Склад лікарського засобу, що містить кальцій

Винахід відноситься до медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до виробництва лікарських засобів, наприклад капсул “Кальція-Остеовіт" і їх використання для заповнення кальцію в організмі і нормалізації обміну в кістковій тканині. Відома група зарубіжних препаратів кальцію призначені для заповнення його дефіциту в організмі. У їх числі комбіновані препарати кальцію з вітаміном “D3", комплекси солей кальцію з вітамінами „С", „D" і групи „В" ти х, що широко імпортуються до України. Відомий найближчий по складу до того, що заявляється, склад лікарського засобу “КАЛЬЦИНОВА" виробництва фірми “KRKA" (Словенія), до складу якого входять:кальцій - 100 міліграм; фосфор - 77 міліграм; кислота аскорбінова - 15,0 міліграм; піридоксин гидрохлорід - 0,4 міліграм, ретинол - 1000ME; холекальціферол 100 ME; [Компедіум Лікарські препарати 2005г. Під редакцією член корр. АМН України, проф. В.Н. Коваленко і проф. А.П. Вікторова. МОРІОН Київ, 2005]. Лікарський засіб-прототип “КАЛЬЦИНОВА" має достатній рівень активності, проте недоліком його є сповільнена швидкість наставання ефекту, що полягає в запобіганні виникненню гипокальциемиї за умов зниженого надходження в організм кальцію і вітаміну “D", оскільки до складу таблеток “КАЛЬЦИНОВА", кальцій входить у формі фосфату, який достатньо повільно розчиняється і всмоктується в шлунково-кишковому тракті. У основу винаходу поставлена задача розробити склад ефективного вітчизняного лікарського засобу, що містить кальцій, який активно впливає на фосфорно-кальцієвий обмін, що забезпечує підвищення міцності і твердості кісткової тканини і призначений для поповнення дефіциту кальцію, фосфор у і ві тамінів в організмі. Поставлена задача вирішується наступним: склад лікарського засобу, що містить кальцій, має в собі кислоту аскорбінову, піридоксин гидрохлорід, ретинол, кальцій, фосфор, холекальціферол, відповідно до винаходу, містить кальцій у формі кальція цитрата, кальція гидрофосфата, за рахунок чого, відрізняється швидким всмоктуванням в кров, доброю засвоюваністю тканинами і має наступне співвідношення інгредієнтів в мг: Кальцію цитрат 363,0мг Кальцію гидрофосфат 280,0мг Кислота аскорбінова (вітамін С) 20,0мг Піридоксин гидрохлорид (вітамін В6) 0,50мг Ретинолу концентрату (вітаміну А) 500ME Холекальціферола (вітамін D3) 100ME Допоміжні речовини Достатня кількість до отримання маси вмісту капсули 750 міліграм Холекальциферол регулює обмін кальцію і фосфору в організмі, посилює всмоктування кальцію в кишечнику і реабсорбцію фосфору в нирках. Вітаміни А, Д і В6 беруть участь у формуванні кісткової тканини і стимулюють обмінні процеси в організмі людей літнього віку. Таким чином, склад лікарського засобу «Кальцій-Остеовіт» у запропонованій кількості, що заявляється, активно впливає на фосфорно-кальцієвий обмін, покращує стр уктур у кісткової тканини, і є якісним лікарським засобом для лікування захворювань пов’язаних з мінерального обміну і змінах механічної міцності кістки, зі зниженим надходженням в організм кальцію і вітаміну “D", з хронічною кальцієвою недостатністю. «КальційОстеовіт» містить вимоги, які різко підвищують всмоктуваність кальцію споживаного організмом і ефективність препарату в цілому. Технічний результат, який одержують при здійсненні винаходу, полягає в підвищенні рівня активності лікарського засобу, що виявляється в скороченні терміну лікування захворювань, а також забезпеченні якісної профілактики цих захворювань. Склад, що заявляється, здійснюють таким чином. Одержують кальцію цитрат шляхом синтезу при перемішуванні приготованого розчину кислоти лимонної і кальцію вуглекислого, фільтрування і промивання одержаного кальцію цитрата, потім вологої грануляції, сушки вологого продукту