Похідні 6-триазолпіридинсульфанілбензотіазолу і -бензімідазолу, спосіб їх одержання (варіанти), застосування їх як лікарських засобів, фармацевтична композиціїя та застосування як інгібіторів met

Реферат: Винахід стосується нових продуктів формули (І): X N H A N N N N N Ra W , (I) в якій означає простий або подвійний зв'язок; Ra означає Н, галоген, алкокси, Оциклоалкіл, гетероалкіл, феніл, NHСОалк, NНСОциклоалк або NR1R2; X означає S, SO або SO2; А означає NH або S; W означає Н, алкіл або COR, де R означає циклоалкіл; алкіл необов'язково заміщений NR3R4, алкокси, гідрокси, фенілом, гетероарилом або гетероциклоалкілом; алкокси необов'язково заміщений NR3R4, тобто означає радикал -O(CH2)n-NR3R4, радикал О-феніл або О-(СH2)n-феніл, де феніл необов'язково заміщений і n=1-4; або радикал NR1R2; R1 означає H або алкіл і R2 означає Н, циклоалкіл або алкіл; R3 і R4 UA 101328 C2 (12) UA 101328 C2 означають H, алкіл, циклоалкіл, гетероарил або феніл; R1, R2 і/або R3, R4 утворюють з N цикл, що містить необов'язково О, S, N і/або NH; причому всі гетероциклоалкільні, гетероарильні, фенільні і циклічні радикали необов'язково заміщені; ці продукти, що знаходяться у всіх ізомерних формах, і їх солі застосовні як лікарські засоби, зокрема як інгібітори MET. UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нових похідних 6-триазолпіридазинсульфаніл-бензотіазолу і бензімідазолу, способу їх одержання, нових одержаних проміжних продуктів, застосування їх як лікарських засобів, фармацевтичних композицій на їх основі і нового застосування вказаних похідних 6-триазолпіридазинсульфаніл-бензотіазолу і -бензімідазолу. Більш конкретно, даний винахід стосується нових похідних 6-триазолпіридазинсульфанілбензотіазолу і -бензімідазолу, що володіють протираковою активністю за допомогою модуляції активності білків, зокрема, кіназ. У цей час більшість сполук, що випускаються в продаж і що використовуються в хіміотерапії, є цитотоксичними, і створюють серйозні проблеми побічних ефектів і переносимості їх пацієнтами. Ці ефекти можуть бути обмежені у випадку, коли лікарські засоби, що використовуються діють селективно на ракові клітини, виключаючи здорові клітини. Одне з рішень, що обмежують небажані ефекти хіміотерапії, може полягати у використанні лікарських засобів, діючих на метаболічні шляхи або на конститутивні елементи цих шляхів, які експресувалися б головним чином в ракових клітинах і не експресувалися або незначно експресувалися в здорових клітинах. Протеїнкінази належать до сімейства ферментів, які каталізують фосфорилування гідроксигруп специфічних залишків протеїнів, таких як залишки тирозину, серину і треоніну. Таке фосфорилування може широко модифікувати функцію протеїнів: так, протеїнкінази грають важливу роль в регуляції великого числа різноманітних клітинних процесів, включаючи, зокрема, метаболізм, клітинну проліферацію, адгезію і рухливість клітин, диференціювання клітин або їх виживаність, причому деякі протеїнкінази грають вирішальну роль в ініціації, розвитку і завершенні клітинних циклів. Серед різних клітинних функцій, в яких задіяна активність протеїнкіназ, деякі процеси являють собою привабливу мішень для лікування певних захворювань. Наприклад, можна назвати, зокрема, ангіогенез і контроль клітинного циклу, а також контроль за проліферацією клітин, в яких протеїнкінази можуть грати головну роль. Ці процеси є істотними, зокрема, при рості солідних пухлин, а також при інших захворюваннях: зокрема, інгібуючі молекули таких кіназ здатні обмежувати небажані клітинні проліферації, такі як проліферації, що спостерігаються при ракових захворюваннях, і можуть брати участь в попередженні, регуляції або лікуванні нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера або нейрональний апоптоз. Даний винахід стосується нових похідних, що володіють інгібуючим ефектом відносно протеїнкіназ. Продукти згідно з винаходом можуть бути використані, зокрема, для попередження або лікування захворювань, які можна модулювати шляхом інгібування протеїнкіназ. Продукти згідно з винаходом володіють, зокрема, протираковою активністю за допомогою модуляції активності кіназ. Серед кіназ, відносно яких бажано модулювання активності, переважні МЕТ і мутанти МЕТ-білка. Даний винахід стосується також застосування вказаних похідних для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування людей. Таким чином, однією з цілей даного винаходу є створення композицій, що мають протиракову активність, і що впливають, зокрема, на кінази. Серед кіназ, відносно яких бажано модулювати активність, переважний МЕТ. У фармакологічній частині, викладеній нижче, показано за допомогою біохімічних тестів на клітинних лініях, що продукти згідно з даним винаходомінгібують, зокрема, аутофосфорилування МЕТ і проліферацію клітин, ріст яких залежить від МЕТ або його мутантних форм. МЕТ або Hepatocyte Growth Factor Receptor (рецептор гепацитарного фактора росту) є рецептором з тирозинкіназною активністю, що експресується, зокрема, в епітеліальних і ендотеліальних клітинах. HGF, Hepatocyte Growth Factor (гепацитарний фактор росту) описаний як специфічний ліганд МЕТ. HGF секретируется мезенхиальними клітками і активує рецептор МЕТ, який гомодимеризується. Отже, рецептор аутофосфорилується на тирозинах каталітичного домену Y1230, Y1234 і Y1235. Стимуляція МЕТ за допомогою HGF ініціює проліферацію, розсіювання (або дисперсію), рухливість клітин, резистентність до апоптозу, інвазію і ангіогенез. Виявлено, що МЕТ, також як і HGF, гіперекспресується в численних людських пухлинах і в більшості різних злоякісних пухлинах. Виявлено також, що МЕТ ампліфікується в пухлинах шлунка і в гліобластомах. В літературі описана множина точкових мутацій гена МЕТ в пухлинах, зокрема, в кіназному домені, а також в навколомембранному домені і домені SEMA. Гіперекспресія, ампліфікація або мутації викликають конститутивну активацію рецептора і дерегуляцію його функцій. 