Похідні хіноліну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та лікарський засіб на їх основі

1. Сполуки загальної формули (І) C2 2 (19) 1 3 70944 4 вище, шля хом взаємодії ефірного похідного хіноляють собою натрій, калій та кальцій, а органічні лінкарбонової кислоти формули (ІІ) катіони являють собою моноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, морфолін та подібні R5 OR4 O R5 OR4 O R' до них. O N R" R' + H 19. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється R R" N N O N O тим, що R5 вибирають з групи MeS та EtS. R CH3 CH3 20. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється II III тим, що R являє собою метил, при тому, що щоI найменше один із замісників R' та R" не є воднем. з аніліном формули (ІІІ), в придатному розчиннику, 21. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється такому як толуол, ксилол або подібні до них. 16. Спосіб одержання сполуки загальної формули тим, що R являє собою етил або пропіл, при тому, (І), де R, R', R", R4 та R5 є такими, як визначено що R' та R" обидва являють собою водень. вище, при якому проводять реакцію хінолінкарбо22. Спосіб за пп. 17 або 18, який відрізняється тим, що сполука являє собою N-н-пропіл-N-фенілнової кислоти загальної формули (IV) з аніліном 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2загальної формули (ІІІ), R5 OR4 O оксохінолін-3-карбоксамід. R5 OR4 O R' 23. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється OH R' SOCl2 N R" + H R" тим, що сполука являє собою N-метил-N-(4N NEt3 R N O N O R трифторметилфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5CH3 CH3 тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. III IV I 24. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється з використанням придатного зв’язуючого реагента, тим, що сполука являє собою N-метил-N-(2,4переважно карбодііміду або хлористого тіонілу в дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1присутності триетиламіну і придатного розчинника, метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. такого як дихлорметан. 25. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється 17. Спосіб лікування ссавця, що страждає на затим, що сполука являє собою N-метил-N-(2,5хворювання, які виникають внаслідок патологічнодифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1го запалення або аутоімунітету, який полягає у метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід. введенні названому ссавцеві сполуки загальної 26. Спосіб за пп.17 або 18, який відрізняється формули (І) тим, що сполука являє собою N-н-пропіл-N-фенілR5 OR4 O 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-метилсульфініл-1-метилR' 2-оксохінолін-3-карбоксамід. N R" 27. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування сса(І) R вців, які страждають на розсіяний склероз. N O 28. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссаC H3 вців, які страждають на інсулінзалежний цукровий , діабет. де 29. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссаR вибирають з групи: Me, Et, н-Pr, ізо-Pr, н-Bu, ізовців, які страждають на системний червоний вовBu, втор-Bu та аліл; чак. R' вибирають з групи: водень, Me, MeO, фтор, 30. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссахлор, бром, CF3 та OCHxF y; вців, які страждають на ревматоїдний артрит. R" вибирають з групи: водень та фтор, за умови, 31. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссащо R" являє собою фтор, коли R' являє собою вців, які страждають на запальне захворювання фтор, і далі, що коли R' та R" обидва являють сокишечнику. бою водень, то R не є метилом. 32. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссаR4 вибирають з групи: водень або фармацевтично вців, які страждають на псоріаз. прийнятні неорганічні та оргінічні катіони; 33. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссаR5 вибирають з групи: MeS, EtS, н-PrS, ізо-PrS, вців, які страждають на запальне респіраторне MeSO, EtSO, MeSO 2 та EtSO 2; захворювання, таке як астма. де x=0-2; 34. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссаy=1-3 за умови, що вців, які страждають на атеросклероз. x+y=3; 35. