостерігається сигнал -SH групи. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрах сполук (І, II) підтверджує відсутність протонів первинної групи (-ΝΗ2) при 6,14 м.д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5,098-5,196 м.д. протону вторинної групи (-ΝΗ-). Сигнал протону -SH групи молекули тіоурацилу ідентифікується в області 3,40-3,42 м. д. у вигляді синглету, а ОН-групи при 11,410-11,480 м. д. у вигляді уширеного синглету. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР- спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II) наведено в таблиці. Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II). Розраховано, у% СΗΝ УФ-спектр mах, EtOH, нм 52,8 2,9 17,30 Сполука Знайдено, у% СΗΝ 53,15 3,8 17,7 208, 254, 280 І 4 Спектр ПМР (ДМСО-D6),  , м.д. (J, Гц) 650-900 2,73, 3,3(с.,с., СН2-,2Н), 3.4(c.,SH, 1H) (С-Н, Ph), 4,53 (кв.,J 0,8 Гц, HCN, 1540 (-NH-), 1630, 1710 1H), 5,1 (д., J 5,2 (С=О), 2900 Гц, NH, 1H), 5,35 (-SH), 3240- (c, C(5)H, 1H), 7,32-7,50 (m., 3600 (-ОН) Ph, 5H), 11,48 (уш.с., ОН, 1H) ІЧ-спектр (КВr), 1см-  UA 79197 U Продовження таблиці Розраховано, у% СΗΝ УФ-спектр mах, EtOH, нм 49,03 3,5 15,33 Сполука Знайдено, у% СΗΝ 49,5 3,57 15,41 210, 242, 292 II 5 10 15 Спектр ПМР (ДМСО-D6),  , м.д. (J, Гц) 650-900 3,045, 3,28 (c.,c., -CH2-2H), 3,789(c, ОСН3, (С-Н, Ph), 3Н), 4,654 (т., 1540 (-NH-), HCN, 1Н), 5,196 1640, 1700 (c.,NH, 1H), (С=О), 2810 6,349 (c., C(5)H, (-SH), 3100- 1H), 7,046-7,235 (m., Ph, 5H), 3600 (-ОН) 11,410 (уш. с., ОН, 1H) ІЧ-спектр (КВr), 1см-  Задачею корисної моделі є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Джерела інформації:: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-НТід receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem.-1988. - Vol. 31, № 7. - P. 1382-1385. 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн.-1976. - Т. 29, № 4. - С. 362-364. 3. Титаренко І.П. Реакції N-арилмалеїнімідів з ароматичними амінами / І.П. Титаренко, І.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик, А.С. Семенихіна // Фарм. журн.-2002. - №2. – С. 63-65. 4. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация.-1999. - № 3. - С. 40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-οϊ Укр. конф. з орг. хімії.-1998. – Дніпропетровськ. - С. 369. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Спосіб отримання речовин з потенційними фізіологічними властивостями, який здійснюється шляхом взаємодії N-феніл-(або пара-метоксифеніл)-малеїніміду з 2-тіо-4-гідроксі-6аміноурацилом у молярному співвідношенні 1:1 у системі розчинників вода - ізопропіловий спирт (1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші від 4 до 9 годин. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5