1 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Таким чином, даний винахід стосується, зокрема, нових інгібіторів протеїнкінази МЕТ і її мутантів, які можуть бути використані для антипроліферативного і антиметастатичного лікування, зокрема, в сфері онкології. Даний винахід стосується також нових інгібіторів протеїнкінази МЕТ і її мутантів, які можуть бути використані для антиангіогенного лікування, зокрема, в сфері онкології. Даний винахід стосується продуктів формули (I): в якій: ---- означає простий або подвійний зв'язок, Ra означає атом водню; атом галогену; радикал алкокси, необов'язково заміщений атомом хлору, гідроксильним радикалом або гетероциклоалкільним радикалом, який сам необов'язково заміщений; О-циклоалкільний радикал; гетероарильний радикал, необов'язково заміщений; фенільний радикал, необов'язково заміщений; радикал NHCOалк або NHCOциклоалк або радикал NR1R2, описаний нижче; Х означає S, SO або SO2; А означає NH або S; W означає атом водню; алкільний або циклоалкільний радикал, необов'язково заміщений алкокси, гетероциклоалкілом або NR3R4; або радикал COR, в якому R означає: - циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси, фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, якими самі необов'язково заміщені; - радикал алкокси, необов'язково заміщений NR3R4, алкокси, гідрокси або гетероциклоалкілом; О-фенільний або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4, фенільний, необов'язково заміщеного, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(х) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливий NH, який він містить, необов'язково заміщений; R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню, алкільний радикал, циклоалкільний радикал, гетероарильний радикал або фенільний радикал, необов'язково заміщений, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(х) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в ньому, необов'язково заміщений; всі описані вище радикали гетероциклоалкільний, гетероарильний і фенільний, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, оксо, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, циклоалкільний, гетероциклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, фенільний, СН2-фенільний, гетероарильний, СО-фенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний радикали самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, оксо, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. 2 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ----, Х і А мають значення, вказані вище або нижче, Ra означає радикал алкокси, необов'язково заміщений атомом хлору, гідроксильним радикалом або гетероциклоалкільним радикалом, який сам необов'язково заміщений; Оциклоалкільний радикал; радикал NHCOалк; або радикал NR1aR2a, причому R1a і R2a означають атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4 і фенільний, необов'язково заміщений; W означає атом водню; алкільний радикал, необов'язково заміщений алкокси, гетероциклоалкілом або NR3R4; або радикал COR, в якому R означає: - циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси, фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, якими самі необов'язково заміщені; - радикал алкокси, необов'язково заміщений NR3R4, алкокси, гідрокси або гетероциклоалкілом; О-фенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4 і фенільний, необов'язково заміщеного, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок, і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(х) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в ньому, необов'язково заміщений; R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню, алкільний радикал, циклоалкільний радикал, гетероарильний радикал або фенільний радикал, необов'язково заміщений, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; всі описані вище радикали гетероциклоалкільний, гетероарильний і фенільний, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, оксо, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, циклоалкільний, гетероциклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, фенільний, СН2-фенільний, гетероарильний, СО-фенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, оксо, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ----, Х і А мають значення, вказані вище або нижче; Ra означає радикал алкокси, необов'язково заміщений гетероциклоалкільним радикалом, необов'язково заміщеним; О-циклоалкільний радикал; радикал NHCOалк або радикал NR1aR2a, де R1a і R2a означають атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4 і фенільний, необов'язково заміщений; W означає атом водню; алкільний радикал, необов'язково заміщений алкокси, гетероциклоалкілом або NR3R4; або радикал COR, в якому R означає: - циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси, фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, які самі необов'язково заміщені; - радикал алкокси, необов'язково заміщений NR3R4, алкокси, гідрокси або гетероциклоалкілом; О-фенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4; 3 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4 і фенільний, необов'язково заміщеного, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок, і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню, алкільний радикал, циклоалкільний радикал, гетероарильний радикал або фенільний радикал, необов'язково заміщений, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; всі описані вище радикали гетероциклоалкільний, гетероарильний і фенільний, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, оксо, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, циклоалкільний, гетероциклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, фенільний, СН2-фенільний, гетероарильний, СО-фенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, оксо, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище, в якій ---- означає простий або подвійний зв'язок, Ra означає атом водню; атом галогену; радикал алкокси, необов'язково заміщений гетероциклоалкільним радикалом, необов'язково заміщеним; гетероарильний радикал, необов'язково заміщений; фенільний радикал, необов'язково заміщений; радикал NHCOалк або NНСОциклоалк; або радикал NR1R2, описаний нижче; Х означає S, SO або SO2; А означає NH або S; W означає атом водню; алкільний радикал, необов'язково заміщений алкокси, гетероциклоалкілом або NR3R4; або радикал COR, в якому R означає: - циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси, фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, якими самі необов'язково заміщені; - радикал алкокси, необов'язково