Спосіб приготування оланзапіну і його проміжний продукт

1. Спосіб приготування оланзапіну за хімічною формулою І CH3 2 відновне N-метилування здійснюють з використанням як відновника борогідриду металу групи І або II у водному середовищі при температурі в діапазоні від -10°С до +20°С. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що як борогідрид використовують борогідрид лужного металу, зокрема борогідрид натрію. 4. Спосіб за пп. 2 або 3, який відрізняється тим, що відновне N-метилування здійснюють при температурі в діапазоні від 0°С до 5°С. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що відновне N-метилування здійснюють у водному середовищі з використанням мурашиної кислоти як відновника. 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що відновне N-метилування здійснюють методом каталітичної гідрогенізації за присутності металевого каталізатора. 7. Спосіб приготування оланзапіну за хімічною формулою І CH3 N N NH S CH3 , (I) який відрізняється тим, що він включає операцію, при якій здійснюють відновне N-метилування 2метил-4-піперазин-1-іл-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну (N-диметилоланзапіну) за хімічною формулою II NH NH S CH3 , (I) який відрізняється тим, що забезпечують умови, при яких здійснюють реакцію 2-метил-4-піперазин1-іл-10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну (Nдиметилоланзапіну) за хімічною формулою II NH (19) N N N N NH NH S CH3 , (II) формальдегіду за допомогою за присутності відновника. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що (11) N 76616 N UA N (13) N C2 1 S CH3 (II) з етилформіатом, факультативно, за присутності розчинника для формування 2-метил-4-(4форміл-1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну(N-диметил-N-формілоланзапіну) за 3 хімічною формулою III CHO N N N NH S CH3 , (ІІІ) після чого сформований таким чином N-диметилN-формілоланзапін, що відповідає хімічній формулі III, відновлюють. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що реакцію відновлення здійснюють з використанням борогідриду металу групи І або II у водному середовищі при температурі в діапазоні від -10°С до +20°С. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що як борогідрид використовують борогідрид лужного металу, зокрема борогідрид натрію. 10. Спосіб приготування оланзапіну за хімічною формулою І CH3 N 76616 4 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що як борогідрид використовують борогідрид лужного металу, зокрема борогідрид натрію. 13. Спосіб за пп. 10-12, який відрізняється тим, що N-диметил-N-формілоланзапін одержують у процесі реакції N-диметилоланзапіну з етилформіатом, факультативно, за присутності розчинника. 14. 2-метил-4-(4-форміл-1-піперазиніл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепін (N-диметил-Nформілоланзапін) за хімічною формулою III CHO N N N NH S CH3 (ІІІ). 15. Спосіб приготування 2-метил-4-(4-форміл-1піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну (N-диметил-N-формілоланзапіну) за хімічною формулою III CHO N N N N N NH S CH3 , (I) який відрізняється тим, що в ньому здійснюють відновлення 2-метил-4-(4-форміл-1-піперазиніл)10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну (N-диметил-Nформілоланзапіну) за хімічною формулою III CHO N NH CH3 , (ІІІ) який відрізняється тим, що забезпечують умови для здійснення реакції 2-метил-4-піперазин-1-іл10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну (Nдиметилоланзапіну) за хімічною формулою II NH N N N N NH S S NH CH3 S CH3 (ІІІ). 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що реакцію відновлення здійснюють з використанням борогідриду металу групи І або II у водному середовищі при температурі в діапазоні від -10°С до +20°С. (II) з етилформіатом, факультативно, за присутності розчинника. Даний винахід належить до способу приготування оланзапіну, зокрема до способу приготування оланзапіну з використанням Nдиметилоланзапіну як початкового матеріалу, до нового похідного N-диметилоланзапіну, яке є проміжним продуктом у процесі приготування оланзапіну, і до способу приготування-цього нового похідного N-диметилоланзапіну з 5 76616 6 використанням N-диметилоланзапіну як забруднювальних компонентів. початкового матеріалу. N-диметилоланзапін є відомим метаболітом Оланзапін, або 2-метил-4-[4-метил-1оланзапіну; він описаний у Calligaro et al., піперазиніл]-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепін, є Biorg.