і подрібнення його. Одержують кальцію гидрофосфат шля хом синтезу, який включає приготування розчину кислоти ортофосфорної і перемішування одержаного розчину з кальцієм вуглекислим, фільтрації реакційної маси і промивання, сушки вологого продукту. Одержують масу для наповнення капсул змішуючи вітаміни з допоміжними речовинами. Перемішують кальцій гидрофосфат і кальцій цитрат і після закінчення перемішування, додають до одержаної маси суміш допоміжних речовин з вітамінами. Виготовлену масу речовини використовують для наповнення желатинових капсул. Середня маса вмісту капсул складе від 0.675 до 0,825г. Приклад 1 Одержують кальцію цитрат при перемішуванні приготованого розчину кислоти лимонної і кальцію вуглекислого, фільтрування і промивання одержаного кальцію цитрата, потім вологої грануляції, сушки вологого продукту і подрібнення його. Одержують кальцію гидрофосфат, шля хом приготування розчину кислоти ортофосфорної і перемішування одержаного розчину з кальцієм вуглекислим, фільтрації реакційної маси і промивання, сушки вологого продукту. Одержують масу для наповнення капсул змішуючи вітаміни з допоміжними речовинами. Перемішують кальцію гидрофосфат і кальцію цитрат і після закінчення перемішування, додають до одержаної маси суміш вітамінів з допоміжними речовинами. Виготовлену масу речовини використовують для наповнення желатинових капсул. Склад лікарської речовини, що заявляється, має наступне співвідношення інгредієнтів: Кальцію цитрат Кальцію гидрофосфат Кислота аскорбінова (вітамін С) Піридоксин гидрохлорид (вітамін В6) Ретинолу концентрату (вітаміну А) Холекальціферола (вітамін D3) Допоміжні речовини 363,0мг 280,0мг 20,0мг 0,50мг 500ME 100ME Достатня кількість до отримання маси вмісту капсули 750 міліграм Приклад 2 Одержують кальцію цитрат шляхом синтезу при перемішуванні приготованого розчину кислоти лимонної і кальцію вуглекислого, фільтрування і промивання одержаного кальцію цитрата, потім вологої грануляції, сушки вологого продукту і подрібнення його. Одержують кальцію гидрофосфат шля хом синтезу, який включає приготування розчину кислоти ортофосфорної і перемішування одержаного розчину з кальцієм вуглекислим, фільтрації реакційної маси і промивки, сушки вологого продукту. Одержують масу для наповнення капсул змішуючи вітаміни зі вспомагательнимі речовинами, потім перемшивают кальцію гидрофосфат і кальцію цитрат і після закінчення перемішування, додають до одержаної маси суміш допоміжних речовин з вітамінами. Виготовлену масу речовини використовують для наповнення желатинових капсул. Склад лікарської речовини, що заявляється, має наступне співвідношення інгредієнтів: Кальцію цитрат 350,0мг Кальцію гидрофосфат 260,0мг Кислота аскорбінова (вітамін С) 17,0мг Піридоксин гидрохлорид (вітамін В6) 0,40мг Ретинолу концентрату (вітаміну А) 500ME Холекальціферола (вітамін D3) 100ME Допоміжні речовини Достатня кількість до отримання маси вмісту капсули 750 міліграм Приклад 3 Одержують кальцію цитрат шляхом синтезу при перемішуванні приготованого розчину кислоти лимонної і кальцію вуглекислого, фільтрування і промивання одержаного кальцію цитрата, потім вологої грануляції, сушки вологого продукту і подрібнення його. Одержують кальцію гидрофосфат шля хом синтезу, який включає приготування розчину кислоти ортофосфорної і перемішування одержаного розчину з кальцієм вуглекислим, фільтрації реакційної маси і промивання, сушки вологого продукту. Одержують масу для наповнення капсул змішуючи вітаміни з допоміжними речовинами, потім перемішують кальцію гидрофосфат і кальцію цитрат і після закінчення перемішування, додають до одержаної маси суміш допоміжних речовин з вітамінами. Виготовлену масу речовини використовують для наповнення желатинових капсул. Склад лікарської речовини, що