заміщений NR3R4, алкокси, гідрокси або гетероциклоалкілом; О-фенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або радикал алкіл, а інший з R1 і R2 означає атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4, фенільний, необов'язково заміщеного, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок, і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; де R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню, алкільний радикал, циклоалкільний радикал, гетероциклоалкільний радикал, гетероарильний радикал або фенільний радикал, необов'язково заміщений, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; всі описані вище радикали гетероциклоалкільний, гетероарильний і фенільний, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, оксо, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, 4 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкільний, гетероциклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, фенільний, СН2-фенільний, гетероарильний, СО-фенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, оксо, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Таким чином, даний винахід, який стосується продуктів формули (I), описаних вище, в якій --- означає простий або подвійний зв'язок, стосується, більш конкретно, продуктів формули (I'), які являють собою продукти формули (I), в якій ---- означає простий зв'язок, і продуктів формули (I''), які являють собою продукти формули (I), в якій ---- означає подвійний зв'язок. Таким чином, продукти формули (I), описані вище або нижче, являють собою, більш конкретно, продукти формули (I'), в якій ---- означає простий зв'язок. Продукти формули (I), описані вище або нижче, являють собою також продукти формули (I''), в якій --- означає подвійний зв'язок. Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ----, Ra і Х мають значення, вказані вище або нижче, і: А означає NH або S; W означає атом водню; алкільний радикал, необов'язково заміщений алкокси або гетероциклоалкілом; або радикал COR, в якому R означає: - циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси, фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, якими самі необов'язково заміщені; - радикал алкокси, необов'язково заміщений NR3R4, алкокси, гідрокси або гетероциклоалкілом; О-фенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений NR3R4 або алкокси, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок, і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; NR3R4 такий, що R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню або алкільний радикал, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; радикали гетероциклоалкільний, гетероарильний і фенільний, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, описані вище, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, гетероциклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, фенільний, СН2-фенільний, гетероарильний, СО-фенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище, в якій ----, Ra, Х, А і W мають будь-яке із значень, вказаних вище або нижче, і радикал NR1R2 є таким, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означають атом водню або алкільний радикал, необов'язково заміщений NR3R4 або алкокси, або R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить 3-10 ланок, і, необов'язково, один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; всі інші замісники мають вказані вище значення; 5 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ---означає простий або подвійний зв'язок, Ra означає атом водню або атом галогену або фенільний радикал, необов'язково заміщений; Х означає S, SO або SO2; А означає NH або S; W означає атом водню або радикал COR, в якому R означає: - циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом фенільним, гетероарильним, NR3R4 або гетероциклоалкільним, якими самі необов'язково заміщені; - радикал алкокси, необов'язково заміщений NR3R4, тобто радикал О-(СН2)n-NR3R4; Офенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з радикалів гідроксильний, алкокси, гетероарильний, гетероциклоалкільний, NR3R4, фенільний, необов'язково заміщеного, або ж R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що необов'язково містить один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню, алкільний радикал, циклоалкільний радикал, гетероарильний радикал або фенільний радикал, необов'язково заміщений, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить необов'язково один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; всі описані вище радикали гетероциклоалкільний, гетероарильний і фенільний, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, оксо, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, циклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, СН2-фенільний, СО-фенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, оксо, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Продукти формули (I), описані вище або нижче, в якій ----, Ra і Х мають значення, вказані вище або нижче, і: А означає NH або S; W означає атом водню або алкільний радикал або радикал COR, в якому R означає: - алкільний радикал, необов'язково заміщений ОСН3 або NR3R4; - циклоалкільний радикал; - радикал алкокси, необов'язково заміщений ОСН3 або NR3R4, тобто радикал О-(СН2)nОСН3 або радикал О-(СН2)n-NR3R4; О-фенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 2; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню, циклоалкільний радикал або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає алкільний радикал, необов'язково заміщений NR3R4, або ж R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що необов'язково містить один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; NR3R4 такий, що R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню або алкільний радикал, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що 6 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 містить необов'язково один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; фенільні радикали, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, описані вище, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, СН2-гетероциклоалкільний, СН2-фенільний, СОфенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище, в якій ----, Ra і Х мають