Сполуки n-орто-хлорфеніл-3-(7′-теофіліл)-сукцинімід та n-пара-хлорфеніл-3-(7′-теофіліл)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Номер патенту: 79656

Опубліковано: 25.04.2013

Автор: Вельчинська Олена Василівна

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Сполуки N-орто-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід та N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід загальної формули:

аддукти - продукти циклізації сполук (І, II),

де R=H, R'=Cl, R"= PhCl (о-) (I); R=C1, R'=H, R"=PhCl (n-) (II),

для яких можливе циклування за рахунок 7,8-циклоприєднання з утворенням поліциклічних аддуктів, з потенційними фізіологічними властивостями.

Текст

Реферат: Сполуки N-орто-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід сукцинімід загальної формули: N N N O N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл) O O H3C та N CH3 R'' N O аддукти - продукти циклізації сполук (І, II), де R=H, R'=Cl, R"= PhCl (о-) (I); R=C1, R'=H, R"=PhCl (n-) (II), для яких можливе циклування за рахунок 7,8-циклоприєднання з утворенням поліциклічних аддуктів, з потенційними фізіологічними властивостями. UA 79656 U (54) СПОЛУКИ N-ОРТО-ХЛОРФЕНІЛ-3-(7'-ТЕОФІЛІЛ)-СУКЦИНІМІД ТА N-ПАРА-ХЛОРФЕНІЛ-3-(7'ТЕОФІЛІЛ)-СУКЦИНІМІД З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 79656 U UA 79656 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме: до N-opтo-хлорфеніл-3(7'-теофіліл)-сукциніміду та N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукциніміду (далі - сполуки І, II), які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Як свідчать результати наукових робіт, спрямованість фізіологічної дії речовини даного класу залежить від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіну та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. При дослідженні реакцій малеїнімідів з похідними індолу встановлено, що індол не реагує з N-арилімідами малеїнової кислоти навіть при температурі 150 °C. 2-Метиліндол та його похідні, нуклеофільність -вуглецевого атому яких значно більша у порівнянні з індолом, вступають у реакцію з імідами при 90-120 °C [3]. Схему реакції можна представити як нуклеофільне приєднання по подвійному зв'язку малеїніміду, з проміжним утворенням цвіттер-іону, що стабілізується у відповідний імід бурштинової кислоти (схема 1). Схема 1. O O CH N R3 N .. R2 O R2 O R3 N R1 R3 O R2 + N N R R 30 N H R1 R1 O R . Синтезовано продукти взаємодії малеїнімідів з похідними індолу (із збереженням будови молекули малеїніміду за рахунок взаємодії тільки функціональних груп) загального виду [4, 5], (схема 2). Схема 2. R4 N O O R5 R3 R6 N R2 R1 біс(індоліл)малеїніміди 35 Малеїніміди реагують з гетероциклічними системами. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазінілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1], (схема 3). Схема 3. 1 UA 79656 U O O NH NH O O 5 Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1], (схема 4). Схема 4. O O O O S NH + h, ацетон O O S NH O O , який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5). Схема 5. O O O O S NH + HN N R Br(CH2)4Br O S N O (CH2)4 N O O N R 10 15 20 25 Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних біциклічних систем (заміщених та незаміщених теофілінів) до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1]. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Структурні аналоги продуктів реакцій теофіліну та N-пapa-(opтo)- хлорфенілмалеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполук N-opтo-хлорфеніл-3(7'-теофіліл)-сукцинімід та N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід (далі, сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-пара-(oрто)хлорфенілмалеїнімідів та теофіліну (за участю атомів водню при 7 та 8 положенні молекули теофіліну) у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників ДМФА-ацетонітрил (1:1) при постійному кип'ятінні та перемішуванні реакційної суміші 48 годин з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 6). Схема 6. 2 UA 79656 U O H3C O O N N N H O N R' + DFMA, acetonitril N CH3 R O H3 C N N O R' O N N R N O CH3 I, II O O H3 C N N N O N CH3 5 10 15 20 25 30 R'' N O аддукти - продукти циклізації сполук (І, ІІ) , де R=H, R'=Cl, R"=PhCl (о-) (I); R=Cl, R'=H, R"=PhCl (n-) (II). Можливо, далі відбувається реакція 7, 8-циклоприєднання (циклізація) в молекулах сполук (І, II) з утворенням більш складних аддуктів - поліциклічних систем. Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушіння в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 60-70 %. Ознаки способу. Методика синтезу N-орто-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукциніміду (І). До розчину 1,0 г (0,0055 моль) теофіліну в 3 мл ацетонітрилу при перемішуванні та нагріванні до кипіння додають 1,15 г (0,0055 моль) N-opтo-хлорфенілмалеїніміду в ДМФА, кип'ятять 48 годин. Охолоджують, заливають суміш водою. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок бордового кольору. Вихід 60-70 %. Т.пл. 151-156 °C. Методика синтезу N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукциніміду (II). До розчину 1,0 г (0,0055 моль) теофіліну в 3 мл ацетонітрилу при перемішуванні та нагріванні до кипіння додають 1,15 г (0,0055 моль) N-пара-хлорфенілмалеїніміду в ДМФА, кип'ятять 48 годин. Охолоджують, заливають суміш водою. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок бордового кольору. Вихід 60-70 %. Т.пл. 151-156 °C. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ-спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). І Спектри ЯМР Н сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). I Хроматограми, УФ-, ІЧ-, ЯМР Н- спектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з I хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ЯМР Н-спектрами вихідних сполук. Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний порошки бордового кольору, ізолюються без кристалізації, з метою очистки 3 UA 79656 U промиваються сухим метанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням (табл. 1). Таблиця 1 Дані елементного аналізу сполук (І, II) Сполука І II 5 10 15 20 25 Знайдено, у % С Н N 51,95 3,20 17,19 51,93 3,18 17,15 Бруто-формула C17H14O4N5Cl C17H14O4N5Cl Розраховано, у % С Н N 52,51 3,60 18,0 52,51 3,60 18,0 -1 В ІЧ-спектрах сполук (І, II) в області 600-900см спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків -1 -1 бензольних ядер при 1585-1600 см та 1400-1500 см ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N - Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної -1 речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900 см відсутні. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполук (І, II) проявляються високоінтенсивним -1 максимумом в області 1666-1700 см (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки (І, II) в низькочастотній області спектра можна легко -1 визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530-600 см ), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїду в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. -1 ІЧ-спектри сполук (І, II) характеризуються сигналом при 1600 см , що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. I ЯМР Н-спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді мультиплетів при 7,5-7,64 м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,80, 3,24 і 3,45 м.д., що відповідає протонам груп -СН3 гетероциклічного кільця. I ЯМР Н-спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,80 м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді синглету при 3,25 м.д. відповідає протону залишку молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім цього ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули теофіліну для сполук (І, II) при 8,40 м.д. у вигляді синглету, в той час як в молекулі вихідної сполуки - незаміщеного теофіліну цей сигнал спостерігається при 8,30 м.д. I Віднесення сигналів в ІЧ-, ЯМР Н-спектрах сполук (І, II) наведено в табл. 2. 30 Таблиця 2 I Спектральні характеристики: ІЧ-, ЯМР Н-, синтезованих сполук (І, II) та сукциніміду - сполуки порівняння I Сполука 1 сукцинімід І II 35 -1 ІЧ-спектр (, КВr, см ) 2 1500-1600 (>N-H); 1630, 1700 (С=О) ЯМР Н-спектр, , (J, Гц), DMCO-d6, CCl4 3 2,70, 2,80 (с., с., С(О)СН2, 2Н); 3,23 (с., СН3, 530-600 (Ph-Cl); 600-900 (С-Н, Ph); 3Н); 3,25 (c.,C(O)CH-, 1H); 3,45 (с., СН3, 3Н); 1600 (purine ring); 1660-1700 (С=О) 7,5-7,64 (м., Ph, 4H);8.40 (c.,H(8), 1H) 2,70, 2,80 (с., с., С(О)СН2, 2Н); 3,23 (с., СН3, 530-600 (Ph-Cl); 600-900 (С-Н, Ph); 3Н); 3,25 (с., С(О)СН-, 1Н); 3,45 (с., СН3, 3Н); 1600 (purine ring); 1660-1700 (C=O) 7,5-7,64 (м., Ph, 4Н); 8,40 (с., Н (в), 1H) Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з проти судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. 4 UA 79656 U 5 10 15 Завданням винаходу є опис хімічної будови нових сполук: N-орто-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)сукцинімід та N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід, які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HT1A receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem.-1988. - Vol. 31, - № 7. - P. 1382-1385. 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн.-1976. - Т. 29. - № 4. - С. 362-364. 3. Титаренко І.П. Реакції N-арилмалеїнімідів з ароматичними амінами / І.П. Титаренко, І.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик, А.С. Семенихіна // Фарм. журн.-2002. - № 2. - С. 63-65. 4. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация.-1999. - № 3. - С. 40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії.-1998. - Дніпропетровськ. - С. 369. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Сполуки N-орто-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід сукцинімід загальної формули: N N N O N-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл) O O H3C та N CH3 R'' N O аддукти - продукти циклізації сполук (І, II), 25 де R=H, R'=Cl, R"= PhCl (о-) (I); R=C1, R'=H, R"=PhCl (n-) (II), для яких можливе циклування за рахунок 7,8-циклоприєднання з утворенням поліциклічних аддуктів, з потенційними фізіологічними властивостями. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Compounds n-ortho-chlorophenyl-3-(7'-theophylline)-succinimide and n-para-chlorophenyl-3-(7'-theophylline)-succinimide with potential physiological properties

Автори англійською

Velchynska Olena Vasylivna

Назва патенту російською

Соединения n-орто-хлорфенил-3-(7'-теофиллил)-сукцинимид и n-пара-хлорфенил-3-(7'-теофиллил)-сукцинимид с потенциальными физиологическими свойствами

Автори російською

Вельчинская Елена Васильевна

МПК / Мітки

МПК: C07D 239/553, C07C 21/00, A61K 33/20

Мітки: властивостями, потенційними, фізіологічними, сполуки, n-орто-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід, n-пара-хлорфеніл-3-(7'-теофіліл)-сукцинімід

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/7-79656-spoluki-n-orto-khlorfenil-3-7-teofilil-sukcinimid-ta-n-para-khlorfenil-3-7-teofilil-sukcinimid-z-potencijjnimi-fiziologichnimi-vlastivostyami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Сполуки n-орто-хлорфеніл-3-(7′-теофіліл)-сукцинімід та n-пара-хлорфеніл-3-(7′-теофіліл)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями</a>

Подібні патенти