Асиметричні сечовини і їх медичне застосування

Реферат: UA 113510 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 113510 C2 Розкриваються сполуки, композиції і способи запобігання і/або лікування захворювань, які патофізіологічно опосередковуються греліновим рецептором. Сполуки мають загальну формулу (І): R6 R7 R8 R5 N R9 R 13 R 12 R 11 R R 14 10 N R4 O R1 N R3 R2 R Формула (I). UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ За даною заявкою запитується пріоритет відповідно до 35 U.S.C. § 365(b) за заявкою PCT № PCT/CN2011/000298, яка подана 25 лютого 2011 г, і відповідно до 35 U.S.C. § 119(e) за попередньою заявкою США № 61/466,070, яка подана 22 березня 2011 р. Розкриття заявки PCT № PCT/CN2011/000298 і заявки США № 61/466,070 таким способом включене за допомогою посилання в повному обсязі. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до нових сполук на основі асиметричних сечовин і їх медичного застосування, зокрема, для лікування медичних станів, модульованих греліновим рецептором. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Секреторний рецептор гормону росту (GHS-R) регулює ряд фізіологічних процесів, включаючи вивільнення гормону росту (GH), обмін речовин, і апетит. Грелін, циркулюючий гормон, що виробляється переважно ендокринними клітинами в шлунку, є його ендогенним лігандом. Грелін являє собою пептид із 28 амінокислот з ацильним бічним ланцюгом, необхідним для біологічної активності (Kojima і ін., Nature, 402, 656-660, 1999). Грелін, як було показано, стимулює вивільнення гормону росту (GH) і збільшує споживання їжі при введенні як централізовано, так і периферійно (Wren і ін., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000). Ендогенні рівні греліну зростають у людей при голодуванні і падають при поновленні харчування (Cummings і ін., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). Грелін, очевидно, також відіграє роль в підтримці довгострокового енергетичного балансу і регуляції апетиту. Тривале приймання греліну викликає у гризунів гіперфагію і приріст ваги, які незалежні від секреції гормону росту (Tschop і ін., Nature, 407, 908-913, 2000). Рівні циркулюючого греліну знижуються у відповідь на хронічне переїдання і зростають у відповідь на хронічний негативний енергетичний баланс, пов'язаний з анорексією або фізичним навантаженням. Люди з ожирінням звичайно мають низькі рівні греліну в плазмі (Tschop і ін., Diabetes, 50, 707-709, 2001), відповідно до фізіологічної реакції організму, спрямованої на скорочення споживання калорій. Внутрішньовенний грелін ефективний для стимулювання споживання їжі у людей. Недавнє дослідження показало збільшення споживання їжі на 28% зі шведського столу при інфузії греліну у порівнянні з контролем - сольовим розчином (Wren і ін., J Clin Endocrinology і Metabolism, 86, 5992, 2001). Приймаючи до уваги вищенаведений експериментальний доказ, сполуки, які модулюють активність грелінового рецептора, були запропоновані для запобігання і/або лікування порушень, пов'язаних з фізіологією грелінового рецептора. Наприклад, антагоністи грелінового рецептора можуть зменшувати аппетит, зменшувати споживання їжі, індукувати втрату ваги і лікувати ожиріння без впливу на рівні циркулюючого гормону росту або їх зменшення. З іншого боку, агонисти грелінового рецептора можуть бути придатними для стимулювання споживання їжі й, таким чином, для лікування порушень харчування, наприклад, нервової анорексії, або для лікування кахексії в результаті злоякісного новоутворення, СНІДу або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Агонисти греліну також можуть бути придатними як гастропрокінетичні засоби, які можуть підсилювати моторику шлунково-кишкового тракту шляхом збільшення частоти скорочень в тонкій кишці або збільшення сили таких скорочень, але без порушення їх ритму. Гастропрокінетичні засоби застосовують для полегшення шлунковокишкових симптомів, таких як шлунково-кишковий дискомфорт, здуття, запор, печія, нудота і блювота, і застосовують для лікування ряду шлунково-кишкових розладів, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, синдром подразненої кишки, гастрит, гастроэзофагеальну рефлюксну хворобу, гастропарез і функціональну диспепсію. Крім того, сполуки, які модулюють активність грелінового рецептора, також можна застосовувати для запобігання або лікування захворювань, пов’язаних з зловживанням психоактивних речовин, наприклад, зловживанням алкоголю або ліків (наприклад, амфетамінів, барбітуратів, бензодіазепінів, кокаїну, метаквалону і опіоїдів), що відноситься до неадекватної моделі застосування речовини, яка не вважається залежною. Ряд сполук, які діють на греліновий рецептор, був описаний в літературі. YIL-781, наприклад, є антагоністом грелінового рецептора з невеликою молекулою від компанії Bayer, який, як повідомляють, покращує толерантність до глюкози, пригнічує апетит і сприяє втраті ваги (Esler і ін., Endocrinology 148 (11):5175-5185); LY444711 є активним при пероральному введенні агоністом грелінового рецептора від компанії Lilly, який, як повідомляють, індукує ожиріння шляхом стимулювання споживання їжі і ощадного використання жирів (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876); Анаморелін є доступним при пероральному введенні агоністом грелінового рецептора з невеликою молекулою від Helsinn Therapeutics, який проходить клінічні дослідження для лікування анорексії і кахексії у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями. Інші 1 UA 113510 C2 5 модулятори грелінового рецептора з невеликими молекулами можна знайти в WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 і US 2009/0186870. Приймаючи до уваги вищезгадане, є бажаним пошук нових сполук, які модулюють активність грелінового рецептора з покращеною ефективністю і меншим числом небажаних побічних явищ. СТИСЛИЙ ВИКЛАД Приймаючи до уваги викладене вище, винахідники розробили новий клас сполук, які, зокрема, добре придатні для модуляції грелінового рецептора і мають загальну формулу (I): R6 R7 R8 R5 N R9 O R1 R13 N R12 R11 10 15 20 25 30 N R14 R10 R R2 R4 R3 Формула (I) . де R і R1-R14 приймають значення, зазначені в даному документі, і їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти. Сполуки формули (I), які також відомі як асиметричні сечовини, зокрема, придатні для запобігання і/або лікування захворювань, які патофізіологічно пов’язані з греліновим рецептором у суб'єкта. Відповідно, в іншому варіанті винахід забезпечує спосіб лікування захворювання, яке опосередковується греліновим рецептором, який включає введення зазначеному суб’єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі або аддукту. Також розкриваються фармацевтичні композиції для запобігання і/або лікування захворювань, які патофізіологічно пов’язані з греліновим рецептором, у суб'єкта, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі або аддукту, і один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів. ДОКЛАДНИЙ ОПИС Перед здійсненням розкриття і опису даних сполук, композицій, виробів, пристроїв і/або способів, слід зазначити і зрозуміти, що вони не обмежуються конкретними методами синтезу або конкретними методами лікування, якщо не зазначено інше, або окремими реагентами, якщо не зазначено інше, і вони як такі, безсумнівно, можуть варіюватися. Крім того, слід розуміти, що термінологія, використовувана тут, призначена виключно для опису окремих варіантів здійснення, а не для обмеження обсягу винаходу. Речовини A. Сполуки Розкриваються сполуки, і їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, що представлені формулою (I): R6 R7 R8 R5 N R9 O R1 R13 N R12 N R14 R11 R10 R R2 R4 R3 Формула (I) 35 40 де: R вибирають з групи, що складається з арилу, арилалкілу, карбоциклічного кільця, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу, необов’язково 103 заміщених одним або декількома незалежними замісниками R ; R1 вибирають з групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, 101 101 алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, -C(O)R , -C(O)OR , арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу, кожного необов’язково незалежно заміщеного одним або декількома незалежними замісниками 103 R ; R2 означає водень або R1 і R2, разом з атомами, що їх з’єднують, утворюють конденсоване 2 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, 