будь-яке із значень, вказаних вище або нижче, і: А означає NH або S; W означає атом водню або радикал COR, в якому R означає: - алкільний радикал, необов'язково заміщений NR3R4; - алкокси радикал, необов'язково заміщений NR3R4, тобто радикал О-(СН2)n-NR3R4; Офенільний радикал або О-(СН2)n-фенільний радикал, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 2; - або радикал NR1R2, в якому R1 і R2 такі, що один з R1 і R2 означає атом водню або алкільний радикал, а інший з R1 і R2 означає алкільний радикал, необов'язково заміщений NR3R4, або ж R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що необов'язково містить один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N і NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; NR3R4 такий, що R3 і R4, однакові або різні, означають атом водню або алкільний радикал, або R3 і R4 утворюють разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, циклічний радикал, що містить необов'язково один або декілька інших гетероатомів, вибраний(их) з О, S, N або NH, причому цей радикал, включаючи можливо NH, що міститься в йому, необов'язково заміщений; фенільні радикали, а також циклічні радикали, які можуть утворювати R1 і R2 або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони сполучені, описані вище, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, алкокси, NH2, NHалк, N(алк)2 і радикалів алкільний, СН2-гетероциклоалкільний, СН2-фенільний, СОфенільний і S-гетероарильний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний, фенільний і гетероарильний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Таким чином, даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище, в якій ----, Х, А і W мають значення, вказані вище або нижче, Ra означає атом водню або радикал: де Rb означає атом галогену або S-гетероарильний радикал, необов'язково заміщений радикалом, вибраним з атомів галогену і радикалів гідроксильний, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атомів вуглецю, NH2, NHалк і N(алк)2, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. У продуктах формули (I) і в подальшому тексті: - термін алкільний радикал (або алк) означає радикали, лінійні і, у разі необхідності, розгалужені: метильний, етильний, пропільний, ізопропільний, бутильний, ізобутильний, втор 7 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бутильний, трет-бутильний, пентильний, ізопентильний, гексильний, ізогексильний, а також гептильний, октильний, нонільний і децильний, а також їх ізомери положення, лінійні або розгалужені: переважні алкільні радикали, що містять 1-6 атомів вуглецю, більш конкретно, алкільні радикали, що містять 1-4 атоми вуглецю, вказаного вище за список; - термін радикал алкокси означає радикали, лінійні або, за необхідності, розгалужені, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, лінійний, вторинний або третинний бутокси, пентокси або гексокси, а також їх ізомери положення, лінійні або розгалужені: переважні радикали алкокси, що містять 1-4 атоми вуглецю, вказаного вище за список; - термін атом галогену означає атоми хлору, брому, йоду або фтору, переважно, атом хлору, брому або фтору; - термін циклоалкільний радикал означає насичений карбоциклічний радикал, що містить 310 атомів вуглецю, таким чином означає, зокрема, радикали циклопропільний, циклобутильний, циклопентильний і циклогексильний, більш конкретно, циклопропільний, циклопентильний і циклогексильний радикали; - термін гетероциклоалкільний радикал означає, отже, моноциклічний або біциклічний карбоциклічний радикал, що містить 3-10 ланок, що перериваються одним або декількома гетероатомами, однаковими або різними, вибраними з атомів кисню, азоту або сірки: як приклад можуть бути названі радикали морфолініловий, тіоморфолініловий, азиридиловий, азетидиловий, піперазиніловий, піперидиловий, гомопіперазиніловий, піролідиніловий, імідазолідиніловий, піразолідиніловий, тетрагідрофуриловий, тетрагідротієніловий, гексагідропірановий, оксодигідропіридазиніловий або оксетаніловий, причому всі ці радикали необов'язково заміщені; - терміни ариловий або гетероариловий означають ненасичені або частково ненасичені радикали, відповідно карбоциклічні і гетероциклічні, моноциклічні або біциклічні, що містять не більше за 12 ланок, які можуть необов'язково містити ланку -С(О), причому гетероциклічні радикали, що містять один або декілька гетероатомів, однакові або різні, вибрані з О, N або S, де N, за необхідності, заміщені; - термін ариловий радикал означає, таким чином, моноциклічні або біциклічні радикали, що містять 6-12 ланок, такі як, наприклад, радикали фенільний, нафтильний, біфенільний, інденільний, флуоренільний і антраценільний, більш конкретно, радикали фенільний і нафтильний, ще більш конкретно, фенільний радикал. Потрібно указати, що карбоциклічний радикал, що містить ланку -С(О), являє собою, наприклад, радикал тетралон; - термін гетероарильний радикал означає, таким чином, моноциклічні або біциклічні радикали, що містять 5-12 ланок: моноциклічні гетероарильні радикали, такі як, наприклад, радикали тієніловий, такий як 2-тієніл і 3-тієніл, фуриловий, такий як 2-фурил, 3-фурил, піраніловий, піроліловий, піролініловий, піразолініловий, імідазоліловий, піразоліловий, піридиловий, такий як 2-піридил, 3-піридил і 4-піридил, піразиніловий, піримідиніловий, піридазиніловий, оксазоліловий, тіазоліловий, ізотіазоліловий, діазоліловий, тіадіазоліловий, тіатриазоліловий, оксадіазоліловий, ізоксазоліловий, такий як 3- або 4-ізоксазоліл, фуразаніловий, тетразоліловий вільний або в формі солі, причому всі ці радикали необов'язково заміщені замісниками, серед яких, більш конкретно, радикали тієніловий, такий як 2-тієніл і 3-тієніл, фуриловий, такий як 2-фурил, піроліловий, піролініловий, піразолініловий, імідазоліловий, піразоліловий, оксазоліловий, ізоксазоліловий, піридиловий, піридазиніловий, причому ці радикали необов'язково заміщені; біциклічні гетероарильні радикали, такі як, наприклад, радикали бензотієніловий, такий як 