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссата Me - метил, Et - етил, Pr - пропіл і Bu - бутил; вців, які страждають на удар. і будь-якого її таутомеру, оптичного ізомеру і ра36. Спосіб, за будь-яким з пп.17-26, лікування ссацемату. вців, які страждають на хворобу Альцгеймера. 18. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятні неорганічні катіони яв Даний винахід стосується нових похідних хіноліну з тіозамісником в положенні 5, способів їх одержання, композицій на їх основі, а також способів їх використання для клінічного лікування аутоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз, інсулінзалежний цукровий діабет, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечнику (inflammatory 5 70944 6 bowel disease) та псоріаз і, крім того, захворювань, в яких головну роль відіграє патологічне запалення, таких як астма, атеросклероз, удар (stroke) та хвороба Альцгеймера. Особливо даний винахід стосується нових похідних хіноліну, які придатні для лікування, наприклад розсіяного склерозу та його проявів. Аутоімунні захворювання, наприклад розсіяРохінімекс (Roquinimex) ний склероз, інсулінзалежний цукровий діабет (діяка відома як рохінімекс (roquinimex, Merck Index абет І типу), системний червоний вовчак, ревмато12th Ed., №8418). Рохінімекс виявив численні імуїдний артрит, запальне захворювання кишечнику номодулюючі властивості, які не супроводжували(inflammatory bowel disease) та псоріаз являють ся загальною імуносупресією. Крім того, в Патенті собою напади імунної системи організму, які за США №5 580 882, Патенті США №5 594 005, заявсвоєю природою можуть бути системними або ках WO 95/24195 та WO 95/24196 похідні хінолін-3спрямованими на окремі органи тіла. Вважається, карбоксаміду заявлені як сполуки, корисні в лікущо це захворювання, в ході яких імунна система ванні станів, асоційованих з розсіяним склерозом, робить помилки і замість того, щоб виконувати діабетом І типу, запальним захворюванням кишезахисні функції, стає а гресором (1). чнику (inflammatory bowel disease) та псоріазом Розсіяний склероз - це найбільш розповсювідповідно. Особлива перевага надається рохініджене набуте неврологічне захворювання доросмексу. Тип і послідовність заміщення у вищевказалих молодих людей в Західній Європі та Північній них сполуках, які особливо зазначені у рівні те хніАмериці. Це захворювання є причиною більшої ки, виносить їх за межі даного винаходу. кількості випадків інвалідності та фінансових В клінічних випробуваннях, які порівнювали втрат, як за рахунок втрати доходів, так і за рахурохінімекс з плацебо, рохінімекс виправдав надії нок витрат на медичне обслуговування, ніж будьна лікування станів, асоційованих з розсіяним яке інше неврологічне захворювання в цій віковій склерозом (3, 4). Однак деякі похідні хінолін-3групі. В Сполучених Штата х Америки зареєстровакарбоксаміду мають певні серйозні негативні риси. но приблизно 250 000 випадків розсіяного склероЗокрема рохінімекс виявив тератогенні властивосзу. Хоча причина розсіяного склерозу лишається ті на щурах і здатність викликати побічні ефекти у невідомою, досягнення у візуалізації головного людей, які обмежують інтервал вживаних доз, намозку, імунології та молекулярній біології розшиприклад грипоподібний синдром, який заважає рили розуміння цього захворювання дослідниками. повністю використовува ти клінічний потенціал На сьогоднішній день використовуються певні засполуки. соби лікування розсіяного склерозу, але немає Головною метою даного винаходу є створити єдиного засобу, який демонстрував би драматичну структурно нові сполуки хінолінової структури, які ефективність лікування. Існуючі засоби лікування завдяки перевагам їх фармакологічного профілю, розсіяного склерозу можуть бути поділені на три високій ефективності на експериментальних мокатегорії: лікування гострих проявів, модуляція делях та низькому рівню побічних ефектів, розгляпрогресу захворювання та лікування специфічних далися б як цінні в лікуванні захворювань, які є симптомів. Розсіяний склероз вражає центральну наслідком аутоімунітету та патологічного запаленнервову систему і включає в себе процес демієліня. Прикладами таких захворювань є розсіяний нізації, тобто втрату мієлінової оболонки, яка засклероз, інсулінзалежний цукровий діабет, систехи щає аксони. Мієлін відіграє роль ізоляційного