&Med. Chem. Letters, 1, 25-39 (1997) та у загальновизнаним лікарським засобом, що чинить публікації міжнародної патентної заявки WO дію на центральну нервову систему, розкритим 00/30650. Дана сполука може бути успішно серед решти інших у патентному документі одержана в результаті реакції відомої сполуки 4ЕР0454436. аміно-2-метил-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепіну У патентному документі ЕР0454436 розкриті з піперазином, як описано у публікації Calligaro et способи приготування оланзапіну. Один з відомих al., Biorg.&Med. Chem. Letters, 1, 25-39 (1997). способів включає реакцію відновлення і циклізації Відповідно до першого пункту формули даного 2-(2-нітроаніліно)-5-метилтіофен-3-карбонітрилу за винаходу запропонований спосіб приготування допомогою хлориду, що містить двовалентне оланзапіну, що відповідає хімічній формулі І олово SnCl2, у водно-спиртовому розчині CH3 хлористого водню, після чого забезпечуються N умови для проходження реакції одержаного таким чином 4-аміно-2-метил-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]N бензодіазепіну з N-метилпіперазином в органічному розчиннику, наприклад, анізолі, N толуолі, диметилформаміді або диметилсульфоксиді (DMSO), переважно, при температурі від 100 до 150°С, з метою одержання NH S оланзапіну. Інший відомий спосіб включає CH3 ,(I) циклізацію 1-{[2-(2-аміноанілін)-5-метилтіофен-3який включає N-метилування 2-метил-4-піперазиніл]карбоніл}-4-метилпіперазину, який, у свою 1-іл-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепіну (Nчергу, одержують з метилціаноацетату в диметилоланзапіну) за формулою II результаті послідовності лабораторних операцій, NH що вимагають спеціальних комплексних умов проходження реакції, особливих реагентів і відновних засобів, а також розчинників, що важко N видаляються, які відрізняються високою точкою N кипіння, наприклад, толуолу, DMF, DMSO та інших. Вихід реакції у способах, відомих з рівня техніки, не високий. Іншим недоліком існуючих NH способів є утворення забруднень, які повинні бути S CH3 видалені повторною кристалізацією, що негативно ,(II) впливає на ефективність процесу. У першому варіанті здійснення способу за Технічною задачею, на вирішення якої першим пунктом формули даного винаходу націлений даний винахід, є створення способу зазначене вище N-метилування проводять приготування оланзапіну, який не вимагав би шляхом здійснення відновного N-метилування Nвикористання органічних розчинників, що важко диметилоланзапіну за допомогою формальдегіду видаляються. за присутності відновника. Ще однією технічною задачею, на вирішення У першому прикладі здійснення першого якої націлений даний винахід, є розробка нового варіанта за даним винаходом як відновник може способу приготування оланзапіну, який би включав використовуватися бороводень (борогідрид) більш прості хімічні процеси при забезпеченні металу І або II групи, а реакцію можна здійснювати високих виходів готової продукції задовільної у водному середовищі при температурі в діапазоні чистоти. від -10°С до +20°С. З метою усунення перелічених вище недоліків, Може бути використаний борогідрид лужного характерних для існуючого рівня техніки, заявник металу, зокрема борогідрид натрію. Переважно, розробив нові способи приготування оланзапіну, реакцію проводять при температурі в діапазоні від при яких N-диметилоланзапін, а саме 2-метил-4нуля до 5°С. піперазин-1-іл-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепін, Відновне N-метилування з використанням використовують як початковий матеріал, який формальдегіду за присутності борогідриду піддають N-метилуванню для одержання проводять за одним із способів, відомих з оланзапіну. існуючого рівня техніки. Як правило, реакцію Відповідно до даного винаходу виробляють здійснюють у водному розчині за присутності неочищений оланзапін, рівень чистоти якого оцтової кислоти і ацетату натрію як буфер. До відповідає рівню чистоти, що досягається при реакційної суміші, що містить N-диметилоланзапін використанні процесів, відомих з існуючого рівня і формальдегід, після її охолодження по порціях техніки, при цьому спосіб одержання оланзапіну