Похідні хіноліну

1. Сполука, що має структуру формули (І): 2 3 82577 4 заміщений від 1 до 3 незалежно вибраними R13 групами; X4 вибраний з групи, що включає зв'язок, О, NH, A С(O)-, -NНС(О)-, -ОС(O)-, -С(O)O- -С(O)NН- і S; кожен R10 і R11 незалежно вибраний з групи, що є включає Н, F і (С1-С6)алкіл, або R10 і R11, взяті разом, можуть утворювати карбоцикліл, або дві O R10 групи, приєднані до сусідніх атомів вуглецю, X3R1a можуть бути вибрані разом з утворенням карбоциклілу; R2a кожен R12 і R13 незалежно вибраний з групи, що X2 включає галоген, ціано, нітро, тетразоліл, . гуанідино, амідино, метилгуанідино, азидо, 3. Сполука за п. 2, де R2a є СН3. C(O)R14, -С(O), -СF3, -СF2СF3, -СН(СF3)2, 4. Сполука за п. 2, де R4, R5 і R7 є Н; R2a є СН3; і n і -С(ОН)(СF3)2, -ОСF3, -OCF2H, -ОСF2СF3, m обидва є 0. OC(O)NH2, -OC(O)NHR14, -OC(O)NR14R15, 5. Сполука за п. 4, де X2 є або О, N або S. NHC(O)R14, 6. Сполука за п. 5, де R6 є -Х4(СR10R11)j-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHR14, -NHC(O)NR14R15, гетероциклілом і X4 є зв'язком або О. C(O)OH, -C(O)OR14, -C(O)NH2, -C(O)NHR14, 7. Сполука за п. 1 вибрана з групи, що включає: C(O)NR14R15, -Р(O)3Н2, -P(O)3(R14)2, -S(O)3H, 5-[(7-хлорхіназолін-4-іл)аміно]-N,2-диметил-1НS(O)mR14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, -NHR14, індол-1-карбоксамід, NR14, 6-[(7-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1-NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, -Nбензофуран-3-карбоксамід, морфоліно, (С2-С6)алкіл, де будь-який з атомів С N-2-диметил-6-[(7-піридин-4-ілхінолін-4-іл)окси]-1може бути необов'язково заміщений атомом О, бензофуран-3-карбоксамід, (С2-С6)алкенілом, (С2-С6)алкінілом, (C1N-2-диметил-6-[(7-піридин-3-ілхінолін-4-іл)окси]-1С6)галоалкілом, (С2-С6)галоалкенілом, (С2бензофуран-3-карбоксамід, С6)галоалкінілом, (С1-С6)галоалкокси, N-2-диметил-6-[(7-піридин-2-ілхінолін-4-іл)окси]-1(CR16R17)rNH2, -(CR16R17)rNHR14, -CNR14R15, бензофуран-3-карбоксамід, (CR16R17)rNR14R15 і -S(O)m(СF2)qСF3; N-2-диметил-6-[(7-піридин-4-ілхінолін-4-іл)окси]-1або будь-які дві R12 або будь-які дві R13 групи, бензотіофен-3-карбоксамід, приєднані до сусідніх атомів вуглецю, можуть бути N-2-димeтил-5-[(7-пipидин-4-iлxiнoлiн-4-iл)аміно]вибрані разом, з утворенням -O[C(R16)(R17)]rO- або 1H-iндoл-1-кapбoкcaмiд, O[C(R16)(R17)]r+1-; N-2-диметил-5-[(7-піридин-3-ілхінолін-4-іл)аміно]або будь-які дві R12 або будь-які дві R13 групи, 1Н-індол-1-карбоксамід, приєднані до тих же самих або сусідніх атомів 6-{[7-(2-фурил)хінолін-4-іл]окси}-N,2-диметил-1вуглецю, можуть бути вибрані разом з утворенням бензофуран-3-карбоксамід, карбоциклілу або гетероциклілу; N-2-димeтил-6-[(7-пipидин-3-iлxiнoлiн-4-iл)oкcи]-1кожен R14 і R15 незалежно вибраний з групи, що бeнзoтioфeн-3-кapбoкcaмід, включає (С1-C12)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, (С66-[(7-{[(2S)-2-(метоксиметил)піролідин-1С14)арил, 4-12-членний гетероцикліл, -(СR10R11)jіл]карбоніл}хінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1(С6-С10)арил і -(CR10R11)j-(4-12-членний бензофуран-3-карбоксамід, гетероцикліл); 6-[(7-{[(2S)-2-(метоксиметил)піролідин-1кожен R16 і R17 незалежно вибраний з групи, що іл]карбоніл}хінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1включає водень, (С1-С12)алкіл, (С6-С14)арил, 4-12бензотіофен-3-карбоксамід, членний гетероцикліл, -(СR10R11)j-(С6-С10)арил і N,2-диметил-6-[(7-піримідин-2-ілхінолін-4-іл)окси](CR10R11)j-(4-12-членний гетероцикліл); 1-бензотіофен-3-карбоксамід, і де будь-який з вищенаведених замісників, що N,2-диметил-6-[(7-піримідин-2-ілхінолін-4-іл)окси]включає СН3 (метильну), СH2 (метиленову) або СН 1-бензофуран-3-карбоксамід, (метинову) групу, яка не приєднана до галогену, 6-[(7-бpoмxiнoлiн-4-iл)oкcи]-N,2-димeтил-1SO або SO2 групи або до атома N, О або S, бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, необов'язково несе на згаданій групі замісник, 6-[(7-бpoмxiнoлiн-4-iл)oкcи]-N,2-димeтил-1вибраний групи, що включає гідрокси, галоген, (С1бeнзoтіoфeн-3-кapбoкcaмiд, С4)алкіл, (С1-С4)алкокси і -N[(С1-С4)алкіл][(С16-[(6-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1і де j є 0, 1, 2 або 3 і, коли j є 2 або 3, кожна С4)алкіл]; бензотіофен-3-карбоксамід, CR10R11 група може бути такою ж самою або 6-[(6-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1іншою; бензофуран-3-карбоксамід, і де n є 0, 1, 2 або 3; і m є 0, 1 або 2; N,2-диметил-6-[(6-піридин-4-ілхінолін-4-іл)окси]-1і де q є цілим числом від 0 до 5; і r є цілим числом бензофуран-3-карбоксамід, від 1 до 4; 6-[(6-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1або її фармацевтично прийнятний сольват або бензотіофен-3-карбоксамід, фармацевтично прийнятна сіль. 6-[(6-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-12. Сполука за п. 1, де бензотіофен-3-карбоксамід, N,2-диметил-6-({6-[2-(1-мeтилпipoлiдинiл-2iл)eтoкcи]xiнoлiн-4-iл}oкcи)-1-бeнзoтioфeн-3карбоксамід, 5 82577 6 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-16-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(піридинбензофуран-3-карбоксамід, 3-ілметил)-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1N,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хінолін-4бензофуран-3-карбоксамід, іл]окси}-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N,2-димeтил-6-{(7-1,3-тiaзoл-2-iлxiнoлiн-4-iл)oкcи}N,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хінолін-41-бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, іл]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, N,2-димeтил-6-[(7-пipидин-2-iлxiнoлiн-4-iл)oкcи}-16-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(3бeнзoтiофeн-3-кapбoкcaмiд, морфолін-4-ілпропіл)-1-бензотіофен-3N,2-димeтил-5-[(7-пipидин-2-iлxiнoлiн-4-iл)aмiнo]карбоксамід, 1H-iндoл-1-кapбoкcaмiд, N-циклoпpoпiл-6-[(7-мeтoкcиxiнoлiн-4-iл)oкcи]-2N,2-диметил-6-{[7-(2-піперидин-1-ілетокси)хінолінмeтил-1-бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, 4-іл]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(3N,2-диметил-6-{[7-(піридин-2-ілметокси)хінолін-4морфолін-4-ілпропіл)-1-бензофуран-3іл]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, N,2-димeтил-6-{[7-(тiaзoл-2-iлмeтoкcи)xiнoлiн-46-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(піридинiл]oкcи}-1-бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, 2-ілметил)-1-бензофуран-3-карбоксамід, N,2-диметил-6-{[7-(2-піролідин-1-iлeтокси)xiнолінін6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-24-іл]окси}-1-бeнзoфypaн-3-карбоксамід, метилбензофуран-3-карбонової кислоти (3N,2-диметил-6-{[7-(2-морфолін-4-ілетокси)хіноліндиметиламінопропіл)амід, 4-іл]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-(3-гiдpoкcипpoпiл)-6-[(7-мeтoкcиxiнoлiн-46-({7-[2-(диметиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)iл)oкcи]-2-мeтил-1-бeнзoфypaн-3-карбоксамід, N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-(5-гiдpoкcи-1Н-пipaзoл-3-iл)-6-[(7-мeтoкcиxiнoлiнN-бутил-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-14-iл)oкcи]-2-мeтил-1-бeнзoтioфeн-3-карбоксамід, бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N-ізопропіл-26-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-піридинметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, 2-іл-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N-ізопропіл-2N-бутил-6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, бензофуран-3-карбоксамід, N-iзoпpoпiл-6-[(7-мeтoкcиxiнoлiн-4-iл)oкcи]-26-{[7-(aлiлoкcи)xiнoлiн-4-iл]oкcи}-N,2-димeтил-1мeтил-1-бeнзoтioфeн-3-кapбoкcaмiд, бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, [(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,1,2-триметил-1НN-ізопропіл-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2індол-3-карбоксамід, метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-ізопропіл-2-метил-6-{[7N-бутил-2-метил-6-{[7-(2-піролідин-1(трифторметокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуранілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-33-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-{[7N-бутил-2-метил-6-{[7-(2-морфолін-4(трифторметокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуранілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-33-карбоксамід, карбоксамід, N-бутил-2-метил-6-{[7-(трифторметокси)хінолін-4N-бутил-6-({7-[2-(диметиламіно)етокси]хінолін-4іл]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, іл}окси)-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,1,2-триметил-1НN-бутил-2-метил-6-{[7-(2-піперидин-1індол-3-карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3N,1,2-триметил-6-{[7-(2-морфолін-4карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1Н-індол-3-карбоксамід, N-циклопропіл-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2N,1,2-триметил-6-{[7-(2-піролідин-1метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1Н-індол-3-карбоксамід, N-[2-(диметиламіно)етил]-6-[(7-метоксихінолін-4N-(2-гiдpoкcипpoпiл)-6-[(7-мeтoкcиxiнoлiн-4іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, iл)oкcи]-2-мeтил-1-бeнзoтioфeн-3-карбоксамід, [(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-пропіл-1N-(2-гідроксибутил)-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]бензотіофен-3-карбоксамід, 2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N-[3-(диметиламіно)пропіл]-6-[(7-метоксихінолін-4N-(3-гідроксибутил)-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N-циклогексил-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2N,1,2-тpимeтил-6-{[7-(2-пiпepидин-1метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, iлeтoкcи)xiнoлiн-4-iл]oкcи}-1H-iндoл-3-кapбoкcaмід, N-циклoпeнтил-6-[(7-мeтoкcиxiнoлiн-4-iл)oкcи]-26-{[7-(1,3-діоксолан-2-ілметокси)хінолін-4-іл]окси}мeтил-1-бeнзoтioфeн-3-кapбoкcaмiд, N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(піридин6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-[(2R)3-ілметил)-1-бензотіофен-3-карбоксамід, тетрагідрофуран-2-ілметил]-1-бензофуран-36-[(7-гiдpoкcиxiнoлiн-4-iл)oкcи]-2-мeтил-N-пpoпiл-1карбоксамід, бeнзoтioфeн-3-кapбoкcaмiд, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-[(2S)N-[2-(диметиламіно)етил]-6-[(7-гідроксихінолін-4тетрагідрофуран-2-ілметил]-1-бензофуран-3іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопентил-6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-26-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-Nметил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, [етоксіетил]-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-[3-(диметиламіно)пропіл]-6-[(7-гідроксихінолін-46-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-[2іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, метокси-1-метилетил]-1-бензофуран-3карбоксамід, 7 82577 8 N,2-диметил-7-{[7-(2-морфолін-4-ілетокси)хінолінN-(2-метоксіетил)-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-24-іл]окси}імідазо[1,2-а]піридин-3-карбоксамід, метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N,2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-діоксолан-4N-циклопропіл-2-метил-6-[(7-піримідин-2-ілхінолініл)метокси]хінолін-4-іл}окси)-1-бензофуран-34-іл)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклoпpoпiл-2-мeтил-6-({7-[2N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)-7(мeтилaмiнo)eтoкcи]xiнoлiн-4-iл}oкcи)-1(трифторметил)хінолін-4-амін, бeнзoфypaн-3-карбоксамід, 8-xлop-N-(2-мeтил-1H-iндoл-5-iл)xiнoлiн-4-aмiн,N-циклопропіл-2-метил-6-({7-[2N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)хінолін-4-амін, (діетиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-16-гідрокси-N,2-диметил-1-бензофуран-3бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-({7-[2N,2-диметил-6-[(6-піридин-4-ілхінолін-4-іл)окси]-1гідроксіетокси]хінолін-4-іл}окси)-1-бензофуран-3бензотіофен-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-6-({7-[2-(етиламіно)етокси]хінолін-46-{[7-(2-брометокси)хінолін-4-іл]окси}-Nіл}окси)-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, циклопропіл-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піперидин-1N-циклопропіл-2-метил-6-{7-[2-(4-етилпіперазин-1ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3іл)етокси]хінолін-4-ілокси}-1-бензофуран-3карбоксамід, карбоксамід, 7-фтор-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-NN-циклопропіл-6-({7-[2(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-1-бензофуран-3(ізопропіламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2-метилкарбоксамід, 1-бензофуран-3-карбоксамід, 7-фтор-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-NN-циклопропіл-6-({7-[2(3-морфолін-4-ілпропіл)-1-бензофуран-3(циклопропіламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2карбоксамід, метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піперазин-1N-циклопропіл-6-[(7-{2-[(2-метокси-1ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3метилетил)аміно]етокси}хінолін-4-іл)окси]-2-метилкарбоксамід, 1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-{[7-(2,3-дигідроксипропокси)хінолін-4-іл]окси}6-({7-[2-(трет-бутиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-1-бензофуран-3N-[5-(амінометил)піридин-2-іл]-6-[(7карбоксамід, метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-морфолін-4карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3N-[6-(амінометил)піридин-3-іл]-6-[(7карбоксамід, метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-36-({7-[2-(циклобутиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-1-бензофуран-34-{[4-({2-метил-3-[(метиламіно)карбоніл]-1карбоксамід, бензофуран-6-іл}окси)хінолін-7-іл]окси}бутанова 6-{[7-(бензилокси)хінолін-4-іл]окси}-N-(4,6кислота, диметилпіридин-2-іл)-2-метил-1-бензофуран-3{[4-({2-метил-3-[(метиламіно)карбоніл]-1карбоксамід, бензофуран-6-іл}окси)хінолін-7-іл]оксі}оцтова N-(4,6-диметилпіридин-2-іл)-6-[(7-метоксихінолін-4кислота, іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-(4,6-димeтилпipидин-2-iл)-2-мeтил-6-{[7-(2N-(4,6-диметилпіридин-2-іл)-6-[(7-гідроксихінолінпipoлiдин-1-iлeтoкcи)xiнoлiн-4-iл]oкcи}-14-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, бензофуран-3-карбоксамід, N-циклoпpoпiл-2-мeтил-6-{[7-(2-пipoлiдин-1метил 2-метил-6-{[7-(2-морфолін-4iлeтoкcи)xiнoлiн-4-iл]oкcи}-1-бeнзoфypaн-3ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3карбоксамід, карбоксилат, N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піперазин-16-({7-[2-гiдpoкcи-3-(мeтилaмiнo)пpoпoкcи]xiнoлiн-4ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3iл}oкcи)-N,2-димeтил-1-бeнзoфypaн-3-карбоксамід карбоксамід, і N-циклопропіл-6-({7-[2метил 4-{[4-({2-метил-3-[(метиламіно)карбоніл]-1(диметиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2-метил-1бензофуран-6-іл}окси)хінолін-7-іл]окси}бутаноат, бензофуран-3-карбоксамід, або її фармацевтично прийнятний сольват або 6-[(7-мeтoкcиxiнoлiн-4-iл)oкcи]-2-мeтил-N-{6-[(3фармацевтично прийнятна сіль. мeтилбyтил)aмiнo]пipидин-3-iл}-1-бензофуран-38. Сполука за п. 1, що вибрана з наступної групи: карбоксамід, 7-[(7-гiдpoкcиxiнoлiн-4-iл)oкcи]-N,2димeтилiмiдaзo[1,2-a]пipидин-3-кapбoкcaмiд, 9 82577 10 CH3 O NH NH N CH3 CH3 O O CH3 O HN N N N N , , CH3 O NH O CH3 CH3 NH S O CH3 O O N N N , O O O O N , CH3 O NH CH3 CH3 NH CH3 O O O N O N N , O O O O N , CH3 CH3 O NH NH CH3 CH3 O O CH3 H3C N O N , H3 C O N , O O O H 3C O N O N NH O O CH 3 NH CH 3 CH 3 O , CH 2 N , 11 82577 12 CH3 CH3 O O NH CH3 CH3 O O O NH O CH3 N O N , H3C N O N , O CH 3 O NH CH3 O CH 3 O O O O N NH , N O H3C O N і CH3 NH CH3 O O N N N , або її фармацевтично прийнятний сольват або фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука за п. 1, якою є N,2-диметил-6-{[7-(2морфолін-4-ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1бензофуран-3-карбоксамід CH3 O NH CH3 O O O N O N . 10. Фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, солі або сольвату згідно з п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, де згаданим гіперпроліферативним розладом є рак. 12. Фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, солі або сольвату згідно з п. 1 в комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, ензимів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормональних агентів і антиандрогенів, і фармацевтично прийнятний носій. 13. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що належить до васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки, солі або сольвату згідно з п. 1, терапевтично ефективну кількість сполуки, солі або сольвату протигіпертензивного агента і фармацевтично прийнятний носій. 14. Спосіб лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, що включає призначення згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або сольвату згідно з п. 1. 15. Спосіб за п. 14, де згаданим гіперпроліферативним розладом є рак. 16. Спосіб лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, що включає призначення згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або сольвату згідно з п. 1 в комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного циклу, ензимів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормональних агентів та 17. Спосіб лікування захворювання, що належить антиандрогенів. до васкулогенезу або ангіогенезу у ссавця, що включає призначення згаданому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки, солі або сольвату згідно з п. 1 в поєднанні з терапевтично ефективною кількістю протигіпертензивного агента. 