103 яке необов’язково незалежно заміщене одним або декількома замісниками R ; R3 вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, 101 101 101 102 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)2R , 101 101 102 -SR і -S(O)2NR R , необов’язково заміщених одним або декількома незалежними 103 замісниками R ; R4 вибирають з групи, що складається з алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, 103 101 102 гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -OR , NR R , 101 101 101 102 101 102 102 101 101 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -алкілNR R , -S(O)2R , -SR і -S(O)2NR R , 103 необов’язково заміщених одним або декількома незалежними замісниками R ; або R3 і R4, разом з атомами, що їх з’єднують, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, яке необов’язково103 незалежно заміщене одним або декількома замісниками R ; R5 вибирають з групи, що складається з алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, 101 101 гетероциклоалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, оксиду (=O), -C(O)R , -C(O)OR , 101 102 102 101 101 102 C(O)NR R , -S(O)2R , -SR і -S(O)2NR R ; R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 і R14 кожний, незалежно вибирають з групи, що складається з 101 водню, ціано, -NO2, -OR , гідрокси, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, 101 101 101 102 101 102 101 102 гетероарилалкілу, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -NR S(O)2R , 101 102 102 101 101 102 NR C(O)R , -S(O)2R , -SR і -S(O)2NR R , кожного необов’язково незалежно заміщеного 103 одним або декількома незалежними замісниками R ; або будь-які два або декілька замісників, вибраних з групи, що складається з R 6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 і R14, разом з атомами, що їх з’єднують, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, яке необов’язково незалежно заміщене одним або 103 декількома замісниками R ; і 101 102 103 R , R і R кожний, незалежно вибирають з групи, що складається з водню, ціано, -NO2, 104 OR , гідрокси, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, 104 104 104 105 104 105 104 105 104 105 104 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -NR S(O)2R , -NR C(O)R , -S(O)2R , 104 104 105 SR і -S(O)2NR R , кожного необов’язково незалежно заміщеного одним або декількома 103 101 102 незалежними замісниками R ; або R , R , разом з атомами, що їх з’єднують, утворюють конденсоване або неконденсоване моно, біциклічне або трициклічне гетероциклічне або карбоциклічне кільце, яке необов’язково незалежно заміщене одним або декількома 103 замісниками R ; і 104 105 R і R кожний, незалежно вибирають з групи, що складається з водню, ціано, -NO2, гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, галогену, алкокси, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R означає арил або гетероарил. У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R вибирають з групи, що складається з фенілу, нафталіну, тетрагідронафталінілу, інденілу, ізоінденілу, інданілу, антраценілу, фенантренілу, бензонафтенілу, флуоренілу, індолізинілу, піридинілу, піранопіролілу, 4H-хінолізинілу, пуринілу, нафтиридинілу, піридопіридинілу, птеридинілу, індолілу, ізоіндолілу, індоленінілу, ізоіндазолілу, бензазинілу, фталазинілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, бензодіазинілу, бензопіранілу, бензотіопіранілу, бензоксазолілу, індоксазинілу, антранілілу, бензодіоксолілу, бензодіоксанілу, бензоксадіазолілу, бензофуранілу, ізобензофуранілу, бензотієнілу, ізобензотієнілу, бензотіазолілу, бензотіадіазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, бензоксазинілу, бензізоксазинілу, і тетрагідроізохінолінілу, який необов’язково незалежно заміщений одним шістьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, галогену, 101 алкокси, галогеналкілу, ціано, -NO2, -OR , гідрокси, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, 101 101 101 102 101 102 101 102 101 102 102 C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -NR R , -NR S(O)2R , -NR C(O)R , -S(O)2R , 101 101 102 SR і -S(O)2NR R . У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R означає феніл або нафталін, який необов’язково незалежно заміщений одним - шістьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, хлору, фтору, брому, трифторметилу, ціано, метокси, етокси, 3 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 метилу і етилу. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R1 вибирають з групи, що складається з водню, 101 алкокси, алкоксіалкілу, -OR , гідрокси, гідроксіалкілу, аміно, алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу. У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R 1 вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, арилалкілу і гетероарилалкілу. У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R1 вибирають з групи, що складається з метилу, -CH2OH, і -CH2O-CH2-фенілу. У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R3 означає водень, алкіл або циклоалкіл. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R4 вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідрокси, аміно, алкокси, алкіламіно, арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу і аміноалкілу. У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R4 означає метил, етил, бензил, або бензил, заміщений одним - п’ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, хлору, трифторметилу, метокси, ціано і гідрокси. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R 5 вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, оксиду (=O), арилу, арилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, 101 101 101 102 гетероарилу, гетероарилалкілу, -C(O)R , -C(O)OR і -C(O)NR R . У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R5 означає метил. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 і R14 кожний, 101 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, -C(O)OR і 103 алкілOR . У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R 8 і R9 кожний незалежно означає водень, 101 103 алкіл, циклоалкіл, -C(O)OR , або -алкілOR . У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R 8 і R9 кожний незалежно означає водень, метил, етил, -C(=O)OEt, або –CH2OH. У деяких інших формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де R8 і R9, разом з атомом, що з’єднує їх, утворюють циклоалкільне кільце. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де зазначене циклоалкільне кільце, як утворене за допомогою R8 і R9 разом з атомом, що з’єднує їх, означає циклопропан. У деяких формах, сполуки, розкриті тут, являють собою сполуки формули (I), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, де сполука формули (I) являє собою сполуку, вибрану з групи, що складається з: Сполука № GA1 Хімічна структура Хімічна назва 1-метил-3-((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA2 1-метил-3-((S)-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA3 1-метил-3-(1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, 4 UA 113510 C2 GA4 3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA5 1-бензил-3-((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA6 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-метоксибензил)1-(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA7 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(2-фторбензил)-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA8 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA9 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA10 3-((R)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)-1-(3метоксибензил)сечовини, GA11 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)пропіл)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA12 3-((S)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA13 3-((R)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA14 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, 5 UA 113510 C2 GA15 1-бензил-3-((S)-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA16 1-бензил-3-((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA17 1-бензил-3-(1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA18 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)пропіл)-1-метил-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA19 