3-бензотієніл, бензотіазоліловий, хіноліловий, ізохіноліловий, дигідрохіноліловий, хінолоновий, тетралоновий, адаментиловий, бензофуриловий, ізобензофуриловий, дигідробензофурановий, етилендіоксифеніловий, тіантреніловий, бензопіроліловий, бензімідазоліловий, бензоксазоліловий, тіонафтиловий, індоліловий, азаіндоліловий, індазоліловий, пуриніловий, тієнопіразоліловий, тетрагідроіндазоліловий, тетрагідроциклопентапіразоліловий, дигідрофуропіразоліловий, тетрагідропіролопіразоліловий, оксотетрагідропіролопіразоліловий, тетрагідропіранопіразоліловий, тетрагідропіридинопіразоліловий або оксодигідропіридинопіразоліловий, причому всі ці радикали необов'язково заміщені. Як приклади гетероарильних або біциклічних радикалів можуть бути названі, більш конкретно, радикали піримідиніловий, піридиловий, піроліловий, азаіндоліловий, індазоліловий або піразоліловий, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, однаковими або різними, такими, як вказано вище. Радикал або радикали карбокси продуктів формули (I) можуть бути перетворені в солі або етерифіковані за допомогою різних груп, відомих фахівцеві, в числі яких можна назвати, наприклад: 8 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - серед солеутворювальних сполук мінеральні основи, такі, як, наприклад, еквівалент натрію, калію, літію, кальцію, магнію або амонію, або органічні основи, такі як, наприклад, метиламін, пропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, N,N-диметилетаноламін, трис(гідроксиметил)амінометан, етаноламін, піридин, піколін, дициклогексиламін, морфолін, бензиламін, прокаїн, лізин, аргінин, гістидин, N-метилгюкамін, - з етерифікуючих сполук, алкільні радикали, створюючі алкоксикарбонільні групи, такі як, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна, трет-бутоксикарбонільна або бензилоксикарбонільна, причому ці алкільні радикали можуть бути заміщені радикалами, вибраними, наприклад, з атомів галогену, радикалів гідроксильний, алкокси, ацильний, ацилокси, алкілтіо, аміно або арильний, як, наприклад, в хлорметильній, гідроксипропільній, метоксиметильній, пропіонілметильній, метилтіометильній, диметиламіноетильній, бензильній або фенетильній групах. Адитивними солями продуктів формули (I) з мінеральними або органічними кислотами можуть бути, наприклад, солі, утворені з хлористоводневою, бромистоводневою, йодистоводневою, азотною, сірчаною, фосфорною, пропіоновою, оцтовою, трифтороцтовою, мурашиною, бензойною, малеїновою, фумаровою, бурштиновою, винною, лимонною, оксаліновою, гліоксиловою, аспарагіновою, аскорбіновою кислотою, з алкілмоносульфоновими кислотами, такими як, наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, пропансульфонова кислота, з алкілдисульфоновими кислотами, таким як, наприклад, метандисульфонова кислота, альфа, бета-етандисульфонова кислота, з арилмоносульфоновими кислотами, такими як бензолсульфонова кислота, і з арилдисульфоновими кислотами. Можна нагадати, що стереоізомерія може розумітися в широкому значенні, як ізомерія сполук, що має однакові структурні формули, але різні групи яких розташовані в просторі по різному, такі як, зокрема, в монозаміщених циклогексанах, замісник яких може займати аксіальне або екваторіальне положення, і можливі різні ротаційні конформації похідних етану. Однак існує інший тип стереоізомерії, зумовлений різними просторовим перегрупуванням замісників, пов'язаних або з подвійними зв'язками, або з циклами, яку називають часто геометричної ізомерією або ізомерією цис-транс. Термін стереоізомери використовується в даному описі в найбільш широкому значенні і стосується сукупності сполук, вказаних вище. Циклічні радикали, які можуть утворювати, з одного боку, R1 і R2 з атомом азоту, з яким вони сполучені, і, з іншого боку, R3 і R4 з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з радикалів, вказаних вище для можливих замісників гетероциклоалкільних радикалів, тобто одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену, радикалів гідроксильний, оксо, алкокси, NH2; NНалк, N(алк)2, і радикалів алкільний, гетероциклоалкільний, СН2-гетероциклоалкільний, фенільний, СН2фенільний, гетероарильний і СО-фенільний, причому в цих останніх радикалах радикали алкільний, гетероциклоалкільний і фенільний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, вибраними з атомів галогену і радикалів гідроксильний, оксо, алкільний і алкокси, що містять 1-4 атоми вуглецю, NH2; NHалк і N(алк)2. Циклічні радикали, які можуть утворювати, з одного боку, R1 і R2 з атомом азоту, з яким вони сполучені, і, з іншого боку, R3 і R4 з атомом азоту, з яким вони сполучені, необов'язково заміщені, зокрема, одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з атомів галогену і радикалів алкільний, гідроксильний, алкокси, СН2-пірролідініловий, СН2фенільний, гетероарильний і фенільний, в яких радикали алкільний, піролідиніловий і фенільний самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з атомів галогену і радикалів алкільний, гідроксильний, оксо і алкокси. Гетероциклоалкільні радикали, які описані вище, означають, зокрема, радикали азепаніловий, морфолініловий і піролідиніловий, піперидиловий і піперазиніловий, які самі необов'язково заміщені, як описано вище або нижче. Коли NR1R2 або NR3R4 утворюють цикл, такий як описаний вище, то цей аміноцикл може бути вибраний, зокрема, з радикалів піролідиніловий, піразолідиніловий, піразолініловий, піперидиловий, азепініловий, морфоліновий або піперазиніловий, причому ці радикали самі необов'язково заміщені як вказано вище або нижче: наприклад, одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з атомів галогену і радикалів алкільний, гідроксильний, алкокси, фенільний і СН2-фенільний, причому алкільний або фенільний радикали самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з атомів галогену і алкільного, гідроксильного і алкокси радикалів. Більш конкретно, цикл NR1R2 або NR3R4 може бути вибраний з радикалів піролідиніловий, морфоліновий, необов'язково заміщеного одним або двома радикалами алкільним або 9 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 піперазиніловим, необов'язково заміщеним на другому атомі азоту алкільним, фенільним або СН2-фенільним радикалами, які самі необов'язково заміщені одним або декількома радикалами, однаковими або різними, вибраними з атомів галогену і алкільного, гідроксильного і алкокси радикалів. Даний винахід стосується, зокрема, продуктів формули (I), в якій А означає NH, а замісники Ra, X і W вибрані з всіх значень, вказаних для цих радикалів вище або