мний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, заматеріалу, який робить можливим швидке провепальне захворювання кишечнику (inflammatory дення нервових імпульсів. Без сумніву, при демієbowel disease) та псоріаз, а також інші захворюлінізації ця властивість втрачається. Хоча патогевання, в яких запалення відіграє головну роль, нетичний механізм розсіяного склерозу ще такі, як астма, атеросклероз, удар (stroke) та хвонезрозумілий, деякі серії доказів показують, що роба Альцгеймера. Особливо даний винахід стодемієлінізація ґрунтується на імунопатологічній сується нових похідних хіноліну, придатних для основі. Патологічні пошкодження - бляшки - хараклікування, наприклад розсіяного склерозу та його теризуються інфільтрацією імунологічно активних проявів. клітин, таких як макрофаги та активовані Т-клітиТермін "лікування", який використовується в ни (2). даному винаході, включає профілактику, а також В заявці WO 92/18483 заявлені похідні хіноліполегшення симптомів захворювання. ну, заміщені групою RAS(O)n (RA= нижчий алкіл Нами було несподівано виявлено, що нові або арил; n=0-2), як сполуки, які здійснюють імусполуки загальної формули (І) номодулюючий, протизапальний та протираковий вплив. Однак, вказані замісники розкриті лише для положення 6 хінолінового кільця. Далі, в Патенті США №4 547 511, Патенті США №4 738 971 та ЕР 59 698 деякі похідні N-арил-1,2дигідро-4-заміщеного 1-алкіл-2-оксохінолін-3карбоксаміду заявлені як підсилювачі клітинного імунітету. До вказаної серії сполук належить сполука формули: де R обирається з групи: Me, Et, н-Pr, ізо-Pr, н-Bu, 7 70944 8 ізо-Bu, втор(sec)-Ви та аліл; гідрокси-5-метилсульфініл-1-метил-2-оксохінолінR' обирається з групи: водень, Me, MeO, фтор, 3-карбоксамід. хлор, бром, CF3 та OCHxF y; Для деяких аутоімунних захворювань, які споR" обирається з групи: водень та фтор, за нтанно виникають у людини, існують експерименумови що R" являє собою фтор, коли R' являє сотальні моделі, які спонтанно виникають у деяких бою фтор, і далі, що коли R1 та R" обидва являють видів лабораторних тварин або можуть бути висобою водень, то R не є метил. кликані у лабораторних тварин шляхом імунізації R4 обирається з групи: водень або фармацевспецифічним(и) антигеном(ами) з органу-мішені. тично прийнятні неорганічні катіони, такі як натрій, Експериментальний аутоімунний енцефаломікалій та кальцій, або органічні катіони, такі як моєліт (ЕАЕ), як модель аутоімунного запального ноетаноламін, діетаноламін, диметиламіноетанол, захворювання центральної нервової системи, явморфолін та подібні до них; ляє собою найбільш широко розповсюджену моR5 обирається з групи: MeS, EtS, н-PrS, ізодель для захворювання людини на розсіяний PrS, MeSO, EtSO, MeSO2 та EtSO2 ; склероз. де x=0-2; Аутоімунітет по відношенню до колагену типу y=1-3 за умови, що II може бути експериментально викликаний у деx+y=3; яких видів мишей або щурів і може призвести до та Me - це метил, Et - етил, Рr - пропіл, Вu - бурозвитку поліартриту. Колаген-індукований артрит тил; є несподівано ефективними та виявляють має деякі характерні риси, спільні із захворюванспецифічну активність в лікуванні осіб (individuals), ням на ревматоїдний артрит у людини. які страждають на аутоімунні та запальні захворюВідмінною ознакою астми у людей є підвищевання. на реактивність дихальних шля хів до ряду хімічних Сполуки загальної формули (І) можуть існувата фізичних стимулів. Вважається, що продукти, ти в різних та утомерних формах і всі ці форми у які вивільняються з клітин запалення, наприклад випадках, коли вони існують, включені в даний активованих еозинофілів, компрометують цілісвинахід. Також оптичні ізомери та рацемати сполук ність епітелію і сприяють бронхіальній гіперреакзагальної формули (І), в ти х випадках, коли вони тивності. Домінує модель індукованого овальбумііснують, включені в даний винахід. ном легеневого запалення у мишей завдяки В переважному втіленні винаходу R4 являє соскороминущому припливу лімфоцитів та еозинобою водень або натрій та R5 являє собою MeS або філів в бронхіальний просвіт. EtS; Виявлено, що рохінімекс викликає синдром R обирається з групи: метил, етил, пропіл; болі гончих (Beagle Pain Syndrome) у різних порід R' обирається з групи: метокси, фтор, хлор та гончих собак (5, 6). Це захворювання характеризутрифторметил, коли R" являє собою водень та R ється клінічними та лабораторними проявами, які являє собою метил; дозволяють розглядати його як модель грипоподіR" обирається з групи мета'- та лара-фтор, кобного синдрому, який рохінімекс викликає у людили R' - це орто-фтор і R - це метил; і R' та R" обидни. ва являють собою водень, коли R являє собою Сполуки загальної формули (І) були випробуетил або пропіл. вані на здатність інгібувати гострий ЕАЕ у мишей. Серед найбільш переважних сполук загальної Рохінімекс був використаний як контроль лікуванформули (І) згідно даного винаходу є: ня і продемонстрував інгібування більш, ніж на N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-550% в дозі > 5мг/кг. Дивовижні та неочікувані ретіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, зультати були отримані при введенні відповідного N-н-пропіл-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5замісника в положення 5 хінолінового кільця. Порітіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Nвняно з рохінімексом, ефективність 5метил-N-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокситіометилзаміщеної сполуки зросла в 100 разів. 5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, Відповідне заміщення в положенні 6 привело до N-метил-N-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4менш активних сполук, як це показано на приклагідрокси-5--тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3дах. Крім того, відповідне ароматичне заміщення карбоксамід, 3-карбоксамідної групи сполук загальної формули N-метил-N-(4-трифторметилфеніл)-1,2(І) значно зменшує або навіть усуває побічні ефекдигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2ти рохінімексу, тобто тератогенний вплив і синдоксохінолін--3-карбоксамід, ром болі гончих (Beagle Pain Syndrome). Таким N-метил-N-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4чином, фізико-хімічні властивості замісника в погідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3ложенні 5 хінолінового фрагмента і орто-, метакарбоксамід, та/або, в особливості, пара-замісника в 3N-метил-N-(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4карбоксамідному фрагменті мають велике значенгідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3ня для покращення співвідношення ризик/користь карбоксамід, порівняно з рохінімексом. Також заміщення метилN-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5ьної групи при карбоксамідному азоті вищою алкіметилсульфініл-1-метил-2-оксохінолін-3льною групою значно зменшує побічні ефекти. карбоксамід, Тож, сполуки формули (І) несподівано виявиN-н-пропіл-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5лися хімічно та фармакологічно відмінними від тих метилсульфініл-1-метил-2-оксохінолін-3лікарських засобів, які раніше застосовувалися карбоксамід, та для лікування розсіяного склерозу та його проявів. N-метил-N-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4Всі втілення винаходу, які розкриті в формулі, 9 70944 10 при цьому включені в специфікацію (опис). гідриду (3,8г, 0,12моль) в 300мл охолодженого Наступні приклади покликані ілюструвати виΝ,Ν-диметилформаміду і після цього додають менахід, без обмеження його меж. тилйодид (10мл, 0,15моль). Суміш перемішують Сполуки загальної формули (І) можуть бути протягом 6 годин при температурі навколишнього одержані за способами, відомими з літератури, а середовища, виливають на суміш води з льодом і також за наступними способами: одержаний осад, 2-фтор-6-тіометилбензонітрил, відфільтровують і висушують. Осад нагрівають до 40°С в 200мл безводного метиламіну в автоклаві і витримують в цих умовах протягом двох днів. Надлишку метиламіна дають можливість випаритися і одержану тверду речовину жовтого кольору (16г) розчиняють в 200мл дихлорметану разом з 4амінопіридином (0,1г, 0,001моль) і триетиламіном (5,6мл, 0,045моль). До цього охолодженого розчиСполуки загальної формули (І) можуть бути ну повільно додають етилмалонілхлорид (15г, одержані відомими методами і, наприклад, як по0,10моль). Розчин перемішують протягом 4 годин і казано вище, реакцією ефірного похідного хінолінпродовжують перемішування до