3-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)-1-метил-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA20 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA21 1-бензил-3-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA22 1-бензил-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA23 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA24 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1,2,2,5,5пентаметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA25 метил 2-(3-метил-3-(1,3,3-триметилпіперидин-4іл)уреїдо)-2-(нафталін-1-іл)ацетату, 6 UA 113510 C2 GA26 3-(2-гідрокси-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA27 1-(4-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA28 1-бензил-1-(3,3-діетил-1-метилпіперидин-4-іл)-3((S)-1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA29 1-бензил-1-(3,3-діетил-1-метилпіперидин-4-іл)-3((R)-1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA30 1-бензил-1-(3,3-діетил-1-метилпіперидин-4-іл)-3(1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA31 3-(2-(бензилокси)-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-метил1-(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA32 етил 4-(1-бензил-3-(1-(2,3дихлорфеніл)етил)уреїдо)-1,3-диметилпіперидин3-карбоксилату, GA33 3-((R)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3метоксибензил)-1-(1,3,3-триметилпіперидин-4іл)сечовини, GA34 3-(2-циклопропіл-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3метоксибензил)-1-(1,3,3-триметилпіперидин-4іл)сечовини, GA35 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-гідроксибензил)1-(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, 7 UA 113510 C2 GA36 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3(гідроксиметил)-1,3-диметилпіперидин-4іл)сечовини, GA37 1-бензил-3-(1-(2,3-дигідроксифеніл)етил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA38 3-((R)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-(2гідроксіетокси)бензил)-1-(1,3,3триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA39 3-(1-(2,3-дифтор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA40 3-(1-(2,3-дифтор-4-гідроксифеніл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA41 4-(1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)уреїдо)1,3-диметилпіперидин-3-карбонової кислоти, GA42 етил 4-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метилуреїдо)-1,3-диметилпіперидин-3карбоксилату, GA43 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-(гідроксиметил)1,3-диметилпіперидин-4-іл)-1-метилсечовини, GA44 4-(3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метилуреїдо)1,3,3-триметилпіперидин 1-оксиду, GA45 3-(1-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл)етил)-1-бензил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA46 1-етил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)етил)сечовини, 8 UA 113510 C2 GA47 3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA48 3-(2-гідрокси-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA49 3-(2-гідрокси-1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA50 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)етил)-1-(піридин-3-ілметил)сечовини, GA51 1-циклопентил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA52 1-метил-3-(1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(піперидин-4іл)сечовини, GA53 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1-метил-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA54 1-метил-1-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-3(1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA55 1-метил-3-(1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1-(піридин-3ілметил)піперидин-4-іл)сечовини, GA56 1-циклогексил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA57 1-(циклогексилметил)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3(1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA58 1-ізопропіл-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA59 1-(2-метоксіетил)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, 9 UA 113510 C2 GA60 1-(1-етилпіперидин-4-іл)-1-метил-3-(1-(нафталін-1іл)етил)сечовини, GA61 1-етил-4-(1-метил-3-(1-(нафталін-1іл)етил)уреїдо)піперидин 1-оксиду, GA62 1-(циклопропілметил)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3(1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA63 3-(1-(2-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA64 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(хінолін-4іл)етил)сечовини, GA65 трет-бутил 4-(1-метил-3-(1-(нафталін-1іл)етил)уреїдо)піперидин-1-карбоксилату, GA66 1-(1-формілпіперидин-4-іл)-1-метил-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA67 3-(2-метокси-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA68 3-(3-метокси-1-(нафталін-1-іл)пропіл)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA69 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін1-іл)пропіл)сечовини, GA70 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(хінолін-5іл)етил)сечовини, GA71 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(2-(нафталін1-іл)пропан-2-іл)сечовини, GA72 3-(1-(2-хлорхінолін-4-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA73 (S)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)етил)-1-(піридин-3-ілметил)сечовини, 10 UA 113510 C2 GA74 (R)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)етил)-1-(піридин-3-ілметил)сечовини, GA75 1-ізобутил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA76 1-(циклобутилметил)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3(1-(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA77 1-бутил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін1-іл)етил)сечовини, GA78 3-(1-(2-метоксихінолін-4-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA79 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)етил)-1-(піридин-2-ілметил)сечовини, GA80 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)етил)-1-(піридин-4-ілметил)сечовини, GA81 (S)-1-етил-3-(1-(2-метоксихінолін-4-іл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA82 (R)-1-етил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA83 3-(2-гідрокси-1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA84 3-(2-гідрокси-1-(нафталін-1-іл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)-1-(піридин-3ілметил)сечовини, GA85 3-(2-метокси-1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, 11 UA 113510 C2 GA86 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-гідроксибензил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA87 1-бензил-1-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-3-((R)-1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA88 1-(1,3-диметилпіперидин-4-іл)-1-метил-3-((R)-1(нафталін-1-іл)етил)сечовини, GA89 3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA90 (R)-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA91 (S)-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA92 3-(1-(4,8-диметоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA93 3-(1-(4-(метоксиметокси)нафталін-1-іл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA94 3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA95 (R)-3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA96 (S)-3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA97 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA98 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, 12 UA 113510 C2 GA99 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-фторбензил)-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA100 1-(2-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA101 3-(1-(3,5-дифторфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA102 3-(1-(2-хлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA103 3-(1-(3-фторфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA104 3-(1-(4-хлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA105 3-(1-(2,4-дифторфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA106 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(oтоліл)етил)сечовини, GA107 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(4(метилсульфоніл)феніл)етил)сечовини, GA108 1-(циклогексилметил)-3-(1-(2,3дихлорфеніл)етил)-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA109 