Спосіб одержання лікарського засобу, що містить тадалафіл

1. Спосіб одержання лікарського засобу, що містить тадалафіл, який відрізняється тим, що тадалафіл змішують з однією або декількома придатними допоміжними речовинами і нагрівають до температури від приблизно 100 °С до приблизно 200 °С, переважно від приблизно 150 °С до приблизно 200 °С, зокрема, до приблизно 200 °С. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що допоміжна речовина або речовини вибрані з поліетиленгліколю (ПЕГ), коповідону, моностеарату поліоксіетиленгліколю, гліцерин-поліетиленгліколь рицинолеату, полівінілпіролідону і/або співполімеру вінілпіролідону з вінілацетатом. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що ПЕГ вибраний з ПЕГ 200, ПЕГ 400, ПЕГ 600, ПЕГ 800, ПЕГ 1500, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 1000 і/або ПЕГ 20000, зокрема, з ПЕГ 400, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000 і/або ПЕГ 20000 і, насамперед, з ПЕГ 400 і/або ПЕГ 4000. 4. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що полівінілпіролідон має молекулярну вагу приблизно C2 2 UA 1 3 ватися, наприклад, згідно з Daugan А. і ін. (2003) J. Med. Chem., 46, 4533-4542, де він позначений як (6R,12а)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4метил ендіоксифеніл)піразино [2',1':6,1]піридо[3,4b]індол-1,4-діон. Погано розчинний у воді тадалафіл відповідно до документа WO 01/08687 розчинний у воді усього до концентрації приблизно 2 мкг/мл. Тому, щоб композиції для перорального введення, незважаючи на погану розчинність активної речовини, мали досить високу біодоступність, потрібно поліпшення розчинності. Документ ЕР 1269994 А2 описує так звані поліпшуючі концентрацію полімери, щоб одержати поліпшення розчинності активних речовин. Документ WO 96/38131 описує спосіб одержання дисперсії твердої речовини, що містить малорозчинну активну речовину. Розчинність активної речовини повинна поліпшуватися співосадженням. Однак досліди по виділенню активної речовини тадалафілу показали, що таблетки, що містять ко-преципітати, повільніше вивільняють активну речовину, ніж таблетки, що містять чисту активну речовину. Крім того, у копреципітатах міститься також фракція частинок тадалафілу, що не введена у тверду фазу, а знаходиться вільною. Ці вільні частинки розчиняються швидше, ніж частинки, введені в ко-преципітат. Це у відомих випадках може привести до небажаного бімодального виділення тадалафілу. Крім того, одержання ко-преципітатів погано відтворено, тобто великомасштабне виробництво вимагає великих витрат. Іншою можливістю поліпшення розчинності поганорозчинних активних речовин є збільшення поверхні частинок активної речовини шляхом подрібнювання або мікронізації, як розкривається в документах WO 01/08688 або WO 01/08686. З WO01/08688 відомі композиції для перорального введення з швидким виділенням. Бажаної розчинності або виділення вдалося досягти зменшенням розміру частинок тадалафілу до менше 40 мкм. Однак подрібнювання або мікронізація активних речовин може нести із собою недоліки. Тонкоподрібнені частинки схильні до утворення агломератів. Через це утворюються частинки з розмірами, що погано піддаються визначенню, і, у свою чергу, з розчинністю, що погано піддається визначенню. До того ж, можливий додатковий електростатичний заряд активної речовини негативно впливає на технологічність. Наступним можливим недоліком є погана текучість подрібненої активної речовини. Зокрема, коли потрібно пресувати таблетки або наповнювати капсули, вимагаються додаткові етапи