одержання жовкарбонової кислоти (II) з аніліном (III) в придатнотуватого сиропу. Сироп розчиняють в 100мл безму розчиннику, такому як толуол, ксилол і подібних водного етанолу і додають натрію метоксид (7,5г, до них. Загальні методи отримання ефірних похід0,1 моль). Суміш витримують 1 годину, після чого них хінолінкарбонової кислоти формули (II) описавидаляють розчинник і залишок обробляють дихні нижче. N- Алкільовані аніліни формули (III) є лорметаном і водою. Похідне хіноліну, яке утворикомерційно доступними або відомі з літератури, лося, суспендують в 250мл охолодженого безводнаприклад з Johnstone et al., J.Chem. Soc, 1969, ного тетрагідрофурану і повільно додають натрію 2223-2224. Сполуки, які охоплює формула (III) могідрид (5,3г, 0,175моль), після чого додають межуть бути о тримані за способами, які в основному тилйодид (13мл, 0,21моль). Суміш нагрівають із аналогічні способам, описаним в літературі. зворотнім холодильником протягом 6 годин, охолоджують водою і обробляють діетиловим ефіром. Розчинники видаляють і залишок (17,3г) розчиняють в суміші 100мл етанолу та 5мл концентрованої хлористоводневої кислоти. Розчин нагрівають до 80°С і витримують при цій температурі 4 години, охолоджують, збирають осад і очищають його за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням названої сполуки (4г). Сполуки формули (І) можуть також бути одер1Н NMR (CDCl3) δ 1,46 (3Н, t), 2,48 (3Н, s), 3,62 жані реакцією хінолінкарбонової кислоти формули (3Н, s), 4,48 (2Н, q) , 6,98 (1Н, d) , 7,05 (1Н, d), 7,52 (IV) з аніліном формули (III). Можуть бути застосо(1Н, t), 15,5 (1Н, s). вані різні зв'язуючі (coupling) реагенти, відомі з Приклад 2 рівня техніки, наприклад, карбодііміди, описані в N-Етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5Патенті США №4 547 511. Один з придатних метотіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід дів зв'язування використовує хлористий тіоніл в N-Етиланілін (3,0г, 0,025моль) розчиняють в присутності триетиламіну і придатного розчинника, 80мл толуолу і випарюють близько 30мл розчинтакого як дихлорметан. Цей метод може бути виника з метою одержання сухого розчину. Етиловий користаний в окремих випадках, коли прямої взаєефір 1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2модії між ефіром та аніліном не відбувається, наоксохінолін-3-карбоксильної кислоти (2,9г, приклад, коли анілін містить електроноакцепторні 0,01моль) додають до киплячого розчину. Етанол, замісники. Хінолінкарбонові кислоти формули (IV) який утворюється в ході реакції, випарюють разом можуть бути одержані з відповідних ефірів формуз певною кількістю толуолу на протязі 4годин. Сули (II) шляхом кислотного гідролізу, як описано міш охолоджують до кімнатної температури. Осад нижче. збирають, промивають холодним толуолом і гекПриклад 1 саном та висушують з одержанням названої спо1,2-Дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2луки (2,1г), ви хід 57%. оксохінолін-3-карбонової кислоти етиловий ефір 1Н NMR (CDCl3) δ 1,22 (3Н, t), 2,47 (3Н, s), 3,35 2,6-Дифторбензонітрил (13,2г, 0,10моль) пові(3Н, s), 3,96 (2Н, q), 7,06 (1Н, d), 7,09 (1Н, d), 7,14льно додають до розчину натрію сульфіда нонагі7,26 (5Н, m), 7,45 (1Н, t). драту (26,4г, 0,11моль) в 300мл Ν,Ν13С NMR (CDCl3) δ 13,0 (СН3), 18,5 (СН3), 29,7 диметилформаміду. Після перемішування розчину (СН3), 45,4 (СН2), 105,2 (С), 112,1 (СН), 113,1 (С), протягом ночі, його обробляють ефіром та 1Μ 121,8 (СН), 126,7 (СН), 126,9 (СН), 128,5 (СН), хлористоводневою кислотою. 131,4 (СН), 138,7 (С), 142,3 (С), 158,5 (С), 165,5 Ефірну фазу обробляють 1Μ натрію гідрокси(С), 168,4 (С). дом і після цього водну фазу підкислюють хлорисESI MS/MS [M+H]+ 369, фрагменти 248 та 122. товодневою кислотою, після чого екстрагують Практично в той самий спосіб одержані з відефір. Ефірну фазу обережно висушують і видаляповідних вихідних матеріалів наступні сполуки: ють розчинник. Залишок (12,5г) додають порціями N-аліл-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5до розчину натрію тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, 11 70944 12 N-метил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5оксохінолін-3-карбоксамід (Спосіб В) тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід (не До охолодженого льодом розчину 1,2-дигідровключений в формулу винаходу) 4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-31Н NMR (СВСІ3) δ 2,45 (3Н, s), 3,38 (3Н, s), карбонової кислоти (8,5г, 0,032моль), триетиламі3,48 (3Н, s), 7,04 (1Н, d), 7,06 (1Н, d), 7,11-7,25 (5Н, ну (15,5мл, 0,11моль) і 4-трифторметил-Nm), 7,43 (1Н, t). метиланіліну (6,1г, 0,035моль) в 150мл метилен13С NMR (CDCI3) δ 18,3 (СН3), 29,8 (СН3), 38,4 хлориду по краплях протягом 0,5 годин додають (СН3), 104,6 (С), 112,0 (СН), 113,2 (С), 121,5 (СН), розчин хлористого тіонілу (3,0мл, 0,042моль) в 125,7 (СН), 126,8 (СН), 128,7 (СН), 131,5 (СН), 10мл метиленхлориду. Перемішування продовжу139,1 (С), 142,3 (С), 144,2 (С), 158,7 (С), 166,0 (С), ють при 4°С протягом 4 годин. Розчин розводять 169,1 (С). 10мл метиленхлориду, промивають холодною 1Μ ESI MS/MS [M+H]+ 355, фрагменти 248 та 108. сірчаною кислотою і екстрагують 1Μ натрію гідроN-н-пропіл-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5ксидом. рН водної фази доводять до 8-8,5, її протіометил-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, світлюють шляхом фільтрації і після цього підкисN-метил-N-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4люють розчином хлористоводневої кислоти до рН гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-34. При стоянні утворюється кристалічний осад, карбоксамід, який відфільтровують, промивають водою і висуN-етил-N-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4шують з одержанням названої сполуки (8,5г), вихід гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-372%. Практично в той самий спосіб одержані з карбоксамід, відповідних вихідних матеріалів наступні сполуки: N-метил-N-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4N-етил-N-(4-трифторметилфеніл)-1,2-дигідрогідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-34-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3карбоксамід карбоксамід, 1Н NMR (CDCl3) δ 2,43 (3Н, s), 3,39 (3Н, s), N-метил-N-(4-трифторметоксифеніл)-1,23,40 (3Н, s), 3,72 (3Н, s), 6,72 (2Н, широкий сигдигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2нал), 7,01-7,21 (4Н, m), 7,44 (1Н, t). оксохінолін-3-карбоксамід, 13С NMR (CDCl3) δ 18,6 (СН3), 29,9 (СН3), 38,4 N-етил-N-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4(СН3), 55,4 (СН3), 112,3 (СН), 113,3 (С), 113,9 (СН), гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3123,0 (СН), 127,1 (СН), 131,4 (СН), 137,0 (С), 138,0 карбоксамід, (С), 142,3 (С), 158,2 (С), 158,7 (С), 169,0 (С). N-метил-N-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4ESI MS/MS [M+H]+ 385, фрагменти 248 та 138. гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-3Приклад 3 карбоксамід N-Метил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-51Н NMR (CDCl3) δ 2,46 (3Н, s), 3,33 (3Н, s), метилсульфініл-1-метил-2-оксохінолін-33,37 (3Н, s), 6,63 (1Η, широкий сигнал), 6,83 (1Н, карбоксамід (не включений в формулу винаходу) широкий сигнал), 6,95-7,15 (3Н, m широкий сигN-Метил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5нал), 7,45 (1Н, t). тіометил-1~метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід 13С NMR (CDC13) δ 17,7 (СН3), 29,8 (СН3), 37,2 (0,14г, 0,32ммоль) розчиняють в 5мл дихлормета(СН3), 103,2 (С), 104,6+104,8+105,0 (СН), 110,5 ну. Розчин охолоджують на льодяній бані і повіль(СН), 111,3 (СН), 112,7 (С), 120,1 (СН), 128,4 (С), но додають 70% розчин 3-хлорпероксибензойної 128,5 (СН), 131,9 (СН), 140,6 (С), 142,6 (С), кислоти (83,3мг, 0,34ммоль) в 2мл дихлорметану. 156,9+157,0+159,0+159,1 (С), 158,4 (С), Після перемішування протягом 4 годин розчин 160,6+162,6 (С), 168,0 (С), 170,4 (С); деякі піки яврозтирають з 3мл гептану і після цього осад переляють собою мультіплети внаслідок F-зчеплення. кристалізують з суміші етилацетату і пентану з ESI MS/MS [M+H]+ 391, фрагмент 248. одержанням названої сполуки (25мг). N-метил-N-(2,5-дифторфеніл)-1,2-дигідро-41Н NMR (СDСІ3) δ 2,79 (3Н, s), 3,39 (3Н, s), гідрокси-5-тіометил-1-метил-2-оксохінолін-33,50 (3Н, s), 7,15-7,29 (5Н, m), 7,35 (1Н, d), 7,75 карбоксамід та (1Н, t), 8,06 (1Н, d). N-метил-N-(4-трифторметилфеніл)-1,2ESI MS/MS [M+H]+ 371, фрагмент 264. дигідро-4-гідрокси-5-метилсульфініл-1-метил-2Практично