Аміноглікозидні антибіотики

1. Сполука формули (Іa) або її фармакологічно прийнятна сіль або сольват, або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *: [Хімічна формула 1] (21) a200814109 (22) 01.06.2007 (24) 25.01.2012 (86) PCT/JP2007/061209, 01.06.2007 (31) 2006-155062 (32) 02.06.2006 (33) JP (46) 25.01.2012, Бюл.№ 2, 2012 р. (72) КОБАЯШИ ЙОШИХІКО, JP, МУРАКАМІ ТАКЕШИ, JP, МІНОВА НОБУТО, JP, ТСУШИМА МАСАКІ, JP, ХІРАІВА ЮКІКО, JP, МУРАКАМІ ШОІЧІ, JP, АБЕ МІТСУХІРО, JP, САСАКІ КАЗУХИГЕ, JP, ХОШИКО ШИГЕРУ, JP, МІЯКЕ ТОШИАКІ, JP, ТАR4"ax 2' 3" OH HO * O NH H2N n 6 O де 5ах 5eq R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил, 4"ax 4"eq R тa R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил, n є цілим числом від 1 до 4, і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S. 2. Сполука за п. 1 або її фармакологічно прийнятна сіль або сольват, або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, де 5ax 5eq R та R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил, 4"ax 4"eq R тa R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил. 1' 4 2 1 R5ax 6' 5' 5 3 O C2 1" 2" O NH2 NH2 (13) R5eq 4' 3' H2N OH , (Ia) 3. Сполука за п. 2 або її фармакологічно прийнятна сіль або сольват, або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, де 5ax R являє собою атом гідрогену і 5eq R являє собою гідроксил. 4. Сполука за п. 2 або її фармакологічно прийнятна сіль або сольват, або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, де 5ax R являє собою гідроксил і 5eq R являє собою атом гідрогену. 5. Сполука формули (Іа) або її фармакологічно прийнятна сіль або сольват: [Хімічна формула 2] 97245 O (11) H2N 5" UA R4"eq OH 6" (19) 4" 3 97245 4 OH 4" HO H2N 6" 5" 2' O HO 6 1" 3" 2" OH O HO NH 1' 5' 5 2 6' O 4 3 1 4' 3' H2N O NH2 NH2 OH O H2N (I) 5ax 6. Сполука формули (Ха): [Хімічна формула 3] R5eq H2N O O HO H2N R5ax 5eq R та R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил. 7. Сполука формули (XXV): [Хімічна формула 4] NH2 NH2 OH , (Xa) де R2'HN O O E HO G O * NH H O n N де 2 R та G являють собою захисну групу для гідроксилу, 3 2' 6' R , R , R та Е являють собою захисну групу для аміногрупи, n є цілим числом від 1 до 4, і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *. 8. Сполука за п. 7 або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, де 2 R являє собою необов'язково заміщений арилС13алкіл, 3 2' 6' R , R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою необов'язково заміщений С1-6алкілсульфоніл, необов'язково заміщений арилсульфоніл або необов'язково заміщений С1-6алкілоксикарбоніл, Е являє собою необов'язково заміщений С16алкілоксикарбоніл та G являє собою атом водню, необов'язково заміщений С1-6алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилкарбоніл або необов'язково заміщений С1-3алкіл. 9. Сполука за п. 7 або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, де 2 R являє собою арилС1-3алкіл, необов'язково заміщений метокси або нітрогрупою, 2 2' 6' R , R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою O NHR3 NHR6' OR2 , (XXV) С1-6алкілсульфоніл, необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом, арилсульфоніл, необов'язково заміщений метилом, або С1-6алкілоксикарбоніл, необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом, Е являє собою С1-6алкілоксикарбоніл, необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом, та G являє собою атом водню, С1-6алкілкарбоніл, арилкарбоніл або С1-6алкіл, необов'язково заміщений метоксигрупою. 10. Сполука за п. 7 або суміш її діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, де 2 R являє собою бензил, метоксибензил або нітробензил, 3 1' 6' R , R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою метансульфоніл, бензилсульфоніл, п-толуїлсульфоніл, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пметоксибензилоксикарбоніл або пнітробензилоксикарбоніл, Е являє собою бензилоксикарбоніл та G являє собою атом водню, ацетил, бензоїл, бензил, п-метоксибензил або трифенілметил. 11. Сполука формули (Xb): [Хімічна формула 5] 5 97245 R4"ax R4"eq OH 6" 4" 2' O 5" H2N 6 R5eq 1" 2" 3" OH O H2N 6 6' O 1' 4 NH2 5' 5 2 4' 3' H2N 3 O NH2 OH 1 R5ax , (Xb) 4"ax де 5ax 5eq R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил, 4"eq R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил. 12. Сполука формули (XIV): [Хімічна формула 6] OH O HO H2N H2N O HO OH O H2N O NH2 NH2 OH (XIV). 13. Спосіб одержання сполуки формули (Іа): [Хімічна формула 7] R4"ax OH 4" R4"eq H2N 6" 5" 2' O R5eq 1" 3" 2" OH HO * O NH H2N n 6 O де 5ax 5eq R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил, 4"ax 4"eq R тa R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил, n є цілим числом від 1 до 4, і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, в якому здійснюють стадії: введення захисних груп до аміногруп в сполуках формули (Ха): [Хімічна формула 8] H2N R5eq O HO H2N де R (Іа), NH2 NH2 OH R5ax 5ax O 5eq та R , (Xa) є такими, як визначено в формулі 1' 6' O 4 5' 5 2 1 R5ax 4' 3' H2N 3 O NH2 NH2 OH , (Ia) реакції сполуки формули (Ха) зі сполукою формули (Хс): [Хімічна формула 9] Yax OR8" Yeq N3 O* W R2"O , (Хс) де W являє собою групу, що відщеплюється, ax eq Y та Y можуть бути однаковими або різними і 4 являють собою групу -OR або атом гідрогену, 2" 4" 6" R , R та R являють собою захисну групу для гідроксилу і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, видалення захисної групи з одержаної сполуки та перетворення азидогрупи сполуки в аміногрупу з одержанням сполуки формули (Хb): [Хімічна формула 10] 7 97245 R4"ax 4" R4"eq H2N OH 6" 2' O 5" R5eq 1" 3" 2" OH O H2N 6 5eq 5ax 1' 1 5eq O , (XVII) де Е являє собою захисну групу для аміногрупи, G являє собою захисну групу для гідроксилу, F являє собою атом гідрогену або активовану карбоксильну групу, n є цілим числом від 1 до 4, і R4"eq H2N 5" H2N O HO H2N 1" 2" n 6 O де R (Іа), NH2 NH2 OH R5ax 5ax O 5eq та R , (Xb) , (Xa) є такими, як визначено в формулі 1' 1 R5ax 6' O 4 NH2 5' 5 2 4' 3' H2N R5eq де 5ax R являє собою атом гідрогену, 5eq R являє собою гідроксил, 4"ax ''eq R та R4 можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил, n є цілим числом від 1 до 4, і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, в якому здійснюють стадії: введення захисних груп до аміногруп в положеннях 3, 2' та 6' та гідроксигрупи в положенні 2 сполуки формули (Ха): [Хімічна формула 13] R5eq NH2 OH 2' O OH HO * O NH H2N O OH 6" 3" 3 стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, видалення захисної групи з одержаної сполуки з одержанням сполуки формули (Іа). 14. Спосіб за п. 13, де 5ax 5eq R та R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил, 4"ax 4"eq R тa R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил. 15. Спосіб за п. 13, де 5ax R являє собою атом гідрогену і 5eq R являє собою гідроксил. 16. Спосіб за п. 13, де 5ax R являє собою гідроксил і 5eq R являє собою атом гідрогену. 17. Спосіб одержання сполуки формули (Іа): [Хімічна формула 12] n 4" NH2 5' 5 де R тa R , R тa R є такими, як визначено в формулі (Іа), необов'язково введення захисних груп в функціональні групи, що відрізняються від аміногрупи, в 1 положенні сполуки формули (Хb), реакції одержаної сполуки зі сполукою формули (XVII): [Хімічна формула 11] O G H * O F E N R4"ax 6' O 4 2 4' 3' H2N R5ax 5ax 8 3 O NH2 OH , (Ia) реакції одержаної сполуки зі сполукою формули (XVII): [Хімічна формула 14] O G H * O F E N n O , (XVII) де Е являє собою захисну групу для аміногрупи, G являє собою захисну групу для гідроксилу, F являє собою атом гідрогену або активовану карбоксильну групу, n є цілим числом від 1 до 4, і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, з одержанням сполуки формули (XXV): [Хімічна формула 15] 9 97245 R2'HN O O E N3 NHR6' O NHR3 HO G O * NH H O n N OR2 , (XXV) де R являє собою захисну групу для гідроксилу, 3 2' 6' R , R та R являють собою захисну групу для аміногрупи і Е, G, n та стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є такими, як визначено в формулі (XVII), реакції сполуки формули (XXV) зі сполукою формули (Хс) або (Xd): [Хімічна формула 16] OR8" Yeq Yax 10 O* W R2"O , (Xc) де W являє собою групу, що відщеплюється, ax eq Y та Y можуть бути однаковими або різними і 4'' являють собою групу -OR або атом гідрогену, 2" 4'' 6'' R , R та R являють собою захисну групу для гідроксилу і стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є R або S, [Хімічна формула 17] Yax OR8" 6" 4" Yeq R3"HN 5" 3" O* W 1" 2" R2"O , (Xd) де ax eq 2" 6'' W, Y , Y , R , R тa стерична конфігурація атома карбону, зв'язаного з *, є такими, як визначено в 3'' формулі (Хс), і R являє собою захисну групу для аміногрупи, видалення захисної групи з одержаної сполуки і, коли використовується сполука формули (Хс), перетворення азидогрупи на аміногрупу, з одержанням сполуки формули (Іа). 18. Спосіб за п. 15 або 17, де сполуку формули (Ха) одержують гідролізом сполуки формули (II): [Хімічна формула 18] OH O H3C HN H2N O HO CH3 OH O H2N 19. Спосіб за п. 16, де сполуку формули (Ха) одержують O NH2 NH2 OH (ІІ). введенням захисних груп до аміногруп та гідроксигруп, у положеннях, інших ніж 4" та 5 в сполуці формули (II): [Хімічна формула 19] OH H3C HN CH3 O H2N O HO OH O H2N оберненням стеричної конфігурації гідроксигрупи в положенні 5 одержаної сполуки і видаленням захисної групи з одержаної сполуки і подальшим її гідролізом з одержанням сполуки формули (Ха). 20. Спосіб за п. 19, який додатково включає, до або одночасно з оберненням стеричної конфігурації гідроксигрупи в положенні 5, відщеплення гідроксигрупи в положенні 4". O OH NH2 NH2 , (ІІ) 21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або 5 або її фармакологічно прийнятну сіль або сольват, або суміші їх діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *. 22. Фармацевтична композиція за п. 21, що застосовується як антимікробний засіб. 23. Фармацевтична композиція за п. 22, в якій антимікробним засобом є анти-MRSA засіб. 11 97245 12 24. Спосіб попередження або лікування інфекційної хвороби, що включає введення тварині або людині сполуки за п. 1 або 5 або її фармакологічно прийнятних солей або сольватів або суміші їх діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, для введення тварині або людині. 25. Спосіб за п. 24, де інфекційна хвороба є похідною від MRSА. 26. Застосування сполуки за п. 1 або 5 або її фармакологічно прийнятних солей або сольватів або суміші їх діастереомерів відносно атома карбону, зв'язаного з *, для виготовлення фармацевтичної композиції. 27. Застосування сполуки за п. 26 в фармацевтичній композиції як антимікробного засобу. 28. Застосування сполуки за п. 27 де антимікробним засобом є анти-MRSA засіб. Попередня заявка Для даного винаходу заявляється пріоритет по Japanese Patent Application No. 155062/2006, зареєстрованої 2 червня 2006 року, повне розкриття якої включено до цього опису як посилання. Передумови створення винаходу Галузь винаходу Даний винахід відноситься до нових аміноглікозидних антибіотиків, характерними тим, що вони є ефективними проти бактерій, які викликають клінічно важкі інфекційні захворювання, зокрема проти метицилін-резистентного золотистого стафілококу (MRSА), та мають низький рівень нефротоксичності. Даний винахід також стосується нових інтермедіатів для виробництва аміноглікозидних антибіотиків. Рівень техніки В останні роки з'явилися лікарськостійкі бактерії резистентні до антимікробних засобів, які використовують для лікування інфекційних захворювань, та основною проблемою в клінічній практиці стало лікування інфекційних захворювань, викликаних резистентними бактеріями. Зокрема відомо, що MRSA є одним з головних штамів резистентних до лікарських засобів бактерій, які швидко поширюються через лікарняні інфекції та викликають важкі інфекційні захворювання, і енергійно проводиться розробка терапевтичних засобів проти інфекційних захворювань. Аміноглікозідні антибіотики мають широкий антимікробний спектр дії від грам-позитивних бактерій до грам-негативних бактерій та мають сильнодіючу стерилізуючу здатність. Таким чином, очікується, що аміноглікозидні антибіотики виконуватимуть функцію як багатообіцяючі медикаменти, які можуть подавити різноманітні резистентні бактерії, включаючи MRSA, та постійно проводяться дослідження їх похідних. Наприклад, в Journal of antibiotics, Vol. 24, 1971, p. 485 було показано, що різноманітні похідні канаміцину, який є аміноглікозидним антибіотиком, могли б бути синтезовані та 3',4'-деоксиканаміцин В (дибекацин) міг би бути розробленим виходячи з похідних канаміцину. Дибекацин широко застосовується як хіміотерапевтичний засіб, ефективний проти резистентних бактерій з 1975 року. В Journal of antibiotics, Vol. 26, 1973, p. 412 приводиться (S)-1-N-(4-аміно-2гідроксибутирил)дибекацин (арбекацин), який отримано ацилюванням аміногрупи в положенні 1 дибекацину аміногідроксимасляною кислотою. Далі, Japanese Patent Application No. № 10719/1988 розкриває процес виробництва арбекацину. Арбекацин застосовується як терапевтичний засіб проти MRSA інфекційних захворювань з кінця 1990 року. Відомо, що арбекацин має широкий антимікробний спектр дії від грам-позитивних бактерій, включаючи MRSA, до грам-негативних бактерій, включаючи Pseudomonas aeruginosa. Минуло десять чи більше років з того часу, як арбекацин став використовуватись як терапевтичний засіб проти MRSA інфекційних захворювань. Незважаючи на цей факт, немає повідомлень про сильно зростаючу стійкість до нього. З іншого боку, JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 50, 2002, p. 494 повідомляє, що деякі клінічно виділені MRSA мають знижену чутливість до арбекацину. Постійно проводяться дослідження різноманітних аналогів арбекацину. Наприклад, WO 2005/070945 розкриває, що антимікробну активність проти MRSA має група сполук, характерна тим, що стерична конфігурація місця, що відповідає положенню 5 арбекацину, була інвертована, та були введені різноманітні замісники. 