обробки, наприклад, гранулювання. Незважаючи на малість частинок, часто необхідне додавання великої кількості ПАР, щоб одержати достатню розчинність. З документа WO 01/08687 відомі м'які капсули з желатину, що наповнюють розчином тадалафілу. Як розчинник для тадалафілу служить суміш ПЕГ400 (поліетиленгліколь) NF LA і поліпропіленгліколю. Альтернативно капсули можуть наповнятися суспензією тадалафілу. З документа WO 00/66099 відомі також м'які желатинові капсули, в яких як 95374 4 розчинник активної речовини використовувався винятково ПЕГ-400 NF. Однак недоліком м'яких желатинових капсул є трудомісткість наповнення. Для цього необхідні, наприклад, спеціальні машини і строго кондиціоновані виробничі приміщення. На відміну від цього, тверді капсули можна заповнювати відносно просто на стандартних дозувальних машинах для заповнення капсул, що замість підведень порошків оснащені підведеннями напівтвердих речовин. При цьому крім желатину як матеріал для капсул можуть також використовуватися матеріали на основі целюлози. Тому задачею даного винаходу було розробити спосіб одержання лікарського засобу, що містить тадалафіл, в якому власне кажучи усунуті або обходяться вищевказані недоліки і, зокрема, погана розчинність тадалафілу. Так, зненацька було виявлено, що тадалафіл можна дуже добре переробляти при підвищених температурах як твердий або напівтвердий розчин, і в композиціях можна досягти більш високих концентрацій або вмісту активної речовини, ніж, наприклад, було описано в WO 01/08687. Таким чином, об'єктом даного винаходу є спосіб одержання лікарського засобу, що містить тадалафіл, в якому тадалафіл змішують з однією чи декількома придатними допоміжними речовинами і нагрівають до температури від приблизно 100°С до приблизно 200°С, переважно від приблизно 150°С до приблизно 200°С, зокрема, до приблизно 200°С. При цьому звичайно мінімальна температура лежить вище температури розм'якшення відповідного допоміжної речовини. Термін "приблизно" згідно із даним винаходом означає, говорячи в цілому, ±5% і, зокрема, ±2% від відповідної фізичної величини. Термін "допоміжна речовина" охоплює всі розповсюджені допоміжні речовини для лікарських засобів. Завдяки способу за винаходом вдалося в основному перебороти вищевказані недоліки, тому що тадалафіл знаходився у виді твердих чи напівтвердих розчинів. Тверді розчини відрізняються тим, що вони є прозорими і твердими. Напівтверді розчини відрізняються тим, що вони є прозорими і пастоподібними, тобто не текучими. Тим самим мова йде про в'язкі або високов'язкі (консистенції меду) розчини. Термін "прозорий" при цьому означає, що тадалафіл, що звичайно знаходиться у вигляді білого порошку, розчинний у придатній допоміжній речовині. У твердих і напівтвердих розчинах у принципі немає ніяких агломератів, тому що активна речовина розподілена в придатному полімері на молекулярному рівні. Це має ту перевагу, що можна обійтися без ПАР або щонайменше невеликою кількістю ПАР. У твердих і напівтвердих розчинів відсутній також електростатичний заряд. Крім того, у випадку твердих розчинів розчинення, формування розплаву і гранулювання здійснюються в одному технологічному етапі, причому утворюються дуже добре текучі грануляти, таблетки або мікрочастинки, що потім пресуються. У випадку напівтвердих розчинів також можна здійснювати 5 розчинення і концентрування в один етап, щоб у такому випадку пізніше заповнити капсули. На відміну від порошків ко-преципітатів, наступною перевагою твердих і напівтвердих розчинів є те, що не потрібно ніяких органічних розчинників. Тим