Комплексна сполука рутенію або родію для корекції ішемічно-реперфузійних порушень діяльності серця та судин

Комплексна сполука 2-(3піридилметилімінометил)фенолу для корекції ішемічно-реперфузійних порушень діяльності серця та судин, що містить в своєму складі рутеній або родій і являє собою [Ru(C13H11N2O)(H2O) 2]Cl або [RhCl(H2O)(C13H11N2O) 2]. Винахід належить до біокоординаційної хімії, патофізіології та кардіології, і може бути використаний у експериментальній медицині як один із методів профілактики та корекції ішемічнореперфузійних порушень роботи серця. Останнім часом багато уваги приділяється дослідженню ролі мітохондрій і мітохондріальних факторів в розвитку порушень серцевої діяльності та судинного тонусу [1-3]. В умовах ішемії або/та гострої тривалої гіпоксії міокарда відбувається пригнічення мітохондріального дихання, збільшення рівня вільнорадикальних сполук, підвищення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, що в свою чергу, під час реперфузії або реоксигенації, призводить до відкриття мітохондріальних пор (МП) [4, 5]. Активація МП супроводжується вивільненням у цитозоль клітини великої кількості вільних радикалів, підвищенням експресії білків, утворених внаслідок апоптозу, пошкодженням мембранозв'язаних ферментів та канальних структур [6-8]. Ці процеси на клітинному рівні є вирішальним фактором у патогенезі реперфузійних пошкоджень, посиленні апоптозу і розвитку некротичних уражень серця [9]. Тому пошук речо вин, здатних пригнічувати відкриття МП та/або зменшувати їх чутливість до дії активаторів є особливо актуальним питанням [4]. Враховуючи особливості хімічної будови та складу комплексів рутенію (III) (1) та родію (III) (2) з о-гідроксиазометиновим лігандом (Фіг.1), можна очікувати, що вони проявлятимуть антиоксидантні властивості, будуть зменшува ти чутливість МП до дії індукторів відкриття. Найближчим аналогом (прототипом) заявленого способу можна вважати спосіб корекції ішемічно-реперфузійних порушень діяльності серця з застосуванням гетероциклічних похідних 1,9діазабіцикло[4.3.0]нона-3,8-дієну. Для встановлення рівноваги протягом 20 хвилин проводили реперфузію розчином Кребса-Хензеляйта ізольованих сердець самців щурів Sprague-Dawley, після чого проводили 15-хвилинну реперфузію розчином, що містить досліджувані сполуки. Тотальну ішемію викликали перекриттям реперфузійного потоку тривалістю 25 хвилин. Потім відновлювали реперфузію розчином з досліджуваною сполукою протягом ще 30 хвилин, внаслідок чого відбувався процес відновлення функціонального стану міока (19) UA (11) 85420 (13) C2 (21) a200613961 (22) 28.12.2006 (24) 26.01.2009 (46) 26.01.2009, Бюл.№ 2, 2009 р. (72) БОНЬ ВОЛОДИМИР ВАСИЛЬОВИЧ, UA, ОРИСИК СВІТЛАН А ІВАНІВН А, U A, ПЕХНЬО ВАСИЛЬ ІВАНОВИЧ, UA, ВОЛКОВ СЕРГІЙ ВАСИЛЬОВИЧ, UA, С АГАЧ ВАДИМ ФЕДОРОВИЧ, U A, ДМІТІЄВА АЛЛА ВОЛОДИ МИРІВН А, UA, БОГУСЛАВСЬКИЙ АНДРІЙ ЮРІЙОВИЧ, UA, ШИ МАНСЬКА ТЕТЯНА ВІТАЛІЇВН А, U A (73) ІНСТИТУТ ЗАГАЛЬНОЇ ТА НЕОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ІМ. В.І. ВЕРН АДСЬКОГО НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ Н АУК УКРАЇНИ, UA (56) US 5 824 673 A, JP 04-182432 A, 30.06.1992 3 85420 рду, показники стану якого фіксували до реперфузії розчином досліджуваної речовини, під час ішемії, та після реперфузії [11]. Мета винаходу - синтез та дослідження кардіопротекторної дії комплексних сполук Ru(III) та Rh(III) з 2-(3-піридилметилімінометил)фенолом (HL) на препаратах ізольованого серця самців білих лабораторних щурів лінії Вістар з подальшим можливим застосуванням в складі лікарських засобів для людини. Суть винаходу: спосіб корекції ішемічнореперфузійних порушень діяльності серця та судин, що включає синтез гетероциклічних заміщених органічних реагентів та дослідження їх кардіопротекторної дії в умовах ішемії/реперфузії на препаратах ізольованого серця, який відрізняється тим, що в якості досліджуваних речовин застосовано нові координаційні сполуки рутенію (ІІІ) (1) та родію (ІІІ) (2) з 2-(3піридилметилімінометил)фенолом, та полягає в тому, що ішемію ізольованого серця створювали шляхом повної зупинки перфузії коронарних судин на 30 хвилин і наступної реперфузії розчином комплексу (10мкмоль/л ) в розчині Кребса-Хензеляйта протягом 40 хвилин. Реєстрацію досліджуваних показників проводили через кожні 5 хвилин спостереження. Проби відтікаючого від серця розчину, зібрані перед ішемією, на 1-3 хвилинах реперфузії, досліджували спектрофотометрично. В м’яких умовах синтезу, при взаємодії спиртових розчинів хлоридів Ru(III) та Rh(III) з 2-(3піридилметилімінометил)фенолом отримані сполуки катіонного та молекулярного типу з координацією двох молекул ліганду бідентатно-циклічно, про що свідчать дані елементного аналізу (Таблиця 1), інфрачервоних спектрів (14) (Таблиця 2), електронних спектрів поглинання (ЕСП) (Фіг.2) і спектрів ядерного магнітного резонансу (ЯМР) на ядрах 1H (Таблиця 3) та 13C (Таблиця 4). Шестиатомне координаційне оточення рутенію та родію, доповнюється молекулами води та іонами хлору, при цьому ліганд виступає в ролі одноосновної кислоти, реалізуючи шестичленний металоцикл. В контрольній серії дослідів 30-ти хвилинна тотальна ішемія ізольованого серця лабораторних щурів призводила до різкого пригнічення показників кардіодинаміки, коронарного потоку та серцевого ритму під час наступної реперфузії (Фіг.3; Таблиця 5). Систолічний тиск у лівому шлуночку був максимально пригніченим на 5-ій хвилині реперфузії та становив 43±4.02мм рт.ст. тоді, як перед ішемією цей показник дорівнював 122±11.2мм рт.ст. (р