18. Спосіб одержання сполуки, що має формулу згідно з п. 1, де 13 82577 14 A A є є O O X3R1a X3R1a R2a X2 R2a , який включає: (а) обробку карбонової кислоти, що має формулу O R3 (n) X R4 X , який включає: обробку сполуки хіноліну, що має формулу R4 OH 5 X2 R2a R8(m) X2 3 R5 N R6 R7 R8 (m) R7 , за допомогою сполуки, що має формулу N R6 Cl R5 за O R3(n) допомогою X3 R1a активізуючого агента; і (b) взаємодію відповідного продукту з H2NR1a. 19. Спосіб одержання сполуки, що має формулу згідно з п. 1, де H [Представлена заявка на патент заявляє пріоритет заявки Сполучених Штатів №60/532,725 поданої 23 грудня 2003], яка включена тут як посилання. Даний винахід стосується нових аналогів хіноліну іх похідних, включаючи фармацевтично прийнятні похідні такі як солі і сольвати. Сполуки представленого винаходу інгібують активність рецептора кіназ таких як VEGFR і PDGRF, які необхідні для росту і диференціації клітин і ангіогенезу. Особливо, сполуки згідно з даним винаходом інгібують VEGFR/KDR і тому є придатними для використання при лікування захворювань і станів, пов'язаних з активністю VEGFR/KDR, наприклад, раку і офтальмологічних захворювань таких як вікова дегенерація сітківки. Даний винахід також стосується способу використання таких сполук в лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, зокрема, у людей і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. може стати злоякісною Відомо, що клітина завдяки трансформації частини її ДНК в онкоген (тобто, ген, активація якого веде до утворення злоякісних клітин). Багато онкогенів кодують протеїни, які є аберантними до тирозинкінази, здатної спричиняти трансформацію клітин. Альтернативно, надекспресія нормального протоонкогена тирозинкінази може також призвести до проліферативних розладів, іноді до малігнантного фенотипу. Рецептори тирозинкіназ є великими ензимами, які охоплюють мембрану клітини і володіють екстрацелюлярним зв'язувальним доменом для факторів росту, трансмембранного домену і інтрацелюлярної частини, що функціонує як кіназа до фосфорилювання специфічного тирозинового залишку в протеїнах і тому впливає на клітинну проліферацію. Тирозинкінази можуть класифікуватися як кінази фактору росту рецепторного типу (наприклад, EGFR, PDGFR, FGFR і еrbВ2) або не-рецепторного типу (наприклад, c-src і bcr-abl) кінази. Такі кінази часто можуть бути аберантно експресовані в ракових пухлинах у людей таких як рак молочних залоз, гастроінтестинальний рак такий як рак ободової кишки, ректальний або шлунковий рак, лейкемія і рак яєчників, бронхів або підшлункової залози. Аберантна erbВ2 активність залучена в рак молочної залози, яєчників, немілкоклітинний рак легенів, підшлункової залози, шлунку і ободової кишки. Дослідження показали, що рецептор епідермального фактору росту (EGFR) видозмінюється або надекспресується при багатьох формах раку у людей таких як рак мозку, легень, сквамозних клітин, міхура, шлунка, молочної залози, голови і шиї, стравоходу, гінекологічний рак і рак щитовидної залози. Таким чином, вважається, що інгібітори рецепторів тирозинкіназ можуть використовуватися як селективні інгібітори росту ракових клітин у ссавців. Також було показано, що інгібітори EGFR можуть бути корисними в лікуванні панкреатитів і захворюванні нирок (таких як проліферативний гломерулонефрит і індуковане діабетом захворювання нирок) і можуть перешкоджати успішній імплантації бластоцитів і, таким чином, X X 3 5 R2a X2 , у присутності основи. 15 82577 16 кіназ таких як VEGFR і PDGRF і способи можуть бути корисні як контрацептиви. Дивіться використання такого модулювання при лікуванні [публікацію міжнародної заявки WO 95/19970 раку і інших проліферативних розладів. Також (опублікованої 27 липня 1995)], включену тут як описані сполуки, що опосередковують та/або посилання. інгібують активність протеїнкіназ і фармацевтичні Відомо, що поліпептидні фактори росту такі як композиції, що містять такі сполуки. Також описані васкулярно-ендотеліальний фактор росту (VEGF), терапевтичне або профілактичне застосування який має високу афінність до кіназного рецептора таких сполук і композицій і способи лікування як людини, що містить вбудований домен (KDR), або раку так і інших захворювань, пов'язаних з кіназного рецептора мишиної фетальної печінки 1 небажаним ангіогенезом та/або клітинною (FLK-1), пов'язані з проліферацією ендотеліальних проліферацією, шляхом призначення ефективних клітин і, зокрема, васкулогенезом і ангіогенезом. кількостей таких сполук. Дивіться [міжнародну заявку з номером публікації В першому аспекті, згідно з винаходом, WO 95/21613 (опубліковану 17 серпня 1995)], яка представлені нові сполуки хіноліну. В іншому наведена тут як посилання. Агенти, що є здатними аспекті представлені сполуки, які модулюють до зв'язування або модуляції KDR/FLK-1 активність рецепторів кіназ таких як KDR/VEGFR2 рецептора, можуть використовуватися для кінази in vitro та/або in vivo. Відповідно до лікування розладів, пов'язаних з васкулогенезом подальшого аспекту, згідно з винаходом, або ангіогенезом, таких як діабет, діабетична представлені сполуки, які можуть селективно ретинопатія, вікова дегенерація сітківки, модулювати активність рецепторів кіназ таких як гемангіома, гліома, меланома, саркома Капоши і KDR/VEGFR2 кінази. Ще в одному аспекті, рак яєчників, рак молочної залози, легенів, забезпечуються фармацевтичні композиції таких підшлункової залози, простати, ободової кишки та сполук, що модулюють VEGFR2, включаючи їх епідермоїдний та способи, які придатні для Сполуки рак. фармацевтично прийнятних солей. Ще в одному лікування гіперпроліферативних захворювань, аспекті забезпечуються схеми синтезу одержання розкриті у наступних патентах і заявках: таких сполук, що модулюють VEGFR2 і їх [міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO фармацевтично прийнятні солі. Ще в одному 00/38665 (опублікованій 6 липня 2001), аспекті, забезпечуються способи модулювання міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO KDR/VEGFR2 кінази, які охоплюють взаємодію 97/49688 (опублікованій 31 грудня 1997), сполук, що модулюють VEGFR2 або їх міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO фармацевтично прийнятних солей, описаних тут, з 98/23613 (опублікованій 4 червня 1998), заявці на KDR/VEGFR2 кінази. Ще в одному аспекті, патент США №09/502,129 (поданій 10 лютого, забезпечуються способи лікування пацієнтів, що 2000), заявці на патент США №08/953,078 (поданій охоплюють призначення терапевтично ефективної 17 жовтня, 1997), патенті США №6,071,935, кількості сполуки, що модулює VEGFR2 або її виданому 6 червня 2000, міжнародній заявці РСТ з фармацевтично прийнятної солі. Ще в одному номером публікації WO 96/30347 (опублікованій 3 аспекті, комбінаційні терапії включають жовтня, 1996), міжнародній заявці РСТ з номером призначення протинеопластичного агента та публікації WO 96/40142 (опублікованій 19 грудня, ефективної кількості сполуки, що модулює 1996), міжнародній заявці РСТ з номером VEGFR2 або її фармацевтично прийнятної сполуки В першому аспекті представлені солі. публікації WO 97/13771 (опублікованій 17 квітня, Формули (І): 1997) і міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 95/23141 (опублікованій 31 серпня, 1995), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 03/006059 (опублікованій 23 січня, 2003), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 03/035047 (опублікованій 1 травня, 2003), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 02/064170 (опублікованій 22 серпня, 2002), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 02/41882 (опублікованій 30 травня, 2002), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 02/30453 (опублікованій 18 квітня, 2002), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 01/85796 (опублікованій 15 листопада, 2001), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 01/74360 (опублікованій 11 жовтня, 2001), міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 01/74296 (опублікованій 11 жовтня, 2001), міжнародній заявці РСТ з номером де публікації WO 01/70268 (опублікованій 27 вересня, ------- у формулі (І) означає необов'язковий 2001), Європейській патентній заявці з номером зв'язок; публікації ЕР 1086705 (опублікованій 28 березня, 2001) і міжнародній заявці РСТ з номером публікації WO 98/51344 (опублікованій 19 листопада, 1998)]. Вищевказані патенти і заявки В даному винаході описані сполуки, що мають здатність тут як посилання. активності рецептора включені до модулювання 17 82577 18 -N-морфоліно, (С2-С6)алкіл, де будь-який з атомів фрагмент вибраний з групи, що включає С може бути необов'язково заміщений атомом О, (С2-С6)алкенілом, (С2-С6)алкінілом, (С1С6)галоалкілом, (С2-С6)галоалкенілом, (С2С6)галоалкінілом, (С1-С6)галоалкокси, (CR16R17)rNH2, -(CR16R17)rNHR14, -CNR14R15, (CR16R17)rNR14R15 i -S(O)m(CF2)qCF3; або будь-які дві R12 або будь-які дві R13 групи приєднані до сусідніх атомів вуглецю, можуть бути вибрані разом, з утворенням -O[C(R16)(R17)]rO- або -O[C(R16)(R17)]r+1.; або будь-які дві R12 або будь-які дві R13 групи приєднані до тих же самих або сусідніх атомів ------ лінія означає необов'язковий зв'язок; вуглецю, можуть бути вибрані разом з утворенням X1 означає зв'язок або -C(O)NH-; карбоциклілу або гетероциклілу; X2 означає О, S або NR9, коли ----- не є кожен R14 і R15 незалежно вибраний з групи, зв'язком або X2 означає N або СН, коли ----- є 9 що включає (С1-С12)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, (С6зв'язком; R означає Η або -СН3; С14)арил, 4-12 членний гетероцикліл, -(CR1OR11)jR1a і R1b вибрані з групи, що включає Н, (C6-C10)apил і -(CR10R11)j-(4-12 членний (CR10R11)jCN, -(CR10R11)j-(С3-С8)циклоалкіл, 10 11 гетероцикліл); (CR R )j-(С5-С8)циклоалкеніл, (С2-С6)алкеніл, (С2кожен R16 і R17 незалежно вибраний з групи, С6)алкініл, -(CR10R11)j-арил, -(CR10R11)j1a 1b що включає водень, (С1-С12)алкіл, (С6-С14)арил, 4гетероцикліл і (С1-С8)алкіл і, де атоми С R і R 12 членний гетероцикліл, -(CR10R11)j-(C6-C10)apил і можуть бути необов'язково заміщені 1-3 -(CR10R11)j-(4-12 членний гетероцикліл); незалежно вибраними R12 групами; 2a 2b і де будь-який з вищенаведених замісників, що R і R вибрані з групи, що включає Н, -СН3, включає СН3 (метильну), СН2 (метиленову) або СН CF3б -CN, -СН2СН3, -ОСН3 і -OCF3; (метинову) групу, яка не приєднана до галогену, R3 і R8 є незалежно F; SO або SO2 групи або до атому Ν, Ο або S, X3 означає О або NH; необов'язково несе на згаданій групі замісник, X5 означає С, коли ----- у Формулі (І) означає вибраний групи, що включає гідрокси, галоген, (С1зв'язок або, коли ----- у Формулі (І) не є зв'язком, X5 С4)алкіл, (С1-С4)алкокси і -N[(С1-С4)алкіл][(С1означає -СН або N; С4)алкіл]; є 0,1, 2 або 3 і, коли j є 2 або 3, кожна і де j R4 і R7 незалежно вибрані з Н, галогену, -СН3 і CR10R11 група, може бути такою ж самою або CF3; іншою; R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що включає і де n є 0,1, 2 або 3 і m є 0,1 або 2; Н, галоген, -CF3, -N3, -NO2 -ОН, -NH2, -OCF3, 4 10 11 4 10 11 і де q є цілим числом від 0 до 5 і r є цілим X (CR R )jCN, -Х (CR R )j-(С3-С8)циклоалкіл, числом від 1 до 4; X4(CR10R11)j-(C5-С8)циклоалкеніл, -Х4(С24 4 10 11 або їх фармацевтично прийнятний сольват С6)алкеніл, -Х (С2-С6)алкініл, -X (CR R )j-apил, або фармацевтично прийнятна сіль. X4(CR10R11)j-гетероцикліл, гетероцикліл і -Х4(С1В першому втіленні сполуки мають структуру С8)алкіл і, де атоми С і N R5 і R6 можуть бути Формули (І), де фрагмент необов'язково заміщені від 1 до 3 незалежно вибраними R13 групами або, де R5 і R6 взяті разом, можуть утворювати циклічний залишок, вибраний з групи, що складається з 4-10 членного карбоциклілу і 4-12 членного гетероциклілу, який є: необов'язково заміщений від 1 до 3 незалежно, 13 вибраними R групами; X4 вибраний з групи, що включає зв'язок, О, NH, -C(O)-, -NHC(O)-, -ОС(О)-, -С(О)О-C(O)NH- і S; кожен R10 і R11 незалежно вибраний з групи, що включає Н, F і (С1-С6)алкіл, або R10 і R11 взяті разом, можуть утворювати карбоцикліл, або дві R10 групи приєднані до сусідніх атомів вуглецю, можуть бути вибрані разом з утворенням карбоциклілу; де R1a, R2a, X2 і X3 мають значення згідно з кожен R12 і R13 незалежно вибраний з групи, Формулою (І). У подальших втіленнях що включає галоген, ціано, нітро, тетразоліл, забезпечуються сполуки, де (а) n і m обидва є 0; гуанідино, амідино, метилгуанідино, азидо, (b) X4 є О; (с) R4 і R7 обидва є Н; (d) R2a є СН3; (є) C(O)R14, -C(O), -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, R4 і R7 обидва є Н, R2a є СН3 і n і m обидва є 0 (і C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, надалі, де X2 є або О, або S); (f) X2 є або О, або S; OC(O)NH2, -OC(O)NHR14, -OC(O)NR14R15, або (g) R4, R5 і R7 всі є Н. Де R4, R5 і R7 є Η, NHC(O)R14, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHR14, альтернативне втілення направлене до сполук, де 14 15 14 NHC(O)NR R , -C(O)OH, -C(O)OR , -C(O)NH2, R2a є СН3, n і m обидва є 0 і X2 є або О, або S; це C(O)NHR14, -C(O)NR14R15, -P(O)3H2, -P(O)3(R14)2, втілення, може, крім того включати сполуки, де (1) S(O)3H, -S(O)mR14, -R14, -OR14, -OH, -NH2, -NH, R6 є -X4(CR10R11)j-гетероциклілом і X4 є зв'язком NHR14, -NR14, -NR14R15, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, 19 82577 20 або О; або (2) R6 є -Х4(С1-С8)алкілом і X4 є зв'язком N-2-диметил-6-[(7-піридин-4-ілхінолін-4або О. іл]окси]-1-бензотіофен-3-карбоксамід, У іншому втіленні забезпечуються сполуки, що N-2-диметил-5-[(7-піридин-4-ілхінолін-4мають структуру Формули (І), де фрагмент іл]аміно]-1Н-індол-1-карбоксамід, N,2-диметил-5-[(7-піридин-3-ілхінолін-4іл)аміно]-1Н-індол-1-карбоксамід 6-{[7-(2-фурил)хінолін-4-іл]окси}-N,2-диметил1-бензофуран-3-карбоксамід, є: N-2-диметил-6-[(7-піридин-3-ілхінолін-4іл)окси]-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 6-[(7-{[(2S)-2-(метоксиметил)піролідин-1іл]карбоніл}хінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-{[(2S)-2-(метоксиметил)піролідин-1іл]карбоніл}хінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1бензотіофен-3-карбоксамід, N,2-диметил-6-[(7-піримідин-2-ілхінолін-4іл)окси]-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 1a 2a 2 де R , R і X мають значення згідно з N,2-диметил-6-[(7-піримідин-2-ілхінолін-4Формулою (І) і j є 0. У подальшому втіленні таких іл)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамід, 1a сполук, R вибраний з групи, що включає -(С36-[(7-бромхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1С8)циклоалкіл, -арил, -гетероцикліл і (С1-С8)алкіл, бензофуран-3-карбоксамід, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені від 6-[(7-бромхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-11 до 3 незалежно вибраними R12 групами. бензотіофен-3-карбоксамід, У іншому втіленні сполуки мають структуру 6-[(6-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1Формули (І), де фрагмент бензотіофен-3-карбоксамід, 6-[(6-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1бензофуран-3-карбоксамід, N,2-диметил-6-[(6-піридин-4-ілхінолін-4іл)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамід, є: 6-[(6-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1бензотіофен-3-карбоксамід, 6-[(6-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1бензотіофен-3-карбоксамід, N,2-диметил-6-({6-[2-(1-метилпіролідиніл-2іл)етокси]хінолін-4-іл}окси)-1-бензотіофен-3карбоксамід, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-11 1b 2b 9 бензофуран-3-карбоксамід, де X , R , R і R мають значення згідно з N,2-диметил-6-{(7-1,3-тiазол-2-іл)хінолін-4Формулою (І). іл)окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, У подальшому втіленні представлені сполуки, N,2-диметил-6-[(7-піридин-2-іл)хінолін-4в яких X3 означає NH. Крім того, у подальших іл)окси}-1-бензотіафен-3-карбоксамід, втіленнях представлені такі сполуки, в яких (а) X1 N,2-диметил-5-[(7-піридин-2-іл)хінолін-4означає -C(O)NH-; (b) R2b означає -СН3; або (с) R2b іл)аміно]-1Н-індол-1-карбоксамід, означає СН3 і n і m обидва є 0. Де R2b є СН3 і n і m N,2-диметил-6-{[7-(2-піперидин-1обидва є 0, інше втілення направлене на сполуки, iлетокси)хінолін-4-iл]окси}-1-бензофуран-3в яких X1 означає -C(O)NH-. Це втілення, може, карбоксамід, крім того включати сполуки, де (1) R6 означає N,2-диметил-6-{[7-(піридин-2X4(CR10R11)j-гетероцикл і X4 є зв'язком або О; або ілметокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3(2) R6 означає -Х4(С1-С8)алкіл і X4 є зв'язком або О. карбоксамід, У іншому втіленні, згідно з винаходом, N,2-диметил-6-{[7-(тiазол-2-ілметокси)хінолінпредставлені сполуки, що мають структуру 4-іл]окси}-1-бензофуран-3-карбоксамід, Формули (І), вибрані з наступної групи, що N,2-диметил-6-{[7-(2-пiролідин-1включає: 