самим спосіб відповідно до винаходу не забруднюється навколишнє середовище. Не потрібно утилізації розчинника. Немає також ніякої небезпеки присутності залишкового розчинника в продукті і небезпеці вибуху. Технологічних етапів також істотно менше, і вони коротше, завдяки чому знижується небезпека розкладання активної речовини під час обробки. Крім того, подрібнені екструдати, на відміну від порошків ко-преципітатів, мають кращі реологічні властивості, що гарантує кращу незмінність дозування при таблетуванні і заповненні капсул. В окремій формі здійснення суміш гріють приблизно до 2 годин, наприклад, від приблизно 1 години до приблизно 3 годин, зокрема, від приблизно 1,5 годин до приблизно 2,5 годин, насамперед приблизно 2 години, щоб досягти власне кажучи повного розплавлювання допоміжних речовин. При цьому нагрівання може здійснюватися в звичайній печі. При застосуванні гомогенізатора можна утримувати тривалість нагрівання помітно менше однієї години, а при застосуванні екструдера тривалість нагрівання може складати від приблизно 1 хвилини до приблизно 5 хвилин. Згідно із даним винаходом, особливо придатними допоміжними речовинами або розчинниками виявилися: поліетиленгліколь (ПЕГ), коповідон, поліоксіетиленгліколь моностеарат, гліцеринполіетиленгліколь рицинолеат, полівінілпіролідон і/або співполімер вінілпіролідону з вінілацетатом. При цьому ПЕГ вибраний насамперед з ПЕГ 200, ПЕГ 400, ПЕГ 600, ПЕГ 800, ПЕГ 1500, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 10000 і/чи ПЕГ 2000, переважно з ПЕГ 400, ПЕГ 4000, ПЕГ 6000 і/або ПЕГ 20000 і, зокрема, з ПЕГ 400 і/або ПЕГ 4000. Полівінілпіролідон переважно має молекулярну вагу приблизно 40000, а співполімер вінілпіролідону з вінілацетатом має молекулярну вагу переважно приблизно 60000. На ряду з вищезгаданими допоміжними речовинами можуть додаватися також і інші придатні допоміжні речовини. Нагрівання переважно може здійснюватися також в екструдері, у результаті чого виходить гомогенний екструдат з активної речовини і допоміжної речовини або розчинника. Екструзія відповідно до винаходу здійснюється при цьому переважно при тиску на виході від приблизно 10 бар до приблизно 100 бар, переважно від приблизно 20 бар до приблизно 100 бар, зокрема, від приблизно 20 бар до приблизно 50 бар. Вигідно, зокрема, коли в екструдері мається градієнт температури від приблизно 20°С (температура на вході) до приблизно 200°С (температура на виході). Наприклад, вигідні наступні температурні градієнти (приблизні значення), зокрема, коли як допоміжну речовину використовується співполімер вінілпіролідону з вінілацетатом, переважно з молекулярною вагою приблизно 60000: 95374 6 Градієнт 1: 20-50-100-150-160-160-200°С з тиском на виході переважно приблизно 50 бар, або зокрема, Градієнт 2: 20-50-100-150-200-200-200°С з тиском на виході переважно приблизно 20 бар. У залежності від екструдера, випускної насадки, конфігурації шнека і/або витрати матеріалу можуть використовуватися також інші параметри, щоб досягти такого ж результату, тобто прозорого розчину тадалафілу в придатній допоміжній речовині або в суміші придатних допоміжних речовин. Для процесу екструзії відповідно до винаходу особливо вигідними виявилися наступні допоміжні речовини або розчинники: полівінілпіролідон і/або співполімер вінілпіролідону з вінілацетатом, зокрема, полівінілпіролідон з молекулярною вагою приблизно 40000, і/або співполімер вінілпіролідону з вінілацетатом з молекулярною вагою приблизно 60000. Відповідно до способу за винаходом, зненацька виявилося також можливим