за додають борогідрид. Після закінчення реакції даним винаходом здійснюють у м'яких умовах суміш стає лужною, в результаті чого неочищений проходження реакції протягом відносно короткого оланзапін випадає в осад, і згодом осад проміжку часу та при низьких температурах. видаляється. Виключається використання розчинників з низькою У другому прикладі здійснення першого випаровуваністю і знижується утворення варіанта способу за даним винаходом відновне N 7 76616 8 метилування за допомогою формальдегіду можна Спосіб проведення реакції з використанням здійснювати з використанням мурашиної кислоти етилформіату відомий з рівня техніки і простий як відновника. щодо здійснення. Як правило, етилформіат, який у N-метилування за допомогою формальдегіду у даній реакції застосовують і як розчинник, мурашиній кислоті відоме як реакція Eschweilerвикористовують із значним кількісним надлишком Clarke. Як така, реакція проста щодо здійснення і (близько 70 молів етилформіату на 1 моль Nвідома з рівня техніки. Для одержання одного диметилоланзапіну). Кількість етилформіату може моля оланзапіну використовують 1,25 моля бути зменшена наполовину, якщо як співрозчинник формальдегіду (з деяким перевищенням через вводять інертний органічний розчинник, леткість формальдегіду) і 2-4 молів мурашиної наприклад, тетрагідрофуран. Реакцію проводять кислоти, яка служить також розчинником при при температурі зворотного стікання (флегмації) проходженні даної реакції. Формальдегід можна реакційної суміші. Після охолодження N-диметилвикористовувати у вигляді 35% формаліну. N-формілоланзапін випадає в осад з реакційної Реакцію проводять у водному розчині при суміші. температурі зворотного стікання (флегмації) У третьому варіанті способу за першим реакційної суміші. Після закінчення реакції пунктом формули даного винаходу N-метилування реакційній суміші дають можливість остигнути, в здійснюють шляхом прямого N-метилування Nрезультаті чого неочищений оланзапін випадає в диметилоланзапіну за допомогою метилувальної осад. речовини. У третьому прикладі здійснення даного У даному випадку може бути успішно першого варіанта способу за даним винаходом використана метилувальна речовина, яка відновне N-метилування за допомогою звичайно застосовується в існуючому рівні техніки формальдегіду, як альтернативне технічне для прямого метилування амінів. рішення, можна здійснювати шляхом гідрогенізації Необмежувальними прикладами таких речовин є під низьким або середнім тиском за присутності метилгалогеніди, диметилсульфат, металевого каталізатора. Як металевий метиларилсульфонати і метилалкілсульфонати. каталізатор можна використовувати, наприклад, Переважно, використовують метилйодиди. Процес платинові, свинцеві і нікелеві каталізатори, такі як реакції метилування за допомогою метилувальних Pd/C, Pt/C або нікелеві каталізатори Ренея. речовин відомий з рівня техніки. Звичайно Реакція гідрогенізації за присутності металевих метилування здійснюють в інертних полярних каталізаторів добре відома з рівня техніки і розчинниках, подібних спиртам, наприклад, у описана у загальнодоступній довідковій літературі. метанолі, етанолі, ізопропанолі, бутанолі та інших; У другому варіанті способу за першим пунктом ефірам, наприклад, у THF формули даного винаходу N-метилування (тетрагідрофурфуриловому ефірі), діоксані, здійснюють таким чином, що N-диметилоланзапін хлороформі; апротонним біполярним розчинникам, за хімічною формулою II вступає в реакцію з наприклад, у диметилформаміді, етилформіатом, факультативно, за присутності диметилсульфоксиді, за присутності органічної розчинника, а одержаний в результаті реакції 2основи (третинного аміну) або неорганічної основи метил-4-(4-форміл-1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b](наприклад, карбонату калію), при температурі [1,5]-бензодіазепін (N-диметил-Nоточуючого середовища. Один моль формілоланзапін) за формулою III метилувальної речовини використовують для одержання одного моля N-диметилоланзапіну. CHO Переважно, як метилувальну речовину N використовують метилйодид. Відповідно до другого незалежного пункту N формули даного винаходу, запропоновано спосіб приготування оланзапіну (2-метил-4-[4-метил-1N піперазиніл]-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепіну), що відповідає