5-[(7-хлорхіназолін-4-іл)аміно]-N,2-диметилілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-31Н-індол-1-карбоксамід, карбоксамід, 6-[(7-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2-диметил-1N,2-диметил-6-{[7-(2-морфолін-4бензофуран-3-карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3N-2-диметил-6-[(7-піридин-4-ілхінолін-4карбоксамід, іл)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-({7-[2-(диметиламіно)етокси]хінолін-4N-2-диметил-6-[(7-піридин-3-ілхінолін-4іл}окси)-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, іл)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-бутил-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2N-2-димeтил-6-[(7-пipидин-2-iлxiнoлiн-4метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, iл)oкcи]-1-бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, 21 82577 22 N-(5-гідрокси-1Н-піразол-3-іл)-6-[(76-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-Нметоксихінолін-4-іл)окси]-2-мехил-1-бензотіофенпіридин-2-іл-1-бензофуран-3-карбоксамід, 3-карбоксамід, N-бутил-6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-26-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N-ізопропіл-2метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-{[7-(алілокси)хінолін-4-іл]окси}-N,2-диметил6-[(7-гідроксихінолін-4-iл)окси]-N-ізопропіл-21-бензофуран-3-карбоксамід, метил-1-бензотiофен-3-карбоксамід, N-ізопропіл-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2N-ізопропіл-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N-бутил-2-метил-6-{[7-(2-піролідин-1[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,1,2-триметилілетокси)хінолін-4-1л]окси}-1-бензофуран-31Н-індол-3-карбоксамід, карбоксамід, N-ізопропіл-2-метил-6-{[7N-бyтил-2-мeтил-6-{[7-(2-мopфoлiн-4(трифторметокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуранiлeтoкcи)xiнoлiн-4-iл]oкcи}-1-бeнзoфypaн-33-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-{[7N-бутил-6-({7-[2-(диметиламіно)етокси]хінолін(трифторметокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран4-іл}окси)-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, 3-карбоксамід, N-бутил-2-метил-6-{[7-(2-піперидин-1N-бутил-2-метил-6-{[7ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3(трифторметокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуранкарбоксамід, 3-карбоксамід, N-циклопропіл-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-N,1,2-триметил2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 1Н-індол-3-карбоксамід, N-[2-(диметиламіно)етил]-6-[(7-метоксихінолінN,1,2-триметил-6-{[7-(2-морфолін-44-іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1Н-індол-3-карбоксамід, [(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-пропілN,1,2-триметил-6-{[7-(2-піролідин-11-бензотіофен-3-карбоксамід, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1Н-індол-3-карбоксамід, N-[3-(диметиламіно)пропіл]-6-[(7N-(2-гідроксипропiл)-6-[(7-метоксихінолін-4метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензотіофеніл)окси]-2-метил-1-бензотюфен-3-карбоксамід, 3-карбоксамід, N-(2-гідроксибутил)-6-[(7-метоксихінолін-4N-циклогексил-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N-(3-гідроксибутил)-6-[(7-метоксихінолін-4N-циклопентил-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N,1,2-триметил-6-{[7-(2-піперидин-16-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-Nілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1Н-індол-3-карбоксамід, (піридин-3-ілметил)-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 6-{[7-(1,3-діоксолан-2-ілметокси)хінолін-46-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-Nіл]окси}-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, пропіл-1-бензотіофен-3-карбоксамід, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-[(2R)N-[2-(диметиламіно)етил]-6-[(7-гідроксихінолінтетрагідрофуран-2-ілметил]-1-бензофуран-34-іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопентил-6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]6-[(7-метоксихінолін-4-iл)окси]-2-метил-N-[(2S)2-метил-1-бензотіофен-3-карбоксамід, тетрагідрофуран-2-ілметил]-1-бензофуран-3N-[3-(диметиламіно)пропіл]-6-[(7карбоксамід, гідроксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензотіофен6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N3-карбоксамід, [етоксиетил]-1-бензофуран-3-карбоксамід, 6-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N6-[(7-метоксихінолін-4нл)окси]-2-метил-N-[2(піридин-3-ілметил)-1-бензотіофен-3-карбоксамід, метокси-1-метилетил]-1-бензофуран-3N,2-диметил-6-{[7-(трифторметил)хінолін-4карбоксамід, іл]окси}-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N-(2-метоксиетил)-6-[(7-метоксихінолін-4N,2-димeтил-6-{[7-(тpифтopмeтил)xiнoлiн-4іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, iл]oкcи}-1-бeнзoфypaн-3-кapбoкcaмiд, N-циклопропіл-2-метил-6-[(7-піримідин-26-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(3ілхінолін-4-іл)окси]-1-бензофуран-3-карбоксамід, морфолiн-4-ілпропiл)-1-бензотiофен-3N-циклопропіл-2-метил-6-({7-[2карбоксамід, (метиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-1N-циклопропіл-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]бензофуран-3-карбоксамід, 2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-({7-[26-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-N-(3(діетиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-1морфолін-4-ілпропіл)-1-бензофуран-3бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-({7-[26-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-Nгідроксиетокси]хінолін-4-іл}окси-1-бензофуран-3(пiридин-2-ілметил)-1-бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, 6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-26-{[7-(2-брометокси)хінолін-4-іл]окси}-Nметилбензофуран-3-карбоновоїкислоти(3циклопропіл-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, диметиламінопропіл)амід, N-циклопропіл-2-метил-6-{7-[2-(4N-(3-гідроксипропіл)-6-[(7-метоксихінолін-4етилпiперазин-1-iл)етокси]хінолін-4-ілокси}-1іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, бензофуран-3-карбоксамід, 23 82577 24 N-циклопропіл-6-({7-[27-фтор-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил(ізопропіламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2-метилN-(3-морфолін-4-ілпропіл)-1-бензофуран-31-бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-6-({7-[2N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піперазин-1(циклопропіламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3метил-1-бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, N-циклопропіл-6-[(7-{2-[(2-метокси-16-{[7-(2,3-дигідроксипропокси)хінолін-4метилетил]аміно]етокси}хінолін-4-іл)окси]-2-метилiл]окси}-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід, 1-бензофуран-3-карбоксамід, N-[5-(амінометил)піридин-2-іл]-6-[(76-({7-[2-(трет-бутиламіно)етокси]хінолін-4метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3іл}окси)-N-циіслопропіл-2-метил-1-бензофуран-3карбоксамід, карбоксамід, N-[6-(амінометил)піридин-3-іл]-6-[(7N-цикпопропіл-2-метил-6-{[7-(2-морфолін-4метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3карбоксамід, карбоксамід, 4-{[4-({2-метил-3-[(метиламіно)карбоніл]-16-({7-[2-(циклобутиламіно)етокси]хінолін-4бензофуран-6-іл}окси)хінолін-7іл}окси)-N-циклопропіл-2-метил-1-бензофуран-3іл]окси}бутановакислота, карбоксамід, {[4-({2-метил-3-[(метиламіно)карбоніл]-16-{[7-(бензилокси)хінолін-4-іл]окси}-N-(4,6бензофуран-6-іл}окси)хінолін-7-іл]окси}оцтова диметилпіридин-2-іл)-2-метил-1-бензофуран-3кислота, карбоксамід, N-(4,6-диметилпіридин-2-іл)-2-метил-6-{[7-(2N-(4,6-диметилпіридин-2-іл)-6-[(7піролідин-1-ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3бензофуран-3-карбоксамід, карбоксамід, метил 2-метил-6-{[7-(2-морфолін-4N-(4,6-диметилпіридин-2-іл)-6-[(7ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3гідроксихінолін-4-іл)окси]-2-метил-1-бензофуран-3карбоксилат, карбоксамід, 6-({7-[2-гідрокси-3N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піролідин-1(метиламіно)пропокси]хінолін-4-іл}окси)-N,2ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3диметил-1-бензофуран-3-карбоксамід і карбоксамід, метил4-{[4-({2-метил-3-[(метиламіно)карбоніл]N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піперазин-11-бензофуран-6-іл}окси)хінолін-7-іл]окси}бутаноат, ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3або їх фармацевтично прийнятний сольват карбоксамід, або фармацевтично прийнятна сіль. У іншому N-циклопропіл-6-({7-[2втіленні, згідно з винаходом, представлені (диметиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2-метил-1сполуки, що мають структуру Формули (І), бензофуран-3-карбоксамід, вибраної з групи, що включає: 6-[(7-метоксихінолін-4-iл)окси]-2-метил-N-{6[(3-метилбутил)амiно]пIридин-3-іл}-1-бензофуран3-карбоксамід, 7-[(7-гідроксихінолін-4-іл)окси]-N,2диметилімідазо[1,2-а]піридин-3-карбоксамід, N,2-диметил-7-{[7-(2-морфолін-4ілетокси)хінолін-4-іл]окси}імідазо[1,2-а]піридин-3карбоксамід, N,2-диметил-6-({7-[(2-оксо-1,3-діоксолан-4іл)метокси]хінолін-4-іл}окси)-1-бензофуран-3карбоксамід, N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)-7(трифторметил)хінолін-4-амін, 8-хлор-N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)хінолін-4амін, N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)хінолін-4-амін, 6-гідрокси-N,2-диметил-1-бензофуран-3карбоксамід, N,2-диметил-6-[(6-піридин-4-ілхінолін-4іл)окси]-1-бензотіофен-3-карбоксамід, N-циклопропіл-6-({7-[2(етиламіно)етокси]хінолін-4-іл}окси)-2-метил-1бензофуран-3-карбоксамід, N-циклопропіл-2-метил-6-{[7-(2-піперидин-1ілетокси)хінолін-4-іл]окси}-1-бензофуран-3карбоксамід, 7-фтор-6-[(7-метоксихінолін-4-іл)окси]-2-метилN-(6-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-1-бензофуран-3карбоксамід, 25 82577 26 подальшому втіленні таких способів, X3 означає NH і згаданою кислотою є НСІ. У іншому втіленні представлені способи одержання сполуки, що має структуру Формули (І), де або їх фармацевтично прийнятний сольват або фармацевтично прийнятна сіль. У іншому втіленні, згідно з винаходом, представлені способи одержання сполуки, що має структуру Формули (І), які включає обробку сполуки хіноліну, що має формулу включають (а) обробку карбонової кислоти, що має формулу за допомогою активуючого агента; і (b) взаємодію відповідного продукту з H2NR1a. У подальшому втіленні таких способів, активуючий агент, що вибирають з групи, що включає тіонілхлорид, оксалілхлорид і гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1 -іл)-1,1,3,3тетраметилуронію (HATU). У іншому втіленні представлені способи одержання сполуки, що має структуру Формули (І), які сполуки хіноліну, що включають обробку має формулу сполукою, що має формулу в присутності кислоти. У за допомогою сполуки, що має формулу у присутності основи. Пацієнти, що підлягають лікуванню сполуками формули (І) і фармацевтично прийнятними солями або фармацевтично прийнятними сольватами згаданих сполук згідно із способами даного винаходу включають, наприклад, пацієнтів з таким діагнозом, як псоріаз, доброякісна гіперплазія простати (ВРН), рак легень, рак ока, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і шиї, шкірна або внутрішньоокулярна меланома, рак матки, рак яєчника, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунку, рак ободової кишки, рак молочної залози, гінекологічні пухлини (наприклад, саркома матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрію, цервікальна карцинома, карцинома піхви або карцинома вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак залоз ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, паращитовидних залоз або надниркових залоз), саркоми м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, солідні пухлини у дітей, лімфоцитна лімфома, рак міхура, рак нирки або сечоводу (наприклад, карцинома нирки, ренопельвікальна карцинома) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини спинальних аксонів, гліоми стовбура мозкуфармацевтичної Винахід також стосується або аденоми композиції для лікування гіперпроліферативного гіпофізу). розладу у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятних солей, або фармацевтично прийнятних сольватів згаданих сполук і фармацевтично прийнятний носій. В одному з втілень згадана фармацевтична композиція призначена для лікування раку, такого як, рак мозку, легенів, очей, сквамозно-клітинний рак, рак сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, яєчника, простати, колоректальний рак, рак стравоходу; гінекологічний або рак щитовидної 27 82577 28 мітотичних інгібіторів, алкілувальних агентів, залози. В іншому втіленні згадана фармацевтична антиметаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, композиція призначена для лікування не-ракових інгібіторів фактору росту, інгібіторів клітинного гіперпроліферативного розладу такого як циклу, ензимів, інгібіторів топоізомерази, доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) модифікаторів біологічної відповіді, або простати (наприклад, доброякісна гіпертрофія антигормональних агентів та антиандрогенів. простати). Лікування гіперпроліферативного розладу у Винахід також стосується фармацевтичної ссавця, яке полягає у призначенні згаданому композиції для лікування панкреатитів або ссавцеві терапевтично ефективної кількості захворювань нирок (включаючи проліферативні інгібітора рецептора тирозинкінази VEGF, може гломерулонефрити або діабет-індукована хвороба призвести до тривалого підвищення артеріального нирок) у ссавців, яка містить терапевтично тиску. Сполуки представленого винаходу можуть ефективну кількість сполуки формули (І) або використовуватися в комбінації з антифармацевтично прийнятних солей або гіпертензивними агентами, такими як NORVASC фармацевтично прийнятних сольватів згаданих або PROCARDIA XL, які виробляє фірма Pfizer, сполук і фармацевтично прийнятний носій. для використання в лікуванні Винахід також стосується фармацевтичної гіперпроліферативного розладу у ссавця. Даний винахід також стосується композиції для профілактики імплантації фармацевтичної композиції для лікування бластоцитів у ссавця, яка містить терапевтично захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ефективну кількість сполуки формули (І) або ангіогенезом у ссавця, що містить (а) фармацевтично прийнятних солей або терапевтично ефективну кількість сполуки фармацевтично прийнятних сольватів згаданих формули (І) або фармацевтично прийнятних солей сполук і фармацевтично прийнятний носій. або фармацевтично прийнятних сольватів Винахід також стосується фармацевтичної згаданих сполук, (b) терапевтично ефективну композиції для лікування захворювання, кількість сполуки, солі або сольвату пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у антигіпертензивного агента і (с) фармацевтично ссавця, яка містить терапевтично ефективну прийнятний носій. Даний винахід також стосується кількість сполуки формули (І) або фармацевтично фармацевтичної композиції для лікування прийнятних солей, або фармацевтично захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або прийнятних сольватів згаданих сполук і ангіогенезом у ссавця, що містить (а) фармацевтично прийнятний носій. В одному терапевтично ефективну кількість сполуки втіленні згадана фармацевтична композиція формули (І) або фармацевтично прийнятних солей призначена для лікування захворювання, або фармацевтично прийнятних сольватів вибраного із групи, що складається з пухлинного згаданих сполук, (b) терапевтично ефективну ангіогенезу, хронічного запалення, такого як кількість сполуки, солі або сольвату інгібітора ревматоїдний артрит, атеросклерозу, захворювань шкіри таких як псоріаз, екзема і склеродерма, фактору некрозу пухлини альфа (ФНП-a) і (с) діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії фармацевтичновинахід Даний прийнятний носій. також стосується недоношених, пов'язаної з віком дегенерації фармацевтичної композиції для лікування сітківки, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми захворювання, пов'язаного з небажаним Капоші та яєчника, раку молочної залози, раку ангіогенезом, міграцією ендотеліальних клітин або легень, підшлункової залози, простати, ободової проліферацією ендотеліальних клітин у ссавця, що кишки і епідермоїдного раку. Винахід також стосується способу лікування містить (а) терапевтично ефективну кількість гіперпроліферативного розладу у ссавця, який сполуки формули (І) або фармацевтично полягає у призначенні згаданому ссавцеві прийнятних солей або фармацевтично прийнятних терапевтично ефективної кількості сполуки сольватів згаданих сполук, (b) терапевтично формули (І) або фармацевтично прийнятних солей ефективну кількість сполуки, солі або сольвату або фармацевтично прийнятних сольватів інгібітора NADPH оксидази і (с) фармацевтично згаданих сполук. В одному з втілень згаданий прийнятний носій. Даний винахід також стосується спосіб стосується лікування раку такого як рак фармацевтичної композиції для інгібування мозку, очей, сквамозно-клітинний рак, рак міхура, анормального росту клітин у ссавця, включаючи