1-(циклопропілметил)-3-(1-(2,3дихлорфеніл)етил)-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA110 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-етил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA111 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1-метилпіперидин4-іл)-1-(піридин-3-ілметил)сечовини, 13 UA 113510 C2 GA112 3-(1-(3-хлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA113 1-бензил-3-(1-(3-хлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA114 1-(3-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA115 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(2-метоксибензил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA116 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(3-метоксибензил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA117 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(4-фторбензил)-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA118 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(2-фторбензил)-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA119 1-(4-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA120 3-(1-(3,4-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA121 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(4-метоксибензил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA122 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)пропіл)-1-етил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA123 1-(циклогексилметил)-3-(1-(2,3дихлорфеніл)пропіл)-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, 14 UA 113510 C2 GA124 3-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA125 1-бензил-3-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA126 1-(циклогексилметил)-3-(1-(2,3дифторфеніл)етил)-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA127 (R)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-етил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA128 1-бензил-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA129 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)-1-метилсечовини, GA130 (S)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-етил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA131 (R)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-етил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA132 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-етил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA133 3-((R)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)-1-(3метоксибензил)сечовини, GA134 3-((S)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)-1-(3метоксибензил)сечовини, GA135 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)-1-(3метоксибензил)сечовини, 15 UA 113510 C2 GA136 3-(1-(2,3-дифторфеніл)етил)-1-(1,3диметилпіперидин-4-іл)-1-(3метоксибензил)сечовини, GA137 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(4(гідроксиметил)бензил)-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA138 метил 4-((3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)уреїдо)метил)бензоату, GA139 3-(2-циклопропіл-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA140 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідроксіетил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA141 (R)-1-(2-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA142 (S)-1-(2-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA143 1-(2-хлорбензил)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA144 3-(1-(2,3-диметоксифеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA145 3-(1-(2,3-дифтор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA146 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-метоксіетил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, 16 UA 113510 C2 GA147 N-(2,3-дихлор-4-(1-(3-метил-3-(1-метилпіперидин4-іл)уреїдо)етил)феніл)ацетаміду, GA148 3-(1-(4-аміно-2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA149 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA150 1-етил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)-3-(3-(піридин-3-ілокси)феніл)пропіл)сечовини, GA151 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін1-іл)-3-(піридин-3-іл)пропіл)сечовини, GA152 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(3морфоліно-1-(нафталін-1-іл)пропіл)сечовини, GA153 1-етил-3-(3-(3-метоксифеніл)-1-(нафталін-1іл)пропіл)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA154 3-(3-(3-(бензилокси)феніл)-1-(нафталін-1іл)пропіл)-1-етил-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA155 1-етил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(нафталін-1іл)-3-(піридин-3-іл)пропіл)сечовини, 17 UA 113510 C2 GA156 3-(3-(3-(бензилокси)феніл)-1-(нафталін-1іл)пропіл)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1-(піридин-3ілметил)сечовини, GA157 3-(3-(3-(бензилокси)феніл)-1-(2,3дихлорфеніл)пропіл)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA158 3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA159 3-(2-(бензиламіно)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA160 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-((3(гідроксиметил)бензил)оксі)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA161 3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(2хлорбензил)-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA162 3-(2-(бензилокси)-1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-(4(гідроксиметил)бензил)-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA163 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-((4метоксибензил)оксі)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA164 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-(піридин-4ілметоксі)етил)-1-метил-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA165 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-метокси1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, 18 UA 113510 C2 GA166 (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1метокси-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA167 (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1метокси-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA168 1-гідрокси-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA169 (R)-1-гідрокси-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA170 (S)-1-гідрокси-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA171 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метокси-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA172 (R)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метокси-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA173 (S)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-метокси-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA174 1-метокси-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA175 (R)-1-метокси-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA176 (S)-1-метокси-3-(1-(4-метоксинафталін-1-іл)етил)1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA177 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідрокси-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA178 (R)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідрокси-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA179 (S)-3-(1-(2,3-дихлорфеніл)етил)-1-гідрокси-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, 19 UA 113510 C2 GA180 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-гідрокси1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA181 (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1гідрокси-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA182 (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1гідрокси-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA183 3-(1-(2,3-дихлор-4-(диметиламіно)феніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA184 3-(1-(4-((4-метоксибензил)окси)нафталін-1іл)етил)-1-метил-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA185 3-(1-(4-гідроксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA186 3-(1-(4,5-диметоксинафталін-1-іл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA187 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-(піридин-3ілметоксі)етил)-1-метил-1-(1-метилпіперидин-4іл)сечовини, GA188 3-(1-(4-хлорбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA189 3-(1-(2-хлор-3,4-диметоксифеніл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA190 