одержати більш високі вмісти тадалафілу у твердому або напівтвердому розчині, чим було відомо дотепер. При цьому частка тадалафілу у твердому чи напівтвердому розчині або в екструдаті може, відповідно до винаходу, складати від приблизно 2 ваг. % до приблизно 15 ваг. %, переважно від приблизно 3ваг. % до приблизно 10 ваг. %, зокрема, від приблизно 5 ваг. % до приблизно 10 ваг. %, насамперед від приблизно 7,5 ваг. % до приблизно 10 ваг. %. Відповідно до даних прикладів, у процесі екструзії відповідно до винаходу удалося розчинити приблизно 7,5 ваг. % тадалафілу, в іншому навіть 10 ваг. % тадалафілу. Відповідно до даного винаходу і представлених прикладів, вдалося одержати лікарські форми тадалафілу для перорального введення. При цьому особливо вигідними були лікарські форми, які як додаткові допоміжні речовини до лікарського засобу містять Ludipress або Kollidon, зокрема, Kollidon CL, або суміші з Avicel, зокрема, Avicel PH 102, і Primojel; з Avicel і Kollidon, зокрема, Kollidon CL; з Fujicalin і Kollidon, зокрема, Kollidon CL; з L-HPC і LH11, і з Primojel і Ac-DiSol. Зненацька особливо переважним виявився чистий екструдат тадалафілу і Kollidon VA 64, тому що в цьому випадку активна речовина вивільнялася швидше всього. Тому наступним об'єктом даного винаходу є також лікарський засіб, що містить твердий або напівтвердий розчин тадалафілу, що може бути одержаний способом за винаходом, який докладніше описаний вище. Зокрема, твердий розчин тадалафілу одержують екструзією. Лікарський засіб містить, таким чином, твердий або напівтвердий розчин тадалафілу, причому 80% тадалафілу виділяється in vitro переважно через 8-120 хвилин, зокрема, через 20 хвилин. Лікарський засіб має, наприклад, форму таблетки або форму капсули, переважно без додаткових допоміжних речовин до лікарського засобу. Капсула, зокрема, є твердою капсулою, наприклад, на основі желатину або НРМС. 7 Доза активної речовини варіюється при пероральному введенні людині звичайно в діапазоні приблизно 1-20 мг на добу. Наступні приклади повинні докладніше пояснити винахід, не обмежуючи його. Приклади Допоміжні речовини до лікарського засобу і скорочення Ac-Di-Sol (FMC Corp.): кроскармелоза (зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза) Aerosil (Degussa Gmb) високодисперсний гідрофільний діоксид кремнію Avicel (102/200; FMC Corp.): мікрокристалічна целюлоза Cellactose (Molkerei Meggle Wasserburg Gmb & Co. KG): висушена розпиленням суміш 75% альфа-лактози моногідрату і 25% порошку целюлози Cetiol (Cognis Gmb): олеїловий ефір масляної кислоти CMC: карбоксиметилцелюлоза Cremophor EL (BASF AG): гліцеринполіетиленгліколь рицинолеат DEP: діетилфталат DBS: дибутилсебакат Emdex (J. Rettenmaier & Sohne Gmb & Co. KG): мальто-декстрин з 93-99%-ним вмістом декстрози Eudragit (Rohm & Haas Gmb): акриловий полімер Flowlac (Molkerei Meggle Wasserburg Gmb & Co. KG): висушений розпиленням моногідрат алфа-лактози Fujicalin (Fuji Chemical Industry Co., Ltd): гідрофосфат кальцію дигідрат Gelucire (Gattefosse): напівсинтетичний гліцерид на основі гідрованих рослинних олій GMS: гліцеринмоностеарат НРМС: гідроксипропілметилцелюлоза Klucel (Hercules Inc.): гідроксипропілцелюлоза Kollidon СІ (BASF AG): кросповідон (зшитий полівінілпіролідон) Kollidon VA 64 (BASF AG): коповідон (співполімер вінілпіролідону і вінілацетату; середня молекулярна вага 60000±15000) Kollidon 30 (BASF AG): полівінілпіролідон з молекулярною вагою приблизно 40000 Labrafil (Gattefosse): переетерифікований і поліоксіетилований неіоногенний тригліцерид