шлунку, підшлункової залози, молочної залози, людину, що містить сполуку формули (І) або голови, шиї, стравоходу, простати, фармацевтично прийнятні солі, або колоректальний рак, рак легенів, нирок, яєчника, фармацевтично прийнятні сольвати згаданих гінекологічний рак або рак щитовидної залози. В сполук, у кількості, яка є ефективною в інгібуванні іншому втіленні згаданий спосіб стосується фарнезилпротеїнтрансферази і фармацевтично лікування неракового гіперпроліферативного розприйнятний носій. Даний винахід також стосується ладу такого як доброякісна гіперплазія шкіри фармацевтичної композиції для інгібування (наприклад, псоріаз) або простати (наприклад, анормального росту клітин у ссавця, що містить доброякісна гіпертрофія простати (ВРН)). лікування Винахід також стосується способу сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятні гіперпроліферативного розладу у ссавця, який солі, або фармацевтично прийнятні сольвати полягає у призначенні згаданому ссавцеві згаданих сполук, в комбінації з хіміотерапевтичним терапевтично ефективної кількості сполуки агентом, в якій кількості сполуки, солі або сольвату формули (І) або фармацевтично прийнятних солей і хіміотерапевтичного агента є разом ефективними або фармацевтично прийнятних сольватів в інгібуванні анормального росту клітин. Багато згаданих сполук у комбінації з протипухлинним хіміотерапевтичних агентів тепер відомі в цій агентом, вибраним із групи, що складається із галузі. В одному з втілень хіміотерапевтичні агенти 29 82577 30 низькомолекулярну речовину, що специфічно вибрані із групи, що складається з мітотичних зв'язується з плацентарним фактором росту або з інгібіторів, алкілувальних агентів, антиметаболітів, рецептором-1 васкулярно-ендотеліального інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактору фактору росту, антагоністами рецептора-1 росту, інгібіторів клітинного циклу, ензимів, васкулярно-ендотеліального фактору росту або інгібіторів топоізомерази, модифікаторів будь-яким їх фрагментом, -з рибозимом, що біологічної відповіді, антигормональних агентів, спрямований проти нуклеїнових кислот, що наприклад, антиандрогенів. кодують плацентарний фактор росту або Описані сполуки можут бути використані в рецептор-1 васкулярно-ендотеліального фактору способі для попередження або зменшення росту росту і -антисмисловими нуклеїновими кислотами, клітин пухлин, що експресують функціональні що гібридизовані з нуклеїновими кислотами, що рецептори VEGF-1, введенням ефективної кодують плацентарний фактор росту або кількості низькомолекулярного антагоніста рецептор-1 васкулярно-ендотеліального фактору рецептора VEGF-1 для інгібування аутокринного росту. Активні компоненти в таких композиціях, стимулювання і ефективної кількості сполуки можуть бути присутні у вільній формі або у формі Формули (І). Активні компоненти в таких фармацевтичної прийнятної солі і необов'язково, композиціях, можуть бути присутні у вільній формі принаймні, одного фармацевтично прийнятного або у формі фармацевтично прийнятної солі і носія. необов'язково, принаймні одного фармацевтично Описані тут сполуки можуть прийнятного носія. тут Описані сполуки можуть використовуватися в способі інгібування росту використовуватися в комбінації з селективним клітин не солідних пухлин, які стимулюються СОХ-2-інгібітором для одночасного, окремого або лігандом рецептора васкулярно-ендотеліального послідовного застосування. Описані тут сполуки, фактору росту (включаючи, але не обмежуючись можуть також використовуватися в комбінації з VEGFR2 кінази) у ссавців, способі, що включає "короткими", розчинними формами Flk-1/KDR лікування ссавців ефективною кількістю сполуки рецептора для лікування суб'єктів, що хворіють на Формули (І). Описані тут сполуки можуть захворювання або розлад, пов'язані з VEGF. використовуватися в способі інгібування росту Активні компоненти в таких композиціях можуть несолідних пухлин, стимульованих лігандом бути присутні у вільній формі або у формі рецептора васкулярно-ендотеліального фактору фармацевтичної прийнятної солі і необов'язково росту (включаючи, але не обмежуючись VEGFR2 принаймні одного фармацевтично прийнятного кінази) у ссавців, способі, що включає лікування носія. Описані тут сполуки також можуть ссавців ефективною кількістю сполуки Формули (І) використовуватися в комбінації з іншим активним в комбінації з радіаційною терапією. компонентом, який зменшує активність, зв'язує або Описані тут сполуки можуть також інгібує епідермальний фактор росту (EGF). Активні використовуватися в комбінації з G2/M агентами і з компоненти в таких композиціях можуть бути терапевтичними агентами, терапевтична присутні у вільній формі або у формі ефективність яких залежить, принаймні частково, фармацевтичної прийнятної солі і необов'язково від присутності структури інтерналізуючої клітинної принаймні одного фармацевтично прийнятного поверхні на цільовій клітині. Такі G2/M агенти носія. Описані тут сполуки також можуть включають але не обмежуються, вінорелбіну використовуватися для інгібування VEGFтартрат, цисплатин, карбоплатин, паклітаксель, опосередкованого ангіогенезу в тканині за доксорубіцин, 5ФУ (5-фторурацил), доцетаксель, допомогою декількох способів, що включають, але вінбластин, вінкристин, циклофосфамід, апігенін, не обмежуються, взаємодію тканини з інгібітором геністеїн, циклоксазолін. Описані тут сполуки NADPH оксидази і ефективною кількістю сполуки можуть також використовуватися в комбінації з Формули (І), взаємодією тканини з інгібітором субстанціями, що інгібують сигнальну трансдукцію, речовин з реактивноздатними формами кисню опосередковану рецептором Flt-1 VEGF у людини. (ROS) і ефективною кількістю сполуки Формули (І) Описані тут сполуки можуть також або взаємодією тканини з інгібітором супероксиду використовуватися для лікування або дисмутази (СОД) і ефективною кількістю сполуки попередження захворювання, опосередкованого Формули (І). Активні компоненти в таких фактором некрозу пухлини альфа, що включає композиціях можуть бути присутні у вільній формі співвведення антагоніста фактору некрозу пухлиабо у формі фармацевтичної прийнятної солі і ни альфа і ефективної кількості сполуки Формули необов'язково, принаймні, одного фармацевтично (І) пацієнтові. Згадані опосередковані фактором прийнятного носія. Описані тут сполуки можуть також некрозу пухлини захворювання включають, але не використовуватися в комбінації з молекулами, які обмежуються аутоіммунне захворювання, гостре специфічно зв'язуються з плацентарним фактором або хронічне імунне захворювання, запальне росту для супресії або попередження індукованого захворювання і нейродегенеративне захворюплацентарним фактором росту патологічного вання. Даний винахід, крім того, стосується способу ангіогенезу, васкулярного протікання (набряку), інгібування анормального росту клітин у ссавця, легеневої гіпертензії, утворення пухлини та/або який полягає у призначенні згаданому ссавцеві запальних розладів. певної кількості сполуки формули (І) або Описані тут сполуки також можуть фармацевтично прийнятних солей або використовуватися в комбінації з молекулами, фармацевтично прийнятних сольватів згаданих вибраними з групи, що включає: антитіло або сполук у комбінації з радіаційною терапією, в будь-який його фрагмент, що специфічно якому кількість сполуки, солі або сольвату в зв'язується з плацентарним фактором росту, 31 82577 32 патент США №60/148,464 (подана 12 серпня комбінації з радіаційною терапією є ефективною 1999), патент США 5,863,949 (виданий 26 січня для інгібування анормального росту клітин у 1999), Патент США 5,861,510 (виданий 19 січня ссавця. Методики проведення радіаційної терапії 1999) і європейська патентна публікація 780,386 відомі в цій галузі і ці методики можуть (опублікована 25 червня 1997)], всі включені тут як використовуватися у комбінованій терапії, посилання. Переважними ММР-2 і ММР-9 описаній тут. Введення сполуки згідно з винаходом інгібіторами є ті, які мають малу або не мають в цій комбінованій терапії може визначатися як зовсім активності щодо інгібування ММР-1. Більш описано тут. переважними є ті, що селективно інгібують ММР-2 Вважають, що сполуки формули (І) можуть та/або ММР-9 відносно інших матриксних надавати анормальним клітинам більшої металопротеїназ (тобто ММР-1, ММР-3, ММР-4, чутливості до радіаційної терапії з ціллю знищення ММР-5, ММР-6, ММР-7 ММР-8, ММР-10, ММР-11, і/або інгібування росту таких клітин. Відповідно, в ММР-12 і ММР-13). подальшому, даний винахід стосується способу Деякі конкретні приклади інгібіторів ММР, сенситизації анормальних клітин у ссавця при корисних в представленому винаході є лікуванні радіаційною терапією, який полягає у Prinomastat, RO 32-3555, RS 13-0830 і сполуки, призначенні ссавцеві певної кількості сполуки наведені в наступному переліку: 3-[[4-(4формули (І) або фармацевтично прийнятних солей фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1або фармацевтично прийнятних сольватів гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно]пропіонова згаданих сполук, яка є ефективною у сенситизації кислота; гідроксиамід 3-екзо-3-[4-(4анормальних клітин або у підсиленні ефективності фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8лікування радіаційною терапією. Кількість сполуки, оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; солі або сольвату формули (І) в даному способі гідроксиамід (2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4може визначатися згідно зі способами фторбензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3встановлення ефективних кількостей таких сполук, метилпіперидин-2-карбонової кислоти; описаних тут. Даний винахід також стосується способу і гідроксиамід 4-[4-(4фармацевтичної композиції для інгібування фторфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропір анормального росту клітин у ссавця, яка містить ан-4-карбонової кислоти; 3-[[4-(4сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятні фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1солі або фармацевтично прийнятні сольвати гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно]пропіонова згаданих сполук, або мічені ізотопами їх похідні і кислота; гідроксиамід 4-[4-(4певну кількість однієї або більше субстанцій, хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропір вибраних із антиангіогенезних агентів, інгібіторів ан-4-карбонової кислоти; гідроксиамід (R) 3-[4-(4сигнальної трансдукції і антипроліферативних хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідропір агентів. Антиангіогенезні агенти такі як інгібітори ММРан-3-карбонової кислоти; гідроксиамід (2R, 3R) 12 (матриксна металопротеїназа 2), інгібітори ММР[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфоніл]9 (матриксна металопротеїназа 9) і інгібітори СОХ3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової ІІ (циклооксигеназа II) можуть використовуватися в кислоти; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]поєднанні із сполукою формули (І) і (1-гідроксикарбамоїл-1фармацевтичними композиціями, описаними тут. метилетил)аміно]пропіонова кислота; 3-[[4-(4Приклади корисних інгібіторів СОХ-ІІ включають фторфенокси)бензолсульфоніл]-(4CELEBREXÔ (алекоксиб), вальдекоксиб і гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів іл)аміно]пропіонова кислота; гідроксиамід 3-екзо-3матриксної металопротеїнази описані в наступних [4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]-8джерелах: [WO 96/33172 (опублікована 24 жовтня оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; 1996), WO 96/27583 (опублікована 7 березня гідроксиамід 3-ендо-3-[4-(41996), європейська заявка на патент №97304971.1 фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8(подана 8 липня 1997), європейська заявка на оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; і патент №99308617.2 (подана 29 жовтня 1999), WO гідроксиамід (R) 3-[4-(498/07697 (опублікована 26 лютого 1998), WO фторфенокси)бензолсульфоніламіно]тетрагідрофу 98/03516 (опублікована 29 січня 1998), WO ран-3-карбонової кислоти; і фармацевтично 98/34918 (опублікована 13 серпня 1998), WO прийнятні солі і сольвати згаданих сполук. Інші 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), WO агенти проти ангіогенезу, включаючи інші інгібітори 98/33768 (опублікована 6 серпня 1998), WO СОХ-ІІ та інші інгібітори ММР, можуть також 98/30566 (опублікована 16 липня 1998), використовуватися в представленому винаході. європейська патентна публікація 606,046 (опублікована 13 липня 1994), європейська патентна публікація 931,788 (опублікована 28 Даний винахід, крім того, стосується способу липня 1999), WO 90/05719 (опублікована 31 лікування захворювання, пов'язаного з травня 1990), WO 99/52910 (опублікована 21 васкулогенезом або ангіогенезом у ссавця, який жовтня 1999), WO 99/52889 (опублікована 21 полягає у призначенні згаданому ссавцеві жовтня 1999), WO 99/29667 (опублікована 17 терапевтично ефективної кількості сполуки червня 1999), заявка РСТ №РСТ/ІВ98/01113 формули (І) або фармацевтично прийнятних солей (подана 21 липня 1998), європейська заявка на або фармацевтично прийнятних сольватів патент №99302232.1 (подана 25 березня 1999), згаданих сполук, у поєднанні з терапевтично заявка на патент Великобританії 9912961.1 ефективною кількістю антигіпертензивного агента. (подана 3 червня 1999), попередня заявка на 33 82577 34 в наступних джерелах: [WO 98/02434 Сполука формули (І) може також (опублікована 22 січня 1998), WO 99/35146 використовуватися із інгібіторами сигнальної (опублікована 15 липня 1999), WO 99/35132 трансдукції такими як агенти, які можуть інгібувати (опублікована 15 липня 1999), WO 98/02437 відповіді EGFR (рецептор епідермального фактору (опублікована 22 січня 1998), WO 97/13760 росту) такі як антитіла EGFR, антитіла EGF і (опублікована 17 квітня 1997), WO 95/19970 молекули, які є інгібіторами EGFR; інгібітори (опублікована 27 липня 1995), патент США VEGFR (рецептор васкулярно-ендотеліального 5,587,458 (виданий 24 грудня 1996) і патент США фактору росту) такі як органічні молекули або 5,877,305 (виданий 2 березня 1999)], які включені антитіла, які зв'язуються з рецептором VEGF; і тут як посилання. Інгібітори рецептора ЕrbВ2, інгібітори рецептора erbВ2 такі як органічні корисні в даному винаході, також описані в молекули або антитіла, які зв'язуються з [попередній заявці на патент США, № 60/117,341, рецептором erbВ2, наприклад, HERCEPTINÔ поданій 27 січня 1999 і в попередній заявці на (Genentech Inc. Сан-Франциско California, США). патент США №60/117,346, поданій 27 січня 1999], Інгібітори EGFR описані, наприклад, в які наведені тут як посилання. Сполуки, що мають наступних джерелах: [WO 95/19970 (опублікована властивості інгібіторів рецептора erbВ2 і 27 липня 1995), WO 98/14451 (опублікована 9 субстанція, описана у вищезазначених заявках квітня 1998), WO 98/02434 (опублікована 22 січня РСТ, патентах США і заявках на попередній 1998) і патент США 5,747,498 (виданий 5 травня патент США, як і інші сполуки і субстанції, які 1998)] і такі речовини можуть використовуватися в інгібують рецептор erbВ2, можуть даному винаході, як описано тут. EGFR-інгібітори використовуватися із сполуками представленого включають, але не обмежуються наступними: винаходу. моноклональні антитіла С225 і анти-EGFR 22Mab Сполуки винаходу можуть також (ImClone Systems Incorporated of New York, USA) використовуватися з іншими агентами, корисними сполуки ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 в лікуванні анормального росту клітин або раку, (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. включаючи, але не обмежуючись агентами, Annandale, New Jersey, USA) і OLX-103 (Merck & здатними до підсилення протипухлинних імунних Co. Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTCвідповідей таких як CTLA4 антитіла (антиген 310 (Ventech Research) і злитий токсин EGF цитотоксичного лімфоцита 4) і інші агенти, здатні (Seragen Inc. Hopkinton, Массачусетс). Ці і інші до блокування CTLA4; і антипроліферативні EGFR-інгібітори можуть використовуватися в агенти, такі як інші інгібітори представленому винаході. фарнезилпротеїнтрансферази і т.