3 іншого боку, довгий час відомо про нефротоксичність, як побічну дію аміноглікозидних антибіотиків. Також повідомлялось про клінічний вплив арбекацину (Japanese Patent Laid-Open № 164696/1980) на нирки (JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 51, 2003, p. 717). В об'єкті № F-716 44-ої Міжнаукової конференції з антимікробних засобів та хіміотерапії (2004), даний винахід описує, стосовно аналогу арбекацину (сполука № TS2037: 5,4''-діепіарбекацин), що описаний в WO 2005/070945, результати оцінки нефротоксичності, використовуючи проксимальну сечу, що виводиться, канальцеві епітеліальні клітини нирок свиней та використовуючи -N-aцeтилD-глюкoзaмiнiдaзy (тут і надалі згадану як «NAG») як показник. Результати продемонстрували, що нефротоксичність аналогу арбекацину вища за ту, що показує арбекацин. До цього часу проводиться вивчення нових способів зменшення нефротоксичності аміноглікозидних антибіотиків. Доповідалось про комбіноване застосування аміноглікозидного антибіотику та сполуки для зниження нефротоксичності, як один з таких способів. Наприклад, відомо, що фосфоміцин зменшує нефротоксичну дію деяких аміноглікозидних антибіотиків. Подальшому, в тестах з використанням щурів, доповідалось, що комбіноване застосування фосфоміцину та арбекацину 13 знижує нефротоксичність (The Japanese Journal of Antibiotics, Vol. 47, 1994, p. 664). Недавно вивчався спосіб використання, так званий TDM (терапевтична реєстрація побічних дій лікарських засобів), в якому реалізується високий рівень терапевтичної ефективності, в той час як подавляється побічна дія розроблячи план введення ґрунтуючись на даних фармокінетики та фармодинаміки. Наприклад, доповідається, що TDM також використовують для анти-MRSA лікування з застосуванням арбекацину (JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY, Vol. 51, 2003, p. 717). Коли стандартні аміноглікозидні антибіотики, які застосовують клінічно, використовують самостійно, не зважаючи на це, все ще вимагається зниження нефротоксичності, в той час як, підтримуючи широкий антимікробний спектр дії та сильнодіючу антимікробну активність проти бактерій, які викликають важкі інфекційні захворювання, включаючи MRSA. Таким чином, серед аміноглікозидних антибіотиків була б бажаною розробка нових сполук, що мають широкий антимікробний спектр дії та сильнодіючу стерилізуючу здатність, та, в той же час, мають низький рівень нефротоксичності. Надалі для стандартних аміноглікозидних антибіотиків поява резистентних бактерій стала проблемою, та виникла необхідність в сполуках, які мають відмінну антимікробну активність також проти бактерій резистентних до лікарських засобів. До того ж, коли виробництво відмінних антибіотиків взято до розгляду, вивчення стабільного виробництва антибіотиків також є критичною проблемою. Суть винаходу Дані винахідники на цей час мають успіх у виробництві нових сполук, що відповідають формулі (Іа), яка має широкий антимікробний спектр дії та відмінну антимікробну активність, а також низький рівень нефротоксичності. Більш того, дані винахідники знайшли, що нова сполука має високий рівень антимікробної активності проти штамів знайдених в клінічно виділеній MRSA, які мають низький рівень чутливості до арбекацину. Дані винахідники, до того ж, розробили процес одержання корисний для стабільного виробництва нових сполук, та проміжних сполук для виробництва нових сполук. Даний винахід зроблений ґрунтуючись на таких встановлених фактах. Відповідно, передбачається, що об'єктом даного винаходу є нові сполуки, що проявляють широкий антимікробний спектр дії та відмінну антимікробну активність, а також низький рівень нефротоксичності, та синтетичні проміжні речовини для цих сполук. Відповідно до даного винаходу, передбачається сполука формули (Іа) чи суміш її діастереомерів відносно атому карбону з'єднаному з *, чи їх фармакологічно прийнятних солей чи сольватів. Хімічна формула 1 97245 14 де 5ax 5eq R та R , можуть бути однаковими чи різними, являють собою атом гідрогену чи гідроксил, 4''ах 4''eq R та R , можуть бути однаковими чи різними, являють собою атом гідрогену чи гідроксил, n - ціле число від 1 до 4, та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаного з * є R чи S. До того ж, відповідно до даного винаходу, передбачаються проміжні речовини корисні для синтезу сполуки формули (Іа). Сполука формули (Іа), згідно з даним винаходом, показує широкий антимікробний спектр дії та відмінну антимікробну активність та може реалізувати обхід сильної нефротоксичності. До того ж, сполука формули (Іа), може також показувати відмінну антимікробну активність проти MRSA, що має низький рівень чутливості до арбекацину. Той факт, що нефротоксичність сполуки, зображеної формулою (Іа) є нижчою ніж арбекацину, є корисним для застосування цієї сполуки, наприклад, для пацієнтів, що страждають від інфекційних захворювань. Таким чином, сполука формули (Іа), за винаходом може переважно використовуватись в лікуванні інфекційних хвороб, включаючи MRSA. До того ж, сполука формули (Іа), може стійко замінятися (забезпечуватися) через сполуки за формулами (Ха), (Хb), чи (XXV), які будуть описані пізніше, та можуть переважно використовуватись як терапевтичні при інфекційних хворобах. Детальний опис винаходу Термін «акіл» як використано тут, як група чи частина групи, означає нерозгалужений ланцюг, розгалужений ланцюг чи циклічний алкіл, якщо не задано інше. Термін «арил» означає феніл або нафтил, якщо не задано інше. Термін «арилалкіл» означає алкіл, в якому один чи більше атомів гідрогену заміщені арилом. Сполуки представлені формулою (Іа) Особливістю сполук формули (Іа) є те, що вони мають гідроксильну групу в положенні 2. Хімічна формула 2 15 Сполука, що має зображену вище структуру, проявляє низький рівень нефротоксичності та, в той же час, демонструє широкий антимікробний спектр дії до грам-позитивних бактерій, включаючи MRSA, до грам-негативних бактерій, включаючи Pseudomonas aeruginosa, та відменну антимікробну активність. В переважному втіленні даного винаходу в ах 5eq сполуках формули (Іа) R та R відрізняються один від одного та є атомом гідрогену або гідрок4''ах 4''eq силом, і R та R відрізняються один від одного та є атомом водню або гідроксилом. В сполуках формули (Іа), n - переважно від 1 до 3, та більш переважно від 1 до 2. Крім того, в переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (Іа), стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 є екваторіальною. Відповідно, в сполуках формули (Іа), в 5ax описаному вище втіленні, R - атом гідрогену, та 5eq R - гіроксил. В більш переважному втіленні да4''ах ного винаходу в сполуках формули (Іа), R та 4''eq R відрізняються один від одного та являють собою атом гідрогену або гідроксил. В більш переважному втіленні даного винаходу забезпечуються сполуки формули (Іа) чи їх фармакологічно прийнятні солі або сольвати. 97245 16 фонових кислот, таких як метансульфонова та та п-толуілсульфонова кислота. Переважними є солі неорганічних кислот, такі як сульфати. Сполуки формули (Іа) чи їх фармакологічно прийнятні солі можуть існувати як їх сольвати. Переважні сольвати включають гідрати або етаноляти. Як описано вище, сполуки формули (Іа) можуть бути в формі діастереометричної суміші, що стосується атому карбону з'єднаного з *, та даний винахід включає також і це втілення. Синтетичні проміжні речовини Сполуки формули (Іа) можуть бути отримані за наступними двома процесами. Відповідно до цих процесів, сполуки формули (Іа) переважно можуть бути отриманими через синтетичні проміжні речовини, які будуть описані пізніше. Синтетичні проміжні речовини першого способу одержання В першому способі одержання за даним винаходом, сполуки формули (Ха) та формулою (Хb) використовують як синтетичні проміжні речовини. Таким чином, в одному втіленні даного винаходу, забезпечуються сполуки формули (Ха). Хімічна формула 4 Хімічна формула 3 5ax Крім того, в іншому втіленні даного винаходу в сполуках формули (Іа), стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 є аксіальною. Таким чином, у втіленні згаданому вище, в сполуках 5ax 5eq формули (Іа) R - гіроксил, та R - атом гідрогену. В більш переважному втіленні даного винаходу 4''ах 4''eq в сполуках формули (la), R та R відрізняються один від одного та є атомом гідрогену або гідроксилом. Сполуки формули (Іа) можуть існувати у вигляді солі. Приклади таких солей включають фармацевтично прийнятні нетоксичні солі. Специфічні приклади таких включають гідрогалогеніди, такі як гідрофториди, гідрохлориди, гідроброміди та гідройодиди; солі неорганічних кислот, такі як сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати та карбонати; солі карбонових кислот, таких як оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, гідроксиоцтова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота, оксалатна кислота, бензойна кислоти, мигдалева кислота, масляна кислота, малеїнова кислота, пропіонова кислота, мурашина кислота та малонова кислота; солі аміно кислот, таких як альгінова кислота, аспарагінова кислота та глутамінова кислота; та солі суль 5eq де R та R можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену або гідроксил. В іншому втіленні даного винаходу, забезпечуються сполуки формули (Хb). Хімічна формула 5 5ax 5eq де R та R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил, та 4''ах 4''eq R та R відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил. В переважному втіленні даного винаходу, сполуки формули (Хb) є сполуками формули (XIV). 