структурній хімічній формулі І CH3 NH S CH3 N ,(III) включають в реакцію відновлення. Дану реакцію відновлення (N-диметил-NN формілоланзапіну) можна проводити з N використанням бороводню (борогідриду) металу І або II групи у водному середовищі при температурі в діапазоні від -0°С до +20°С. NH S Переважно, може бути використаний CH3 борогідрид лужного металу, зокрема борогідрид ,(I) натрію. який включає операцію відновлення 2-метил-4-(4Переважно, реакцію проводять при форміл-1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]температурі в діапазоні від нуля до 5°С. бензодіазепіну (N-диметил-N-формілоланзапіну) Реакція відновлення може проходити за формулою III аналогічно описаній вище реакції, характерної для першого варіанта способу за даним винаходом. 9 CHO 76616 10 CHO N N N N N N NH S CH3 ,(III) Переважно N-диметил-N-формілоланзапін одержують в результаті реакції Nдиметилоланзапіну з етилформіатом, факультативно, за присутності розчинника. Переважно, реакцію відновлення проводять з використанням бороводню (борогідриду) металу І або II групи як відновник, а саму реакцію здійснюють у водному середовищі при температурі в діапазоні від -10°С до +20°С. Переважно, використовують борогідрид лужного металу, зокрема борогідрид натрію. Переважно, реакцію проводять при температурі в діапазоні від нуля до 5°С. Відновлення із застосуванням борогідриду проводять з використанням одного із способів, відомих з існуючого рівня техніки. Як правило, реакцію здійснюють у водному середовищі за присутності оцтової кислоти і ацетату натрію як буфер. До реакційної суміші, що містить Nдиметил-N-формілоланзапін, після її охолодження по порціях додають борогідрид. Після закінчення реакції суміш стає лужною, в результаті чого неочищений оланзапін випадає в осад, і згодом осад видаляється. N-диметил-N-формілоланзапін є новою сполукою, ще не відомою за станом існуючого рівня техніки. Відповідно до третього незалежного пункту формули за даним винаходом запропоновано нову сполуку, похідне N-диметилоланзапіну, якою є 2метил-4-(4-форміл-1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепін (N-диметил-Nформілоланзапіну) за формулою III CHO N N N NH S CH3 ,(III) Як зазначалося вище, N-диметил-Nформілоланзапін використовують як проміжний продукт при приготуванні оланзапіну. Оланзапін одержують шляхом відновлення N-диметил-Nформілоланзапіну. Відповідно до четвертого незалежного пункту формули за даним винаходом запропоновано спосіб приготування 2-метил-4-(4-форміл-1піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепіну (N-диметил-N-формілоланзапіну) за формулою III NH S CH3 ,(III) при цьому даний спосіб включає забезпечення умов для проходження реакції 2-метил-4піперазин-1-іл-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепіну (N-диметилоланзапіну) за формулою II NH N N NH S CH3 ,(II) з етилформіатом. Реакцію з етилформіатом проводять аналогічно описаному вище процесу, що стосується другого варіанта здійснення способу за першим пунктом формули винаходу, тобто оланзапін одержують в результаті реакції Nдиметилоланзапіну за формулою II з етилформіатом з подальшим відновленням. Більш детально винахід може бути описаний з посиланнями на наступні не обмежуючі обсяг захисту приклади здійснення винаходу: Приклад 1 Приготування N-диметилоланзапіну Суміш 4-аміно-2-метил-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]бензодіазепін-гідрохлориду (3г, 11,3ммол.), піперазину (7г, 81,4ммол.) в 15мл толуолу нагрівали до стану зворотного стікання (флегмації) в атмосфері інертного газу без доступу вологи з повітря. Процес нагріву реакційної суміші до стану зворотного стікання (флегмації) здійснювали протягом 2 годин. Після закінчення реакції реакційну суміш охолоджували на крижаній бані і додавали 30мл дистильованої води. Суміш перемішували при 5°С протягом 1 години до закінчення формування осаду. Світло-жовтий осад фільтрували, промивали водою, висушували у вакуумному десикаторі за присутності силікагелю. Одержували 2,89г N-диметилоланзапіну (вихід 85,7%); точка плавлення: 144,5°С Приклад 2 Приготування оланзапіну шляхом відновного алкілування N-диметилоланзапіну за допомогою формальдегіду за присутності борогідриду натрію Суміш N-диметилоланзапіну (10г, 33,5ммол.), безводного ацетату натрію (6,6г, 