п. Специфічні Інгібітори VEGFR, наприклад, SU-5416 і SUантитіла CTLA4, які можуть використовуватися в 6668 (Sugen Inc. South San Francisco, California, представленому винаході, описані в [попередній USA), може також комбінуватися із сполукою заявці на патент США 60/113,647 (поданій 23 представленого винаходу. Інгібітори VEGFR грудня 1998)], яка включена тут як посилання, описані, наприклад, в наступних джерелах: [WO проте й інші антитіла CTLA4 можуть 99/24440 (опублікована 20 травня 1999), використовуватися в даному винаході. ізотопами Об'єктом винаходу є також мічені міжнародна заявка на патент РСТ/ІВ99/00797 сполуки, які ідентичні сполукам формули (І), але в (подана 3 травня 1999), WO 95/21613 яких фактично один або більше атомів замінені (опублікована 17 серпня 1995), WO 99/61422 атомом, який має атомну масу або масовий (опублікована 2 грудня 1999), патент США номер, відмінний від атомної маси або масового 5,834,504 (виданий 10 листопада 1998), WO номера, що зустрічаються в природі. Приклади 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), ізотопів, які можуть бути введені у сполуки патент США 5,883,113 (виданий 16 березня 1999), винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, патент США 5,886,020 (виданий 23 березня 1999), азоту, окси, фосфору, фтору і хлору такі як 2 Н, 3 Н, патент США 5,792,783 (виданий 11 серпня 1998), 13 С, 14С, 15N, 18О, 170,31Р, 32Р, 35S, 18F і 36СІ, WO 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), WO відповідно. Сполуки представленого винаходу і 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), WO фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук, 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), WO які містять вищезазначені ізотопи та/або інші 98/54093 (опублікована 3 грудня 1998), WO ізотопи інших атомів, є в межах контексту даного 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), WO винаходу. Певні мічені ізотопами сполуки 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999) і WO представленого винаходу, наприклад ті, в яких 98/02437 (опублікована 22 січня 1998)], які включені радіоактивні ізотопи такі як 3 Н і 14С є включені тут як посилання. Іншими прикладами корисними в дослідженні ліків та/або дослідженнях деяких специфічних інгібіторів VEGFR, корисних в по розподіленню тканинного субстрату. Особлива представленому винаході є ІМ862 (Cytran Inc. перевага завдяки легкості їх одержання та Kirkland, Washington, USA); анти-VEGFR моноклоздатності для виявлення надається ізотопам нальні антитіла від Genentech. Inc. South San трітію, тобто 3Н, і вуглецю-14, тобто 14С. Крім того, Francisco, California; і ангіозим, синтетичний заміщення більш важкими ізотопами, як рибозим від Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron наприклад, дейтерієм, тобто 2Н, може мати певні (Emeryville, California). Ці і інші інгібітори VEGFR терапевтичні переваги внаслідок більшої можуть використовуватися в даному винаході як Інгібітори рецептора ЕrbВ2 такі як GW-282974 метаболічної стабільності, наприклад, збільшення (Glaxo Wellcome ріс) і моноклональні антитіла ARописано тут. in vivo періоду напівжиття або зменшення 209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of the Woodlands, дозування і тому може бути переважним в деяких Texas, США) і 2В-1 (Chiron), можуть комбінуватися обставинах. Мічені ізотопами сполуки формули (І) із сполукою винаходу, наприклад, тими, що вказані 35 82577 36 (95% н.е. або н.д.) і найбільш переважно даного винаходу можуть бути взагалі одержані за принаймні 99% (98% н.е. або н.д.). методиками, розкритими у схемах та/або в Крім того, формули охоплюють як прикладах нижче, шляхом заміни доступного сольватовані так і несольватовані форми міченого ізотопом реагента на немічений ізотопом ідентифікованих структур. Наприклад, Формула І реагент. включає сполуки вказаної структури як в Сполуки формули (І) або фармацевтично гідратованій, так і в негідратованій формах. Інші прийнятні солі або фармацевтично прийнятні приклади сольватів включають структури в сольвати згаданих сполук, кожні незалежно, комбінації з ізопропанолом, етанолом, метанолом, можуть також використовуватися в паліативній ДМСО, етилацетатом, оцтовою кислотою, або неоад'ювантній/ад'ювантній терапії для етаноламіном. У випадку, коли агенти є твердими полегшення симптомів, пов'язаних з речовинами, фахівцю цієї галузі зрозуміло, що захворюваннями, вказаними тут, як і симптомів, сполуки і солі, згідно з винаходом, можуть існувати пов'язаних з анормальним ростом клітин. Така в різних кристалічних або поліморфних формах, терапія може бути монотерапією або в комбінації з всі з яких знаходяться в межах представленого хіміотерапією та/або імунотерапією. винаходу і конкретної формули. Якщо замісники безпосередньо не сумісні зі Визначення способами синтезу даного винаходу, замісник Використовувані в описі заявки наступні може бути захищений відповідною захисною терміни мають наступні значення, якщо не групою, яка є стабільною в реакційних умовах, які зазначено інакше. використовуються в цих способах. Захисна група Терміни "містить" та "включає" може бути видалена на відповідному етапі використовуються у відкритому, необмеженому реакційної послідовності, для одержання бажаної значенні. Термін "анормальний ріст клітин" і проміжної сполуки або цільової сполуки. Відповідні "гіперпроліферативний розлад" використовуються захисні групи і способи захисту і зняття захисту в цій заявці як еквівалентні. різних замісників що використовують такі "Анормальний ріст клітин", в даному контексті, прийнятні захисні групи добре відомі фахівцям у стосується росту клітин, що не залежить від даній галузі; приклади яких можуть бути знайдені в нормальних регуляторних механізмів (наприклад, [Т. Greene і P. Wuts, Protectin Groups in Chemical втрата контактного інгібування), включаючи Sunthesis (Захисні групи в хімічному синтезі) (3 анормальний ріст нормальних клітин і ріст видання), John Wiley & Sons, NY (1999)], які анормальних клітин. Сюди входить, але не наведені тут як посилання. В деяких випадках обмежується, анормальний ріст: (1) пухлинних замісник може бути, зокрема, вибраний як реагент клітин (пухлин), як доброякісних, так і злоякісних, відповідно до умов реакції, що використовуються в що експресуються активованим Ras онкогеном; (2) способах даного винаходу. Згідно з цими пухлинних клітин, як доброякісних, так і злоякісних, обставинами, реакційні умови перетворюють в яких Ras протеїн активізований в результаті вибраний замісник у інший замісник, який є онкогенної мутації в іншому гені; (3) доброякісних і придатним для використання як проміжна сполука злоякісних клітин інших проліферативних в способах даного винаходу або є бажаним захворювань, при яких відбувається аберантна замісником у цільовій сполуці даного винаходу. активація Ras. Прикладами таких доброякісних Сполуки представленого винаходу можуть проліферативних захворювань є псоріаз, мати асиметричні атоми вуглецю. Такі доброякісна гіпертрофія простати, людський вірус діастереоізомерні суміші можуть бути розділені на (HPV) папіломи і рестеноз. "Анормальний ріст індивідуальні діастереоізомери на підставі їх клітин" також відноситься до і включає фізичних хімічних відмінностей способами, анормальний ріст клітин, як доброякісних, так і відомими в даній галузі, наприклад, злоякісних, спричинений дією хроматографією або фракційною кристалізацією. фарнезилпротеїнтрансферази. алкіл, арил або Термін "ацил" включає Енантіомери можуть бути розділені за допомогою гетероарил замісники, що приєднані до сполуки перетворення енантіомерних сумішей в через карбонільну групу (наприклад, -С(О)-алкіл, діастереоізомерну суміш за допомогою реакції з С(О)-арил і т.п.). відповідною оптично активною сполукою Термін "ациламіно" стосується ацильного (наприклад, спиртом), відділенням діастереомерів радикалу, приєднаного до аміноабо і перетворенням (наприклад, гідролізом) алкіламіногрупи і включає -C(O)-NH2 і -C(O)-NRR' індивідуальних діастереомерів у відповідні чисті групи, де R і R' мають ті ж значення як і для енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи алкіламіно. "ацилокси" стосується естерної групи Термін діастереомерні суміші і чисті енантіомери OC(O)-R, де R означає Н, алкіл, алкеніл, алкініл вважаються частиною винаходу. Сполуки представленого винаходу можуть в або арил. певних випадках існувати, як таутомери. Даний Термін "алкеніл" включає алкільні залишки, що винахід стосується використання всіх таких мають принаймні один вуглець-вуглецевий таутомерів і їх сумішей. подвійний зв'язок, включно з Ε і Ζ ізомерами Переважно, сполуки даного винаходу згаданого алкенільного залишку. Термін також використовуються у формі, яка є принаймні на включає циклоалкільні залишки, що мають 90% оптично чистою, це форма, яка містить принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний принаймні 90% єдиного ізомеру (80% надлишку зв'язок, тобто, циклоалкеніл. Приклади енантіомеру ("н.е.") або надлишку діастереомеру алкенільних радикалів включають етеніл, ("н.д."), більш переважно принаймні 95% (90% н.е. пропеніл, бутеніл, 1,4-бутадієніл, циклопентеніл, або н.д.), навіть більш переважно принаймні 97,5% циклогексеніл, проп-2-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 37 82577 38 подвійні зв'язки. Приклади ароматичних залишків гексеніл, проп-2-еніл, бут-2-еніл, бут-3-еніл, 2включають, без обмеження, арильні або метилпроп-2-еніл, гекс-2-еніл і подібні. Алкенільна гетероарильні кільцеві системи. група може бути необов'язково заміщеною. Термін "арил" (Ar) означає органічний радикал, Термін "алкенілен" стосується двовалентного одержаний з моноциклічного або поліциклічного нерозгалуженого ланцюга, розгалуженого ланцюга ароматичного вуглеводню видаленням одного або циклічної насиченої аліфатичної групи, що атому водню, такого як феніл або нафтил. містить принаймні один вуглець-вуглецевий Переважні арильні групи мають від 4 до 20 подвійний зв'язок і включає Ε і Ζ ізомери згаданого кільцевих атомів і більш переважно від 6 до 14 алкеніленового залишку. Алкініленова група може кільцевих атомів. Арильна група може бути бути необов'язково заміщеною. необов'язково заміщеною. Ілюстративні приклади Термін "алкокси" означає О-алкільну групу. арильних груп включають наступні залишки: Приклади алкокси радикалів включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і їм подібні. Термін "алкіл" означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужені, циклічні або розгалужені залишки. "Алкільна" група можле включати необов'язковий вуглецьвуглецевий подвійний або потрійний зв'язок, де алкільна група містить принаймні два атоми вуглецю. Для циклоалкільних залишків необхідно принаймні три атоми вуглецю. Приклади Термін "арилокси" означає арил-О-. нерозгалужених або розгалужених алкільних Термін "арилтіо" означає арилтіорадикал, радикалів включають метил (Me), етил (Et), нарил-S-. пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, Термін "карбамоїл" або "карбамат" стосується трет-бутил, трет-аміл, пентил, ізопентил, гексил, групи -О-С(О) -NRR', де R і R' незалежно вибрані з гептил, октил і їм подібні. Алкільна група може водню, алкільних і арильних груп; і R і R' взяті бути необов'язково заміщеною. разом можуть утворювати циклічну кільцеву Термін "алкіламіно" стосується -NRR' групи, де систему. Термін "карбоцикліл" включає необов'язково R і R' незалежно вибрані з водню (однак, R і R' не заміщений циклоалкільний і арильний залишки. можуть обидва бути воднем), алкільної і арильної Термін "карбоцикліл" також включає груп; або R і R', взяті разом, можуть утворювати циклоалкенільні залишки, що мають принаймні циклічну кільцеву систему. один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "алкілен" відноситься до Термін "карбоксиестери" стосується -C(O)OR, двовалентного нерозгалуженого ланцюга, де R оначає алкіл або арил. розгалуженого ланцюга або циклічної насиченої Термін "циклоалкіл" стосується аліфатичної групи. Остання група може також моноциклічного або поліциклічного радикалу, який відноситися до більш специфічної групи такої як містить тільки атоми вуглецю і водню і може бути циклоалкіленова група. Алкіленова група може насиченим, частково ненасиченим або повністю бути необов'язково заміщеною. ненасиченим. Циклоалкільна група може бути Термін "алкілтіо" окремо або в комбінації необов'язково заміщеною. Переважні стосується необов'язково заміщеного циклоалкільні групи включають групи, що мають алкілтіорадикалу, алкіл-S-. від трьох до дванадцяти кільцевих атомів, більш Термін "алкініл" стосується нерозгалужених і переважно від 5 до 10 кільцевих атомів. розгалужених ланцюгових алкінільних груп, що Ілюстративні приклади циклоалкільних груп мають від двох до дванадцяти атомів вуглецю, включають наступні залишки: переважно від 2 до 6 атомів вуглецю і більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Ілюстративні алкінільні групи включають проп-2-ініл, бут-2-иніл, бут-3-иніл, 2-метилбут-2-иніл, гекс-2-иніл і їм подібні. Алкільна група може бути необов'язково заміщеною. Термін "амід" стосується радикалу -С(О) N(R')(R"), де R' і R" кожен незалежно вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, -ОН, алкокси, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, арилу має значення визначені вище; або R' і R' циклізуються разом з азотом, з одержанням Термін "гало" або "галоген" означає фтор, гетероциклоалкілу або гетероарилу. хлор, бром або йод. Переважними галогрупами є Термін "аміно" стосується -NH2 групи. фтор, хлор і бром. Термін "антинеопластичний агент" стосується Терміни галоалкіл, галоалкеніл, галоалкініл і агентів здатних до інгібування або попередження галоалкокси включають алкільні, алкенільні, росту неоплазмів або контролю дозрівання і алкінільні і алкокси структури, що заміщені однією проліферації злоякісних (ракових) клітин. або більше галогрупами або їх комбінаціями. Термін "ароматичний" стосується сполук або Терміни "гетероалкіл" "гетероалкеніл" і залишків, що містять численні кон'юговані, "гетероалкініл" включають необов'язково 39 82577 40 заміщений алкільний, алкенільний і алкінільний птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, радикали і які мають один або більше атомів фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, скелету вибраних з атома іншого, ніж вуглець, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, наприклад, кисню, азоту, сірки, фосфору або їх хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. комбінацій. Згадані вище групи, які одержуються з груп Термін "гетероарил" (гетероAr) стосується перерахованих вище, можуть бути приєднані, як арильної групи, яка включає один або більше це можливо, по атомах С або N. Наприклад, група, кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і що одержується з піролу може бути пірол-1-іл (Nсірки. Гетероарильна група, може бути приєднаний) або пірол-3-іл (С-приєднаний). Крім необов'язково заміщеною. Поліциклічна того, група, одержана з імідазолу, може бути гетероарильна група може бути конденсованою імідазол-1-ільною або імідазол-3-ільною (обидви або неконденсованою. Ілюстративні приклади N-приєднані) або імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або арильних груп включають наступні залишки: імідазол-5-іл (всі С-приєднані). Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані циклічні системи і циклічні системи заміщені одним або двома оксо (=O) залишками такими як піролідин-2он. Гетероциклільна група, може бути необов'язково заміщеною. Термін "гетероциклічна" включає як гетероциклоалкільну, так і гетероарильну групи. "Гетероциклоалкільна" група означає циклоалкільну групу, яка включає принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки. Радикали, можуть бути конденсовані з арилом або гетероарилом. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають Термін "гетероцикл" стосується ароматичних і неароматичних гетероциклічних груп, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, кожен з яких вибраний з атомів О, S і N, де кожна гетероциклічна група має 4-10 атомів в цій циклічній системі і при умові, що згадане кільце згаданої групи не містить двох сусідніх атомів О або S. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, що мають тільки 4 атоми в їх циклічній системі, але ароматичні гетероциклічні групи повинні містити принаймні 5 атомів в їх циклічній системі. Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані циклічні системи. Прикладом 4членної гетероциклічної групи є азетидиніл (одержаний з азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл. Прикладом 6членної гетероциклічної групи є піридил і прикладом 10-членної гетероциклічної групи є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидініл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3-піролініл,індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, 3H-індоліл і хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тіазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, циноліл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тіазиніл, ізоіндоліл, Терміни "5-членна гетероциклічна", "5- або 6членна гетероциклічна", 5-8-членна гетероциклічна", 5-10-членна гетероциклічна" або 5-13-членна гетероциклічна" включає ароматичні і неароматичні гетероциклічні групи, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, кожен з яких вибраний О, S і N, де кожна гетероциклічна група має від 5, 6, 5 до 8, від 5 до 10 або від 5 до 13 атомів в кожній циклічній системі, відповідно. Термін "членне кільце" може включати будьяку циклічну структуру. Термін "членний" означає число атомів скелету, які складають кільце. Тому, наприклад, циклогексил, піридин, піран і тіопіран є 6-членними кільцями і циклопентил, пірол, фуран і тіофен є 5-членними кільцями. Термін "неоплазм" визначений, як в Stedman's Medical Dictionary 25th Edition (1990) і стосується анормальної тканини, яка росте через клітинну проліферацію швидше, ніж нормальна і продовжує зростати після припинення стимулів, які ініціювали ріст новоутворення. Неоплазми показують часткову або повну відсутність структурної організації і функціональної координації, у порівнянні з нормальною тканиною і зазвичай 41 82577 42 ексціпієнтів включають, але не обмежуються утворюють чітку масу тканини, яка, може бути або карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри і доброякісною (доброякісна пухлина) або види крохмалю, похідні целюлози, желатин, злоякісною (рак). рослинні олії і поліетиленгліколі. Термін "необов'язково заміщені" означає Термін "фармацевтично прийнятна сіль" групи, що можуть бути заміщеними або означає сіль, яка зберігає біологічну ефективність незаміщеними. Якщо заміщені, замісники вільних кислот і основ конкретної сполуки і, яка не "необов'язково заміщених" груп можуть включати є біологічно або інакше небажаною. Сполука без обмеження, один або більше замісників винаходу може мати достатньо кислотну, незалежно вибраних з наступних груп або достатньо основну або обидві функціональні визначених їх підгруп: (С1-С6)алкільних, (С2групи, так і відповідно реагувати з будь-якою С6)алкенільних, (С2-С6)алкінільних, (С1кількістю неорганічних або органічних основ, і С6)гетероалкільних, (С1-С6)галоалкільних, (С2неорганічних і органічних кислот до утворення С6)галоалкенільних, (С2-С6)галоалкінільних, (С3фармацевтично прийнятної солі. Приклади С6)циклоалкільних, фенільних, (С1-С6)алкокси, фармацевтично прийнятних солей включають фенокси, (С1-С6)галоалкокси, аміно, (С1солі, одержані реакцією сполук представленого С6)алкіламіно, (С1-С6)алкілтіо, феніл-S-, оксо, (С1винаходу з мінеральною або органічною кислотою С6)карбоксиестерних, (С1-С6)карбоксамідо, (С1або неорганічною основою, як наприклад, солі, що С6)ацилокси, Н, галогену, СН, NO2, NH2, N3, включають сульфати, піросульфати, бісульфати, NHCH3, N(CH3)2 , SH, SCH3, O, OCH3, OCF3, СН3, сульфіти, бісульфіти, фосфати, CF3, С(О)СН3, СО2СН3, СО2Н, C(O)NH2, піридинілу, моногідрофосфати, дигідрофосфати, тіофену, фуранілу, (С1-С6)карбамату і (С1метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, С6)сечовини. Необов'язково заміщена група може йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, бути незаміщеною (наприклад, -СН2СН3), повністю каприлати, акрилати, форміати, ізобутірати, заміщеною (наприклад, -CF2CF3), монозаміщеною капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, (наприклад, -CH2CH2F) або заміщеною зі ступенем малонати, сукцинати, суберати, себакати, заміщення від повністю заміщеної до фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6монозаміщеної (наприклад, -CH2CF3). діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, Термін "оксо" означає "О" групу. динітробензоати, гідроксибензоати, Термін "пергало" стосується групи, де кожний метоксибензоати, фталати, сульфонати, С-Н зв'язок був замінений С-гало зв'язком на ксиленсульфонати, фенілацетати, аліфатичній або арильній групі. Приклади фенілпропіонати, фенілбутірати, цитрати, лактати, пергалоалкільних груп включають -CF3 і -CFCI 2. Термін «заміщений», в даному контексті g-гідроксибутірати, гліколяти, тартрати, означає, що дана група, наприклад, алкільна група метансульфонати, згідно з винаходом є основою, Якщо сполука пропансульфонати, нафталені т.п., може нести один або більше замісників. бажану фармацевтично прийнятну сіль можна 1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати і Термін "уреїл" або "сечовина" стосується одержати манделати. будь-яким загальноприйнятним групи -N(R)-C(O)-NR'R'', де R, R' і R'' незалежно способом у цій галузі, наприклад, обробкою вибрані з водню, алкілу, арилу; і, де кожний з R-R', вільної основи неорганічною кислотою, такою як R'-R'', або R-R'' взяті разом можуть утворювати хлорводнева кислота, бромводнева кислота, циклічну кільцеву систему. сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна Фармацевтичні рецептури і композиції кислота і тому подібні або органічною кислотою, На додаток до сполук Формули (І), винахід такою як оцтова кислота, фенілоцтова кислота, включає N-оксиди, фармацевтично прийнятні пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна сольвати і фармацевтично прийнятні солі таких кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, сполук і сольватів. гідроксималеїнова кислота, ізетіонова кислота, Термін «фармацевтично прийнятний» означає бурштинова кислота, манделова кислота, фармакологічно прийнятний і суттєво нетоксичний фумарова кислота, малонова кислота, для призначення суб'єкту агент. піровиноградна кислота, щавелева кислота, Термін "фармакологічна композиція" гліколева кислота, саліцилова кислота, стосується суміші однієї або більше сполук, піранозидинова кислота, такі як глюкуронова описаних тут, або їх фізіологічно прийнятних солей кислота або галактуронова кислота, альфаз іншими хімічними компонентами такими як гідроксикислота, така як лимонна кислота або фізіологічно прийнятні носії та/або ексціпієнти. винна кислота, амінокислота, така як аспрагінова Ціллю фармакологічної композиції є полегшення кислота або глутамінова кислота, ароматична введення сполуки до організму. кислота, такі як бензойна кислота, 2Термін "фізіологічно прийнятний носій" ацетоксибензойна кислота або корична кислота, стосується носія або розріджувача, який не сульфонова кислота, така як п-толуолсульфонова викликає суттєвого або інакше неприйнятного кислота, метансульфонова кислота або подразнення організму і не усувають до етансульфонова кислота з винаходом є кислотою, Якщо сполука згідно або подібні. недопустимої міри біологічної активності і бажану фармацевтично прийнятну сіль можна властивостіпризначеної сполуки. одержати будь-яким придатним способом, Термін "ексціпієнт" загалом стосується наприклад, обробкою вільної кислоти субстанції, зазвичай інертної субстанції, доданої неорганічною або органічною основою, такою як до фармакологічної композиції або інакше такої, амін (первинний, вторинний або третинний), що використовується як носій для подальшого гідроксид лужного металу або гідроксид полегшення введення сполуки. Приклади лужноземельного металу або їм подібними. 43 82577 44 для збільшення дії іншого терапевтичного агента в Ілюстративні приклади придатних солей бажаній системі (включно, шляхом тільки включають органічні солі, які одержують з наведення прикладу, в клітині пухлини пацієнта). амінокислот, таких як гліцин і аргінін, амоній, При застосуванні у пацієнта, кількості, ефективні карбонати, бікарбонати, первинні, вторинні і для цього застосування, залежатимуть від третинні аміни і циклічні аміни такі як бензиламіни, серйозності і протікання проліферативного піролідини, піперидин, морфолін і піперазин і розладу (включаючи, але не обмежуючись, рак), неорганічні солі одержані з натрію, кальцію, калію, попередню терапію, стан здоров'я пацієнта і магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і відповіді на лікарські засоби і оцінку лікаря. Такі літію. терапевтично підсилювально-ефективні кількості, Фармацевтичні композиції, згідно з винаходом, визначені експериментальним шляхом, добре можуть альтернативно або додатково до сполуки відомі фахівцю даної галузі. Формули (І) містити, як активний компонент, Як тільки відбувається покращення станів фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Такі пацієнтів, при необхідності, призначається сполуки і солі іноді називаються тут, як "активні підтримування дози. Згодом, дозування або агенти" або "агенти." частота введення, або обидва, можуть бути Зрозуміло, що будь-яка форма сольвату зменшені, як функція симптомів, до рівня, при (наприклад, гідрат) сполук формули (І) може якому зберігається покращення проліферативного використовуватися для цілей представленого розладу або стану. Коли симптоми полегшуються винаходу. Терапевтично ефективні кількості активних до бажаного рівню, лікування можна припинити. агентів, згідно з винаходом, можуть Проте, пацієнти можуть вимагати періодичного використовуватися для лікування захворювань, лікування на довготривалій основі при будь-якому опосередкованих модуляцією або регуляцією повторенні симптомів захворювання. протеїнкіназ. "Ефективна кількість" означає Кількість даного агента, яка відповідатиме кількість агента, яка суттєво інгібує проліферацію такій кількості, варіюватиметься в залежності від та/або попереджує де-диференціацію факторів, таких як, конкретна сполука, стан еукаріотичної клітини, наприклад, ссавця, комах, захворювання і його серйозність, особливості рослин або грибкових клітин і є ефективною для, (наприклад, вага) суб'єкта, який потребує наприклад, конкретного терапевтичного лікування. лікування, але, проте, може визначатися Композиції, що містять описану тут звичайним способами, відомими в даній галузі, сполуку(сполуки) можуть призначатися для залежно від умов, включаючи, наприклад, профілактичного та/або терапевтичного лікування. конкретний агент, шлях введення, стан, який При терапевтичному застосуванні, композиції лікують, суб'єкт, якого лікують. "Лікування" призначаються пацієнтові, який вже страждає від означає, принаймні, послаблення стану проліферативного розладу або стану (включаючи, захворювання у суб'єкта, такого як ссавець але не обмежуючись, рак), як викладено вище, в (наприклад, людина), який уражений, принаймні кількості, достатній для лікування або принаймні частково, активністю однієї або більше кіназ, часткового припинення симптомів проліферативнаприклад протеїнкіназами такими як ного розладу або стану. Кількість необхідну для тирозинкінази і включає: профілактику досягнення такої дії, визначають, як "терапевтично захворювання, особливо, коли ссавець має ефективну кількість або дозу". Кількості, ефективні схильність до захворювання, але яке ще не для такого застосування, залежатимуть від діагностується; модулювання та/або інгібування серйозності і протікання проліферативного стану захворювання; та/або полегшення стану Перевага надається агентам, які сильніше розладу або стану, попередньої терапії, стану захворювання. регулюють, модулюють або інгібують клітинну здоров'я пацієнта і відповіді на лікарські засоби і проліферацію. Перевага надається певним оцінки лікаря. У профілактичних застосуваннях, механізмам інгібування активності протеїнкінази, композиції, що містять описані тут сполуки пов'язаної з комплексами CDK, серед інших, і тим, призначаються пацієнтові, який є схильним до або які інгібують ангіогенез та/або запалення. іншим чином має ризик до появи конкретного Представлений винахід, крім того, спрямований на проліферативного розладу або стану. Таку способи модулювання або інгібування активності кількість визначають як "профілактично ефективну протеїнкінази, наприклад, в тканині ссавця, за кількість або дозу". При такому застосуванні, точні допомогою введення сполуки Формули (І). кількості також залежать від стану здоров'я Активність агентів як антипроліферативних легко пацієнта, ваги і т. п. Такі терапевтично ефективні вимірюється відомими способами, наприклад, або профілактично ефективні кількості, визначені використанням цілих культур клітин у тесті МТТ. експериментальним шляхом, добре відомі Активність сполук Формули (І) як модуляторів фахівцю даної галузі (наприклад, клінічне активності протеїнкінази такої як активності кіназ, випробування підвищення дози). Терміни "підсилюють" або "підсилення" може вимірюватися будь-яким із способів, означає підвищення або продовження як в дії так і доступних фахівцям у даній галузі, включаючи in в тривалості бажаного ефекту. Таким чином, по vivo та/або in vitro дослідження. Приклади відношенню до підсилення дії терапевтичних відповідних досліджень для вимірювання агентів, термін "підсилення", стосується здатності активності включають такі, що описані в до підвищення або продовження, як в дії так і в [міжнародній заявці на патент з номером публікації тривалості дії інших терапевтичних агентів в WO 99/21845; Parast та інші Biochemistry, 37, системі (наприклад, клітині пухлини). 16788-16801 (1998); Connell-Crowley і Harpes, Cell "Підсилювально-ефективна кількість", в даному Cycle: Materials and Methods (Michele Pagano, під контексті, стосується кількості, яка є необхідною 45 82577 46 співрозчинників. Приклади прийнятних ред. Springer, Берлін, Німеччина) (1995); в співрозчинників включають, але не обмежуються міжнародній заявці на патент з номером публікації наступними: спирт, пропіленгліколь, WO 97/34876; і міжнародній заявці на патент з поліетиленгліколь 300, полісорбат 80, гліцерин і т. номером публікації WO 96/14843]. Ці властивості п. в концентраціях від 0 до 60% загального об'єму. можуть оцінюватися, наприклад, за допомогою В прикладі втілення сполука Формули (І) використання однієї або більше біологічних розчинена в ДМСО і розведена водою. Композиція процедур тестування, викладених в прикладах може також бути у формі розчину солі активного нижче. інгредієнта у прийнятному водному носії такому як Активні агенти винаходу можуть бути вода або ізотонічний розчин солі або розчин сформовані у фармацевтичні композиції, як декстрози. описано нижче. Фармацевтичні композиції даного Буде оцінено, що фактичні дозування агентів, винаходу містять ефективну модулювальну, що використовуються в композиціях даного регулювальну або інгібувальну кількість сполуки винаходу, варіюватимуться згідно специфічних Формули І і інертний фармацевтично прийнятний складових, що використовуються, зокрема, носій або розріджувач. В одному з втілень утвореної композиції, способу введення і місця і фармацевтичних композицій ефективні рівні суб'єкта, якого лікують. Оптимальні дозування для агентів сполук Формули (І) представлені так, щоб даного набору умов можуть з'ясовуватися забезпечити терапевтичний ефект, включаючи фахівцем у даній галузі, використовуючи антипроліферативну здатність. "Ефективні рівні" загальноприйнятні тести для визначення доз, означають рівні, при яких проліферація інгібується зважаючи на експериментальні дані для агента. або контролюється. Ці композиції виготовляються Для орального введення, наприклад, щоденна у формі однократної дози, прийнятної для способу використовувана доза загалом становить від введення, наприклад, парентерального або приблизно 0,001 до приблизно 1000мг/кг ваги тіла, орального. Формули (І) може призначатись в Сполука з курсами лікування, повторюваними через загальноприйнятній дозованій формі, виготовленій відповідні інтервали. Композиції винаходу можуть виготовлятися комбінуванням терапевтично ефективної кількості загальновідомими способами для виготовлення агента (наприклад, сполука Формули І) як фармацевтичних композицій, наприклад, активного компонента з відповідними використовуючи загальноприйнятні методики такі фармацевтичними носіями або розріджувачами як змішування, розчинення, грануляція, згідно з загальноприйнятими процедурами. Ці дражування, розтирання в порошок, емульгування, процедури можуть включати змішування, інкапсуляція, включення або ліофілізація. грануляцію і компресування або розчинення Фармацевтичні композиції можуть бути компонентів, відповідно до бажаного препарата. виготовлені загальновідомими способами, Фармацевтичний носій, що використовується, використовуючи один або більше фізіологічно може бути або у твердій формі, або рідким. прийнятних носіїв, які вибираються з ексціпієнтів і Прикладами твердих носіїв є лактоза, цукроза, допоміжних речовин, які полегшують обробку тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат активних сполук в препарати, які магнію, стеаринова кислота і подібні. Прикладами використовуються як фармацевтичні. від вибраного Відповідна композиція залежить рідких носіїв є сироп, арахісове масло, оливкове шляху введення. Для ін'єкції агенти винаходу масло, вода і подібні. Так само, носій або можуть бути утворені у формі водних розчинів, розріджувач може включати речовину, що переважно у фізіологічно прийнятних буферах затримує вивільнення або вивільняє в залежності таких як розчин Хенкса, розчин Рінгера або від часу, відому в даній галузі, як наприклад, фізіологічний сольовий буфер. Для введення гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат через слизову оболонку, використовується самостійно або з воском, етилцелюлозою, прийнятний пенетрант. Такі пенетранти гідроксипропілметилцелюлозою, загальновідомі в даній галузі. метилметакрилатом і подібними. різноманітність Може використовуватись Для перорального введення, сполуки можуть фармацевтичних форм. Тому, якщо бути утворені комбінуванням сполук з використовується твердий носій, препарат може фармацевтично прийнятними носіями, відомими в бути таблетованим, у твердій желатиновій капсулі, даній галузі. Такі носії дозволяють, сполукам у вигляді порошку або пілюлі або у формі таблетки винаходу бути утвореними у вигляді таблеток, і пастилки. Кількість твердого носія може пілюль, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, пасти, варіюватися, але загалом буде від приблизно 25мг зависей, суспензій і подібних, для перорального до приблизно 1г. Якщо використовується рідкий застосування пацієнтом, якого