в той самий спосіб одержані з відоксохінолін-3-карбоксамід та повідних вихідних матеріалів наступні сполуки: N-метил-N-(2,4-дифторфеніл)-1,2-дигідро-4N-етил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5гідрокси-5-метилсульфініл-1-метил-2-оксохінолінметилсульфініл-1-метил-2-оксохінолін-33-карбоксамід. карбоксамід, Фармакологічні методи N-н-пропіл-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5Гострий експериментальний аутоімунний енметилсульфініл-1-метил-2-оксохінолін-3цефаломієліт Для експерименту використовують карбоксамід, мишей-самок SJL/N, віком 8 тижнів. Гомогенат N-метил-N-(4-метоксифеніл)-1,2-дигідро-4спинного мозку миші отримують від мишей-самок гідрокси-5-метилсульфініл-1-метил-2-оксохінолінС57В1/6 віком 8-12 тижнів. Тканину гомогенізують 3-карбоксамід, на льоді і розводять в холодній слині, буферизоN-метил-N-(4-хлорфеніл)-1,2-дигідро-4ваній фосфатом (PBS). Неповний ад'ювант Фрейгідрокси-5-метилсульфініл-1-метил-2-оксохіноліннда, що містить 1мг/мл М. tuberculosis hominis 3-карбоксамід. H37Ra емульгують з рівним об'ємом гомогенату Приклад 4 спинного мозку миші з одержанням кінцевої конN-Метил-N-(4-трифторметилфеніл)-1,2центрації гомогенату спинного мозку миші дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-210мг/мл. 13 70944 14 Прищепний матеріал в об'ємі 0,1мл ін'єкційним шніх вад. шляхом вводять мишам внутрішньошкірно біля Синдром болі гончих (Beagle Pain Syndrome, основи хвосту. Токсин коклюшу вводять внутрішBPS) ньочеревинно на 0-й та 3-й день після імунізації. Сполуки вводять внутрішньовенно гончим соЛікування проводять перорально щоденно з 3-го бакам. Загальну дозу вводять протягом 5 послідопо 12-й день після імунізації або з 3-го по 7-й день, вних днів. Собак оцінюють на наявність клінічних та з 10-го по 12-й. Контрольні тварини отримують та лабораторних ознак больового синдрому, наслину. Тварин, в гр упах по 8 на кожну дозу, обстеприклад, лихоманка, підвищення швидкості зсіжують на наявність клінічних ознак паралічу за дання еритроцитів, лужна фосфатаза, індукція шкалою від 0 до 5 наступним чином: 0 - норма, 1 протеїнів гострої фази та васкуліт. слабкий хвіст, 2 - парез задніх кінцівок, 3 - параліч Серед переважних сполук — N-етил-N-фенілзадніх кінцівок і слабкі передні ноги, 4 - білатера1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1-метил-2льний параліч передніх і задніх кінцівок, 5 оксохінолін-3-карбоксамід, N-метил-N-(2,4смерть. Клінічні ознаки оцінюють на 7-й день і щодифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометил-1денно, починаючи з 9-го дня і до кінця експеримеметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, які далі назинту на 14-й день. Ефект лікування розраховують ваються Сполуки А та В, відповідно. N-Етил-Nяк відсоток інгібування клінічних балів, порівняно з феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-6-тіометил-1-метил-2контрольними тваринами, які отримували слину. оксохінолін-3-карбоксамід та N-метил-N-(2,4Колаген-індукований артрит дифторфеніл)-1,2-дигідро-4-гідрокси-6-тіометил-1Для експерименту використовують мишейметил-2-оксохінолін-3-карбоксамід включені як самців DBA/1 віком 8-10 тижнів. В 0-й день мишей сполуки порівняння і далі називаються Сполуки С імунізують внутрішньошкірно біля основи хвоста та D, відповідно. бичачим колагеном типу II (100мкг/мишу) в повноТаблиця му ад'юванті Фрейнда. Лікування проводять перорально, з 3-го дня по 7-й, з 10-го по 14-й, з 17-го по Інгібув ання гострого 21-й, з 24-го по 28-й і з 31-го по 35-й. Через 15 днів експеримен тальн ого ау тоіму нного енцефало міеліту після імунізації мишей оглядають на предмет % інгібу в ання гострого експеримен тально го ау тоіознак артриту. Тварин оглядають 3 рази на тижД оза, мг/кг му нного енце фало мієліту день. Кожний 2-й або 3-й день окремі лапи тварин пероральн о Сполу ка А Сполу ка В Сполу ка С Сполу ка D з артритом оцінюють за шкалою від 0 до 4 (0 - не(в инахід) (в инахід) 0,04 28 0 має артриту, 1 - артрит одного з міжфалангових, 0,2 49 67 23 0 плеснофалангових, або міжзап'ястних суглобів, 2 1 97 66 артрит 2-х суглобів, 3 - артрит трьох суглобів, 4 так само, як і 3, але з більш вираженим почервоТератогенний вплив на щурів нінням та опуханням