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(2,3,4трихлорфеніл)етил)сечовини, GA191 1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)-3-(1-(4(піридин-4-ілметокси)нафталін-1-іл)етил)сечовини, 20 UA 113510 C2 GA192 GA193 3-(1-(3-хлор-2-(піридин-4-іл)феніл)етил)-1-метил1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA194 3-(1-(2,3-дихлор-4-метилфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA195 3-(1-(3-хлор-2-метилфеніл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA196 3-(1-(2,3-дихлорфеніл)-2-((4(гідроксиметил)бензил)оксі)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA197 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA198 (R)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA199 (S)-3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини, GA200 3-(1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1-метил-1(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA201 3-((R)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1метил-1-(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини, GA202 3-((S)-1-(2,3-дихлор-4-метоксифеніл)етил)-1метил-1-(1,3,3-триметилпіперидин-4-іл)сечовини і GA203 5 3-(1-(6-хлор-[1,1'-біфеніл]-2-іл)етил)-1-метил-1-(1метилпіперидин-4-іл)сечовини, 3-(1-(4-(2-(бензилоксі)етокси)нафталін-1-іл)етил)1-метил-1-(1-метилпіперидин-4-іл)сечовини. 1. Ізомери Якщо в сполуці формули (I), що далі називається "розкриті сполуки", присутній асиметричний центр, така сполука може існувати у формі оптичних ізомерів (енантіомерів). У деяких формах, розкриті сполуки і композиції можуть включати енантіомери і суміші, включаючи рацемічні суміші сполук формули (I). У деяких формах, у випадку сполук формули (I), які містять 21 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше одного асиметричного центру, розкриті сполуки і композиції можуть включати діастереоізомерні форми (окремі діастереомери і їх суміші) сполук. Якщо сполука формули (I) містить алкенільну групу або фрагмент, можуть виникнути геометричні ізомери. 2. Таутомерні форми Розкриті композиції і сполуки включають таутомерні форми сполук формули (I). У випадку, коли структурні ізомери здатні взаємно перетворюватися через низький енергетичний бар’єр, може мати місце таутомерна ізомерія (‘таутомерія’). Вона може приймати форму протонної таутомерії в сполуках формули (I), що містять, наприклад, іміно, кето або оксимну групу, або так називану валентну таутомерію в сполуках, які містять ароматичний фрагмент. Звідси випливає, що окрема сполука може демонструвати більш ніж один тип ізомерії. Різні співвідношення таутомерів в твердій і рідкій формі залежать від різних замісників в молекулі, а також від конкретної методики кристалізації, використовуваної для виділення сполуки. 3. Солі Розкриті композиції і сполуки можна застосовувати в формі солей, одержаних з неорганічних або органічних кислот. Залежно від конкретної сполуки, сіль сполуки може бути вигідна завдяки одній або декільком фізичним властивостям солі, таким як покращена фармацевтична стабільність при різних значеннях температури і вологості, або бажана розчинність у воді або маслі. У деяких випадках, сіль сполуки також можна застосовувати як допоміжний засіб для виділення, очистки і/або розщеплення сполуки. У випадку, коли сіль призначена для введення пацієнту (на противагу, наприклад, застосуванню в in vitro середовищі), сіль переважно є фармацевтично прийнятною. Термін “фармацевтично прийнятна сіль” відноситься до солі, одержаної шляхом об'єднання сполуки, такої як розкриті сполуки, з кислотою, аніон якої, або основою, катіон якої звичайно вважають придатним для споживання людиною. Фармацевтично прийнятні солі, завдяки їх більшій розчинності у воді у порівнянні з вихідною сполукою, є особливо придатними як продукти розкритих способів. У випадку застосування в медицині, солі розкритих сполук є нетоксичними “фармацевтично прийнятними солями”. Солі, що охоплюються терміном “фармацевтично прийнятні солі”, відносяться до нетоксичних солей розкритих сполук, які звичайно одержують за реакцією вільної основи з придатною органічною або неорганічною кислотою. Придатні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти розкритих сполук, якщо можливо, включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як соляна, бромисто-воднева, фтористо-воднева, борна, фторборна, фосфорна, метафосфорна, азотна, вугільна, сульфонова і сірчана кислоти, і органічних кислот, таких як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифторметансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна і трифтороцтова кислоти. Придатні органічні кислоти звичайно включають, наприклад, органічні кислоти з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових кислот. Особливі приклади придатних органічних кислот/їх солей включають ацетат, трифторацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винну кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глутамат, бензоат, антранілову кислоту, мезилат, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, манделат, ембонат (памоат), метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гідроксіетансульфонат, сульфанілат, циклогексиламіносульфонат, альгінову кислоту, β-гідроксимасляну кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат, тозилат і ундеканоат. Крім того, у випадку, коли розкриті сполуки несуть кислотний фрагмент, їх придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі міді, кальцію або магнію; і солі, утворені з придатними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. У деяких формах, солі основи утворюють із основ, які утворюють нетоксичні солі, включаючи солі алюмінію, аргініну, бензатину, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, меглюміну, оламіну, трометаміну і цинку. Органічні солі можуть бути одержані з вторинних, третинних або четвертинних амінів, таких як трометамін, діетиламін, N,N’-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (N-метилглюкамін) і прокаїн. Групи, що містять основний азот, можуть бути кватернізовані агентами, такими як нижчий алкіл(C1-C6) галогеніди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, діетил 22 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 , дибутил- і діамілсульфати), довголанцюгові галогеніди (наприклад, децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензилі фенетилброміди), і інші. У деяких формах також можуть утворюватися напівсолі кислот і основ, наприклад, напівсульфатні і напівкальцієві солі. Розкриті сполуки можуть існувати в обох, несольватованій і сольватованій формах. Термін “сольват”, використовуваний в даній заявці, означає неводний розчин або колоїдну речовину, в яких між розчинником і розчиненою речовиною, або диспергуючим засобом і диспергованою фазою існує нековалентний зв'язок або зв'язок, що легко руйнується. 4. Аддукти Також розкриваються так називані “аддукти” розкритих сполук. Типовим типом аддукту може бути аддукт кислоти Льюїса. Кислоти Льюїса являють собою молекулярну субстанцію (й відповідну хімічну речовину), яка є акцептором електронної пари й внаслідок цього здатна вступати в реакцію з основою Льюїса з утворенням аддукту Льюїса, шляхом узагальнення електронної пари, наданої основою Льюїса. Ілюстративним прикладом є реакція триметилбору і аміаку з одержанням аддукту Me3BNH3. Типовими кислотами Льюїса є тригалогеніди бору, наприклад, трифторид бору. Таким чином, розкриті сполуки охоплюють аддукт - тригалогенід бору, наприклад, аддукт - трифторид бору. 5. Ізотопи Також розкриваються ізотопно-мічені сполуки, які є однаковими з тими сполуками, які описані формулою (I), за винятком того, що один або декілька атомів замінені на атоми, що мають атомну масу або масове число відмінну(-е) від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в розкриті сполуки, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2 3 13 11 14 15 18 17 31 32 35 18 36 H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, S, F, і Cl, відповідно. Передбачаються розкриті сполуки, їх проліки, і фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або зазначених проліків, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів. Певні ізотопно-мічені розкриті 3 14 сполуки, наприклад, сполуки, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як H і C, придатні для 3 аналізів розподілу в тканинах ліків і/або субстрату. Тритировані, тобто, H, та вуглець-14, тобто, 14 C, ізотопи, особливо кращі завдяки легкості їх одержання і виявлення. Більше того, заміщення 2 більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, H, може забезпечити певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, подовжений період напіввиведення in vivo або потребу в зниженому дозуванні й, отже, може бути кращим при деяких обставинах. Ізотопно-мічені сполуки формули (I) (і інші розкриті сполуки) і їх проліки звичайно можуть бути одержані шляхом виконання методик, розкритих на схемах і/або в розділах "Приклади" і "Одержання" нижче, шляхом заміни реагентів, що не містять ізотопних міток, на легко доступні ізотопно-мічені реагенти. 