лікують. носій, препарат буде у формі сиропу, емульсії, Фармацевтичні препарати для перорального м'якої желатинової капсули, стерильного застосування можуть бути отримані, ін'єкційного розчину або суспензії в ампулі або використовуючи твердий ексціпієнт в домішці з флаконі або неводної рідкої суспензії. активним інгредієнтом (агентом), необов'язково з Для одержання стабільної гідросолюбільної розмелюванням утвореної суміші і обробкою дозованої форми, фармацевтично прийнятна сіль суміші гранул після додавання відповідних сполуки Формули (І) може бути розчинена у допоміжних речовин, якщо бажано, до одержання водному розчині органічної або неорганічної ядер таблеток або драже. Прийнятні ексціпієнти кислоти такої як 0,3М розчин бурштинової або включають: наповнювачі такі як цукри, включаючи лимонної кислоти. Якщо форма солюбільної солі лактозу, цукрозу, маніт або сорбіт; і препарати не доступна, агент може бути розчинений у целюлози, наприклад, кукурудзяний крохмаль, відповідному співрозчиннику або комбінації 47 82577 48 розчини агентів у водорозчинній формі. Крім того, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, суспензії агентів можуть бути виготовлені як картопляний крохмаль, желатин, камідь, прийнятні масляні ін'єкційні суспензії. Прийнятні метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ліофільні розчинники або носії включають жирні натрій-карбоксиметилцелюлозу або масла такі як сезамове масло або синтетичні полівінілпіролідон (ПВП). Якщо бажано, можуть естери жирних кислот такі як етилолеат або додаватися дезінтегранти такі як тригліцериди, або ліпосоми. Водні ін'єкційні поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або суспензії можуть містити речовини, які збільшують альгінова кислота або її сіль така як альгінат в'язкість суспензії такі як натрій натрію. карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Ядра драже забезпечують прийнятними Необов'язково, суспензії можуть також містити оболонками. Для цієї цілі можуть прийнятні стабілізатори або агенти, які збільшують використовуватися концентровані цукрові розчини, здатність до розчинення сполук для виготовлення які можуть необов'язково містити гуміарабік, розчинів високої концентрації. полівінілпіролідон, гель Carbopol, Для застосування в офтальмологічній практиці поліетиленгліколь та/або діоксид титану, агент доставляється у фармацевтично лакувальні розчини і прийнятні органічні прийнятному офтальмологічному носії, такому, розчинники або суміші розчинників. Барвники або щоб сполука підтримувалась в контакті з пігменти можуть додаватись до оболонок таблеток поверхнею ока достатній період часу, що дозволяє або драже для розрізнення різних комбінацій сполуці проникати в рогівку і інтраокулярно, агентів. Фармацевтичні препарати, які можуть наприклад, в передню камеру, задню камеру, використовуватися перорально, включають склоподібне тіло, внутрішньоочну рідину, рідину придатні капсули з припасованими кришечками, склоподібного тіла, рогівку/ціліарну оболонку, зроблені з желатину, як і м'які желатинові капсули і райдужну оболонку, кришталик ока, судинну пластифікатор такий як гліцерин або сорбіт. Тверді оболонку/сітківку і склеру. Фармацевтично желатинові капсули з припасованими кришечками прийнятний офтальмологічний носій може бути у можуть містити агенти в суміші із наповнювачами вигляді мазі, рослинної олії або інкапсульованого такими як лактоза, зв'язуючі такі як крохмалі, матеріалу. Сполука, згідно з винаходом, може та/або лубриканти такі як тальк або стеарат магнію також вводитись безпосередньо в рідину і, необов'язково, стабілізатори. У м'яких капсулах склоподібного тіла і внутрішньоокулярну рідину. агенти можуть бути розчинені або суспендовані у Агенти можуть також призначатися в поєднанні з прийнятних рідинах таких як жирні масла, рідкий іншими загальноприйнятними терапіями парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім того, офтальмологічних захворювань, такими як можуть додаватися стабілізатори. Всі композиції фотодинамічна терапія (ФДТ). Альтернативно, агенти можуть знаходитися у для перорального введення повинні знаходитися в формі порошка для відновлення з відповідним дозах, прийнятних для такого введення. Для носієм, наприклад, стерильною апірогенною букального введення композиції приймають форму водою перед використанням. Сполуки можуть таблеток або пастилок, одержаних стандартними також бути у вигляді ректальних композицій таких способами. як супозиторії або утримуючі клізми, наприклад, Для інтраназального або інгаляційного такі, що містять загальноприйнятні супозиторні введення сполуки для використання згідно з основи такі як масло какао або інші гліцериди. винаходом звичайно доставляють у формі На додаток до композицій, описаних вище, аерозолю, представленого упаковками під тиском агенти можуть також бути утворені як депоабо небулайзером, із застосуванням відповідного препарати. Такі пролонговані композиції можуть пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, призначатися імплантацією (наприклад, підшкірно трихлорфторметану, трихлорфторметану, або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовою дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або ін'єкцією. Тому, наприклад, сполуки можуть бути іншого прийнятного газу. У разі аерозолю під утворені з відповідними полімерними або тиском одиниця дозування може визначатися за гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді допомогою клапана, щоб доставити виміряну емульсії в прийнятному маслі) або іоно-обмінними кількість. Капсули і картриджі з желатину для висмолами, або як низькорозчинні похідні, користання в інгаляторі або інсуфляторі можуть наприклад, як низькорозчинна сіль. містити порошкоподібну суміш сполуки і відповідну Прикладом фармацевтичного носія для порошкову основу таку як лактоза або крохмаль. гідрофобних сполук є співрозчинна система, яка Сполуки можуть бути введені в рецептуру для містить бензиловий спирт, неполярну поверхневопарентерального введення шляхом ін'єкції, активну речовину, органічний полімер, що наприклад, болюсною ін'єкцією або безперервним змішується з водою і водну фазу. Співрозчинна вливанням. Композиції для ін'єкції можуть бути система може бути співрозчинною системою VPD. представлені у одиничній дозованій формі, VPD є розчином 3% мас/об бензилового спирту, наприклад, в ампулах або у вигляді багатодозових 8% мас/об неполярної поверхнево-активного контейнерів з доданим консервантом. Композиції полісорбату 80 і 65% мас/об поліетиленгліколю можуть бути у таких формах, як суспензії, розчини 300, доведеного до об'єму абсолютним етанолом. або емульсії в масляному або водному Співрозчинна система VPD (VPD:5W) містить VPD, розчинниках і можуть містити допоміжні агенти такі розведений 1:1 5% декстрозою в водному розчині. як суспенгатори, стабілізатори та/або диспергатоЦя співрозчинна система добре розчиняє ри. Фармацевтичні композиції для гідрофобні сполуки і має низьку токсичність при парентерального введення включають водні 49 82577 50 системному введенні. Природно, пропорції Агенти, що взаємодіють з ДНК, включають співрозчинної системи можуть значно варіюватися алкілувальні агенти такі як цисплатин, без руйнування особливостей розчинності і циклофосфамід, алтретамін; агенти, що токсичності. До того ж, ідентичність співрозчинних розривають нитку ДНК такі як блеоміцин; компонентів може варіюватися: наприклад, замість інтеркалюючі інгібітори топоізомерази II, полісорбату 80 можуть використовуватися інші наприклад, дактиноміцин і доксорубіцин; низько-токсичні неполярні поверхнево-активні неінтеркалюючі інгібітори топоізомерази II такі як речовини; може варіюватися розмір частинок етопозид і теніпозид; і речовини, що зв'язуються з поліетиленгліколю; інші біосумісні полімери малим жолобком ДНК, як наприклад, плікаміцин. можуть замінити поліетиленгліколь, наприклад, Алкілувальні агенти, можуть утворювати полівінілпіролідон; і інші цукри або полісахариди ковалентні хімічні адукти з клітинною ДНК, РНК можуть замінюватися декстрозою. або молекулами білків або з більш маленькими Альтернативно, можуть використовуватися амінокислотами, глутадіоном або подібними інші системи доставки для гідрофобних хімікатами. Приклади типових алкілувальних фармацевтичних сполук. Ліпосоми і емульсії є агентів включають, але не обмежуються, азотвідомими прикладами розчинників або носіїв іприти такі як хлорамбуцил, циклофосфамід, доставки для гідрофобних ліків. Певні органічні ізофамід, мехлоретамін, мелфалан, урацил-іприт; розчинники такі як диметилсульфоксид, також азиридин такий як тіотепа; метансульфонатні можуть застосовуватися, хоча, звичайно за естери такі як бусульфан; нітрозосечовини такі як рахунок більшої токсичності. Крім того, сполуки кармустин, ломустин, стрептозоцин; платинові можуть доставлятися, використовуючи систему комплекси такі як цисплатин, карбоплатин; тривалого вивільнення такі як напівпроникні біовідновний алкілувальний агент такий як матриці твердих гідрофобних полімерів, що мітоміцин і прокарбозин, дакарбазин і алтретамін. містять терапевтичний агент. Різні матеріали Агенти, що розривають нитку ДНК включають, тривалого вивільнення створені і відомі фахівцям наприклад, блеоміцин. топоізомерази II можуть Інгібітори ДНК у даній галузі. Капсули тривалого вивільнення включати наступні інтеркалятори: амсакрин, можуть, залежно від їх хімічної природи, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин вивільняти сполуки протягом декількох тижнів, аж (адріаміцин), ідарубіцин і мітоксантрон; також як і до понад 100 днів. Залежно від хімічної природи і неінтеркалятори такі як етопозид і теніпозид. біологічної стабільності терапевтичного реагента, Прикладом речовини, що зв'язується з малим можуть використовуватися додаткові стратегії для жолобком ДНК є плікаміцин. стабілізації протеїну. композиції також можуть Фармацевтичні Антиметаболіти загалом взаємодіють з містити прийнятні твердо- або гелево-фазні носії продукцією нуклеїнових кислот і таким чином з або ексціпієнти. Приклади таких носіїв або ростом клітин завдяки одному з двох головних ексціпієнтів включають карбонат кальцію, фосфат механізмів дії. Певні лікарські засоби інгібують кальцію, цукри, крохмалі, похідні целюлози, продукування дезоксирибонуклеозид желатин і полімери такі як поліетиленгліколі. трифосфатів, які є прекурсорами для синтезу ДНК, Деякі із сполук винаходу можуть бути тому інгібують реплікацію ДНК. Приклади цих представлені як солі з фармацевтично сумісними сполук є аналогами пуринів або піримідинів і протиіонами. Фармацевтично сумісні солі можуть включені в анаболічні нуклеотидні шляхи. Ці бути утворені з багатьма кислотами, включно аналоги потім заміщують в ДНК або РНК їх хлороводневою, сірчаною, оцтовою, молочною, нормальні фрагменти. Антиметаболіти, що корисні як винною, яблучною, бурштиновою і т.п. Солі мають хіміотерапевтичні агенти, включають, але не тенденцію до більшої розчинності у водному або обмежуються: антагоністи фолієвої кислоти такі як іншому протонному розчиннику, ніж відповідні метотрексат і триметрексат; антагоністи вільно-основні форми. піримідину такі як фторурацил, фтордеоксиуридин, Агенти, згідно з винаходом, можуть бути СВ3717, азацитидин, цитарабін і флоксуридин; корисними у комбінації з відомими протираковими антагоністи пурину такі як меркаптопурин, 6агентами такими як: агенти, що взаємодіють з тіогуанін, флударабін, пентостатин; і інгібітори ДНК, такими як цисплатин або доксорубіцин; інгібірибонуклеозидредуктази такі як гідроксисечовина. тори топоізомерази II такі як етопозид; інгібітори Агенти, що взаємодіють з тубуліном шляхом топоізомерази І такі як СРТ-11 або топотекан; зв'язування з специфічними сайтами на тубуліні, агенти взаємодії з тубуліном такі як паклітаксель, білку, який полімеризується для утворення доцетаксель або епотілон; гормональні агенти такі мікротрубочкового апарату клітини. Мікротрубочки як тамоксифен; інгібітори тимідилатсинтази такі як є основними структурними одиницями клітин і 5-фторураціл; і антиметаболіти такі як необхідні для поділу клітин. Ці терапевтичні агенти метотрексат. Вони можуть призначатися разом порушують утворення мікротрубочок. Зразкові або послідовно і, коли призначаються послідовно, агенти, що взаємодіють з тубуліном, включають агенти можуть призначатися або до, або після вінкристин і вінбластин, обидва є алкалоїдами і введення відомого протиракового або паклітаксел (Таксол). цитотоксичного агента. Термін "хіміотерапевтичний агент", в даному Гормональні агенти також корисні в лікуванні контексті, включає, наприклад, гормональні раків і пухлин, але рідко, тільки у разі В-клітинної агенти, антиметаболіти, агенти, що взаємодіють з злоякісної неоплазії. Вони використовуються в ДНК, агенти взаємодії з тубуліном, та інші такі як здатних до сприймання гормонів пухлинах і аспаргіназа або гідроксисечовини. зазвичай походять з природних джерел. Гормональні агенти включають, але не 51 82577 52 прикладах, але фахівець визнає, що описані обмежуються, естрогени, кон'юговані естрогени і хімічні реакції можуть бути адаптовані для етинілестрадіол і діетилстилбестерол, одержання цілого ряду інших хлортрианизен і іденестрол; прогестини такі як антипроліферативних агентів або інгібіторів гідроксипрогестерону капроат, протеїнкінази згідно з винаходом. Наприклад, медроксипрогестерон і мегестрол; і андрогени такі синтез сполук, які не є прикладом, згідно з як тестостерон, тестостерону пропіонат; винаходом, може успішно виконуватися флуоксиместерон і метилтестостерон. модифікаціями, відомими фахівцям у даній галузі, Адренокортикостероїди одержують з наприклад, за допомогою відповідного захисту адренокортизолу або адреногідрокортизону взаємодіючих груп шляхом заміни на інші природного походження і використовують для прийнятні реагенти, відомі в даній галузі, або лікування В-клітинної злоякісної неоплазії. Вони шляхом створення звичайних модифікацій використовуються через як їх протизапальну дію реакційних умов. Альтернативно, інші реакції, також як і здатність деяких з них до інгібування розкриті тут або загальновідомі в даній галузі, мітотичного поділу і для припинення синтезу ДНК. будуть визнані як придатні для одержання інших Ці сполуки включають, але не обмежуються, сполук винаходу. преднізон, дексаметазон, метилпреднізолон і Сполуки Формули (І) можуть діяти як преднізолон. вивільняють лютеїнізуючий гормон Агенти, що антагоністи VEGFR2. Не спираючись на будь-якою або антагоністи гонадотропін-рілізінгу, специфічну теорію вважається, що зв'язані кільця використовуються перш за все для лікування раку забезпечують сприятливу просторову будову і простати. Такі агенти включають лейпроліду електростатичну комплементарність в активному ацетат і гозереліну ацетат. Вони попереджують сайті цільового протеїну: присутність хінолінового біосинтез стероїдів в тестах. залишку забезпечує структурні переваги, що Антигормональні антигени включають, ілюструються введенням етернозв'язаних наприклад, антиестрогенові агенти такі як солюбілізованих груп у 6 або 7-положенні тамоксифен, антиандрогени такі як флутамід; і хінолінового кільця (наведеного нижче): агенти проти гормонів кори надниркових залоз такі як мітотан і аміноглутетимід. Інші агенти включають гідроксисечовину (яка діє перш за все через інгібування ферменту рибонуклеотидредуктази) і аспарагіназу (фермент аспарагіну, який перетворює аспарагін на аспарагінову кислоту і таким чином інгібує синтез білка). рамки терапії протираковими агентами В включені радіомічені антитіла, що включають, але не обмежуються, ZEVALINÔ (IDEC Крім того, не спираючись на будь-яку Pharmaceuticals Corp.) і BexxarÔ (Согіха, Inc.); специфічну теорію, фізико-хімічні зміни в використання будь-якого іншого радіоізотопу результаті введення замісників у 6 і 7 положення (наприклад, 90Y і 131І), зв'язаного з антитілом або хінолінового кільця включають, але не фрагментом антитіла, який розпізнає антиген, що обмежуються: підвищену водорозчинність і експресується неоплазмом; зовнішнє променеве селективність (проти FGF) одержаних сполук і випромінювання або будь-який інший спосіб сприятливої зміни в фармако-кінетиці, динаміці і призначення радіотерапії пацієнту. метаболічних (PDM) властивостях. Крім того, в рамки терапії протираковими В прикладах, описаних нижче, якщо не агентами включені цитотоксини, що включають, зазначено інакше, всі температури вказані в але не обмежуються, антитіло або фрагмент градусах Цельсія і всі частини і відсотки є антитіла, зв'язаний з цитотоксином або будь-який масовими. Реагенти були отримані від інший спосіб для селективної доставки цитотоксикомерційних постачальників таких як хімічна чного агента до пухлинної клітини. компанія Aldrich або Lancaster Synthesis Ltd. і виКрім того, в рамки терапії протираковими користовувалися без подальшого очищення, якщо агентами включені селективні способи для не було вказано інакше. Тетрагідрофуран (ТГФ), пошкодження ДНК або будь-який спосіб для доΝ,Ν-диметилформамід (ДМФ), дихлорметан, толуставки тепла до пухлинних клітин, включно, ол і діоксан були придбані у Aldrich в безпечних шляхом тільки наведення прикладу, наночастинки. герметичних флаконах і використані загальноКрім того, в рамки терапії протираковими прийнятно. Всі розчинники були очищені з агентами включено використання немічених використання стандартних способів, добре антитіл або фрагментів антитіл, здатних до відомих фахівцям у даній галузі, якщо не було знищення або виснаження клітин пухлин, включно, вказано інакше. Реакції, викладені нижче, були виконані шляхом тільки наведення прикладу, RITUXANÔ загалом під позитивним тиском аргону або азоту, (IDEC Pharmaceuticals Corp. I DEC) і HERCEPTINÔ або в сушильній камері при температурі (Genentech). навколишнього середовища (за винятком інших Агенти можуть бути отримані з використанням станів), в безводних розчинниках і реакційні колби реакційних шляхів і схем синтезу, як описано були з підібраними гумовими перегородками для нижче, застостовуючи загальні методики, відомі в введення субстратів і реагентів через шприц. даній галузі з використанням доступних вихідних Скляний посуд висушували у сушильній печі матеріалів. Одержання переважних сполук даного та/або жаровій печі. Аналітичну тонкошарову винаходу детально описано в наступних 53 82577 54 хроматографію (ТШХ) здійснювали на скляних пластинах з нанесеним шаром силікагелю 60 F 254 Analtech (0,25мм) та елюювали розчинниками з відповідним співвідношенням (о/о) і вказували де необхідно. Реакції аналізувались за допомогою ТШХ і припинялись при закінченні вихідної речовини. Візуалізацію пластинок ТШХ здійснювали зі спреем п-анісальдегіду або фосфомолібденовою кислотою (Aldrich Chemical 20ваг% в етанолі) і активізували нагріванням. Завершення зазвичай здійснювали за допомогою подвоєння реакційного об'єму реакційним розчинником або екстракційним розчинником і наступним промиванням вказаними водними розчинами, використовуючи 25% об'єм екстракційного об'єму, якщо не вказано інакше. Розчини продукту висушували над безводним Na2SO4 перед фільтруванням та випарюванням розчинників під зменшеним тиском на ротаційному У цій схемі R є R6 замісником, як визначено випарнику і вказували, що розчинники видаляли у згідно з Формулою (І). Посилання: [1). J. Am. Chem. вакуумі. Колонкову флеш-хроматографію [Still та Soc, 68, 1204-1208 (1946). 