заявляється, має наступне співвідношення інгредієнтів Кальцію цитрат 370,0мг Кальцію гидрофосфат 290,0мг Кислота аскорбінова (вітамін С) 22,0мг Піридоксин гидрохлорид (вітамін В6) 0,50мг Ретинолу концентрату (вітаміну А) 700ME Холекальціферола (вітамін D3) 125ME Допоміжні речовини Достатня кількість до отримання маси вмісту капсули 750 міліграм Приклад 4 Активність складу «Кальцій-Остеовіт» досліджували на моделі експериментальної недостатності кальцію і вітаміну D у щурів лінії Вістар, самців, масою 180-200г. Для отримання експериментальної недостатності кальцію і вітаміну D, щурів протягом 2-х місяців тримали на збалансованому по білках, жирах та вуглеводах штучному раціоні, що виключає кальцій і вітамін D. У даному експерименті щурам вводили «Кальцій-Остеовіт» і як препарат порівняння «Кальцинова» виробництва фірми “KRKA " (Словенія) у однакових дозах по кальцію (36мг/кг атомарного кальцію), щодня, один раз на добу, протягом 2-х місяців. Ефективність препаратів оцінювали по показнику міцності гомілки і стегнової кістки щурів. Міцність кісток характеризує функціональний стан кісткової тканини. Визначали міцність кісток на вигин, т.е оцінювали мінімальне навантаження, яке приводить до вигину гомілки і стегнової кістки щурів. При введенні «Кальцій-Остеовіт» визначалося певне збільшення міцності кісток по відношенню до групи щурів, що одержували препарат порівняння. Таблиця 1 Вплив капсул «Кальцій-Остеовіт» на міцність кісток статевозрілих щурів, яких тримали на штучному раціоні (n=6) Групи тварин Інтактний контроль Контроль патології Патологія + «Кальцій-Остеовіт» в дозах: 200 міліграм/кг 300 міліграм/кг Патологія + «Кальцинова» Ме ханічна міцність, кг/мм2 Гомілка Стегно 3,89 ± 0,38 5,05 ± 0,40 1,73 ± 0,30* 2,49 ± 0,37* **3,75 ± 0,41 **3,85 ± 0,41 **3,63 ± 0,37 *4,81 ± 0,25 **4,98 ± 0,41 **4,80 ± 0,33 Приклад 5 Активність складу «Кальцій-Остеовіт» досліджували на моделі експериментальної недостатності кальцію і вітаміну D у щурів лінії Вістар, самців, масою 180 – 200г. Для отримання експериментальної недостатності кальцію і вітаміну D щурів, на протязі 2-х місяців, тримали на збалансованому по білках, жирах та вуглеводах, штучному раціоні, що виключає кальцій і вітамін D. У даному експерименті щурам вводили «Кальцій-Остеовіт» і як препарат порівняння «Кальцинова» виробництва фірми “KRKA" (Словенія) у однакових дозах по кальцію (36мг/кг атомарного кальцію), щодня, один раз на добу, протягом 2-х місяців. Зниження змісту кальцію не тільки в кістці, але і в крові, свідчить про глибокі порушення кальцієвого обміну. Ефективність препаратів оцінювали по показнику змісту кальцію в сироватці крові, сечі і стегновій кістці щурів за допомогою стандартних наборів фірми “La Chema" (Чехія). Таблиця 2 Вплив капсул «Кальцій-Остеовіт» на вміст кальцію в сироватці крові, сечі і кістці статевозрілих щурів, що тримались на штучному раціоні(n=6) Групи тварин Інтактний контроль Контроль патології Патология + «Кальцій-Остеовит» в дозах: 100 міліграм/кг 200 міліграм/кг 300 міліграм/кг Патологія + «Кальцинова» Кальцій крові, ммоль/л 2,53 ± 0,06 1,95 ± 0,19* Кальцій сечі, ммоль/сут 0,068 ± 0,003 0,071 ±0,005 Кальцій кістки, ммоль/г 4,65 ± 0,24 2,86 ± 0,49* 2,39 ± 0,14 **2,58± 0,10 **2,52 ± 0,21 **2,42 ± 0.03 0,065 ± 0,009 0,062 ± 0,006 0,066 ± 0.010 0,070 ± 0,006 3,55 ± 0,13* **4,48 ± 0,22 **4,57 ± 0,17 **4,39 ± 0,20 Приклад 6 Активність складу «Кальцій-Остеовіт» в здатності компенсувати недостатність кальцію в крові досліджували у щурів лінії Вістар, самців, масою 180-200г, на моделі експериментальної гипокальциемиї, викликане тривалим фізичним навантаженням у щурів - біг в тредбане протягом 3-х годин зі швидкістю 20м/міни.