6. Загальні схеми синтезу Сполуки формули (I) (і інші розкриті сполуки), або їх фармацевтично прийнятні солі або аддукти, можуть бути одержані способами, як проілюстровано прикладами, описаними в розділі “Приклади”, разом з способами синтезу, відомими в галузі органічною хімії, або модифікаціями і дериватизаціями, які знайомі середньому спеціалісту в даній галузі. Вихідні речовини, використовувані при цьому, доступні для придбання або можуть бути одержані за допомогою традиційних способів, відомих в даній галузі техніки (таких як способи, описані в стандартних довідниках, таких як Compendium of Organic Synthesis Methods, т. I-VI (вид. Wiley-Interscience)). Кращі способи включають, але не обмежуються перерахованим, способи, описані нижче. Під час будь-якої з наступних послідовностей реакцій синтезу, може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи на будь-який з розглянутих молекул. Цього можна досягти шляхом використання звичайних захисних груп, таких, як описані у довідниках T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, і P. G. M. Wuts і T.W.Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006, які включаються у даний документ за допомогою посилання. Виділення і очищення продуктів здійснюють за допомогою стандартних методик, які відомі середньому спеціалісту в галузі хімії. 7. Визначення термінів Термін “алкіл” відноситься до насиченого гідрокарбільного замісника з лінійним або розгалуженим ланцюгом (тобто, до замісника, що одержаний із вуглеводню шляхом видалення водню), який містить від одного до двадцяти атомів вуглецю; в одному з варіантів від одного до дванадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті, від одного до десяти атомів вуглецю; в іншому варіанті, від одного до шести атомів вуглецю; і в іншому варіанті, від одного до чотирьох атомів 23 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вуглецю. Приклади таких замісників включають метил, етил, пропіл (включаючи н-пропіл і ізопропіл), бутил (включаючи н-бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил), пентил, ізо-аміл, гексил і т.п. Термін “алкеніл” відноситься до гідрокарбільного замісника з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить одну або декілька подвійних зв’язків і від двох до двадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті, від двох до дванадцяти атомів вуглецю; в іншому варіанті, від двох до шести атомів вуглецю; і в іншому варіанті, від двох до чотирьох атомів вуглецю. Приклади алкенілу включають етеніл (також відомий як вініл), аліл, пропеніл (включаючи 1-пропеніл і 2пропеніл) і бутеніл (включаючи 1-бутеніл, 2-бутеніл і 3-бутеніл). Термін “алкеніл” охоплює замісники, що мають “цис” і “транс” орієнтації, або альтернативно, “E” і “Z” орієнтації. Термін “бензил” відноситься до метильного радикалу, заміщеного фенілом, тобто, до наступної структури: . Термін “карбоциклічне кільце” відноситься до насиченого циклічного, частково насиченого циклічного, або ароматичного кільця, яке містить від 3 до 14 вуглецевих атомів кільця (“атомами кільця” є атоми, зв’язані разом з утворенням кільця). Карбоциклічне кільце типово містить від 3 до 10 вуглецевих атомів кільця. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, і феніл. “Карбоциклічна кільцева система” альтернативно може являти собою 2 або 3 кільця, конденсовані разом, а саме нафталініл, тетрагідронафталініл (також відомий як “тетралініл”), інденіл, ізоінденіл, інданіл, біциклодеканіл, антраценіл, фенантрен, бензонафтеніл (також відомий як “феналеніл”), флуореніл, і декалініл. Термін “гетероциклічне кільце” відноситься до насиченого циклічного, частково насиченого циклічного, або ароматичного кільця, яке містить від 3 до 14 атомів кільця (“атоми кільця” є атомами, зв’язаними разом з утворенням кільця), в якому принаймні один із атомів кільця є гетероатомом, тобто киснем, азотом, або сіркою, а решта атомів кільця є незалежно вибраними з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту, і сірки. Термін “циклоалкіл” відноситься до насиченого карбоциклічного замісника, який містить від трьох до чотирнадцяти атомів вуглецю. В одному з варіантів, циклоалкільний замісник містить від трьох до десяти атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Термін “циклоалкіл” також включає замісники, які конденсовані з C6-C10 ароматичним кільцем або з 5-10-членним гетероароматичним кільцем, де група, що містить таку конденсовану циклоалкільну групу як замісник, приєднана до атома вуглецю циклоалкільної групи. Коли така конденсована циклоалкільна група заміщена одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний приєднаний до атому вуглецю циклоалкільної групи. Конденсоване C6-C10 ароматичне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце може бути необов’язково заміщене галогеном, C 1-C6 алкілом, C3-C10 циклоалкілом, або =O. Термін “циклоалкеніл” відноситься до частково ненасиченого карбоциклічного замісника, який містить від трьох до чотирнадцяти атомів вуглецю, типово від трьох до десяти атомів вуглецю. Приклади циклоалкенілу включають циклобутеніл, циклопентеніл і циклогексеніл. Циклоалкіл або циклоалкеніл може бути одним кільцем, яке типово містить від 3 до 6 атомів кільця. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл, і феніл. Альтернативно, 2 або 3 кільця можуть бути конденсовані разом, наприклад, біциклодеканіл і декалініл. Термін “арил” відноситься до ароматичного замісника, який містить одне кільце або два або три конденсованих кільця. Арильний замісник може містити від шести до вісімнадцяти атомів вуглецю. Як приклад, арильний замісник може містити від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю. Термін “арил” може відноситися до замісників, таких як феніл, нафтил і антраценіл. Термін “арил” також включає замісники, такі як феніл, нафтил і антраценіл, які конденсовані з C4-C10 карбоциклічним кільцем, таким як C5 або C6 карбоциклічне кільце, або з 4-10-членним гетероциклічним кільцем, де група, що містить таку конденсовану арильну групу як замісник, приєднана до ароматичного вуглецю арильної групи. Коли така конденсована арильна група заміщена одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний, приєднаний до ароматичного вуглецю конденсованої арильної групи. Конденсоване C4-C10 карбоциклічне або 4-10-членне гетероциклічне кільце може бути необов’язково заміщене галогеном, C1-C6 алкілом, C3-C10 циклоалкілом, або =O. Приклади арильних груп включають, відповідно, феніл, нафталініл, тетрагідронафталініл (також відомий як “тетралініл”), інденіл, ізоінденіл, інданіл, антраценіл, фенантреніл, бензонафтеніл (також 24 UA 113510 C2 5 10 15 20 відомий як “феналеніл”), і флуореніл. У деяких випадках, число атомів вуглецю в гідрокарбільному заміснику (наприклад, алкілі, алкенілі, циклоалкілі, циклоалкенілі, арилі, і т.