2). J. Am. Chem. Soc, 68, ін., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] здійснювали, 113-116, 1946]. використовуючи флеш-силікагель Baker (47A. Одержання Сполуки I-D 61мкм) і співвідношення силікагель:твердий Суміш заміщеного аніліну l-А (1 екв.) і матеріал від приблизно 20:1 до 50:1, якщо не діетил(етоксиметилен)малонату І-В (1екв.) вказано інакше. Гідрогеноліз здійснювали при поміщали в круглодонну колбу і нагрівали в тиску, вказаному в прикладах, або при тиску масляній бані. Коли температура масляної бані навколишнього середовища. досягала ~135°С утворювався EtOH і збирався за 1 Н-ЯМР спектри були записані на приборі допомогою конденсатору. Реакційну суміш Bruker, що працював при 300МГц і 13С-ЯМР нагрівали при 160°С протягом 40 хвилин з спектри, були записані при 75МГц. Спектри ЯМР одержанням І-С. Реакційну колбу видаляли з були отримані, як розчини CDCI 3 (вказані у млн.ч.), масляної бані. До колби додавали феніловий етер використовуючи хлороформ як стандарт (в об'ємі, що дорівнює приблизно двом об'ємам (7,25млн.ч. і 77,00млн.ч.) або CD3OD (3,4 і реакційної суміші). Реакційну колбу поміщали в 4,8млн.ч. і 49,3млн.ч.), або тетраметилсилан масляну баню, яку підігрівали до 270°С. Реакційну (0,00млн.ч.), коли прийнятно. Інші ЯМР розчинники суміш перемішували і нагрівали до 240-245°С використовувалися при необхідності. Коли були (температура реагентів усередині колби) протягом одержані чисельні піки, використовувались 15 хвилин. Реакційну колбу видаляли з нагрівання наступні скорочення: с (синглет), д (дуплет), т і повільно виливали в гексан. Сполуку I-D збирали (триплет), м (мультиплет), ш (широкий), дд (дуплет фільтруванням і промивали гексаном для дуплетів), дт (дуплет триплетів). Константи видалення фенілового етеру. Вихіди реакцій взаємодії, коли надані, наведені в герцах (Гц). сполук I-А - I-D зазвичай знаходяться в діапазоні Інфрачервоні (ІЧ) спектри були записані на від 60 до 90%. B. Одержання Сполуки l-Е спектрометрі Perkin-Elmer FT-IR як чисті масла, Розчин сполуки I-D (5г) і KОН (3екв.) в 60мл пілюлі KBr, або як розчини CDCI 3, і наведені як Н2О/ОН (СН2)2ОН (1:1) поміщали в герметичну хвильові числа (см-1). Мас-спектри отримували з посудину (ХР-500 Plus посудина). Реакційну суміш використанням LSIMS або електророзпиленням. нагрівали в мікрохвильовій пічці (Мікрохвильова Всі температури плавлення (Т.пл.) не Система MARS 5) при 200°С, при тиску 220-240psi коригувались. протягом 30 хвилин. Реакційну суміш Загальні схеми синтезу, використовувані для охолоджували до кімнатної температури і одержання аналогів хіноліну наливали в Н2О (100мл). Розчин підкислювали за допомогою 2N НСІ до показника рН~6, насичували Схема І: Загальне одержання аналогів 4за допомогою NaCI і екстрагували за допомогою хлорхіноліну (I-F) ТГФ (3X200мл). Об'єднаний масляний шар промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію і концентрували, з одержанням сполуки I-Е (>80% вихід). С. Одержання Сполуки I-F Сполуку 1-Е розчиняли в чистому РОСІ3 (надлишку). Розчин нагрівали до кипіння протягом 2 годин. Надлишкову кількість РОСІ 3 видаляли випаровуванням у вакуумі. Залишок підлуговували за допомогою NH4OH і екстрагували за допомогою EtOAc. Органічний шар концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової 55 82577 56 хроматографії, з використанням суміші 3:1-1:1 Et3N (3екв.) і відповідний амін. Розчин гексан/EtOAc, з одержанням сполуки I-F (70-90%). перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, екстрагували за допомогою EtOAc, Схема II: Загальне одержання аналогів промивали (насиченим водним розчином хлориду (хінолін-4-іл)окси-1-бензофурану (або натрію) і концентрували. Залишок очищували за бензотюфену, або індолу) (ІІ-С) допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з використанням 2-10% МеОН /СН2СІ 2 або за допомогою ВЕРХ (20-70% CH3CN/H2O), з одержанням сполуки IV-B. (іі) Спосіб ІV(іi) До розчину сполуки IV-A (1екв.) в дихлорметані додавали оксалілхлорид (5екв.) при кімнатній температурі. Розчин перемішували протягом 1 години і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані. До Розчин 4-хлорхіноліну ІІ-А (1екв.), 4одержаного розчину додавали Et3N (3екв.) гідроксилбензофурану (де X=О) ІІ-В (1екв.) і відповідний амін. Розчин перемішували при Cs2CO3 (1,5-2екв.) в сухому ДМСО нагрівали до кімнатній температурі протягом 30 хвилин, 120-130°С протягом 2 годин. Розчин темноекстрагували за допомогою EtOAc, промивали коричневого кольору екстрагували за допомогою (насиченим водним розчином хлориду натрію) і EtOAc. Органічний шар промивали за допомогою концентрували. Залишок очищували за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію, колонкової хроматографії на силікагелі, з сушили (MgSO4) і концентрували. Залишок використанням 2-10% МеОН /СН2СІ 2 або за очищували за допомогою колонкової допомогою ВЕРХ (20-70% CH3CN/H2O), з хроматографії на силікагелі, з використанням 2-5% одержанням сполуки IV-B. (ііі) Спосіб ІV(ііі) МеОН в СН2СІ 2, з одержанням сполуки ІІ-С з 50До розчину сполуки IV-A (1екв.) в ДМФ 90% виходом. додавали Et3N (1,5екв.) і HATU (1,2екв.) при Схема III: Загальне одержання (індол-5кімнатній температурі. Після перемішування іл)хінолін-4-аміну (ІІІ-С) протягом 10 хвилин до розчину додавали відповідний амін. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, екстрагували за допомогою EtOAc, промивали (насиченим водним розчином хлориду натрію) і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з використанням 2-10% МеОН/СН2СІ 2 або за допомогою ВЕРХ (20-70% CH3CN/H2O), з Розчин 4-хлорхіноліну ІІІ-А (1екв.), 5-аміно-N,2одержанням сполуки IV-B. Приклади диметил-1Н-індол-1-карбоксаміду ІІІ-В (1екв.) і НСІ Приклад 1 в діоксані (1,0екв.) в суміші розчинників Одержання N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)-7EtOH/СІСН2СН2СІ (1:1) нагрівали до 80-90°С від 2 (трифторметил)хінолін-4-аміну до 6 годин. Розчин екстрагували за допомогою EtOAc. Органічний шар промивали за допомогою насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили (MgSO4) і концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з використанням 2-5% МеОН в СН2СІ 2, з одержанням сполуки ІІІ-С з 5090% виходом. Схема IV: Загальне одержання аналогів карбоксаміду (IV-B) Цю сполуку одержували відповідно до схеми синтезу, відображеної і описаної нижче. (і) Спосіб ІV(і) Сполуку IV-A (1екв.) нагрівали до кипіння в чистому SOCI 2 (надлишку) протягом 2 хвилин. Надлишкову кількість SOCI2 видаляли випаровуванням у вакуумі. Залишок розчиняли в дихлорметані. До одержаного розчину додавали Суспензію 4-хлор-7-(трифторметил)хіноліну 1А (158мг, 0,68ммоль), 2-метил-1Н-індол-5-аміну 1В (100мг, 0,68ммоль) і 4N НСІ в діоксані (0,25мл, 1,0ммоль) в суміші розчинників (EtOH /дихлоретан, 1:1, 6мл) нагрівали до 90°С в герметичній пробірці 57 82577 58 протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і Цю сполуку одержували з використанням розчиняли в 2мл ДМСО. Розчин очищували за методик аналогічних описаним в Прикладі 1 і допомогою ВЕРХ (DionexSystem, 20-60% Схемі III. 1 CH3CN/H2O більше 30 хвилин). Одержували 40мг Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d млн. ч. 2,44 (с, N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)-73Η) 2,83 (с, 3Η) 7,40 (м, 1H) 7,54 (м, 1H) 7,74 (с, (трифторметил)хінолін-4-аміну 1. 1H) 7,85 (с, 1H) 8,12 (с, 1H) 8,46 (с, 1H) 8,53 (д, 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d млн. ч. 2,50 (с, J=9,42Гц, 1H) 9,88 (с, 1H). РХ/МС (ХІАТ, 3H) 6,26 (с, 1H) 6,75 (д, J=5,46Гц, 1H) 7,08 (д, позитивний): 366,1 (М+Н). J=8,48Гц, 1H) 7,46 (м, 2Η) 7,87 (д, J=8,85Гц, 1H) Приклад 5 8,24 (с, 1H) 8,54 (д, J=5,27Гц, 1H) 8,77 (с, 1H) 9,32 Одержання 6-гідрокси-N,2-диметил-1(с, 1H) 11,14 (с, 1H). РХ/МС (ХІАТ, позитивний): бензофуран-3-карбоксаміду 342,1 (М+Н). Приклад 2 Одержання 8-хлор-N-(2-метил-1Н-індол-5іл)хінолін-4-аміну Цю сполуку одержували відповідно до схеми синтезу, відображеної і описаної нижче. Цю сполуку одержували за допомогою методик аналогічних описаним в Прикладі 1. 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d млн. ч. 2,58 (с, 3Η) 6,33 (с, 1H) 6,78 (д, J=5,46Гц, 1H) 7,16 (м, 1H) 7,53 (м, 1H) 7,62 (д, J=7,35Гц, 1H) 8,04 (д, J=7,35Гц, 1H) 8,59 (м, 2H) 9,21 (с, 1H) 11,21 (с, 1H). РХ/МС (ХІАТ, позитивний): 308,1 (М+Н). Приклад 3 Одержання N-(2-метил-1Н-індол-5-іл)хінолін-4аміну Цю сполуку одержували з використанням методик аналогічних описаним в Прикладі 1 і Схемі III. 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d млн. ч. 2,15 (с, 3Η) 5,89 (с, 1H) 6,32 (м, 1H) 6,73 (д, J=8,10Гц, 1H) 7,09 (д, J=6,97Гц, 2Η) 7,23 (с, 1H) 7,40 (д, J=8,10Гц, 1H) 7,59 (с, 1H) 8,11 (м, 2H) 8,64 (с, 1H) 10,76 (с, 1H). РХ/МС (ХІАТ, позитивний): 274,1 (М+Н). Приклад 4 Одержання 5-[(7-хлорхіназолін-4-іл)аміно]-N,2диметил-1Н-індол-1-карбоксаміду І 2 (40,9г, 161,1ммоль) розчиняли в СНСІ 3 (850мл) при перемішуванні більше 1 години. Розчин повільно додавали в реакційну суміш 3метоксифенолу 5-А (20г, 161,1ммоль) і трифторацетату срібла в 200мл СНСІ 3 більше 1,5 годин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат промивали за допомогою 5% Na2S2O3 (500мл), насиченого NaHCO3, насиченого водного розчину хлориду натрію, сушили над MgSO4 і концентрували. Неочищену суміш розтирали з тетрахлоридом вуглецю, з одержанням 2-йод-5метоксифенолу 5-В (13,6г), у вигляді твердої речовини білого кольору. Неочищені продукти, що залишилися, очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи за допомогою СН2СІ 2, з одержанням 28,2г сполуки 5В. Розчин сполуки 5-В (14,6г, 58,5ммоль), Cul (0,56г, 2,9ммоль), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилгуанідину (74мл, 585ммоль) і дихлорбіс(трифенілфосфіну) паладію (II) (3,9г, 5,5ммоль) в 200мл безводного ДМФ охолоджували до -78°С. Одержану суміш барботували газоподібним проліном протягом 25 хвилин. Для уловлювання проліну встановлювали балон. Реакційну суміш перемішували протягом 17 годин, залишали нагріватися від температури 78°С до кімнатної. Розчин наливали в 200мл води і екстрагували за допомогою EtOAc, промивали водою, насиченим водним розчином хлориду натрію і сушили над MgSO4. За допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююванням з використанням суміші гексан/етилацетат (9:1), одержували 6-метокси-2метил-1-бензофуран 5-С (4,4г, 46% вихід). 59 82577 60 Суспензію АІСІ 3 (18г, 135ммоль) в дихлорметані (250мл) охолоджували до 0°С. До цієї суспензії додавали оксалілхлорид (12мл, 135ммоль) і перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали розчин 5-С (4,38г, 27ммоль) в 100мл дихлорметану протягом більше 10 хвилин. Баню з льодом видаляли. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 2 годин при Суміш 3-йоданіліну 6-А (10г, 45,6ммоль) і кімнатній температурі. Реакційну суміш наливали в діетил(етоксиметилен)малонату 6-В (10г, насичений NaCI/лід і відділяли. Водний шар 45,6ммоль) нагрівали в масляній бані до 150°С екстрагували за допомогою СН2СІ 2. Об'єднаний протягом 40 хвилин. Реакційну суміш повільно органічний шар сушили над MgSO4 і наливали в 500мл EtOH при перемішуванні. Діетил концентрували, з одержанням неочищеної суміші {[(3-йодфеніл)аміно]метилен}малонат 6-С (14,5г, сполуки 5-D (6,5г). необроблену суміш 5-D (6,5г) Без очищення, 88% вихід) збирали фільтруванням у вигляді осаду розчиняли в 50мл ТГФ. До одержаного розчину білого кольору. додавали розчин метиламіну (68мл, 2,0Μ в ТГФ). Сполуку 6-С (14,5г) поміщали в круглодонну Реакційну суміш перемішували при кімнатній колбу, обладнану уловлювачем, для збирання температурі протягом 1 години. Реакційну суміш EtOH, що виробляється під час реакції. У колбу екстрагували за допомогою EtOAc, промивали додавали феніловий етер (60мл). Після нагрівання насиченим водним розчином хлориду натрію, суспензії до 230°С розчин ставав прозорим і сушили (MgSO4), концентрували і очищували за утворювався EtOH. Реакційну суміш залишали при допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи стоянні при 240-250°С протягом 45 хвилин, за допомогою СН2СІ2/EtOAc (2:1), з одержанням охолоджували до 160°С і повільно наливали в сполуки 5-Е (3,38г, 57% вихід з 5-С). 600мл гексану. Етил 4-гідрокси-7-йодхінолін-3Розчин 5-Е (3,38г, 15,4ммоль) в 50мл карбоксилат 6-D (11,1г, 87% вихід) осаджували, дихлорметану охолоджували до -5°С. До фільтрували, промивали за допомогою гексану (2 одержаного розчину додавали ВВr3 (31мл, рази) і сушили. 30,8ммоль) в СН2СІ 2 (1,0М). Розчин перемішували Сполуку 6-D (6,0г) обробляли за допомогою при -5°С протягом 1 години. Додавали додаткові 20% LiOH (100мл) в суміші розчинників МеОН 15мл розчину ВВr3 і реакційну суміш перемішували (100мл) і ТГФ (30мл) при кімнатній температурі протягом 1 години при 0°С. Розчин наливали в протягом ночі. Розчин підкислювали за допомогою насичений NaHCO3/лід. Потім відділяли органічний АсОН. За допомогою фільтрування одержували 4шар. Водний шар екстрагували за допомогою гідрокси-7-йодхінолін-3-карбонову кислоту 6-Е EtOAc. Об'єднаний органічний шар промивали (5,6г, 100% вихід), у вигляді твердої речовини. (насиченим водним розчином хлориду натрію), Сполуку 6-Е (5,5г) поміщали у 100мл сушили над MgSO4 і концентрували, з одержанням круглодонну колбу і нагрівали у атмосфері N2 в вказаної в заголовку сполуки 5 (3,16г, 99%), у масляній бані до 280°С протягом 15 хвилин. вигляді твердої речовини. Одержували 7-йодхінолін-4-ол 6-F (4,6г, 99% Посилання: [Het. 45 (6), 1997, 1137]. вихід), у вигляді твердої речовини. Приклад 6 Сполуку 6-F (4,5г) розчиняли в 30мл РОСІ 3. Одержання 6-[(7-йодхінолін-4-іл)окси]-N,2Розчин нагрівали до кипіння протягом 2 годин. диметил-1-бензофуран-3-карбоксаміду Надлишкову кількість РОСІ3 видаляли випаровуванням у вакуумі. Залишок підлуговували за допомогою NH4OH і екстрагували за допомогою EtOAc. Органічний шар концентрували, з одержанням 3,95г (80% вихід) 4-хлор-7йодхіноліну 6-G, у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Суміш сполуки 6-G (500мг, 1,7ммоль), 6гідрокси-N,2-диметил-1-бензофуран-3карбоксаміду 6-Н (354мг, 1,7ммоль) (продукт Прикладу 5) і Cs2CO3 (920мг, 2,6ммоль) в ДМСО (5мл) нагрівали до 120°С протягом 1 години. РозЦю сполуку одержували відповідно до схеми чин екстрагували за допомогою колонкової синтезу, відображеної і описаної нижче. хроматографії на силікагелі, елююючи з використанням суміші гексан/етилацетат (від 3:1 до 1:1), з одержанням вказаної в заголову сполуки 6 (427мг, 54% вихід). 1Н ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d) d млн. ч. 2,67 (с, 3Η) 3,00 (д, J=4,90Гц, 3H) 5,82 (с, 1H) 6,48 (д, J=5,27Гц, 1H) 7,07 (дд, J=8,57, 2,17Гц, 1H) 7,23 (д, J=2,07Гц, 1H) 7,81 (дд, J=8,76, 1,60Гц, 1H) 8,04 (д, J=8,85Гц, 1H) 8,51 (д, J=1,32Гц, 1H) 8,56 (д, J=5,27Гц, 1H). РХ/МС (ΧΙΑΤ, позитивний): 459,0 (М+Н). Приклад 7