L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd): низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза Lubritab (Penwest Pharmaceuticals Co.): гідрована рослинна олія Ludipress (BASF AG): композиція з моногідрату лактози (приблизно 93,4%), Kollidon 30 (полівінілпіролідон з молекулярною вагою приблизно 40000; приблизно 3,2%), Kollidon CL (зшитий полівінілпіролідон; приблизно 3,4%) і води (6%) Lutrol (BASF AG): ПЕГ Microcelac (Molkerei Meggle Wasserburg Gmb & Co. KG): висушена розпиленням композиція з мікрокристалічної целюлози (25%) і моногідрату альфа-лактози (75%) 95374 8 Miglyol (SASOL Germany Gmb): тригліцерид каприлової і капринової кислот ПЕГ: поліетиленгліколь з відповідною молекулярною вагою, наприклад, 4000, 6000, 8000 і 20000 Pharmacoat (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd): гідроксипропілметилцелюлоза Pluronic (BASF AG): блок-співполімер оксіетилену й оксипропілену Povidon: полівінілпіролідон Primojel (Avebe Β. Α.): розпушувач на основі натрійкарбоксиметилцелюлози і крохмалю PRUV (JRS Pharma Gmb & Co. KG): натрійстеарилфумарат PVA: полівініловий спирт PVP: полівінілпіролідон PVP-VA: співполімер вінілпіролідону і вінілового спирту SDS: додецилсульфат натрію Solutol (BASF AG): моноетиловий ефір діетиленгліколю Tagat (Goldschmidt AG): поліоксіетиленгліколю моностеарат ТЕС: триетилцитрат Приклад 1 Дослід з розчиненням тадалафілу в полімерних розплавах 0,5 г тадалафілу змішували з 4,5 г полімеру (гомогенізували) і дві години гріли в печі при 200°С. Потім охолоджували до кімнатної температури (1 година). Частка активної речовини складала 10 ваг. %. Як результат досліду з розчиненням удалося установити, що тадалафіл у цих умовах найкраще розчинявся в ПЕГ 4000, ПЕГ 6000, ПЕГ 8000, ПЕГ 20000 і Kollidon VA64, причому ПЕГ 4000 (Lutrol 4000 Ρ) знову ж розчиняв найкраще. Потім йшов Kollidon VA64. Усе ще придатними були ПЕГ 6000, ПЕГ 8000 (Lutrol 8000 Ρ) і ПЕГ 20000. Приклад 2 Дослід з розчиненням тадалафілу в рідких полімерах 1. 0,5 г тадалафілу змішували з 4,5 г рідкої допоміжної речовини і дві година обробляли ультразвуком. У цих умовах тадалафіл залишався нерозчиненим. Нагрівання до 80°С протягом двох годин також не дало ніякого розчинення активної речовини. 2. У наступному експерименті перемішували суміш 0,5 г тадалафілу і 4,5 г рідкої допоміжної речовини (частка активної речовини: 10 ваг. %) і гріли дві година в печі при 200°С. Потім охолоджували до кімнатної температури (1 година). Як результат цього досліду з розчиненням вдалося установити, що тадалафіл у цих умовах найкраще розчиняється в Tagat, ПЕГ 400 і Cremophor EL, причому ПЕГ 400 знову показав найкращий результат. Приклад 3 Екструзія розплаву Для екструзії розплаву змішували 92,5 ваг. % Kollidon VA 64 і 7,5 ваг. % тадалафілу. Потім перемішували п'ять хвилин у мішалці Turbula Τ10Β і потім просівали при 1000 об./хв. у млині Quadro 9 95374 Comil U5 через сито 1000 мкм. Потім ще раз перемішували 30 хвилин у мішалці Turbula Τ10Β. Екструзія, у залежності від суміші, здійснювалася при температурі на виході 60-200°С і тиску на виході 10-100 бар. Екструдер мав 7 циліндрів, що індивідуально нагріваються, в яких два шнеки транспортували матеріал від входу до випускної головки. Циліндр 1 є входом, туди вводиться порошкова суміш. Циліндр 7 є виходом, тобто головкою. Циліндри попередньо нагрівали за кілька годин до використання. Для екструзії встановлювали різні градієнти температури, з яких особливо оптимальними виявилися два наступних: а: 20/50/100/150/160/160/200°С; кінцевий тиск ~50 бар b: 