нижче, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних, рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Даний винахід стосується, зокрема, продуктів формули (I), в якій А означає S, а замісники Ra, X і W вибрані з всіх значень, вказаних для цих радикалів вище або нижче, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних, рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Зокрема, даний винахід стосується продуктів формули (I), що відповідають формулі (Ia) або (Ib): в яких ----, Ra і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (Ia) і (Ib) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (Ia) і (Ib) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ---- означає простий зв'язок, що відповідає продуктам формули (I'): в якій радикали Ra, Х, А і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (I') знаходяться у всіх можливих ізомерних, рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I') з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ---- означає подвійний зв'язок, що відповідає продуктам формули (I''): 10 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 в якій радикали Ra, Х, А і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (I'') знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I'') з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище або нижче, в якій ---- означає простий зв'язок, що відповідає продуктам формули (Iа'): в якій радикали Ra і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (Iа') знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (Iа') з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (Iа), описаних вище або нижче, в якій ---- означає подвійний зв'язок, що відповідає продуктам формули (I''а): в якій радикали Ra і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (I''а) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I''а) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (Ib), описаних вище або нижче, в якій ---- означає простий зв'язок, що відповідає продуктам формули (I'b): в якій радикали Ra і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (I'b) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I'b) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (Ib), описаних вище або нижче, в якій ---- означає подвійний зв'язок, що відповідає продуктам формули (I''b): 11 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій радикали Ra і W вибирають з всіх значень, вказаних вище або нижче, причому вказані продукти формули (I''b) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереоізомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I''b) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Коли в продуктах формули (I) Ra означає радикал: то Rb знаходиться, зокрема, в пара-положенні. Коли Rb, описаний вище, означає атом водню, то Rb означає, зокрема, атом фтору. Ще більш конкретно, даний винахід стосується продуктів формули (I), які описані нижче, що відповідають наступним формулам: Метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3-бензотіазол2-іл)карбамат, 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-амін, Метил-6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1Н-бензімідазол2-іл)карбамат, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1Н-бензімідазол-2-іл)3-(2-морфолін-4-ілетил)карбамід, 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1Н-бензімідазол-2-амін, 1-(2-морфолін-4-ілетил)-3-[6-([1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-ілсульфаніл}-1,3-бензотіазол2-іл]карбамід, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3(2-морфолін-4-ілетил)карбамід, 1-{2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]етил}-3-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл) карбамід, 2-морфолін-4-ілетил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]карбамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)4-морфолін-4-ілбутанамід, 1-[2-(діетиламіно)етил]-3-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b] піридазин-3іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамід, 1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-іл}-3-[2(морфолін-4-іл)етил]карбамід, N-[6-({6-[(2-метоксіетил)аміно][1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл} сульфаніл)-1,3бензотіазол-2-іл]ацетамід, 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-N-[2-(морфолін-4іл)етил]-1,3-бензотіазол-2-амін, феніл-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3-бензотіазол2-іл)карбамат, 1-{6-[(6-етокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-іл}-3-[2(морфолін-4-іл)етил]карбамід, 1-{6-[(6-етокси-7,8-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл) сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2іл}-3-[2-(морфолін-4-іл)етил]карбамід, N-[6-({6-[(2-метоксіетил)аміно][1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл} сульфаніл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3[2-(4-оксидоморфолін-4-іл)етил]карбамід, 6-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-амін, 12 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)-7,8-дигідро-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)-3-[2-(морфолін-4-іл)етил]карбамід, оксетан-2-ілметил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат, N-{6-[(6-метокси)][1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2іл}циклопропанкарбоксамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2іл)ацетамід, 1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-іл}-3-[2(піролідин-1-іл)етил]карбамід, 6-[(6-етокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-амін, 6-{[6-(3-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-амін, 1-циклопропіл-3-{6-[(6-етокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол2-іл}карбамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)-7,8-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)циклопропанкарбоксамід, 1-(6-{[6-(3-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3[2-(морфолін-4-іл)етил]карбамід а також адитивних солей вказаних продуктів формули (I) з мінеральними і органічними кислотами або з мінеральними і органічними основами. Даний винахід стосується також будь-якого способу одержання продуктів формули (I), описаних вище. Таким чином, даний винахід стосується будь-якого способу одержання продуктів формули (I), описаних вище, в яких А означає NH. Таким чином, даний винахід стосується будь-якого способу одержання продуктів формули (I), описаних вище, в яких А означає S. Продукти згідно з винаходом можуть бути одержані з використанням традиційних методів органічної хімії. Схеми 1, 2, 3, 4, 5, 6 і 7, представлені нижче, приведені як ілюстрація способів, що використовуються для одержання продуктів формули (I). Це означає, що не треба вводити обмеження в об'єм винаходу відносно способів одержання заявлених сполук. Таким чином, продукти формули (I), описані вище, згідно з даним винаходом можуть бути одержані, зокрема, відповідно до способів, описаних на нижче представлених схемах 1, 2, 3, 4, 5, 6 і 7. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 1, представленою нижче. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 2, представленою нижче. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 3, представленою нижче. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 4, представленою нижче. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 5, представленою нижче. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 6, представленою нижче. Так, даний винахід стосується також способу одержання продуктів формули (I) згідно з схемою 7, представленою нижче. Точно так само, як серед продуктів формули (I), описаних вище, в яких ---- означає простий або подвійний зв'язок, виділяють продукти формули (I'), які являють собою продукти формули (I), в якій ---- означає простий зв'язок, і продукти формули (I''), які являють собою продукти формули (I), в якій ---- означає подвійний зв'язок, так і в проміжних сполуках синтезу, які описані нижче формулами (а), (b), (с), (d), (е) і (f), в яких ---- означає простий або подвійний зв'язок, виділяють сполуки формул (а'), (b'), (c'), (d'), (e') і (f'), в яких ---- означає простий зв'язок, і сполуки формул (а''), (b''), (c''), (d''), (e'') і (f''), в яких ---означає подвійний зв'язок. Схема 1: Синтези похідних бензімідазолів формул (1a''), (1b''), (1c''), (1d''), (1e''), (1a'), (1b'), (1c'), (1d') і (1e'). 13 UA 101328 C2 5 10 15 На схемі 1, представленій вище, замісники Ra, R1 і R2 мають значення, вказані вище для продуктів формули (I') і (I''), замісник R5 в сполуках формул (J), (1a') і (1a'') означає алкіл, а замісник R6 в сполуках формул (О), (1d') (1d'') означає алкіл, необов'язково заміщений NR3R4 (радикал -(СН2)n-NR3R4), алкокси, гідрокси, гетероциклоалкілом, фенілом, -(CH2)n-фенілом, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4. Замісник R7 в сполуках (Р) і (1e'/(1e'') означає циклоалкільний радикал або алкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідроксильним, фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, які самі необов'язково заміщені.) На схемі 1, представленій вище, бензімідазоли загальної формули (1a''), (1b''), (1c''), (1d'') і (1e''), а також їх відновлені аналоги загальної формули (1a'), (1b'), (1c'), (1d') і (1e') можуть бути одержані з 3,6-дихлорпіразину (А) (що випускається в продаж). Сполуки (С) можуть бути одержані, наприклад, реакцією поєднання 3,6-дихлорпіразину з бороновою кислотою формули (В), де Ra описаний вище, в умовах, описаних, наприклад, A.Gueiffer et coll. (в документі Synthesis; 2001; 4; 595) в присутності тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) в розчиннику, такому як діоксан, і в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, при температурі близько 115°С. 14 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 Сполуки (D) такі, в яких Ra відрізняється від Н, можуть бути одержані, наприклад, реакцією між гідрохлоридом гідразинкарбоксаміду і сполукою формули (С) в розчиннику, такому як бутанол, і в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі близько 140°С. Сполуки (D), в яких Ra=Н, можуть бути одержані згідно з способом, описаним P.Francavilla et F.Lairia (Journal of Heterocyclic Chemistry; 1971; 415) шляхом гідрогенолізу сполуки (D), в якій Ra=Cl (що випускається в продаж), наприклад, в присутності форміатамонію і паладію на вугіллі в розчиннику, такому як метанол, при температурі близько 70°С. Сполуки (Е) можуть бути одержані, наприклад, взаємодією трихлориду фосфору (оксихлорид фосфору) із сполуками формули (D). Реакцію здійснюють, наприклад, при температурі близько 150°С в герметично закритій колбі при мікрохвильовому опроміненні. Сполуки (G) можуть бути одержані, наприклад, взаємодією 3-аміно-4-нітробензолтіолу формули (F) із сполуками формули (Е). Сполуки формули (F) одержують шляхом відновлення in situ 3-аміно-4-нітрофенілтіоціанату (Q) (що випускається в продаж), наприклад, в присутності боргідриду натрію в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, при температурі близько 20°С. Сполуки (H''), в яких ---- означає подвійний зв'язок, можуть бути одержані, наприклад, шляхом відновлення за допомогою заліза(0) сполук формули (G) в розчиннику, такому як метанол, в присутності оцтової кислоти при температурі близько 70°С. Сполуки (H'), в яких ---- означає простий зв'язок, можуть бути одержані, наприклад, шляхом відновлення за допомогою цинку(0) сполук формули (G) в присутності оцтової кислоти при температурі близько 20°С. Більш конкретно, карбамати загальної формули (1a') і (1a'') можуть бути одержані, зокрема, відповідно до того, як описано в патенті WO03028721A2, але виходячи відповідно з 3,4діамінофенілсульфіду формули (H') і (H'') і псевдо-тіокарбаміду формули (J) в присутності оцтової кислоти і в протонному розчиннику, такому як метанол, при температурі близько 80°С. Більш конкретно, бензімідазоли загальної формули (1b') і (1b'') можуть бути одержані, відповідно взаємодією аміну NHR1R2 формули (R) (де R1 і R2 мають значення, вказані вище) з карбаматом формули (1a') і (1a''), наприклад, в присутності апротонного розчинника, такого як 1 15 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 метил-2-піролідинон. Реакцію здійснюють, наприклад, при температурі близько 120°С в герметично закритій колбі при мікрохвильовому опроміненні. Більш конкретно, 2-амінобензімідазоли загальних формул (1с') і (1с'') можуть бути одержані, наприклад, взаємодією ціанброміду із сполукою формули відповідно (H') і (H'') в присутності протонного розчинника, такого як