Фармацевтична субстанція з антимікробною активністю

Реферат: UA 96293 U O O OH H H H2N H OH H O 13 O OH H O R1 H N H H OH H 14 (a-c) O OH OH H O R1 H N H H 17 (a-c) H OH . UA 96293 U 5 Область використання - медицина, речовина з антимікробною активністю до широкого спектра бактерій та грибків. Відомо проведення синтезу відповідного амінопохідного метилового ефіру холевої кислоти, який проходить по реакції Міцунобу: (The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28.) O O N3 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 OH N + O O N O N + P(Ph)3 + O R N3 Суть цієї реакції полягає в трансформації гідроксигрупи в азидогрупу із зміною оптичної конфігурації атома вуглецю, з яким пов'язана дана функціональна група; азидогрупа потім може бути відновлена в аміногрупу. Для нашої роботи це означає синтез аналога сполуки 5, але з протилежною конфігурацією атома вуглецю, що несе аміногрупу - сполуки 13. На фіг. 1 наведено просторову будову β стеріомеру. Використання відомої сполуки має незадовільну антимікробну активність до широкого спектра бактерій та грибків. Задачею корисної моделі є створення нових антимікробних сполук, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. На підставі прототипу побудовані отримані ряди похідних, сполуки 2, 12, 5, 13, 17. На фіг. 2 зображено синтез сполук 2, 12, 5. Синтез сполуки 2. 30 г (73,3 ммоль) холевої кислоти 1 та 0,5 г (2,9 ммоль) n-толуолсульфокислоти розчиняли при нагріванні у 300 мл метилового спирту. Реакційну суміш перемішували при t=50-60 °C протягом 48 годин, потім охолоджували, розріджували 400-500 мл води та відекстраговували трьома порціями (по 300 мл) хлористого метилену. Порції були об'єднані та випарені при зниженому тиску. Синтез сполуки 12 26,4 г (67 ммоль) метилового ефіру холевої кислоти 2 і 26,4 г (100,8 ммоль) Р (Ph) 3 розчиняли при охолодженні на льодяній бані в 300 мл тетрагiдрофурану. Після повного розчинення до суміші був по краплях доданий діізопропіловий ефір азодикарбонової кислоти (DEAD) (19,9 мл, 100,5 ммоль); потому 15 хв. до суміші було додано 12,9 г (87,2 ммоль) азиду нікотинової кислоти. Суміш перемішувалася при кімнатній температурі до зникнення на ТСХ вихідної речовини (елюент - 3 % ізопропілового спирту в СНСl3). Реакція зайняла близько півтори години. Потім реакційна суміш була розріджена водою і відекстрагована СН2Сl2; органічні витяжки об'єднали, випарили при зниженому тиску. Домагатися повного висушування речовини не слід, тому що отриманий азид може піддатися розпаду, а залишки розчинника (тетрагiдрофурану) не заважають здійсненню наступної стадії. Синтез сполуки 5 21,4 г сп-ки 4 (46,7 ммоль) та 18,4 г трифенілфосфіну (70,2 ммоль) при перемішуванні розчиняли у суміші 250 мл тетрагідрофурану та 15-20 мл води. Реакційну суміш перемішували 48 годин при кімнатній температурі, потім розріджували 350-400 мл води, відекстраговували трьома порціями по 200 мл хлористого метилену, органічні витяжки об'єднували та випаровували при зниженому тиску. Синтез сполук 13 (загальна методика) 0,5 г (1,15 ммоль) р-ни 5 розчиняли у 8 мл діоксану, до розчину додавали 0,3 мл (2,16 ммоль) триетиламіну та 1,30 ммоль відповідного ацилхлориду. Реакційну суміш нагрівали при t=75-85 °C протягом 2-3 годин, потім розріджували 30-40 мл води, екстрагували двома порціями по 30 мл хлористого метилену, органічні витяжки об'єднували та випаровували при зниженому тиску. Синтез сполук 17 (методика омилення ефірів до кислот) 0,70 ммоль в-в 5 (а-е) і 0,03 г (0,75 ммоль) гідроксиду натрію розчиняли в суміші 10-15 мл води і 30 мл діоксану. Реакційну суміш нагрівали при t=75-850 °C протягом 2-3 годин, потім розріджували 50 мл 5 % розчину НСl, екстрагований двома порціями по 30 мл хлористого метилену, органічні витяжки об'єднували і випаровували при зниженому тиску. Проходження реакції контролювали по ТШХ (елюент – СНСl2+5 % ізопропілового спирту). (Фіг. 2) Отримана речовина являє собою порошок білого або жовтого кольору і має антимікробну активність до широкого спектра бактерій та грибків. 55 1 UA 96293 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Фармакологічна субстанція з антимікробною активністю на основі реакції Міцунобу похідних 3аміно-7-12-дигідрокcи-5-холанової кислоти за формулами: 5 O O O OH OH OH H H H HO H H HO OH H H OH H 2 1 Mitsunobu O O O OH O OH H H H H N3 H H2N OH H H 13 12 та 2 H OH UA 96293 U O O OH H H H2N H OH H O 13 O OH H O R1 H N H H OH H 14 (a-c) O OH OH H O R1 H N H H H OH 17 (a-c) . 3 UA 96293 U 4 UA 96293 U Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5