д.) вказується префіксом “C x-Cy-,” де x означає мінімальне і y означає максимальне число атомів вуглецю в заміснику. Таким чином, наприклад, “C1-C6-алкіл” відноситься до алкільного замісника, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Ілюструючи далі, C3-C6-циклоалкіл відноситься до насиченого циклоалкілу, який містить від 3 до 6 вуглецевих атомів кільця. У деяких випадках, число атомів в циклічному заміснику, що містить один або декілька гетероатомів (наприклад, в гетероарилі або гетероциклоалкілі) вказується префіксом “X-Yчленний”, де x означає мінімальне і y означає максимальне число атомів, що утворюють циклічний фрагмент замісника. Таким чином, наприклад, 5-8-членний гетероциклоалкіл відноситься до гетероциклоалкілу, який містить від 5 до 8 атомів, включаючи один або декілька гетероатомів, в циклічному фрагменті гетероциклоалкілу. Термін “водень” відноситься до водневого замісника, і може бути зображений у вигляді -H. Термін “гідрокси” відноситься до -OH. При використанні в комбінації з іншим терміном(ами), префікс “гідрокси” вказує те, що замісник, до якого префікс приєднаний, заміщений одним або декількома гідрокси замісниками. Сполуки, що несуть вуглець, до якого приєднаний один або декілька гідрокси замісників, включають, наприклад, спирти, єноли і фенол. Термін “гідроксіалкіл” відноситься до алкілу, який заміщений принаймні одним гідрокси замісником. Приклади гідроксіалкілу включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і гідроксибутил. Термін “нітро” означає -NO2. Термін “ціано” (також називаний “нітрил”) означає -CN, який також може бути зображений як: N C . O 25 Термін “карбоніл” означає -C(O)-, який також може бути зображений як: . Термін “аміно” відноситься до -NH2. Термін “алкіламіно” відноситься до аміногрупи, де принаймні один алкільний ланцюг приєднаний до азоту аміну замість атома водню. Приклади алкіламіно замісників включають моноалкіламіно, такий як метиламіно (проілюстрований формулою -NH(CH3)), який також може CH3 N 30 бути зображений як: формулою H і діалкіламіно, такий як диметиламіно, (проілюстрований CH3 N –N(CH3)2), який також може бути зображений як: CH3 . O NH2 35 40 45 50 Термін “амінокарбоніл” означає -C(O)-NH2, який також може бути зображений як: . Термін “галоген” відноситься до фтору (який може бути зображений у вигляді -F), хлору (який може бути зображений у вигляді -Cl), брому (який може бути зображений у вигляді -Br), або йоду (який може бути зображений у вигляді -I). В одному з варіантів, галоген являє собою хлор. В іншому варіанті, галоген являє фтор. Префікс “галоген” вказує те, що замісник, до якого приєднаний префікс, заміщений одним або декількома незалежно вибраними галогеновими замісниками. Наприклад, галогеналкіл відноситься до алкілу, який заміщений принаймні одним галогеновим замісником. Якщо на галогени замінено більше одного водню, галогени можуть бути однаковими або різними. Приклади галогеналкілів включають хлорметил, дихлорметил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2трифторетил, дифторетил, пентафторетил, дифторпропіл, дихлорпропіл, і гептафторпропіл. Ілюструючи далі, “галогеналкокси” відноситься до алкокси, який заміщений принаймні одним галогеновим замісником. Приклади галогеналкокси замісників включають хлорметокси, 1брометокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (також відомий як “перфторметилокси”), і 2,2,2-трифторетокси. Слід усвідомлювати, що якщо замісник заміщений більше ніж одним галогеновим замісником, такі галогенові замісники можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначено інше). 25 UA 113510 C2 5 10 15 Префікс “пергало” вказує те, що кожний водневий замісник на заміснику, до якого приєднаний префікс, замінений на незалежно вибраний галогеновий замісник. Якщо всі галогенові замісники є однаковими, префікс може визначати даний галогеновий замісник. Таким чином, наприклад, термін “перфтор” означає, що кожний водневий замісник на заміснику, до якого приєднаний префікс, замінений на замісник - фтор. Як ілюстрація, термін “перфторалкіл” відноситься до алкільного замісника, де замісник - фтор знаходиться на місці кожного водневого замісника. Приклади перфторалкільного замісника включають трифторметил (-CF3), перфторбутил, перфторізопропіл, перфтордодецил, і перфтордецил. Як ілюстрація, більше того, термін “перфторалкокси” відноситься до алкокси замісника, де кожний водневий замісник замінений на замісник - фтор. Приклади перфторалкокси замісників включають трифторметокси (-O-CF3), перфторбутокси, перфторізопропокси, перфтордодекокси, і перфтордекокси. Термін “оксо” відноситься до =O. Термін “окси” відноситься до ефірного замісника, і може бути зображений у вигляді -O-. Термін “алкокси” відноситься до алкілу, приєднаному до кисню, який також може бути представлений у вигляді -O-R, де R означає алкільну групу. Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси і бутокси. Термін “алкілтіо” означає -S-алкіл. Наприклад, “метилтіо” означає –S-CH3. Інші приклади алкілтіо включають етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, і гексилтіо. Термін “алкілкарбоніл” означає -C(O)-алкіл. Наприклад, “етилкарбоніл” може бути O CH3 20 зображений у вигляді: . Приклади іншого алкілкарбонілу включають метилкарбоніл, пропілкарбоніл, бутилкарбоніл, пентилкарбоніл, і гексилкарбоніл. Термін “аміноалкілкарбоніл” означає -C(O)-алкіл-NH2. Наприклад, “амінометилкарбоніл” O NH2 може бути зображений у вигляді: . Термін “алкоксикарбоніл” означає -C(O)-O-алкіл. Наприклад, “етоксикарбоніл” може бути O 25 30 O CH3 зображений у вигляді: . Приклади іншого алкоксикарбонілу включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл, і гексилоксикарбоніл. В іншому варіанті, де атом вуглецю карбонілу приєднаний до атому вуглецю другого алкілу, одержувана функціональна група являє собою складний ефір. Терміни “тіо” і “тіа” означають двовалентний атом сірки, і такий замісник може бути зображений у вигляді -S-. Наприклад, тіоефір представляють у вигляді “алкіл-тіо-алкіл” або, альтернативно, алкіл-S-алкіл. Термін “тіол” відноситься до сульфгідрильного замісника, і може бути зображений у вигляді SH. Термін “тіон” відноситься до =S. O O S 35 Термін “сульфоніл” відноситься до -S(O)2-, який також може бути зображений як: . Таким чином, наприклад, “алкіл-сульфоніл-алкіл” відноситься до алкіл-S(O)2-алкілу. Приклади алкілсульфоніла включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, і пропілсульфоніл. Термін “аміносульфоніл” означає -S(O)2-NH2, який також може бути зображений O O S як: 40 NH2 . Термін “сульфініл” або “сульфоксидо” означає -S(O)-, який також може бути зображений як: O S 45 OS+ або . Таким чином, наприклад, “алкілсульфінілалкіл” або “алкілсульфоксидоалкіл” відноситься до алкіл-S(O)-алкілу. Ілюстративні алкілсульфінільні групи включають метилсульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл, і гексилсульфініл. Термін “гетероциклоалкіл” відноситься до насиченого або частково насиченого кільця, 26 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 структури, що містить сумарно від 3 до 14 атомів кільця. Принаймні один із атомів кільця є гетероатомом (тобто, киснем, азотом, або сіркою), а решта атомів кільця є незалежно вибраними з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту, і сірки. Гетероциклоалкіл альтернативно може включати 2 або 3 кільця, конденсованих разом, де принаймні одне таке кільце містить гетероатом як атом кільця (наприклад, азот, кисень, або сірку). В групі, яка містить гетероциклоалкільний замісник, атом кільця гетероциклоалкільного замісника, який приєднаний до групи, може являти собою принаймні один гетероатом, або він може являти собою вуглецевий атом кільця, де вуглецевий атом кільця може бути в тому ж кільці, що й принаймні один гетероатом, або атом вуглецю кільця може бути в кільці, відмінному від кільця з принаймні одним гетероатом. Подібним чином, якщо гетероциклоалкільний замісник в свою чергу заміщений групою або замісником, група або замісник може бути приєднана(-ий) до принаймні одного гетероатому, або вона(він) може бути приєднана(-ий) до атому вуглецю кільця, де атом вуглецю кільця може бути в тому ж кільці, що й принаймні один гетероатом, або атом вуглецю кільця може бути в кільці, відмінному від кільця з принаймні одним гетероатом. Термін “гетероциклоалкіл” також включає замісники, які конденсовані з C6-C10 ароматичним кільцем або з 5-10-членним гетероароматичним кільцем, де група, що містить таку конденсовану гетероциклоалкільну групу як замісник приєднана до гетероатому гетероциклоалкільної групи або до атому вуглецю гетероциклоалкільної групи. Коли така конденсована гетероциклоалкільна група заміщена одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний, приєднаний до гетероатому гетероциклоалкільної групи або до атому вуглецю гетероциклоалкільної групи. Конденсоване C6-C10 ароматичне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце може бути необов’язково заміщене галогеном, C1-C6 алкілом, C3-C10 циклоалкілом, або =O. Термін “гетероарил” відноситься до ароматичної кільцевої структури, що