20/50/100/150/200/200/200; кінцевий тиск ~ 20 бар При вибраних умовах екструдати одержували у вигляді джгутів діаметром від 1,0 до 1,5 мм, що охолоджували до кімнатної температури і подрібнювали в два етапи. Середній розмір частинок складав приблизно 1000 мкм. Потім досліджували прозорість продуктів. При цьому виявилося, що зазначені вище градієнти температури приводять до прозорих продуктів. Таким чином, мався твердий розчин тадалафілу в Kollidon VA 64. Приклад 4 Стабільність екструдатів Екструдат b із приклада 3 тримали чотири тижні при 40°С, щоб перевірити стабільність тадалафілу. Дослід показав, що в тому, що стосується хімічної чистоти і виділення тадалафілу з екструдату, не було встановлено власне кажучи ніякої різниці між екструдатом, що зберігався, і екструдатом, що не зберігався (відразу після екструзії). Приклад 5 Одержання таблеток з екструдата Екструдат b із приклада 3 подрібнювали в млині Comil і просівали. Потім змішували з допоміжними речовинами і суміш пресували в таблетки вагою 340 мг. Для композицій 1А-1Н використовували подрібнений екструдат, що був просіяний через сито 1000 мкм. Для композицій 2A-2F подрібнений екструдат спочатку просівали через сито 800 мкм, потім через сито 500 мкм. Таблиця 1 Композиція 1А 1В 1С Допоміжні речовини Avicel 200 (8%) Flowlac (5%) Fujicalin (8,1%) Стеарат магнію (0,5%) Microcelac®(21,1%) Стеарат магнію (0,5%) Kollidon VA 64 (8%) Flowlac (5%) Вагова частка тадалафілу (%) 78,4 78,4 78,4 10 1D 1E 1F 1G 1H 2A 2B 2C 2D 2E 2F Primojel (4,1%) Lubritab (4%) Стеарат магнію (0,5%) Ludipress (21,1%) Стеарат магнію (0,5%) Kollidon CL (21,1%) Стеарат магнію (0,5%) Cellactose (21,1%) Стеарат магнію (0,5%) Avicel PH 102(16,1%) Primojel (5%) Стеарат магнію (0,5%) Emdex (21,1%) Стеарат магнію (0,5%) Ludipress (16,4%) Натрійстеарилфумарат (0,3%) Avicel 101(11,4%) Kollidon CL (5%) Натрійстеарилфумарат (0,3%) Kollidon CL(10,8%) Натрійстеарилфумарат (0,3%) Fujicalin (5,8%) Kollidon CL (5%) Натрійстеарилфумарат (0,3%) L-HPC LH11 (10,8%) Натрійстеарилфумарат (0,3%) Primojel (5,4%) Ac-Di-So (5,4%) Натрійстеарилфумарат (0,3%) 78,4 78,4 78,4 78,4 78,4 83,3 83,3 88,9 88,9 88,9 88,9 При цьому таблетки 1D і 1G, а також 2A-2F показали найкращу (механічну) стабільність. Приклад 6 Одержання твердої капсули швидкого виділення з твердим розчином тадалафілу Екструдат розплаву активної речовини (1) і полімеру (2), наприклад, Kollidon VA64, Kollidon 30, іншого PVP-полімеру або якого-небудь полімеру замість ПЕГ або НРМС, подрібнюють до довільного бажаного розподілу частинок по розмірах і при необхідності просівають. Факультативно можна покривати гранулят додатковими допоміжними речовинами (3), наприклад, стеаратом магнію, тальком і/або колоїдним діоксидом кремнію. Потім гранулятом заповнюють капсули (4), наприклад, тверді капсули на основі желатину або НРМС. Факультативно можна перед або після екструзії додати засіб для поліпшення розчинності, наприклад, SDS. Придатна тверда капсула з кількістюактивної речовини тадалафілу 20 мг має наступний склад: 11 95374 12 Таблиця 2 № 1 2 3 4 Компонент тадалафіл коповідон стеарат магнію тальк колоїдний Si2 тверді капсули з желатину або НРМС Функція активна речовина твердий розчинник мастило, покращувач текучості оболонка Приклад 7 Одержання таблетки швидкого виділення з твердим розчином тадалафілу Екструдат розплаву активної речовини (1) і полімеру (2), наприклад, Kollidon VA64, Kollidon 30, іншого PVP-полімеру або якого-небудь полімеру замість ПЕГ або НРМС, подрібнюють до довільного бажаного розподілу частинок по розмірах і при