лапи). Кількість балів для Незважаючи на те, що в дозі 6мг/кг/день Nкожної лапи додають з одержанням максимально метил-N-феніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-тіометилдосяжного балу 16 для кожної миші. 1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід виявив тераОвальбумін-індуковане запалення легенів тогенний вплив на щурів, Сполуки А і В виявилися Для експерименту використовують мишейнетератогенними. самок С57В1/6 віком 10-14 тижнів, по 10 мишей в Ефективні кількості сполук формули (І) перегрупі. Ми шей сенсибілізують овальбуміном на важно вводять пацієнту, який потребує такого ліалюмінію гідроксиді в об'ємі 0,2мл, прищепленим кування, згідно загальноприйнятих способів ввевнутрішньочеревинно. Лікування проводять з 0-го дення та включеними у звичайні фармацевтичні по 16-й день. Контрольні тварини отримують сликомпозиції, які складаються з ефективної кількості ну. Через 14 днів після сенсибілізації овальбуміактивного інгредієнту та придатного фармацевтином мишей піддають 20-хвилинному впливу аерочного носія. Такі композиції можуть набувати багазолю з 1,5% (по масі) розчину овальбуміну в слині, тьох форм, наприклад розчини, суспензії, емульсії, одержаного за допомогою розпилювача. Контротаблетки, капсули і порошки для перорального льних мишей піддають впливу розчинника (слини). введення, аерозолі для інгаляцій, стерильні розЧерез 72 години після впливу овальбуміну/слини чини для парентерального введення, супозиторії мишей піддають анестезії і здійснюють бронходля ректального введення або придатні рецептури альвеолярний лаваж шляхом двократної інстиляції для місцевого застосування. Загальноприйняті 0,5мл охолодженої льодом слини, буферизованої процедури вибору та виготовлення придатної фафосфа том, в легені. Визначають загальну кількість рмацевтичної рецептури (формули) описані, наклітин, а також кількість еозинофілів, моноциприклад, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosтів/альвеолярних макрофагів, лімфоцитів та нейтage Form Design", M.B.Aulton, Churchill Livingstone, рофілів. Інфільтрацію еозинофілів в легеневу тка1988. Під придатною денною (добовою) доза для нину оцінюють гістохімічними методами на використання в лікуванні розсіяного склерозу мазаморожених секціях легенів з використанням діається на увазі доза, яка знаходиться в межах від мінобензидину тетрагідрохлориду. 0,0005мг/кг до приблизно 10мг/кг маси тіла, особТератогенний вплив на щурів ливо між 0,005мг/кг та 1мг/кг маси тіла, в залежноСполуки вводять підшкірно щурам-самкам сті від специфічних умов лікування, віку та ваги протягом вагітності, наприклад на 8-14-й день вагіокремого пацієнта, а також від індивідуальної відтності. На 20-й день після запліднення щурам повіді (реакції) пацієнта на лікування. Точна індиздійснюють кесарів розтин і тварин умертвляють. відуальна доза, так само як і денна (добова) доза, Плоди вивчають на наявність зовнішніх і внутрі 15 70944 16 визначається відповідно стандартних медичних sterdam, 1985. принципів за призначенням лікаря. Мається на 3. Karussis, D.M., Meiner, Z., Lehmann, D. et al. увазі використання різних добавок, які збільшують Treatment of secondary progressive multiple sclerosis стабільність або полегшують введення лікарського with the immunomodulator Linomide. Neurology 47: засобу. Фармацевтична композиція може також 341-346, 1996. містити додаткові терапевтично корисні субстанції, 4. Andersen, 0., Lycke, J., Tollesson, P.O. et al. інші, ніж сполуки формули (І). Linomide reduces the rate of active lesions in relapsПосилання: ing-reraitting multiple sclerosis. Neurology 47: 8951. Talal, N.: Autoimmune diseases. In: Roitt, I.M. 900, 1996. and Delves, P.J. (eds.) Encyclopedia of Immunology, 5. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. and Kenyon, C.J. pp.195-198. Academic Press, 1992. Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92: 2. Prineas J.W.: The neuropathology of multiple 363-366, 1973. sclerosis. In: Koetsier, J.C. (ed.) Handbook of Clinical 6. Harcourt, R.A. Polyarterites in a colony of beaNeurology, pp.213-257. Elsevier Science Publ., Amgles. Vet Recors 102: 519-522, 1978. Комп’ютерна в ерстка Н.Трухан Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601