містить від 5 до 14 атомів кільця, в якій принаймні один із атомів кільця є гетероатомом (тобто, киснем, азотом, або сіркою), а решта атомів кільця є незалежно вибраними з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту, і сірки. Гетероарил може бути одним кільцем або 2 або 3 конденсованими кільцями. Приклади гетероарильних замісників включають замісники з 6-членним кільцем, такі як піридил, піразил, піримідиніл, і піридазиніл; замісники з 5-членним кільцем, такі як триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, або 1,3,4-оксадіазоліл і ізотіазоліл; замісники з 6/5-членними конденсованими кільцями, такі як бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл, і антраніліл; і замісники з 6/6-членними конденсованими кільцями, такі як хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, і 1,4-бензоксазиніл. В групі, яка містить гетероарильний замісник, атом кільця гетероарильного замісника, який приєднаний до групи, може являти собою принаймні один гетероатом, або він може являти собою атом вуглецю кільця, де атом вуглецю кільця може бути в тому ж кільці, що й принаймні один гетероатом, або атом вуглецю кільця може бути в кільці, відмінному від кільця з принаймні одним гетероатом. Подібним чином, якщо гетероарильний замісник в свою чергу заміщений групою або замісником, група або замісник може бути приєднана(-ий) до принаймні одного гетероатому, або вона(він) може бути приєднана(-ий) до атому вуглецю кільця, де атом вуглецю кільця може бути в тому ж кільці, що й принаймні один гетероатом, або атом вуглецю кільця може бути в кільці, відмінному від кільця з принаймні одним гетероатом. Термін “гетероарил” також включає піридил N-оксиди і групи, що містять піридин N-оксидне кільце. Приклади гетероарилів з одним кільцем включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофеніл (також відомий як “тіофураніл”), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, ізопіроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, ізоімідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, дитіоліл, оксатіоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіадіазоліл, оксатіазоліл, оксадіазоліл (включаючи оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл (також відомий як “азоксиміл”), 1,2,5-оксадіазоліл (також відомий як “фуразаніл”), або 1,3,4-оксадіазоліл), оксатриазоліл (включаючи 1,2,3,4-оксатриазоліл або 1,2,3,5оксатриазоліл), діоксазоліл (включаючи 1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2-діоксазоліл, або 1,3,4-діоксазоліл), оксатіазоліл, оксатіоліл, оксатіоланіл, піраніл (включаючи 1,2-піраніл або 1,4-піраніл), дигідропіраніл, піридиніл (також відомий як “азиніл”), піперидиніл, діазиніл (включаючи піридазиніл (також відомий як “1,2-діазиніл”), піримідиніл (також відомий як “1,3діазиніл” або “піримідил”), або піразиніл (також відомий як “1,4-діазиніл”)), піперазиніл, триазиніл (включаючи s-триазиніл (також відомий як “1,3,5-триазиніл”), as-триазиніл (також відомий як 1,2,4-триазиніл), і v-триазиніл (також відомий як “1,2,3-триазиніл”)), оксазиніл (включаючи 1,2,3оксазиніл, 1,3,2-оксазиніл, 1,3,6-оксазиніл (також відомий як “пентоксазоліл”), 1,2,6-оксазиніл, 27 UA 113510 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або 1,4-оксазиніл), ізоксазиніл (включаючи o-ізоксазиніл або п-ізоксазиніл), оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, оксатіазиніл (включаючи 1,2,5-оксатіазиніл або 1,2,6-оксатіазиніл), оксадіазиніл (включаючи 1,4,2-оксадіазиніл або 1,3,5,2-оксадіазиніл), морфолініл, азепініл, оксепініл, тієпініл, і діазепініл. Приклади гетероарилів з 2-ма конденсованими кільцями включають, індолізиніл, піридиніл, піранопіроліл, 4H-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридо[3,4-b]піридиніл, піридо[3,2-b]-піридиніл, або піридо[4,3-b]-піридиніл), і птеридиніл, індоліл, ізоіндоліл, індоленініл, ізоіндазоліл, бензазиніл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензоксазоліл, індоксазиніл, антраніліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотієніл, ізобензотієніл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензоксазиніл, бензізоксазиніл, і тетрагідроізохінолініл. Приклади гетероарилів або гетероциклоалкілів з 3-ма конденсованими кільцями включають 5,6-дигідро-4H-імідазо[4,5,1-ij]хінолін, 4,5-дигідроімідазо[4,5,1-hi]індол, 4,5,6,7тетрагідроімідазо[4,5,1-jk][1]бензазепін, і дибензофураніл. Інші приклади гетероарилів з конденсованими кільцями включають бензо-конденсовані гетероарили, такі як індоліл, ізоіндоліл (також відомий як “ізобензaзолил” або “псевдоізоіндоліл”), індоленініл (також відомий як “псевдоіндоліл”), ізоіндазоліл (також відомий як “бензпіразоліл”), бензазиніл (включаючи хінолініл (також відомий як “1-бензазиніл”) або ізохінолініл (також відомий як “2-бензазиніл”)), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл (включаючи цинолініл (також відомий як “1,2-бензодіазиніл”) або хіназолініл (також відомий як “1,3-бензодіазиніл”)), бензопіраніл (включаючи “хроманіл” або “ізохроманіл”), бензотіопіраніл (також відомий як “тіохроманіл”), бензоксазоліл, індоксазиніл (також відомий як “бензізоксазоліл”), антраніліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензофураніл (також відомий як “кумароніл”), ізобензофураніл, бензотієніл (також відомий як “бензотіофеніл,” “тіонафтеніл” або “бензотіофураніл”), ізобензотієніл (також відомий як “ізобензотіофеніл”, “ізотіонафтеніл” або “ізобензотіофураніл”), бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензоксазиніл (включаючи 1,3,2-бензоксазиніл, 1,4,2-бензоксазиніл, 2,3,1бензоксазиніл, або 3,1,4-бензоксазиніл), бензізоксазиніл (включаючи 1,2-бензізоксазиніл або 1,4-бензізоксазиніл), тетрагідроізохінолініл, карбазоліл, ксантеніл і акридиніл. Термін “гетероарил” також включає замісники, такі як піридил і хінолініл, які конденсовані з C4-C10 карбоциклічним кільцем, таким як C5 або C6 карбоциклічне кільце, або з 4-10-членним гетероциклічним кільцем, де група, що містить таку конденсовану арильну групу як замісник, приєднана до ароматичного вуглецю гетероарильної групи або до гетероатому гетероарильної групи. Коли така конденсована гетероарильна група заміщена одним або декількома замісниками, один або декілька замісників, якщо не зазначено інше, кожний, приєднаний до ароматичного вуглецю гетероарильної групи або до гетероатому гетероарильної групи. Конденсоване C4-C10 карбоциклічне або 4-10-членне гетероциклічне кільце може бути необов’язково заміщене галогеном, C1-C6 алкілом, C3-C10 циклоалкілом, або =O. Термін “етилен” відноситься до групи –CH2-CH2-. Термін “етенілен” відноситься до групи – CH=CH-. Термін “пропілен” відноситься до групи –CH2-CH2-CH2-. Термін “бутилен” відноситься до групи –CH2-CH2-CH2-CH2-. Термін “метиленокси” відноситься до групи –CH2-O-. Термін “метилентіокси” відноситься до групи –CH2-S-. Термін “метиленаміно” відноситься до групи – CH2-N(H)-. Термін “етиленокси” відноситься до групи –CH2-CH2-O-. Термін “етилентіокси” відноситься до групи –CH2-CH2-S-. Термін “етиленаміно” відноситься до групи –CH2–CH2-N(H)-. Замісник є “заміщуваним”, якщо він містить принаймні один атом вуглецю, сірки, кисню або азоту, який приєднаний до одного або до декількох атомів водню. Таким чином, наприклад, водень, галоген і ціано не підпадають під це визначення. Якщо замісник описується як “заміщений”, не-водневий замісник знаходиться на місці водневого замісника на вуглецевому, кисневому, сірчаному або азотному заміснику. Таким чином, наприклад, заміщений алкільний замісник являє собою алкільний замісник, де принаймні один не-водневий замісник знаходиться на місці водневого замісника на алкільному заміснику. Як ілюстрація, монофторалкіл являє собою алкіл, заміщений фтор - замісником, а дифторалкіл являє собою алкіл, заміщений двома фтор - замісниками. Слід усвідомлювати, що якщо присутнє більше ніж одне заміщення на заміснику, кожний не-водневий замісник може бути однаковим або різним (якщо не зазначено інше). Якщо замісник описується як “необов’язково заміщений”, замісник може бути або (1) незаміщеним, або (2) заміщеним. Якщо вуглець замісника описується як необов’язково заміщений одним або декількома з переліку замісників, один або декілька воднів на вуглеці (в тих випадках, коли такі присутні) можуть бути окремо і/або разом замінені на незалежно 28