17 97245 18 6' Хімічна формула 6 Синтетичні проміжні речовини другого способу одержання за даним винаходом В другому способі одержання за даним винаходом, сполуки формули (XXV) чи їх діастереометричні суміші, що стосується атому карбону з'єднаного з *, використовують як синтетичні проміжні речовини. В цьому способі одержання в сполуках формули (XXV), стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 є екваторіальною. Таким чином, другий процес одержання є відповідним для отримання сполук, які представлені формулою (Іа), та стерична конфігурація гідроксильної групи якого в положенні 5 є екваторіальною. Хімічна формула 7 2 де R та G є захисними групами для гідрокси3 2' 6' льної групи; R , R , R та Ε - захисні групи для аміногрупи; n - ціле число від 1 до 4; та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаного з * є R або S. В більш переважному втіленні даного винаходу, в сполуках формули (XXV), 8 R - являють собою необов'язково заміщений арилС1-3алкіл, 3 2' 6' R , R та R , які можуть бути однаковими або різними і являють собою необов'язково заміщений С1-6алкілсульфоніл, необов'язково заміщений арилсульфоніл, чи необов'язково заміщений С16алкілоксикарбоніл, Ε - являє собою необов'язково заміщений С16алкілоксикарбоніл, та G - являє собою атом гідрогену, необов'язково заміщений С1-6алкілкарбоніл, чи необов'язково заміщений арилкарбоніл. В сполуках формули (XXV), арилС1-3алкіл, 2 представлений R , є переважно арилС1-2алкілом, більш переважно бензилом. Один або більше атомів гідрогену в арилС12 3алкілі, представленому R , є необов'язково заміщеними, наприклад, метокси чи нітрогрупами. Специфічні приклади заміщеного арилС1-3алкілу включають метоксибензил чи нітробензил. В сполуках формули (XXV), С13 2' 6алкілсульфонільна група, представлена R , R або R , є переважно С1-3алкілсульфонілом, більш переважно метансульфонілом. Один або більше атомів гідрогену в С13 2' 6алкілсульфонільній групі, представленій R , R 6' або R , є необов'язково заміщеними, наприклад, необов'язково заміщений феніл (феніл або толил). Приклади заміщених С1-6алкілсульфонільних груп включають бензилсульфоніл чи толуїлсульфоніл. Один або більше атомів гідрогену в арилсу3 2' 6' льфонільній групі представленій R , R або R , є необов'язково заміщеними, наприклад, метилом. Специфічні приклади необов'язково заміщених арилсульфонільних груп включають бензилсульфоніл чи толуїлсульфоніл. В сполуках формули (XXV), переважно, С13 2' 6алкілоксикарбонільна група, представлена R , R 6' або R , є С1-4алкілоксикарбонілом, більш переважно метоксикарбонілом чи третбутоксикарбонілом. Один або більше атомів гідрогену в С13 2' 6алкілоксикарбонільній групі, представленій R , R 6' або R , є необов'язково заміщеними, наприклад, необов'язково заміщеним фенілом (наприклад, феніл, метоксифеніл, чи нітрофеніл). Специфічні приклади заміщених С1-6алкілоксикарбонільних груп включають бензилоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл або п-нітробензилоксикарбоніл. В сполуках формули (XXV), С16алкілоксикарбонільні групи, представлені Е, є переважно С1-3алкілоксикарбонілами, більш переважно метоксикарбонілом або етоксикарбонілом, ще більш переважно метоксикарбонілом. Один або більше атомів гідрогену в С16алкілоксикарбонільній групі, представленій Е, є необов'язково заміщеними, наприклад, необов'язково заміщеним фенілом (наприклад, феніл, метоксифеніл, або нітрофеніл). Таким чином, специфічні приклади С1-6алкілоксикарбонільної групи заміщеної необов'язково заміщеним фенілом включають бензилоксикарбоніл, пметоксибензилоксикарбоніл та пнітробензилоксикарбоніл. В сполуках формули (XXV), С16алкілкарбонільна група, представлена G, є переважно С1-3алкілкарбонілом, більш переважно ацетил. Один або більше атомів гідрогену в С13алкілкарбонільній групі, представленій G, є необов'язково заміщеними, наприклад, атомом галогену, таким як, хлор, бром чи фтор, та специфічні приклади заміщених С1-3алкілкарбонільних груп включають трихлорацетил та трифторацетил. В сполуках формули (XXV), арилкарбонільна група, представлена G, є переважно бензоїлом. Один або більше атомів гідрогену в арилкарбонільній групі, представленій G, є необов'язково заміщеними, наприклад, фенілом, атомом галогену, таким як, хлор, бром чи фтор, нітро чи метокси. Специфічні приклади заміщених арилкарбонільних груп включають п-фенілбензоїл, п-бромбензоїл, пнітробензоїл та п-метоксибензоїл. В сполуках формули (XXV), арилС1-3алкіл, представлений G, є переважно арилС1-2алкілом, більш переважно бензилом або трифенілметилом. 19 До того ж, один або більше атомів гідрогену в арилС1-3алкілі, представлеому G, є необов'язково заміщеними, наприклад, метоксигрупою. Специфічні приклади заміщених С1-3алкілсульфонільних груп включають п-метоксибензил. В сполуках формули (XXV), n - від 1 до 4, переважно від 1 до 3, більш переважно 1 або 2. В більш переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 2 R являє собою арилС1-3алкіл, необов'язково заміщений метокси чи нітрогрупою, 3 2' 6' R , R та R , які можуть бути однаковими або різними і являють собою необов'язково заміщений С1-6алкілсульфоніл, необов'язково заміщений фенілом, арилсульфоніл, необов'язково заміщений метилом, чи необов'язково заміщений С16алкілоксикарбоніл, необов'язково заміщений фенілом, Ε являє собою необов'язково заміщений С16алкілоксикарбоніл необов'язково заміщений фенілом, та G являє собою атом гідрогену, С1-6алкілкарбоніл, арилкарбоніл чи арилС1-3алкіл, необов'язково заміщений метоксигрупою. В наступному переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 2 R являє собою арилС1-2алкіл, необов'язково заміщений метокси чи нітрогрупою, 3 2' 6' R , R та R , які можуть бути однаковими або різними і являють заміщений фенілом, арилсульфоніл, необов'язково заміщений метилом, чи необов'язково заміщений С14алкілоксикарбоніл, необов'язково заміщений фенілом, Ε являє собою необов'язково заміщений С14алкілоксикарбоніл, необов'язково заміщений фенілом, та G являє собою атом гідрогену, С1-3алкілкарбоніл, арилкарбоніл чи арилС1-2алкіл, необов'язково заміщений метоксигрупою. В наступному переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 2 R являє собою необов'язково заміщений арилС1-3алкіл, 3 2 6' всі R , R . R та Ε являють собою необов'язково заміщений С1-6алкілоксикарбоніл, та G являє собою необов'язково заміщений арилС1-3алкіл. В наступному переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 2 R являє собою необов'язково заміщений арилС1-2алкіл, 3 2' 6' всі R , R , R та Ε являють собою необов'язково заміщений С1-4алкілоксикарбоніл, та G являє собою необов'язково заміщений арилС1-2алкіл. В наступному переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 97245 20 2 R являє собою арилС1-2алкіл необов'язково заміщений метокси чи нітрогрупою, 3 2' 6' всі R , R , R та Ε являють собою С1алкілоксикарбоніл необов'язково заміщений фе4 нілом, необов'язково заміщеним метокси чи нітрогрупою, та G являє собою арилС1-2алкіл, необов'язково заміщений метоксигрупою. В іншому втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 2 R являє собою бензил, метоксибензил чи нітробензил, 3 2' 6' R , R та R , які можуть бути однаковими чи різними, являють собою метансульфоніл, бензилсульфоніл п-толуїлсульфоніл, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пметоксибензилоксикарбоніл або пнітробензилоксикарбоніл, Ε являє собою бензилоксикарбоніл, та G являє собою атом гідрогену ацетил, бензоїл, бензил, п-метоксибензил або трифенілметил. В більш переважному втіленні даного винаходу в сполуках формули (XXV), 2 R являє собою бензил, метоксибензил чи нітробензил, 3 2' 6' всі R , R , R та Ε являють собою бензилоксикарбоніл, та G являє собою бензил. Процес одержання В даному винаході, наприклад, наступні два процеси одержання можуть згадуватися як процеси одержання для сполук, представлених формулою (Іа). Перший процес одержання В першому способі одержання за даним винаходом, сполуки формули (Ха) та формулою (Xb) використовують як синтетичні проміжні речовини. Згідно з одним аспектом даного винаходу передбачається спосіб одержання сполуки формули (Іа): Хімічна формула 8 5ax 5eq де R та R , які можуть бути однаковими чи різними, являють собою атом гідрогену або гідроксил, 4''ах 4''eq R та R , які можуть бути однаковими чи різними, являють собою атом гідрогену або гідроксил, та n - ціле число від 1 до 4, стерична конфігурація карбону, з'єднаного з * є R або S, спосіб, що включає стадії 21 97245 22 введення захисних груп до аміногруп в сполуці формули (Ха): Хімічна формула 9 5ax 5eq де R та R - як визначені в формулі (Іа), реакцію сполуки формули (Ха) зі сполукою формули (Хс): Хімічна формула 10 ax eq де W - група, що відщеплюється; Y та Y , які можуть бути однаковими або різними і являють 4 2'' 4'' 6'' собою групу - OR чи атом гідрогену; R , R та R являють собою захисні групи для гідроксильної групи, та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаному з * є R або S, видалення захисних груп в отриманих сполуках, та перетворення азидної групи в сполуці до аміногрупи дає сполуку, представлену формулою (Xb): Хімічна формула 11 5ax 5eq 4 ax 4 eq де R , R , R " та R " - як визначено в формулі (Іа), необов'язково введення захисних груп до функціональних груп інших ніж аміногрупа в положенні 1 сполуки формули (Xb), реакцію сполуки, що утворилася в результаті, зі сполукою формули (XVII): Хімічна формула 12 де Ε - захисна група для аміногрупи; G - захисна група для гідроксильної групи; F - атом гідрогену чи активуюча група карбоксильної кислоти; n ціле число від 1 до 4; та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаного з * є R або S, та видаляючи захисні групи у сполуки, що отримали в результаті, задають сполуку формули (Іа). В першому способі одержання за даним винаходом, сполука формули (XVII) може бути сумішшю енантіомерів, що стосується атому карбону, з'єднаного з *. Таким чином, за першим способом одержання даного винаходу, отримують суміш діастереомерів, що стосується атому карбону, з'єднаного з * в сполуці формули (Іа). Даний винахід також включає це втілення. В першому способі одержання даного винаходу, переважно, гідроксил існує в положеннях 5- та 4''- в сполуці формули (Іа). Таким чином, в першому способі одержання даного винаходу, в перева5ax 5eq жних втіленнях даного винаходу, R та R , які відрізняються один від одного і являють собою 4''ах 4''eq атом гідрогену або гідроксил; R та R , які відрізняються один від одного і являють собою атом гідрогену або гідроксил. За першим способом одержання даного винаходу, в сполуці формули (Іа), де гідроксил знаходиться в положенні 5, стерична конфігурація гідроксильної групи може бути екваторіальною. Таким чином, в першому способі одержання даного винаходу в іншому переважному втіленні даного виах eq находу, R є атомом гідрогену, a R - гідроксилом. За першим способом одержання даного винаходу, в сполуці формули (Іа), коли гідроксил знаходиться в положенні 5, стерична конфігурація гідроксильної групи може бути аксіальною. Таким чином, в першому способі одержання даного винаходу в іншому переважному втіленні даного ви5ax 5eq находу, R є гідроксилом, a R - атомом гідрогену. В першому способі одержання за даним винаходом, переважно, захисна група введена до аміногрупи сполуки формули (Ха) вводиться в 1-, 3-, 2'- та 6'-положення сполуки формули (Ха). Такі захисні групи включають, наприклад, захисні гру3 2' 6' пи, представлені R , R та R в сполуці формули 1 3 2' (XXV), або захисні групи, представлені R , R , R 6' та R в схемі 2, які будуть описані пізніше. Більш специфічно, захисні групи введені до аміногрупи в 1-, 3-, 2'- та 6'-положення сполуки формули (Ха) є переважно захисними групами, що загально використовують в синтетичній органічній хімії, наприклад, необов'язково заміщений алкілсульфоніл, необов'язково заміщений арилсульфоніл, чи необов'язково заміщений алкілоксикарбоніл, більш переважно необов'язково заміщений С16алкілсульфоніл, необов'язково заміщений арилсульфоніл, чи необов'язково заміщений С1 23 6алкілоксикарбоніл; ще більш переважно С1необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом, арилсульфоніл необов'язково заміщений метилом, чи С16алкілоксикарбоніл необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом; більш того переважно С1-3алкілсульфоніл необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом, арилсульфоніл необов'язково заміщений метилом, чи С1-4алкілоксикарбоніл необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом; ще більш того переважно метансульфоніл, бензилсульфоніл, птолуїлсульфоніл, бензилоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл або п-нітробензилоксикарбоніл. Більш преважним є п-толуїлсульфоніл або бензилоксикарбоніл. Захисна група, введена до функціональної групи іншої ніж аміногрупа, в положення 1 сполуки формули (Xb) є переважно введеною до аміногрупи в 2'-, 6'- та 3''-положеннях сполуки формули (Xb). Захисна група введена в 2'- та 6'-положення є такою ж як захисна група введена в 2'- та 6'положення сполуки формули (Ха). Захисна група введена до аміногрупи в положенні 3'' є такою ж як 3'' R , що показана на схемі 3, яка буде описана пізніше. Такі захисні групи можуть бути такими ж як ті, що загально використовують в синтетичній органічній хімії, переважно необов'язково заміщений алкілкарбоніл, більш переважно С1-3алкілкарбоніл необов'язково заміщений атомом галогену, ще більш переважно трифторацетил. В сполуках формули (Хс), група, що відщеплюється, представлена W, є атомом галогену, таким як хлор, бром або йод, алкілтіо чи арилтіо, більш переважно атом галогену, С1-3алкілтіо чи арилтіо, ще більш переважно бром чи фенілтіо. Захисна група для гідроксилу, представлена 2'' R , є переважно необов'язково заміщеним арилалкілом, більш переважно арилС1-2алкілом необов'язково заміщеним, наприклад, нітрогрупою, ще більш переважно бензил, п-метоксибензил чи пнітробензил, найбільш переважно бензил.4'' Захисні групи для гідроксилу, представлені R 6'' та R , можуть бути однаковими або різними, та їх приклади включають захисні групи естерного типу чи захисні групи етерного типу, переважно алкілкарбоніл, арилалкілкарбоніл, чи необов'язково