Твариною натщесерце, безпосередньо перед приміщенням в тредбан, вводили разові дози препаратів - 67мг/кг (13,6 міліграм/кг атомарного кальцію ) для «Кальцій-Остевіт» і 75,3 міліграм/кг (13,6мг/ кг атомарного кальцію) для препарату порівняння «Кальцинова» виробництва фірми “KRKA " (Словенія), тобто в однакових дозах по кальцію. Цю дозу вводять в 3 прийоми, що відповідає мінімальної ефективної дози препарату – 200 міліграм/кг в добу.Ефективність препаратів оцінювали в динаміці через кожні 30 хвилин, по показнику змісту кальцію в сироватці крові щурів за допомогою стандартних наборів фірми „La Chema" (Чехія). У групі тварин, що не одержували препарати, відбувалося прогресуюче зменшення змісту кальцію в сироватці крові, оскільки при станах, пов'язаних з посиленими фізичними і розумовими навантаженнями відбувається підвищена витрата кальцію. Введення щурам маси наповнювача капсул «Кальцій-Остеовіт» дозволило запобігти зниження рівня кальцію в сироватці крові, викликане тривалим навантаженням. Впродовж всього терміну спостереження, цей показник не відрізнявся від початкових значень. Витрата кальцію при м'язовій роботі компенсувалася його всмоктуванням з препарату в шлунково-кишковому тракті. Введення препарату порівняння, таблеток «Кальцинова», у меншій мірі запобігало виникненню гипокальциемиї. Запізнювання в наданні фармакологічного ефекту відбувається у зв'язку з відсутністю у складі таблеток «Кальцинова», цитрату кальція, який відрізняється швидким всмоктуванням в кров і доброю засвоюваністю тканинами. Таблиця 3 Вплив капсул «Кальцій-Остеовіт» на рівень кальцію в сироватці крові щурів умовахтривалого фізичного навантаження (n=10) Час бігу, мін Вих. 30 60 90 120 150 180 Контроль 2,27 ± 0,02 2,23 ± 0,04 2,26 ± 0,015 2,21 ± 0,03 2,13 ± 0,04* 2,09 ± 0,02 * 2,02 ± 0,03 * Вміст кальцію в крові, ммоль/л «Кальцій-Остеовіт» 2,29 ± 0,03 2,35 ± 0,02 2,32 ± 0,03 2,28 ± 0,03 2,30 ± 0,04 2,29 ± 0,03 2,27 ± 0,02 «Кальцинова» 2,30 ± 0,03 2,31 ± 0,03 2,28 ± 0,02 2,25 ± 0,02 2,19 ± 0,01 * ** 2,20 ± 0,03* ** 2,22 ± 0,04 Примітка: * - достовірність відмінності по відношенню початковим даним; ** - достовірність відмінності по відношенню до контролю навантаження Приклад 7 “Кальцій-Остеовіт» досліджували на моделі патології вітамінної і кальцієвої недостатності, пов'язаної з віком у старіючих (піврічних) щурах, лінії Вістар, обох статей, масою 390-440г. Контролем була група молодих статевозрілих щурів віком 3 місяці, масою тіла 160-180г і старіючих тварин. Препарати вводили щурам протягом 7-ми діб щодня, внутрь, у добових дозах 200 і 176 міліграм/кг маси тіла відповідно для складу препарату «Кальцій-Остеовіт», що заявляється, і для препарату порівняння «Кальцинова». Ефективність препаратів оцінювали по тесту на переносимість фізичних навантажень, тобто по максимальному інтервалу часу, протягом якого тварини мали протриматися на воді. У старіючих тварин, по відношенню до контролю 3-х місячного віку, ослаблена інтенсивність обмінних процесів, знижена адаптація до фізичних і стресови х навантажень. 7-денне введення капсул «Кальцій-Остеовіт» підвищує час вимушеного плавання старіючих щурів до значень, в 2,43 рази перевищуючи х показники тварин, що не одержували препарат. 7-денне введення таблеток «Кальцинова», підвищує час вимушеного плавання старіючих щурів до значень, в 2,26 рази перевищуючи х показники тварин, що не одержували препарат. Вплив капсул «Кальций-Остеовіт» на час вимушеного плавання старіючих щурів (n=6) Групи тварин Контроль 3-х місячного віку Контроль старіючих тварин Старіючі тварини + «Кальцій-Остеовіт» Старіючі тварини + «Кальцинова» Час вимушеного плавання, мін 2,08 ± 0,15* **0,63 ± 0,19 ** 1,43 ± 0,22* **1,55 ± 0,14* Примітка: * - достовірність відмінності по відношенню до контролю старіючих тварин; ** - достовірність відмінності по відношенню до контролю молодих тварин (Р