необхідності просівають. Потім гранули змішують з іншими допоміжними речовинами (3), наприклад, целюлозою, похідними целюлози, крохмалями, похідними крохмалів, PVP, лактозою, цукром або цукровими спиртами, ПЕГ, сульфатом кальцію, фосфатом кальцію, каррагенаном, каоліном і/або діоксидом кремнію, і після цього з'єднують із мастилом, наприклад, натрійстеарилфумаратом, стеаратом магнію, стеариновою кислотою, гідрованими рослинними оліями, Вміст (приблизний) 5-10% 85-95% 0-5% етиленоксидом; з моно-, ди- або тристеаратом гліцерину, тальком і/або SDS. Потім суміш пресують у таблетки і покривають водною або органічною дисперсією з додаткових допоміжних речовин і пігментів (4)-(7). Додатковимидопоміжними речовинами при цьому є, наприклад, НРМС, поліметакрилати, PVA, PVP, ПЕГ, CMC і/або співполімери з PVA, PVP і ПЕГ як засоби покриття (4), дибутилсебакат, ПЕГ, пропіленгліколь, ТЕС, DBT і/або DEP як пом'якшувач (5) і стеаринова кислота, стеарат магнію, гідровангрослинні олії, етиленоксид; моно-, ди- або тристеарат гліцерину, тальк і/або SDS як вологозахист від злипання (6): Факультативно перед або після екструзії можна додавати покращувач розчинності, наприклад, SDS. Придатна тверда капсула з кількістю активної речовини тадалафілу 20 мг має наступний склад: Таблиця 3 № Компонент 1 тадалафіл 2 коповідон 3 допоміжні речовини 4 5 6 7 HPMC, поліметакрилат дибутилсебакат стеаринова кислота оксид заліза Функція Вміст (приблизний) активна речовина 3-8% твердий розчинник 20-80% наповнювач, зв'язуюче, розщеплювальний агент або 20-80% розпушувач, засіб для поліпшення текучості, мастило засіб для покриття пом'якшувач Покриття: 1-5% вологозахист від злипання пігмент Приклад 8 Одержання капсули з напівтвердим розчином тадалафілу Активну речовину розчиняють у нагрітій допоміжній речовині (2), наприклад, ПЕГ 600, Tagat і/або Cremophor EL, при нагріванні і при необхідності при обробці ультразвуком, потім у гомогенізаторі, що підходить для напівтвердих речовин, змішують з допоміжною речовиною (3), наприклад, Aerosil 200 або діоксидом кремнію, гідроксіетилцелюлозою або іншим простим ефіром целюлози, і охолоджують. Напівтвердою масою заповнюють тверді капсули за допомогою машини для наповнення капсул напівтвердими речовинами. Факультативно перед або після екструзії можна додати засіб для поліпшення розчинності, наприклад, SDS. Придатна тверда капсула з кількістю активної речовини тадалафілу 20 мг має наступний склад: Таблиця 4 № 1 2 3 4 Компонент тадалафіл ПЕГ 600 діоксид кремнію тверді капсули з желатину або НРМС Замість діоксида кремнію можна як загусник використовувати також целюлозу або НРС. Приклад 9 Дослід з виділенням активної речовини Функція активна речовина рідкий розчинник загусник оболонка Вміст (приблизний) 2-10% 50% 10-50% Досліди з виділенням тадалафілу проводили в 1000 мл води (рН 7; 0,5% SDS) при 37°С і 50об./хв. (метод згідно Фармакопеї США, апаратура II). Досліди з виділенням in vitro з таблетками 1D і 1G дали, що 80% активної речовини виділялося 13 95374 через приблизно 50-60 хвилин (1D) або через приблизно 120 хвилин (1G). Однак чистий гранулят екструдата b із приклада 3 показав помітно більш швидке виділення in vitro, ніж вищевказані таблетки, тому що 80% активної речовини тадалафілу виділилося вже через приблизно 8-10 хвилин. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 14 Зміною допоміжних речовин можна так вплинути на виділення з композиції з екструдатом, щоб 80% тадалафілу виділялося приблизно через 20 хвилин. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601