заміщений арилалкіл, більш переважно С13алкілкарбоніл, арилС1-3алкілкарбоніл, чи арилС13алкіл необов'язково заміщений метоксигрупою, більш переважно ацетил, бензоїл, бензил, пметоксибензил, чи трифенілметил. Захисна група для гідроксилу, представлена 4'' 6'' R та R разом можуть утворювати циклічну захисну групу. Циклічна захисна група є переважно С38. Специфічні приклади їх включають циклічні захисні групи, такі як ацеталі або кеталі, наприклад, циклогексіліден ацеталь, ізопропіліден ацеталь або бензиліден ацеталь. В сполуках формули (XVII), наприклад, захисні групи формули (XXV) можуть бути згадані як захисні групи для аміногрупи представлені Е. Більш специфічно, захисна група для аміно представленій Ε є переважно необов'язково заміщений алкілоксикарбоніл, більш переважно необов'язково 6алкілсульфоніл 97245 24 заміщений С1-6алкілоксикарбоніл арилу, ще більш переважно С1-6алкілоксикарбоніл арилу необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом, більш того переважно бензилоксикарбоніл. Група активації карбоксильної кислоти, представленої F, одну використовують для реакції утворення пептидного зв'язку активуванням карбоксилу (метод активної естерифікації), переважно це сукцинімідна група, п-нітрофеніл, пентафторфеніл або 1-гідроксибензотріазол, більш переважно сукцинімідна група. Крім того, захисна група для гідроксильної групи, представлена G, може бути, наприклад, захисна група естерного типу чи захисна група етерного типу, та приклади їх включають захисні групи формули (XXV). Більш специфічно, захисна група для гідроксильної групи, представлена G, є переважно необов'язково заміщений алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилалкілкарбоніл, більш переважно необов'язково заміщений С16алкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилалкілкарбоніл, чи необов'язково заміщений арилС13алкіл, ще більш переважно С1-6алкілкарбоніл; арилкарбоніл; чи арилС1-3алкіл необов'язково заміщений, наприклад метоксигрупою, більш того переважно, наприклад, ацетил, бензоїл, бензил, пметоксибензил або трифенілметил. Умови реакції для кожної стадії в першому способі одержання за даним винаходом буде описано більш детально в (1), (4) та (5), які будуть описані пізніше. Другий спосіб одержання В другому способі одержання за даним винаходом, крім того, сполуки формули (Ха), сполуки формули (XXV) можуть використовуватись як синтетичні проміжні речовини. Цей спосіб є прийнятним для одержання сполук, чия стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 є екваторіальною, серед сполук формули (Іа). За іншим аспектом даного винаходу, передбачається спосіб одержання сполуки формули (Іа): Хімічна формула 13 дe 5ax R являє собою атом гідрогену, 5eq R - гідроксил, 4''ах 4''eq R та R , які можуть бути однаковими чи різними, являють собою атом гідрогену або гідроксил, n - ціле число від 1 до 4, та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаному з *, є R або S, процес, що включає стадії введення захисних груп до аміногрупи в 3-, 2'та 6'-положеннях та до гідроксильної групи в положенні 2 сполуки формули (Ха): 25 97245 Хімічна формула 14 26 Хімічна формула 18 ax 5ax 5eq де R та R - є такими, як визначено в формулі (Іа), реагуючи сполука, що утворилася в результаті, з сполукою формули (XVII): Хімічна формула 15 де Ε - захисна група для аміногрупи; G - захисна група для гідроксильної групи; F - атом гідрогену або групи, що активується, карбоксильної кислоти; n - ціле число від 1 до 4, та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаному з *, є R або S, дає сполуку формули (XXV): Хімічна формула 16 де R - захисна група для гідроксильної групи; 3 2' 6' R , R та R являють собою захисні групи для аміногрупи, та Е, G, n та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаному з *, є такими, як визначено у формулі (XVII), реагуючи сполука формули (XXV) з сполукою формули (Хс) або (Xd): Хімічна формула 17 ax eq де W - група, що відщеплюється; Y та Y , які можуть бути однаковими або різними і являють 4 2'' 4'' 6'' собою групу -OR або атом гідрогену; R , R та R являють собою захисні групи для гідроксильної групи; стерична конфігурація атому карбону, з'єднаного з *, є R або S, eq 2'' 6'' де W, Y , Y , R , R та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаному з * є такими, як ви3'' значено в (Хс), та R - захисна група для аміногрупи, та видаляючи захисні групи з сполуки, що утворилася в результаті, та, коли використовують сполуку формули (Хс), перетворюючи азідну групу в сполуці на аміногрупу, дають сполуку формули (Іа). В другому способі одержання за даним винаходом, сполука формули (XVII) може бути сумішшю енантиомерів, що стосується атому карбону, з'єднаного з *. Таким чином, за другим способом одержання даного винаходу, може бути отримана суміш діастериомерів, що стосується атому карбону, з'єднаного з *, в сполуці формули (Іа). Даний винахід також включає це втілення. В другому способі одержання даного винаходу, переважно, гідроксил знаходиться в положенні 4 в сполуці формули (Іа). Таким чином, в другому способі одержання даного винаходу в переважно4''ах 4''eq му втіленні даного винаходу, R та R , які відрізняються один від одного, є атомом гідрогену або гідроксилом. В другому способі одержання за даним вина2 3 ходом, специфічні втілення захисних груп R , R , 2' 6' R та R , введених до аміногруп в 3-, 2'- та 6положеннях та гідроксильної групи в положенні 2, ax eq є такими, як описано вище. До того ж, W, Y , Y , 2'' 6'' R та R є такими ж, як ті, що визначено в першому способі одержання. Умови реакції для кожної стадії в другому способі одержання за даним винаходом детально будуть описані в (2) та (3), які будуть описані пізніше. Стадія одержання синтетичної проміжної речовини (Ха) Сполуки формули (Іа) за даним винаходом можуть бути синтезовані, використовуючи сполуку формули (II): О-3-деокси-4-С-метил-3-(метиламіно)--Lарабінопіранозил-(16)-О-[2,6-діаміно-2,3,4,6тетрадеокси--D-еритро-глюкопіранозил-(14)]-Dстрептамін (тут та надалі згадуватиметься як «2гідроксигентаміцин С1a») як один з вихідних матеріалів для одержання сполуки формули (Ха) в зазначеному вище другому способі одержання. Хімічна формула 19 27 97245 28 5ax Сполука формули (II) (2-гідроксигентаміцин С1а) є сполукою, одержаною заміщенням 2деоксистрептаміну, який є структурним елементом в гентаміцині C1a як аналог гентаміцину, стрептаміном. Ця сполука може бути отримана за стандартною методикою, що являє собою, додавання аналогу деоксистрептаміну до деоксистрептамін залежного продуцюючого штаму аміноглікозиду, культивуючи продуцюючий штам, та виділяючи нову аміноглікозидну субстанцію антибіотику, яка є речовиною, отриманою заміщенням частини складового елементу аміноглікозиду доданим аналогом з культури, що утворилась в результаті. Більш конкретно, сполука формули (II) може бути отримана додаванням стрептаміну до деоксистрептамін залежного продуцюючого штаму гентаміцину C1a та культивуючи суміш. Такі продуцюючи штами включають, наприклад, Micromonospora purpurea ATCC 31119. Зазначений вище спосіб одержання детально описаний у викладеному патенті Японії № 108041/1976, зміст якого включений тут посиланням. Спосіб для отримання похідної аміноглікозидної субстанції антибіотику та метод для отримання продуцюючого штаму для застосування в способі одержання описаний, наприклад, у Shier W.T., Rinehart K.L., Gottlieb Jr. & D. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 63: pp. 198-204, (1969), в якого неоміцин є цільовою сполукою, та у Kojima Μ, Sato A et al., J. Antibiot 26 (12): pp.784-6 (1973), в якого рібостаміцин та канаміцин є цільовими сполуками. В способі одержання за даним винаходом, коли отримують сполуку, яка представлена формулою (Іа) та гідроксильна група якої і положенні 5 є екваторіальною, переважно, гідролізують сполуку формули (II), щоб отримати сполуку формули (Ха). Умови гідролізу описані в деталях в стадіях з першої по шосту схеми 2, яка буде описана пізніше. Хімічна формула 20 Хімічна формула 21 5eq де R - атом гідрогену; R - гідроксил. В способі одержання за даним винаходом, коли отримують сполуку, яка представлена формулою (Іа) та стерична конфігурація гідроксильної групи якої в положенні 5 є аксіальгою, стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 сполуки формули (II) інвертується. Таким чином, в іншому втіленні даного винаходу, спосіб одержання сполуки формули (Іа) включає введення захисних груп до гідроксильних груп інших ніж гідроксильні групи в положеннях 4'' та 5 та до аміногруп сполуки формули (II), обернення стеричної конфігувації гідроксильної групи в положенні 5 сполуки, що утворилася в результаті, відщеплення захисних груп зі сполуки, що утворилася в результаті, та проведення гідролізу сполуки, щоб дати сполуку формули (Ха). Хімічна формула 22 5ax 5eq де R - гідроксил; R - атом гідрогену. В переважному втіленні даного винаходу, спосіб одержання, до того ж, включає відщеплення гідроксильної групи в 4''-положенні до або одночасно з оберненням стеричної конфігурації гідроксильної групи в положенні 5. Ця стадія детально описується в стадії 5-3 до стадії 5-5 по схемі 10, яка буде описана пізніше. Захисні групи, введені до гідроксильних груп інших ніж гідроксильні групи в 4''- та 5-положеннях, та до аміногруп сполуки формули (II), ті що явля1 2 3 2' 6' 2'' 3'' ють собою R , R , R , R , R , R та R , є такими, як визначені вище. Спосіб одержання за даним винаходом може бути класифікованим згідно з стеричною конфігурацією гідроксильних груп в 4''- та 5-положеннях та тип способу одержання буде описано більш детально. (1) Одержання сполук, в яких положення 5 та 4'' є екваторіальними: перший спосіб одержання В першому способі одержання за даним винаходом, серед сполук формули (Іа), сполуки, де як 5ax 4''ах 5eq 4''eq R так і R - атом гідрогену, як R так і R гідроксил, можуть бути отримані за наступними трьома схемами, що являють собою, схема 1 (від стадії 1-1 до стадії 1-5а та стадія 1-5b), схема 2 29 (від стадії 1-6 до стадії 1-7) та схема 3 (від стадії 18 до стадії 1-14). На схемі 1, більш точно буде описаний спосіб одержання сполук формули (Хс), що застосовуються в способі одержання за даним винаходом. Хімічна формула 23 97245 30 ax де W - група, що відщеплюється; Y - атом гіeq 4'' 2'' 4'' 6'' дрогену; Y - група -OR ; R , R та R - захисні групи для гідроксильних груп; та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаному з *, є R або S. Схема 1 Схема 1 описує від стадії 1-1 до стадії 1-5а та стадію 1-5b. На схемі 1, сполуки формули (Хс) класифікують до сполук формули (VIII) та сполуки формули (IX) згідно з типом групи, що відщеплюється, представленої W. Хімічна формула 24 де В - група, що відщеплюється, яка містить атом сульфуру, такий як метилтіо, етилтіо або фенілтіо, переважно фенілтіо; X - атом галогену, такий як хлор, бром чи йод, переважно атом бро1'' му; R - захисна група для гідроксильної групи, переважно, наприклад, захисна група естерного типу, така як ацетил чи бензоїл, більш переважно 2'' ацетил; R - захисна група для гідроксильної групи, переважно захисна група бензильного типу, яка може бути видалена методом каталітичного відновлення водню, така як бензил, пметоксибензил або п-нітробензил, більш переважно бензил; та 4'' 6'' R та R , які можуть бути однаковими або різними, кожна незалежно є захисною групою для гідроксилу, наприклад, захисна група естерного типу, така як ацетил або бензоїл, чи захисна група етерного типу, така як бензил, п-метоксибензил або трифенілметил, переважно захисна група ес4'' терного типу, така як ацетил або бензоїл, або R 6'' та R разом є циклічною захисною групою, такою як ацеталь чи кеталь для одночасного захисту двох гідроксильних груп, наприклад, циклогексиліденацеталь, ізопропіліден ацеталь або бензиліден ацеталь. Стадія 1-1 Стадія 1-1 - це стадія, в якій захисну групу вводять до двох гідроксильних груп в 4- та 6положеннях сполуки формули (III), щоб отримати сполуку формули (IV). Захисна група є захисною 4'' 6'' групою типу ацеталь або кеталь, в якій R та R комбінуються для утворення однієї захисної групи, переважно ізопропіліденової групи. Ця стадія досягається реакцією сполуки формули (III) з кето 31 ном типізованим ацетоном або ацеталем типізованим 2,2-диметоксипропаном в присутності кислоти. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, хлористий метилен, хлороформ, 1,2-дихлоретан чи етилацетат. Серед них перевага надається Ν,Ν-диметилформаміду. Кислоти, що використовують тут, включають п-толуїлсульфонову кислоту, піридин п-толуол сульфонал, камфорсульфонову кислоту або соляну кислоту. Серед них перевага надається п-толуїлсульфоновій кислоті. Температура реакції знаходиться в інтервалі від 20°С до температури кипіння. Час реакції становить, наприклад, від 1 до 24 годин. В цій реакції, наприклад, коли використовують ацеталь типізований 2,2-диметоксипропаном, метод також можуть адоптувати, в якому реакцію проводять підчас видалення отриманого спирту, як спів-продукту, дистиляцією при пониженому тиску з системи реакції для прискорення реакції. Стадія 1-2 Стадія 1-2 є стадією отримання сполуки фор2'' мули (V) введенням захисної групи (R ) до гідроксильної групив положенні 2 сполуки формули (IV). Ця стадія досягається реакцією сполуки формули 2'' 2'' (IV) з R X, де R є, наприклад, бензилом, пметоксибензилом чи п-нітробензилом, та X є, наприклад, хлором, бромом чи йодом, в присутності основи. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають піридин, Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан чи хлористий метилен. Серед них перевага надається Ν,Νдиметилформаміду. Основи, що використовують тут, включають піридин, лутидин, коллідин, триетиламін, диізопропилетиламін, 4диметиламінопіридин, гідрид натрію та гідроксид калію. Серед них перевага надається гідриду натрію. Температура реакції становить від -20°С до 50°С. Час реакції становить від 1 до 24 годин. Стадія 1-3 Стадія 1-3 є стадією відщеплення захисної групи в 4- та 6-положеннях сполуки формули (V), щоб надати сполуку формули (VI). Ця стадія досягається реакцією сполуки формули (V) з кислотою. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають тетрагідрофуран, диетиловий етер, 1,4-діоксан, метанол, хлористий метилен, хлороформ, оцтова кислота, вода або суміш розчинників скомпонована з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, скомпонована з оцтової кислоти та води. Кислоти, що використовують тут, включають оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту, птолуїлсульфонову кислоту чи трихлорид бору. Серед них перевага надається оцтовій кислоті. Температура реакції знаходиться в інтервалі від 0°С до температури кипіння. Час реакції становить від 0,1 до 12 годин. Стадія 1-4 Стадія 1-4 - це стадія введення захисної групи до кожної з гідроксильних груп в 4- та 6положеннях сполуки формули (VI) та перетворен 97245 32 ня метокси групи в положенні 1 сполуки формули (VI) на ацилокси групу, щоб отримати сполуку формули (VII). Ця стадія може досягатися, наприклад, одночасною реакцією карбонової кислоти, формули 1'' R ОН, такої як оцтова кислота, та кислотним ангі4'' 6'' дридом формули R 2О (або R 2О), таким як оцтовий ангідрид зі сполукою формули (VI) в присутності кислотного каталізатору. Розчинники, що використовують на стадії, зазначеній вище, включають, наприклад, хлористий метилен, хлороформ, 1,2-дихлоретан, оцтову кислоту, оцтовий ангідрид чи суміш розчинників скомпонована з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, яка скомпонована з оцтової кислоти та оцтового ангідриду. Кислоти, що використовують тут, включають соляну кислоту або сірчану кислоту. Перевага надається сірчаній кислоті. Температура реакції становить від -20°С до 50°С. Час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 1-4 може виконуватись як дві розділені стадії. В цьому випадку, спочатку, на першій стадії проводиться введення захисних груп до гідроксильних груп в 4- та 6-положення, та на другій стадії проводять перетворення метокси групи в положенні 1 на ацилокси групу. Першу стадію проводять реакцією сполуки формули (VI) з кислотним ангідридом, таким як оцтовий ангідрид, або кислотою, що містить галоген, такою як ацетил хлорид, в присутності основи. Розчинники, що використовують тут, включають, наприклад, піридин, Ν,Ν-диметилформамід, хлористий метилен, хлороформ чи 1,2-дихлоретан. Серед них перевага надається піридину. Основи, що використовують тут, включають триетиламін, піридин або 4-диметиламінопіридин. Серед них перевага надається піридину. Температура реакції становить від -20°С до 50°С. Час реакції - від 1 до 24 годин. На другій стадії, сполука, отримана на першій стадії, реагує з карбоновою кислотою формули 1'' R ОН, такою як оцтова кислота, та кислотним ан1'' гідридом формули R 2О, таким як оцтовий ангідрид, в присутності кислотного каталізатору. Розчинники, що використовують на другій стадії, включають хлористий метилен, хлороформ, 1,2дихлоретан, оцтову кислоту, оцтовий ангідрид чи суміш розчинників скомпоновану з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, яка скомпонована з оцтової кислоти та оцтового ангідриду. Кислоти, що використовують тут, включають соляну кислоту або сірчану кислоту. Перевага надається сірчаній кислоті. Температура реакції становить від -20°С до 50°С. Час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 1-5а Стадія 1-5а - це стадія перетворення ацилокси 1'' групи (OR ) в положенні 1 сполуки формули (VII) на атом галогену для отримання сполуки формули (VIII). Ця стадія досягається реакцією сполуки формули (VII) з гідроген галогенідом, представленим як НХ, чи галогенідом титану, представленим як ТіХ4, де X - це атом хлору або атом брому. 33 Розчинники, що використовують на цій стадії, включають хлористий метилен, хлороформ, 1,2дихлоретан, етил ацетат чи суміш розчинників скомпоновану з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, яка скомпонована з хлористого метилену та етил ацетату. Температура реакції становить від -20°С до 50°С. До того ж, час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 1-5b Стадія 1-5b - це стадія перетворення ацилокси 1'' групи (OR ) в положенні 1 сполуки формули (VII) на тіоалкіл або тіоарил в присутності кислоти Льюїса для отримання сполуки формули (IX). А саме, ця стадія досягається реакцією сполуки формули (VII) з тіолом, представленим як ВН, де В - це, наприклад, метилтіо-, етолтіо- чи фенілтіо-, або триметилсилілірований тіол, представлений як TMSB, де TMS - це триметилсиліл та В - як визначено вище, в присутності кислоти Льюїсу. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають хлористий метилен, хлороформ, 1,2дихлоретан, етил ацетат чи суміш розчинників скомпоновану з них. Серед них перевага надається хлористому метилену. Кислоти Льюїсу, що використовують тут, включають триметилсилілтрифлат або хлорид олова. Перевага надається триметилсилілтрифлату. Температура реакції знаходиться в діапазоні від 20°С до температури кипіння. Час реакції становить від 1 до 48 годин. Всі замісники в положенні 1 сполуки, показаній на схемі 1, можуть приймати дві стеричні конфігурації, що являють собою аксіальну форму та еква 97245 34 торіальну форму. На схемі 1, ці дві стеричні конфігурації можуть бути відокремлені одна від одної до використання в реакції, або альтернативно, дві стеричні конфігурації в формі суміші, як та. що може бути використана в реакції. Крім того, сполука формули (VIII) та сполука формули (IX), отримані по схемі 1 можуть бути виділені в аксіальній формі та в екваторіальній формі, які потім використовують окремо одну від одної по схемі 3. Альтернативно, ці сполуки можуть використовуватись як суміш аксіальної форми з екваторіальною формою. Далі, спосіб для отримання сполуки формули (Ха), що включає стадію 1-6 та стадію 1-7 детально буде описаний за схемою 2. На схемі 2, сполука формули (Ха), в якій стерична конфігурація атому гідрогену в положенні 5 є екваторіальною, відповідає сполука формули (X). Хімічна формула 25 де R 5ax - атом гідрогену; R 5eq - гідроксил. Хімічна формула 26 де 1 3 2'' 6'' R , R , R та R - захисна група для аміногрупи, переважно, захисна група, що загально використовують в органічній синтетичній хімії, такі як, метансульфоніл, бензилсульфоніл, птолуїлсульфоніл, бензилоксикарбоніл, тре бутоксикарбонільна, п-метоксибензилоксикарбоніл чи п нітробензилоксикарбоніл, більш переважно, птолуїлсульфоніл або бензилоксикарбоніл. Стадія 1-6 Стадія 1-6 - це стадія гідролізу сполуки формули (II) (2-гідроксигентаміцину С1а), як вихідної сполуки, щоб отримати сполуку формули (X). Ця стадія досягається нагріванням сполуки формули (II) в присутності кислоти. 35 На стадії, що зазначена вище, воду переважно використовують як розчинник. Кислоти, що використовують тут, включають соляну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту або бромоводневу кислоту. Серед них перевага надається соляній кислоті концентрацією від 3M до 5М. Температура реакції знаходиться в діапазоні від 20°С до температури кипіння. Час реакції становить від 0,5 до 24 годин. Стадія 1-7 Стадія 1-7 - це стадія введення захисних груп до чотирьох аміногруп в сполуці формули (X) для отримання сполуки формули (XI). Ця стадія може досягатися реакцією сполуки формули (X) з хлормурашиним естером, таким як бензил хлорформіат, п-метоксибензил хлор-форміат чи пнітробензил хлор-форміат, карбоновим діестером, таким як дитрет-бутил дикарбонат, чи сульфонуючим засобом, таким як метансульфоніл хлорид, Хімічна формула 27 97245 36 бензилсульфоніл хлорид або п-толуїлсульфоніл хлорид, в присутності основи. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають воду, Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетон чи суміш розчинників, скомпоновану з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, скомпонованій з води та 1,4-діоксану. Основи, що використовують тут, включають натрію гідроксид, калію карбонат, натрію карбонат, триетиламін, піридин або 4диметиламінопіридин. Перевага надається натрію карбонату. Температура реакції становить від -20°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Перший спосіб одержання за даним винаходом більш детально буде описаний за схемою 3, яка показує від стадії 1-8 до стадії 1-14. На схемі 3, сполука формули (Іа) остаточно синтезується через сполуку формули (XIV), яка є ключовою проміжною речовиною сполуки формули (Іа). 37 де 1 3 2 6 2'' 4'' 6'' В, X, R , R , R ', R ', R , R , R , n та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаного з * - як описано на схемах 1 та 2, Ε - захисна група для аміно, переважно захисна група для аміногрупи, що загально використовують в органічній синтетичній хімії, більш переважно, бензилоксикарбоніл, F - атом гідрогену або активована група карбонової кислоти, що використовують в реакції, яка активує карбоксил для утворення пептидного зв'язку (метод активної естерифікації), переважно сукцинімідна група, п-нітрофеніл, пентафторфеніл або 1-гідроксибензотриазол, більш переважно сукцинімідна група, G - атом гідрогену або захисна група для гідроксильної групи, наприклад, захисна група естерного типу, така як ацетил чи бензоїл, або захисна група етерного типу, така як бензил, пметоксибензил або трифенілметил, та 3'' R - захисна група для аміногрупи, переважно, захисна група для аміногрупи, що загально використовують в органічній синтетичній хімії, більш переважно, трифторацетил. Стадія 1-8 Стадія 1-8 - це стадія конденсації гідроксильної групи в положенні 6 сполуки формули (XI) зі сполукою формули (VIII), отриманою на стадії 1-5а або сполукою формули (IX), отриманою на стадії 1-5b, щоб отримати сполуку формули (XII). Ця стадія може досягатися реакцією сполуки формули (XI) зі сполукою формули (VIII) чи формулою (IX) в присутності каталізатору та дегідратуючого засобу. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, хлористий метилен, хлороформ, 1,2-дихлоретан, диетиловий етер або етил ацетат, переважно 1,2дихлоретан. Каталізатори, що використовують тут, включають трифторметансульфонову кислоту, ціанід ртуті, N-йодосукцинімід, трифтороцтову кислоту, бромід ртуті або жовтий оксид ртуті. Перевага надається ціаніду ртуті. Дегідратуючи засоби, що використовують тут, включають, наприклад, молекулярні сита 4А чи Drierite, переважно Drierite. Температура реакції становить від -20°С до 60°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Коли X в формулі (VIII), отриманій на стадії 15а є атомом брому, стадію можна проводити застосовуючи стандартну реакцію гліколізування з використанням бромованого донару сахариду, що 97245 38 має назву реакції гліколізування Коенігса-Кнорра (Chem. Ber., Vol. 34, p. 957 (1901)). Умови для цієї реакції повністю визначені в згаданому огляді Н. Paulsen et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 21, pp. 155-173 (1982)), огляді R. R. Schmidt (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 25, pp. 212-235 (1986)) та інших. 