80ммол.) (або еквівалентну кількість ацетат-гідрату (ацетатного гідроокису)), 34мл безводної (крижаної) оцтової кислоти, 20мл 37% водного розчину формаліну і 100мл дистильованої води охолоджували до 0°С. Після цього послідовно малими порціями додавали борогідрид натрію (8,5г, 0,22ммол.) при 11 76616 12 підтриманні температури 0°С і при інтенсивному (приблизно) 8. Одержаний світло-жовтий осад перемішуванні. Після додавання останньої порції фільтрували і промивали водою і висушували. борогідриду спінений розчин перемішували при Одержували неочищений оланзапін (40г) із низькій температурі протягом однієї години, потім ступенем чистоти 95%, як було визначено активували водним розчином лугу 2N NaOH методом рідинної хроматографії високого (перетворювали у лужний розчин), доводячи розділення (HPLC) (вихід 76,2%). показник рН=са.(приблизно) 9. Приклад 5 Одержаний світло-жовтий осад фільтрували і Приготування N-диметил-N-формілоланзапіну промивали водою. Неочищений продукт (2-метил-4-(4-форміл-1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3висушували у циркуляційній повітряній печі при b] [1,5]-бензодіазепіну) температурі, приблизно, 25°С. Одержували 10,2г Розчин N-диметилоланзапіну (5г, 16,8ммол.) у оланзапіну із ступенем чистоти 97%, як було 100мл етилформіату і 100мл тетрагідрофурану визначено методом рідинної хроматографії підтримували у стані флегмації (зрошування високого розділення (HPLC) (вихід 97,3%). зворотним стіканням) протягом 20 годин. Потім Приклад 3 суміш охолоджували на крижаній бані. Одержаний Приготування оланзапіну шляхом блідо-бежевий осад фільтрували і висушували на метилування N-диметилоланзапіну за допомогою повітрі. Одержували продукт 2-метил-4-(4-формілметил-йодиду 1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепін у N-диметилоланзапін (2,8г, 9,4ммол.), метилкількості 4г (вихід: 72,9%). Структуру одержаної йодид (1,33г, 9,4ммол.) і карбонат калію (3,89г, сполуки піддавали дослідженням методом 28,2ммол.) у 20мл метанолу перемішували ядерного магнітного резонансу (NMR) і за протягом 8 годин при кімнатній температурі. Потім допомогою мас-спектрометрії (MS). до суміші додавали 20мл дистильованої води і NMR (CDCl3) ppm: 2,32 (d, J=l,2Hz, 3H); 3,38увесь склад охолоджували на крижаній бані до 3,69 (m, 8H); 4,88 (s, 1H); 6,29 (d, J=l,2Hz, 1H); 6,57утворення світло-жовтого осаду. 7,07 (m, 4H); 8,11 (s, 1H); MS: 255 (100%), M-1=325 Одержаний осад фільтрували і промивали (58%), M=326 (12%). водою. Одержували 1,5г оланзапіну із ступенем Приклад 6 чистоти 90%, як було визначено методом рідинної Приготування оланзапіну шляхом відновлення хроматографії високого розділення (HPLC) N-диметил-N-формілоланзапіну (вихід 51%). Суміш 2-метил-4-(4-форміл-1-піперазиніл)Приклад 4 10Н-тієно[2,3-b] [1,5]-бензодіазепіну (3г, 9,2ммол.), Приготування оланзапіну шляхом відновного ацетату натрію (1г, 12,2ммол.), 15мл безводної N-метилування за допомогою формальдегіду за оцтової кислоти і 15мл дистильованої води присутності мурашиної кислоти (Реакція охолоджували на крижаній бані до 0°С. Борогідрид Eschweiler-Clarke) натрію (4г, 9,4ммол.) додавали порціями при Суміш 20мл 85% мурашиної кислоти і 14мл інтенсивному перемішуванні. Перемішування і 37% водного формальдегіду охолоджували на охолодження продовжували протягом, приблизно, крижаній бані до 0°С. У процесі охолодження при 0,5 години після закінчення додавання інтенсивному перемішуванні додавали Nборогідриду. Потім суміш активували водним диметилоланзапін (50г, 0,168мол.). Після розчином лугу 2N NaOH (перетворювали у лужний додавання аміну температура суміші розчин), доводячи показник рН=са. (приблизно) 9. підвищувалася до стану зворотного стікання Одержаний світло-жовтий осад фільтрували, (флегмації) в атмосфері масляної бані, і такий промивали водою і висушували у циркуляційній стан зворотного стікання (флегмації) повітряній печі при температурі 25°С. Одержували підтримувався протягом 8 годин. Потім суміш оланзапін (2,5г) із ступенем чистоти 88%, як було охолоджували на крижаній бані і м'яко активували визначено методом рідинної хроматографії водним розчином лугу 2N NaOH (перетворювали у високого розділення (HPLC) (вихід 86,9%). лужний розчин), доводячи показник рН=са. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601