3 іншого боку, коли В в формулі (IX), отриманій на стадії 1-5b, є тіофенілом, стадію можна проводити, так як зазначено в доповіді G. Н. Veeneman et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp. 1331-1334 (1990)) та в доповіді P. Konradsson et al. (Tetrahedron Letters, Vol. 31, pp. 4313-4316 (1990)) та в інших. Стадія 1-9 Стадія 1-9 - це стадія відщеплення захисної 4'' 6'' групи (R ) в положенні 4'' та захисної групи R в положенні 6'' сполуки формули (XII), щоб отримати сполуку формули (XIII). Ця стадія може досягатися реакцією сполуки формули (XII) з основою. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають метанол, етанол, ізопропиловий спирт, трет-бутиловий спирт, хлористий метилен, хлороформ або суміш розчинників, скомпоновану з них. Серед них перевага надається метанолу. Основи, що використовують тут, включають калію карбонат, натрію карбонат, калію гідроксид, натрію гідроксид, натрію метоксид, натрію етоксид або третBuOK. Перевага надається натрію метоксиду. Температура реакції становить від -20°С до 60°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 1-10 Стадія 1-10 - це стадія отримання сполуки формули (XIV) як ключової проміжної речовини. Сполука формули (XIV) складає основний скелет сполуки формули (Іа). Таким чином, сполука формули (XIV) може бути використана як проміжна речовина для отримання сполуки формули (Іа) та її похідних, та даний винахід включає це втілення. На стадії 1-10, відщеплюють всі захисні групи в сполуці формули (XIII), та крім того, азидну групу в положенні 3'' перетворюють на аміно з утворенням сполуки формули (XIV). Ця стадія може досягатись радікальною реакцією сполуки формули (XIII) з лужним металом, щоб видалити захисні групи з аміногруп та гідроксильної групи в положенні 2'', та перетворити азидну групу в положенні 3'' на аміногрупу, що являє собою прийняті так звані «умови відновлення Бірча». Розчинники, що використовують на стадії зазначеній вище, включають рідкий аміак, метила 39 мін, етиламін, гексаметилфосфоамід, диетиловий етер, тетрагідрофуран або суміш розчинників, скомпоновану з них, переважно рідкий аміак. Ліжні метали, що використовують тут, включають літій, натрій або калій, переважно натрій. Температура реакції становить від -60°С до 20°С, та час реакції - від 0,5 до 24 годин. Коли захисна група для аміногрупи в сполуці формули (XIII) є захисною групою, яка може видалятися реакцією відновлення каталітичним гідрогеном, наприклад, бензилоксикарбонілом, пметоксибензилоксикарбонілом або пнітробензилоксикарбонілом, стадія, зазначена вище, також може проводитись реакцією сполуки формули (XIII) з гідрогеном в присутності каталізатору відновлення каталітичного гідрогену. Каталізатори відновлення каталітичного гідрогену, що використовують тут, включають паладій на вугіллі, чорний паладій, паладій гідроксид та оксид платини. Серед них перевага надається паладію на вугіллі. В цій реакції, будь-який розчинник може бути використаний без часткового обмеження оскільки розчинник не приймає участі в реакції. Переважними є метанол, етанол, тетрагідрофуран, 1,4діоксан, суміш розчинників, скомпонована з них, або суміш розчинників, скомпонована з органічних розчинників, зазначених вище, та води. Температура реакції становить від 10°С до 30°С. Час реакції в основному складає від 1 до 8 годин. Коли захисна група для аміно в сполуці формули (XIII) є трет-бутоксикарбоніл, метод також може бути прийнятим, в якому сполука формули (XIII) реагує з гідрогеном в присутності каталізатору відновлення каталітичного гідрогену для видалення захисної групи з гідроксильної групи в положенні 2'' та перетворення азидної групи в положенні 3'' до аміногрупи, з наступною реакцією сполуки, що утворилася в результаті, з кислотою для видалення трет-бутоксикарбонілу. В цьому випадку, розчинники, що використовують для видалення захисної групи з аміногрупи, включають етил ацетат, хлористий метилен, ацтонітрил, ацетон, анізол, воду або суміш розчинників, скомпоновану з них. Серед них перевага надається воді. Кислоти, що використовують тут, включають птолуїлсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, оцтову кислоту або трифтороцтову кислоту, переважно, трифтороцтова кислота. Температура реакції становить в основному від 0°С до 30°С. Час реакції складає від 1 до 12 годин. Стадія 1-11 Стадія 1-11 - це стадія селективного введення 2' 6' захисної групи (R та R ) до аміногруп в положеннях 2' та 6' сполуки формули (XIV) для отримання сполуки формули (XV). Ця стадія може досягатись реакцією сполуки формули (XIV) з хлормурашиним естером, таким як бензил хлорформіат, п-метоксибензил хлорформіат або пнітробензил хлорформіат, карбоновий діестер, такий як ді-трет-бутил дикарбонат або N(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід в присутності солі металу. 97245 40 Розчинники, що використовують на цій стадії включають, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, диметилсульфоксид, метанол, етанол чи ізопропиловий спирт, переважно метанол. Солі перехідних металів, що використовують тут, включають цинку ацетат, нікелю ацетат або кобальту ацетат, переважно нікелю ацетат. Температура реакції становить від -20°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 1-12 Стадія 1-12 - це стадія селективного введення захисної групи (R ) до аміногрупи в подоженні 3'' сполуки формули (XV), щоб отримати сполуку формули (XVI). Ця стадія може досягатися реакцією сполуки формули (XV), наприклад, з ангідридом галогенованих карбонових кислот, естером галогенованих карбонових кислот, таким як метил трифторацетат чи етил трифторацетат, або галогенангідрид галогенованої карбонової кислоти. В стадії, зазначеній вище, переважні реагенти, що використовуються тут, вклювають етил трифторацетат. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран або 1,4диоксан, переважно Ν,Ν-диметилформамід. Температура реакції становить від -20°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 1-13 Стадія 1-13 - це стадія взаємодії аміногрупи в положенні 1 сполуки формули (XVI) з похідною аміно--гідроксикарбонової кислоти формули (XVII), для отримання сполуку формули (XVIII), що являє собою стадію реакції утворення пептидного зв'язку. Сполука формули (XVII) є, наприклад, похідною 4-аміно-2-гідроксибутанової кислоти, яка може бути отримана звичайним органічним синтезом, використовуючи відповідну вихідну речовину. Альтернативно, сполука може бути синтезована за зазначеним способом описаним Н. Kawaguchi et al. (Journal of Antibiotics, Vol. 25, pp. 695-708 (1972)). На цій стадії, коли використовують сполуку формули (XVII), де F - атом гідрогену, використовують пептидний конденсуючий агент, що зазвичай використовують в органічному синтезі. Пептидний конденсуючий агент включає, наприклад, дициклогексилкарбодиімід, диізопропилкарбодиімід, N-етилN'-диметил амінопропилдиімід та його гідрохлорид, бензотриазол -1-їлтрис(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфід та дифенілфосфорилазид. Вони можуть використовуватись самостійно, або як альтернатива, можуть використовуватись в поєднанні з Nгідроксисукцинімідом, 1-гідроксибензотриазолом чи подібним. Коли використовують реакцію, яка активує карбоксильну групу для утворення пептидного зв'язку (метод активної естерефікації), в формулі (XVII), F являє собою активаційну групу карбонової кислоти, що відібрана з сукцинімідної групи, п-нітрофенілу, пентафторфенілу, 1гідроксибензотриазолу чи подібних. Тобто, утворюється сполука, яку називають «активний естер». В деяких випадках, цей активний естер виділяють перед використанням. 41 Розчинники, що використовують на стадії, зазначеній вище, включають Ν,Ν-диметилформамід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран або 1,4диоксан. Серед них перевага надається тетрагідрофурану. Температура реакції становить від -20°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 48 годин. Стадія 1-14 Стадія 1-14 - це стадія відщеплення захисної групи в сполуці формули (XVIII) для отримання 5ax 4''ах сполуки формули (Іа), де як R так і R є ато5eq 4''eq мом гідрогену; та як R так і R є гідроксилом. Ця стадія досягається реакцією сполуки формули (XVIII) з основою для відщеплення захисної групи при аміногрупі в положенні 3'' та потім рекцією сполуки, що утворилася в результаті, з воднем в присутності каталізатора каталітичного відновлення водню для відщеплення захисною групи, що залишилася при аніногрупі. Розчинники, що використовують на стадії, зазначеній вище, відщеплення захисної групи при аміно в положенні 3'' включають метанол, етанол, ізопропиловий спирт, трет-бутиловий спирт, тетрагідрофуран, 1,4-диоксан, воду або суміш розчинників, що скомпонована з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, що скомпонована з тетрагідрофурану та води. Основи, що використовують тут, включають водний аміак, калію карбонат, натрію карбонат, калію гідроксид або натрію гідроксид. Серед них перевага надається водному аміаку. Температура реакції становить від 0°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 48 годин. Каталізатори для каталітичного відновлення водню, що використовують на стадії відщеплення захисної групи, що залишилася при аміногрупі іншій ніж аміногрупа в положенні 3'', включають паладій на вугіллі, паладій чорний порошкоподібний, паладію гідроксид, нікель Ренею чи оксид платини. Серед них перевага надається паладію чорному порошкоподібному. Будь який розчинник може використовуватись без особливого обмеження оскільки розчинник не приймає участі в реакції. Переважні розчинники включають метанол, етанол, тетрагідрофуран, 1,4-диоксан, оцтову кисло 97245 42 ту, суміш розчинників, що скомпонована з них, або суміш розчинників, що скомпонована з органічного розчинника та води. Газоподібний водень може використовуватись як водень, що додається. Тиск газоподібного водню може становити 1 атмосферу, що відповідає атмосферному тиску. Якщо необхідно, може також використовуватися газоподібний водень під тиском. Стосовно джерел водню відмінних від газоподібного водню, якщо необхідно, можуть використовуватись мурашина кислота, сіль мурашиної кислоти, циклогексен чи подібне. Температура реакції становить від 10°С до 30°С, та час реакції - від 1 до 8 годин. Коли захисна група при аміногрупі в сполуці формули (XVIII) є, наприклад, третбутоксикарбонілом чи пметоксибензилоксикарбонілом, які можуть бути відщеплені в кислому середовищі, то захисна група, що залишилася, при аміногрупі іншій ніж аміногрупа в положенні 3'' також може бути відщеплена реакцією сполуки, що отримана підчас відщеплення захисної групи при аміногрупі в положенні 3'', з кислотою. В цьому випадку, розчинники, що використовують на стадії відщеплення захисної групи при аміногрупі, включають етил ацетат, хлористий метилен, ацетонітрил, ацетон, анізол, воду, або суміш розчинників, яка скомпонована з них. Серед них перевага надається воді. Кислоти, що використовують тут, включають п-толуїлсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, оцтову кислоту або трифтороцтову кислоту. Серед них перевага надається трифтороцтовій кислоті. Температура реакції зазвичай становить від 0°С до 30°С, та час реакції - від 1 до 12 годин. (2) Одержання сполук, 5- та 4''-положення яких є екваторіальними: другий спосіб одержання В другому способі одержання за даним винаходом, серед сполук формули (Іа), сполуки, де як 5ax 4''ах 5eq R так і R є атомами гідрогену та як R так і 4''eq R є гідроксилом, можуть бути отриманими за наступною схемою 4 (з стадії 2-1 до стадії 2-7), схемою 5 (з стадії 2-8 до стадії 2-10). В цьому випадку, вихідна сполука (X) є такою ж як сполука синтезована з сполуки (2-гідроксигентаміцин С1а) формули (II) на схемі 2. 43 97245 44 Хімічна формула 28 де 1 3 2' 6' R , R , R , R , Ε, F, G, n та стерична конфігурація атому карбону, зв'язаного з * є такими, як 2 визначено на схемах 1 та 2; R - захисна група для гідроксильної групи, що загально використовується в органічному синезі, переважно захисна група бензильного типу, яка може бути відщеплена реакцією каталітичного відновлення водню, такі як бензил, п-метоксибензил чи п-нітробензил, більш 5 6 переважно бензил; R та R - захисна група для гідроксильної групи та кожна незалежно є захис5 6 ною групою для гідроксильної групи, або R та R разом є циклічною захисною групою, яка одночасно захищає дві гідроксильних групи, наприклад, ацеталь чи кеталь, переважно циклогексиліден ацеталь. На схемі 4, з стадії 2-1 до стадії 2-6 - це стадії введення захисної групи до аміногруп в положен нях 3, 2' та 6' та до гідроксильної групи в положенні 2 сполуки формули (X). Стадія 2-1 Стадія 2-1 - стадія введення ідентичної захисної групи до чотирьох аміногруп в сполуці формули (X), що синтезована за схемою 2, яка дає сполуку формули (XI). Ця стадія може досягатися реакцією сполуки формули (X) з хлрмурашиним естером, таким як бензил хлорформіат, пметоксибензил хлорформіат чи п-нітробензил хлорформіат, карбоновим диестером, таким як дитрет-бутил дикарбонат, або N(бензилоксикарбонілокси)сукцинімідом в присутності основи. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають, наприклад, 1,2-диметоксиетан, Ν,Νдиметилформамід, диметилсульфоксид, метанол, етанол, ізопропиловий спирт, тетрагідрофуран, 45 1,4-диоксан, диетиловий етер, хлористий метилен, хлороформ та воду. Вони можуть бути змішані разом, для використання як суміші розчинників. Перевага надається суміші розчинників, що скомпонована з 1,2-диметоксиетану чи 1,4-диоксану та води. Основи, що використовують тут, включають органічні основи, такі як триетиламін, диізопропилетиламін, N-метилморфалін й піридин, та неорганічні основи, такі як натрію карбонат, калію карбонат та натрію гідрокарбонат. Серед них перевага надається триетиламіну. Температура реакції складає від -20°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 2-2 Стадія 2-2 - це стадія введення захисних груп 5 6 (R та R ) до гідроксильних груп, що розташовані в положеннях 5 та 6 сполуки формули (XI), яка дає сполуку формули (XX). Захисна група, відібрана 5 6 для гідроксилу, може бути така, що R та R кожна незалежно виступає як захисна група для гідроксилу. Захисна група для гідроксильної групи є пе5 6 реважно такою, що R та R разом утворюють циклічну захисну групу. Такі захисні групи включають циклогексиліден ацеталь, ізопропиліден ацеталь та бензиліден ацеталь. В цій схемі, перевага надається циклогексилідену ацеталю. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, хлористий метилен, хлороформ, 1,2диметоксиетан, 1,2-дихлоретан, етил ацетат чи суміш розчинників, скомпонована з них. Серед них перевага надається 1,2-диметоксиетану. Кислоти, що використовують тут, включають птолуїлсульфонову кислоту, піридин п-толуїл сульфонат, камфорсульфонова кислота або соляна кислота. Серед них перевага надається піридин птолуїл сульфонату. Температура реакції знаходиться в діапазоні від 20°С до температури кипіння, та час реакції становить, наприклад, від 1 до 24 годин. В цій реакції, коли використовують ацеталь, такий як 2,2-димeтоксипропан чи циклогексанон диметилацеталь, реакцію можна проводити під час видалення спирту як побічного продукту з реакційної системи дистиляцією при пониженому тиску з метою прискорення реакції. Стадія 2-3 Стадія 2-3 - це стадія введення захисної групи 2 (R ) до гідроксильної групи в положенні 2 сполуки формули (XX) для отримання сполуки формули (XXI). Ця стадія може досягатись реакцією сполуки 2 2'' формули (XX) з R - X, де R - бензил, пметоксибензил чи п-нітробензил, та X - хлор, бром, йод чи подібне, в присутності основи. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають, наприклад, піридин, Ν,Νдиметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4-диоксан чи хлористий метилен. Серед них перевага надається Ν,Ν-диметилформаміду та тетрагідрофурану. Основи, що використовують тут, включають піридин, лутидин, коллідин, триетиламін, диізопропилетиламін, 4-диметиламінопіридин, натрію гідрид або калію гідроксид. Серед них перевага надається натрію гідриду. 97245 46 В цій реакції, наприклад, йодиди, такі як натрію йодид та тетрабутиламонію йодид; сполуки срібла, такі як оксид срібла чи нітрат срібла; або краун ефіри можуть додаватися з точки зору прискорення реакції. Температура реакції становить від -20°С до 50°С, та час реакції - від 1 до 24 годин. Стадія 2-4 Стадія 2-4 - це стадія відщеплення захисних 5 6 груп при гідроксильній групі, що R та R введені на стадії 2-3, для отримання сполуки формули (XXII). Застосовані умови реакції є тими, що загально використовують в органічному синтезі в за5 6 лежності від введених захисних груп до R та R . Коли захисна група при гідроксилі є така, що 5 6 R та R в формулі (XXI) разом утворюють циклічну захисну групу, ця стадія може досягатись реакцією сполуки формули (XXI) з кислотою. Розчинники, що використовують на цій стадії, включають тетрагідрофуран, диетиловий етер, 1,4-диоксан, метанол, хлористий метилен, хлороформ, оцтову кислоту, воду чи суміш розчинників, скомпоновану з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, що скомпонована з хлороформу та метанолу або суміші розчинників, що скомпонована з оцтової кислоти та води. Кислоти, що використовують тут, включають оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту, п-толуїлсульфонову кислоту або бору трихлорид. Серед них перевага надається трифтороцтовій кислоті або оцтовій кислоті. Температура реакції знаходиться в діапазоні від 0°С до температури кипіння. Час реакції становить від 0,1 до 12 годин. Стадія 2-5 Стадія 2-5 - це стадія відщеплення захисної 1 групи (R ) при аміногрупі в положенні 1 сполуки формули (XXI) та, в той же час, утворення циклічного карбамата між аміногрупою та сусідньою гідроксильною групою в положені 6 для одержання сполуки формули (XXIII). Ця стадія досягається обробкою сполуки формули (XXI) основою. Основи, що використовують тут, включають натрію гідрид та калію гідроксид. Серед них перевага надається натрію гідриду. Розчинники, що використовують тут, включають Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4диоксан або хлористий метилен. Серед них перевага надається Ν,Ν-диметилформаміду. Стадія 2-6 Стадія 2-6 - це стадія розкриття циклічного карбамату, що утворився між положеннями 1 та 6 сполуки формули (XXIII) для отримання сполуки формули (XXIV). Ця стадія може досягатися обробкою сполуки формули (XXIII) основою. Основи, що використовують тут, включають неорганічні основи такі як натрію карбонат та калію карбонат, та алкоксиди металів, такі як натрію метоксид та натрію етоксид. Розчинники, що використовують тут, включають Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран, 1,4диоксан, хлористий метилен, воду або суміш розчинників, що скомпонована з них. Серед них перевага надається суміші розчинників, що скомпонована з 1,4-диоксану та води. 47 97245 Температура реакції знаходиться в діапазоні від 0°С до температури кипіння, та час реакції становить від 0,1 до 12 годин. Стадія 2-7 Стадія 2-7 - це стадія конденсації аміногрупи в положенні 1 сполуки формули (XXIV), що отримана на стадії 2-6, зі сполукою формули (XVII) для одержання сполуки формули (XXV). Ця стадія може досягатися за тих же умов реакції, як ті, що описані в стадії 1-13 чи умов реакції подібних до умов реакції, описаних для стадії 1-13 на схемі 3. Схема 5 стадія реакції сполуки формули (XXV) зі сполукою формули (Хс) (стадія 2-8), Хімічна формула 29 48 ax eq 6'' 2'' де W, Y , Y , R , R та стерична конфігурація атому карбону, що зв'язаний з *, є такими, як визначено вище, та Стадія відщеплення захисної групи від сполуки, що утворилася в результаті, (стадія 2-9 та стадія 2-10) та стадія відновлення азидної групи сполуки для отримання сполуки формули (Іа) (стадія 2-10) пояснюються нижче. Хімічна формула 30 2 3 2 6 2'' 4'' 6'' де R , R , R ', R ', R , R , R , В, X, Е, G, n та стерична конфігурація атому карбону, що зв'язаний з *, є такими, як визначено вище. Стадія 2-8 Стадія 2-8 - це стадія конденсації сполуки формули (XXV), що отримана за схемою 4, зі сполукою формули (Хс) (сполука формули (VIII) чи сполука формули (IX)) для отримання сполуки формули (XXVI). Ця стадія може досягатися за тих же умов реакції, як ті, що описані в стадії 1-8 або за умов реакції подібних до умов реакції, описаних для стадії 1-8 на схемі 3. Стадія 2-9 Стадія 2-9 - це стадія відщеплення двох захи4'' 6'' сних груп (R та R ) при гідроксильній групі в сполуці формули (XXVI) для отримання сполуки формули (XXVII). Ця стадія може досягатися основним чи кислотним гідролізом або обробкою сполуки нуклео фільною основою, наприклад, натрієм метоксидом чи натрієм етоксидом за безводних умов. У випадку гідролізу, додатково до води, як розчинник в реакції можуть використовуватись спиртові розчинники, такі як метанол чи етанол, розчинники, що змішуються з водою, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-диоксан. До того ж, розчинники, що не змішуються з водою, наприклад, етил ацетат та хлористий метилен, можуть використовуватись, приймаючи дво шаровий тип реакції з водою. Розчинники, що загально використовують в органічному синтезі, можуть використовуватися як розчинники для безводних умов. Стадія 2-10 Стадія 2-10 - це стадія відновлення азидної групи в сполуці формули (XXVII), що отримана на стадії 2-9, до аміногрупи та подальше відщеплен3 2' 6' ня трьох захисних груп (R , R та R ) при аміног2 рупі та захисної групи (R ) при гідроксильній групі в 49 положенні 2 для отримання сполуки формули 5ax (XIX), яка є сполукою формули (Іа), де як R так і 4''ах 5eq 4''eq R - це атоми гідрогену, та як R так і R гідроксили. В цій реакції, реакція відновлення азидної групи та зняття захисту можуть бути виконані окремо одна від одної через декілька стадій. Альтернативно, коли обидві стадії проходять при однакових реакційних умовах, ця стадія може виконуватися однією реакцією. Реакція з воднем в присутності каталізатора каталітичного відновлення водню може згадуватись як реакція за якою азидна група відновлюється та перетворюється на аміногрупу. Каталізатори каталітичного відновлення водню, що використовують тут, включають паладій на вугіллі, паладій чорний порошковий, паладій гідроксид, нікель Ренею або платини оксид. Серед них перевага надається паладію чорному порошковому. Будь-який розчинник може використовуватись без особливих обмежень, оскільки розчинник не приймає участі в цій реакції. Переважні розчинники включають метанол, етанол, тетрагідрофуран, диоксан, оцтова кислота або суміш розчинників, скомпонована з органічних розчинників та води. Газоподібний водень може використовуватись як водень, що додається. Тиск газоподібного водню може становити 1 атмосферу, що відповідає атмосферному тиску. Якщо необхідно, можна також використовувати газоподібний водень під тиском. За необхідностю можна також використовувати інші джерела водню відмінні від газоподібного водню, наприклад, мурашину кислоту, солі мурашиної кислоти та циклогексен. Способи відновлення азидної групи в процесі перетворення до аміногрупи включають спосіб Стаудінгера (Staudinger et al.), за яким азидо сполука реагує з фосфіном або фосфітом для отримання імінофосфорана, який потім гідролізує з перетворенням до аміно (Helvetica Chemica Acta, Vol. 2, p. 635 (1919)). Фосфін реагенти, що використовують в цьому способі, включають трифенілфосфін та триметилфосфін. Наприклад, триметилфосфіт може згадуватися як фосфітний реагент. Розчинники, що використовують в цій реакції, включають тетрагідрофуран, 1,4-диоксан, диетиловий етер, ацетонітрил, хлористий метилен, воду та суміш розчинників, скомпоновану з них. Імінофосфоран, отриманий як проміжна речовина, може бути виділеним до гідролізу. Отримання іміно 97245 50 фосфорану та гідроліз можуть бути проведені в одну стадію, додаючи воду до розчинника реакції. 3 Спосіб відщеплення трьох захисних груп (R , 2' 6' 2 R та R ) при аміногрупі та захисної групи (R ) при гідроксильній групі в положенні 2 можуть бути відібраними, беручи до розгляду умови зняття захисту, що загально використовують в органічному синтезі в залежності від типу захисної групи. Спосіб може виконуватись по-стадійно чи в одну стадію. Коли захисна група, яка може відщеплюватися реакцією каталітичної гідрогенізації, відбирається 3 2' 6' як для трьох захисних груп (R , R та R ) при амі2 ногрупі так і для захисної групи (R ) при гідроксильній групі в положенні 2 та, в цьому випадку, коли 3 2' 6'6 2 R , R та R є бензилоксикарбонілом, тоді як R є бензилом, реакція відновлення з перетворенням азидної групи на аміногрупу може також переважно одночасно досягатися одностадійною реакцією каталітичної гідрогенізації. (3) Одержання сполук в яких положення 5 та 4'' є екваторіальними: другий спосіб одержання В другому способі одержання за даним винаходом, сполука формули (Іа) може також бути отримана, використовуючи сполуку формули (Xd) замість сполуки формули (Хс). Хімічна формула 31 ax eq 2'' 3'' 6'' де W, Y , Y , R , R , R та стерична конфігурація атому карбону, що зв'язаний з *, є такими, як визначено вище. Другий спосіб одержання буде описаний з посиланнями на схему 6 (зі стадії 3-1 до стадії 3-4) та схему 7 (зі стадії 3-5 до стадії 3-7). В наступній схемі 6, сполуки формули (Xd), де ax eq Y - атом гідрогену, Y - гідроксил та W - група, що відщеплюється, (В), описані як сполуки формули (XXXI), також буде описано спосіб їх одержання. 51 97245 52 Хімічна формула 32 де 2'' 3'' 4'' 6'' R , R , R , R та В є такими, як визначено 4'' 6'' вище; та R й R переважно являють собою захисні групи естерного типу. Стадія 3-1 Стадія 3-1 - це стадія відщеплення двох захи4'' 6'' сних груп (R та R ) при гідроксильній групі в сполуці формули (IX) для отримання сполуки формули (XXVIII). 4'' 6'' Коли R та R є захисними групами естерного типу, може бути застосована реакція гідролізу або реакція сольволізу. Перевага надається реакції сольволізу. Більш конкретно, реакція сольволізу може бути проведена, використовуючи натрію метоксид, натрію етоксид чи подібне. Будь-який розчинник може використовуватися без обмеження, оскільки розчинник не приймає участі в реакції. Переважними є спиртові розчинники, такі як метанол та етанол. Температура реакції знаходиться в діапазоні від -20°С до температури кипіння, та час реакції становить від 0,1 до 12 годин. Стадія 3-2 Стадія 3-2 - це стадія відновлення азидної групи в сполуці формули (XXVIII) до аміногрупи для отримання сполуки формули (XXIX). В стадії 2-10 за схемою 5, детально описано стадію відновлення азидної групи до аміногрупи. Такі ж умови можуть бути застосованими до стадії 3-2. В схемі 6, переважно використовують спосіб Стаудінгера (Staudinger et al.) (Helvetica Chemica Acta, Vol. 2, p. 635 (1919)). Сполука формули (XXIX), отримана на цій стадії, може бути виділена для використання на стадії 3-3. Альтернативно, сполука по суті може бути одночасно використана як вихідна сполука для стадії 3-3 без виділення. Стадія 3-3 Стадія 3-3 - це стадія захищення аміногрупи сполуки формули (XXIX) для отримання сполуки формули (XXX). Захисні групи для аміногрупи, що загально використовують в органічному синтезі, можуть використовуватися як захисні групи. Переважно, захисна група може бути однією, яка може відщеплюватися реакцією каталітичної гідрогенізації. А саме, захисні групи бензильного типу, такі як бензилоксикарбоніл може згадуватись як захисна група. Захисна група може вводитись, наприклад, за способом, описаним в зв'язку з стадією 1-7 за схемою 2, способом, що використовує хлормурашиний естер, описаний в зв'язку з стадією 2-1 за схемою 4, або способом, що використовує реагент бензилоксикарбонізації, такий як N(бензилоксикарбонілокси)сукцинімідна група. Стадія 3-4 Стадія 3-4 - це стадія одночасного захисту гідроксильної групи в положенні 4 та гідроксильної групи в положенні 6 в сполуці формули (XXX) для 4'' 6'' отримання сполуки формули (XXXI). R та R за схемою 6 переважно є захисною групою естерного типу, особливо переважно - ацетил. Захисна група естерного типу може бути введена за способом, що загально використовують в органічному синтезі, використовуючи кислотний ангідрид чи галід кислоти в присутності або відсутності основи. Будь-який розчинник може використовуватись без особливих обмежень, оскільки розчинник не приймає участі в реакції. Перевага надається розчиннику, який може виступати як розчинником, так і основою, такому як піридин. Температура реакції знаходиться в діапазоні від -20°С до температури кипіння, та час реакції становить від 0,1 до 72 годин. Далі, на схема 7 показано стадію реакції сполуки формули (XXV) зі сполукою формули (XXXI) (стадія 3-5) та стадію відщеплення захисної групи сполуки, що утворилася, для отримання сполуки формули (XIX) (стадія 3-6 та 3-7). 53 97245 54 Хімічна формула 33 2 3 2' 6' 2'' 3'' 4'' 6'' де R , R , R , R , R , R , R , R , В, Е, G, n та стерична конфігурація атому карбону, що зв'язаний з *, є такими, як визначено вище. Стадія 3-5 Стадія 3-5 - це стадія конденсації сполуки формули (XXV), одержаної за схемою 4, зі сполукою формули (XXXI) за схемою 6 для одержання сполуки формули (XXXII). А саме, конденсація може бути проведена за тим же способом як в стадії 2-8 на схемі 5. Стадія 3-6 Стадія 3-6 - це стадія відщеплення двох захи4'' 6'' сних груп (R та R ) при гідроксильній групі в сполуці формули (XXXII), що одержана на стадії 3-5, для перетворення в сполуку формули (XXXIII). А саме, ця стадія може проводитись за тим же способом як в стадії 2-9 на схемі 5. Стадія 3-7 Стадія 3-7 - це стадія відщеплення всіх захис2 3 2' 6' 2'' 3'' них груп (R , R , R , R , R , R , Ε та G) в сполуці формули (XXXIII), що синтезовані на стадії 3-6, для одержання сполуки формули (XIX), яка є спо5ax 4''ах лукою формули (Іа), в якій як R , так і R - ато5eq 4''eq ми гідрогену та як R , так і R - гідроксил. 2 3 2' 6' 2'' 3'' Всі захисні групи (R , R , R , R , R , R , Ε та G) в сполуці формули (XXXIII) можуть бути видалені постадійно чи в одну стадію (якщо це можливо) за умов зняття захисту, що застосовують в звичайному органічному синтезі. Наприклад, коли всі захисні групи в сполуці формули (XXXIII) можуть бути відщеплені реакцією каталітичної гідрогенізації, захисні групи можуть бути відщеплені в одну стадію, застосовуючи ті ж умови реакції каталітичної гідрогенізації, як і на стадії 1-14 за схемою 3 або подібні умови до умов реакції каталітичної гідрогенізації стадії 1-14 на схемі 3. (4) Одержання сполук, в яких положення 5 є екваторіальним та положення 4'' є аксіальним: другий спосіб одержання До того ж, відповідно до другого способу одержання за даним винаходом, сполуки формули 5ax 4''eq (Іа), де як R , так і R є атомами гідрогену та як 5eq 4''ах R , так і R є гідроксилом, можуть бути отримані за схемою 8 (зі стадії 4-1 до стадії 4-5а та стадія 4-5b) та схемою 9. Спосіб одержання сполук формули (Хс) детально буде описано з посиланням на схему 8. Хімічна формула 34 ax де W - група, що відщеплюється; Y - група eq 2'' 4'' 6'' OR ; Y - атом гідрогену; R , R та R - захисні групи для гідроксильної групи; та стерична конфігурація атому карбону, з'єднаного з *, являє собою R або S. На схемі 8, сполуки формули (Хс) класифікують відповідно до типу групи, що відщеплюється, представленою W в сполуках формули (XXXVIII) та сполуках формули (XXXIX). 4 55 97245 56 Хімічна формула 35 де 2'' R - захисна група для гідроксильної групи, переважно група відбирається з бензил етерного типу захисних груп, таких як бензил та п4'' 6'' метоксибензил; R та R , які відрізняються один від одного, наприклад, відбирають з естерного типу захисних груп, таких як ацетил та бензоїл, та сульфонільного типу захисних груп, таких як птолуїлсульфоніл, метансульфоніл та трифторметансульфоніл; та В і X є такими, як визначено вище. Стадія 4-1 Стадія 4-1 - це стадія селективного введення 6'' захисної групи (R ) тільки до гідроксильної групи, розташованої в положенні 6, з двох гідроксильних групах в сполуці формули (VI) на схемі 1 для одержання сполуки формули (XXXIV). Введена захисна група є переважно структурно об'ємною захисною групою серед захисних груп, що використовують в органічному синтезі як захисні групи для гідроксильної групи, особливо перевага надається бензоїлу чи заміщеному бензоїлу. Реакція може бути проведена за тим же способом як і стадія 3-4 на схемі 6. Стадія 4-2 Стадія 4-2 - це стадія введення групи, що відщеплюється, до гідроксильної групи в положенні 4 сполуки формули (XXXIV) для отримання сполуки формули (XXXV), яка є вихідною сполукою на стадії 4-3 для синтезу сполуки формули (XXXVI), в якій гідроксильна група в положені 4 інвертується. Група, що відщеплюється, маючи більш високу 6'' здатність до відщеплення ніж введена R захисна група на стадії 4-2 серед груп, що відщеплюються, для гідроксильної групи в органічному синтезі є відібраною введеною групою, що відщеплюється. А саме, відбирають сульфонільного типу групи, що 4'' відщеплюються. Більш конкретно, наприклад, R в формулі (XXXV) є переважно трифторметансульфоніл. Реакція може бути проведена за тим же способом як і стадія 3-4 на схемі 6. Стадія 4-3 Стадія 4-3 - це стадія використання групи, що відщеплюється, в положенні 4 сполуки формули (XXXV) для одержання сполуки формули (XXXVI), стерична конфігурація якої в положенні 4 інвертується. 4'' R в сполуці формули (XXXVI) є переважно захисною групою, яка служить як захисна група для гідроксильної групи в положенні 4, та може 6'' бути видалена за тим же способом, що і R , як захисна група для гідроксильної групи в положенні 4'' 6. R є захисною групою естерного типу, переважно ацетилом. Реакція, яка може давати сполуку формули (XXXVI), може досягатися реакцією солі металу карбонової кислоти зі сполукою формули (XXXV). 4'' Ацетильна група, якій надається перевага, як R , може успішно вводитись, використовуючи сіль оцтової кислоти, таку як церій ацетат. Будь-який розчинник може використовуватись без особливого обмеження, оскільки розчинник не 57 приймає участі в цій реакції. Переважно розчинником виступає Ν,Ν-диметилформамід. Температура реакції знаходиться в діапазоні від -20°С до температури кипіння, та час реакції становить від 0,1 до 72 годин. Стадія 4-4 Стадія 4-4 - це стадія перетворення метокси групи в положенні 1 сполуки формули (XXXVI) до 1'' ацилокси (OR ) для одержання сполуки формули (XXXVII). Ця стадія може досягатись за тим же способом як і стадія 1-4 на схемі 1. Стадія 4-5а Стадія 4-5а - це стадія перетворення ацилокси 1'' групи (OR ) в положенні 1 сполуки формули (XXXVII) на атом галогену для одержання сполуки формули (XXXVIII). Ця стадія може виконуватись за тим же способом як і стадія 1-5 на схемі 1. Стадія 4-5b 97245 58 Стадія 4-5b - це стадія перетворення ацилокси 1'' групи (OR ) в положенні 1 сполуки формули (XXXVII) на тіоалкіл або тіоарил в присутності кислоти Льюїсу для отримання сполуки формули (XXXIX). Ця стадія може виконуватись за тим же способом як і стадія 1-5b на схемі 1. Замісник в пололоженні 1 сполуки, показаній на схемі 8, може приймати дві стеричних конфігурації, тобто, екваторіаотну форму та аксіальну форму. На схемі 8, вони можуть бути відокремлені одна від одної до використання в реакції, або, альтернативно, дві стеричні конфігурації в суміші форм, по суті, також можуть використовуватись в реакції. До того ж, сполука формули (XXXVIII) та сполука формули (XXXIX), отримані за схемою 8, можуть бути виділені в аксіальній формі та екваторіальній формі, які потім використовують окремо одну від одної за схемою 9. Альтернативно, ці сполуки можуть використовуватись як суміш аксіальної форми з екваторіальною формою. Хімічна формула 36 де 2 3 2' 6' 2'' 4'' 6'' R , R , R , R , R , R , R , В, Е, G, Χ, n та стерична конфігурація атому карбону, що зв'язаний з *, є такими, як визначено вище. Стадія 4-6 Стадія 4-6 - це стадія конденсації сполуки формули (XXV), отриманою за схемою 4, зі сполукою формули (XXXVIII) чи формули (XXXIX) за схемою 8 з метою введення сполуки формули (ХХХХ). Конденсація може виконуватись за тим же способом як і стадія 2-8 на схемі 5. Стадія 4-7 Стадія 4-7 - це стадія відщеплення двох за4'' 6'' хисних груп (R та R ) при гідроксильній групі в сполуці формули (ХХХХ), отриманій на стадії 4-6, та перетворення в сполуку формули (ХХХХІ). А саме, ця стадія може виконуватись за тим же способом як і стадія 2-9 на схемі 5. Стадія 4-8 59 97245 Стадія 4-8 - це стадія відщеплення всіх захи2 3 2' 6' 2'' сних груп (R , R , R , R , R , Ε та G) в сполуці формули (ХХХХІ), отриманої на стадії 4-7 для отримання сполуки формули (ХХХХІІ), яка є спо5ax 4''eq лукою формули (Іа), в якій R та R - атом 5eq 4''ах гідрогену та R та R - гідроксили. А саме, ця стадія може виконуватись за тим же способом як і стадія 2-10 на схемі 5. (5) Одержання сполук, 5-положення яких є аксіальним та 4''-положення є екваторіальним: перший спосіб одержання. В першому способі одержання за даним ви5eq находом, сполука формули (Іа), в якій як R так і 4''ах 5ax 4''eq R - атом гідрогену, та як R так і R - гідроксил, можуть бути отриманими за наступною схемою 10 (зі стадії 5-1 до стадії 5-6) та схемою 11 (зі стадії 5-7 до стадії 5-13). Спосіб одержання сполуки формули (Ха), в якій стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 є аксіальною, буде детально описа 60 ний з посиланням на стадії 5-1 до стадії 5-6 на схемі 10. На схемі 10, сполука формули (Ха), в якій стерична конфігурація гідроксильної групи в положенні 5 є аксіальною, відповідає сполуці формули (XXXXVIII). Хімічна формула 37 де R 5ax - гідроксил; R 5eq - атом гідрогену. Хімічна формула 39 1 3 2' 6' 3'' де R , R , R , R та R є такими, як визначе5 но вище; R - захисна група при гідроксильній групі, та є відібраними з, наприклад, захисних груп естерного типу, таких як ацетил чи бензоїл, та захисних груп сульфонільного типу, таких як птолуїлсульфоніл, метансульфоніл або трифтор2 2'' метансульфоніл; та R й R - переважно захисна група естерного типу.