етанол. Реакцію здійснюють при температурі близько 80°С. Більш конкретно, карбамати загальної формули (1d') і (1d'') можуть бути одержані взаємодією хлоркарбонату формули (О) (X=Cl) із сполукою загальної формули, відповідно, (1с') і (1с''), наприклад, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, при температурі близько 20°С. Більш конкретно, карбоксаміди (1e') і (1e'') можуть бути одержані відповідно з амінів загальної формули (1c') і (1c'') - взаємодією амінів (1c') і (1c'') з хлорангідридом кислоти формули (Р) (X=Cl) в присутності, наприклад, розчинника, такого як піридин, при температурі близько 20°С. - взаємодією амінів (1c') і (1c'') з ангідридом кислоти формули (Р) (X=OCOR7) в присутності, наприклад, розчинника, такого як піридин, при температурі близько 20°С. - реакцією поєднання амінів (1c') і (1c'') з кислотою формули (Р) (X=ОН) в умовах, наприклад, описаних V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052) в присутності 1гідроксибензотриазолу і 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду і в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі близько 40°С. Схема 2: Синтез бензотіазольних похідних формул (2a'), (2b'), (2c'), (2d'), (2a''), (2b''), (2c''), (2d'') У схемі 2, представленій вище, замісники Ra, R1 і R2 мають значення, вказані вище для продуктів формули (I') і (I''), а замісник R6 в сполуках формул (О), (L1), (M1) і (2a'/2a'') означає алкіл, необов'язково заміщений групою NR3R4 (радикал -(CH2)n-NR3R4), алкокси, гідрокси, гетероциклоалкільною, фенільною, -(CH2)n-фенільною, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4, причому OR6 має значення, відповідні R, який визначений вище для продуктів формули (I') і (I''). Замісник R7 в сполуках формул (M3), (L3), (Р) і (2c'/2c'') означає циклоалкільний радикал або алкільний, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси або радикалом фенільним, гетероарильним або гетероциклоалкільним, необов'язково заміщеним. 16 UA 101328 C2 На схемі 2, представленій вище, бензотриазоли загальної формули (2a''), (2b''), (2c'') і (2d''), а також їх відновлені аналоги загальної формули (2a'), (2b'), (2c') і (2d') можуть бути одержані з 2-аміно-1,3-бензотіазол-6-ілтіоціаната (К) (що випускається в продаж). 5 Карбамати загальної формули (L1) можуть бути одержані, наприклад, шляхом взаємодії хлоркарбонату формули (О) (X=Cl) з 2-аміно-1,3-бензотіазол-6-ілтіоціанатом (К) в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, при температурі близько 20°С. 10 Сполуки загальної формули (L2) можуть бути одержані, наприклад, взаємодією карбаматів формули (L1), де R6=феніл, з амінами NНR3R4 формули (R) (де R1 і R2 мають вказані вище значення) в присутності апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран, при температурі близько 20°С. Карбаміди (2b') і (2b'') можуть бути одержані, наприклад, відповідно, з карбаматів (2a') і (2a''), де R6=феніл, таким же чином, як і карбаміди (L2) одержані взаємодією амінів з карбаматами типу (L1). 15 20 25 30 35 40 45 Сполуки загальної формули (L3) можуть бути одержані, наприклад: - реакцією хлорангідриду кислоти формули (Р) (Х=Cl) з 2-аміно-1,3-бензотіазол-6ілтіоціанатом (К) в присутності, наприклад, розчинника, такого як піридин, при температурі близько 20°С. - реакцією ангідриду кислоти формули (Р) (Х=OCOR7) з 2-аміно-1,3-бензотіазол-6ілтіоціанатом (К) в присутності, наприклад, розчинника, такого як піридин, при температурі близько 20°С. - реакцією поєднання 2-аміно-1,3-бензотіазол-6-ілтіоціанатом (К) з кислотою формули (Р) (X=ОН) в умовах, наприклад, описаних V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052) в присутності 1гідроксибензотриазолу і 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду і в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі близько 40°С. Таким же способом як карбаміди (L3) можуть бути одержані шляхом ацилування аміну (К), карбоксіаміди (2c') і (2c'') можуть бути одержані відповідно з амінів (2d') і (2d''). Сполуки загальної формули (М1), (М2) і (М3) можуть бути одержані, наприклад, відновленням сполук загальної формули (L1), (L2), (L3) з допомогою DL-дитіотреїтолу в присутності дигідрокарбонату натрію в розчиннику, такому як етанол, при температурі близько 80°С. Сполука загальної формули (N) може бути одержана in situ шляхом відновлення сполуки формули (К) з безпосереднім одержанням амінопохідних формули (2d') і (2d''), наприклад, за допомогою боргідриду натрію в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі близько 95°С або в інтервалі від 20°С до 95°С. Більш конкретно, бензотіазоли загальної формули (2d') і (2d'') можуть бути також одержані, відповідно, з карбаматів формули (2a') і (2a''), де R6 = трет-бутил, шляхом реакції, наприклад, з трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі близько 20°С. І навпаки, бензотіазоли загальної формули (2a') і (2a'') можуть бути також одержані, відповідно, з бензотіазолів формули, відповідно, (2d') і (2d''), наприклад, шляхом взаємодії з хлоркарбонатом формули (О) (Х=Cl) в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, при температурі близько 20°С. Більш конкретно, бензотіазоли загальної формули (2a''), (2b''), (2c'') і (2d''), а також їх відновлені аналоги загальної формули (2a'), (2b'), (2c') і (2d') можуть бути одержані, наприклад: 17 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 1) або реакцією поєднання сполуки формули (Е) з похідними (М1), (М2), (М3) і (N), здійснюваної in situ відновленням похідних (L1), (L2), (L3) і (K) за допомогою боргідриду натрію в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі близько 95°С або в інтервалі від 50°С до 95°С. 2) або реакцією поєднання виділених похідних (М1), (М2) і (М3) із сполукою формули (Е) в присутності боргідриду натрію в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, і в присутності основи, такої як триетиламін, при температурі близько 95°С. 3) або реакцією поєднання виділених похідних (М1), (М2) і (М3) із сполукою формули (Е) в умовах, наприклад, описаних U. Schopfer et coll (Tetrahedron, 2001, 57, 3069) в присутності нтрибутилфосфіну, трет-бутилату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і біс(2дифенілфосфінфенілового)ефіру в розчиннику, такому як толуол, при температурі близько 110°С. 4) або реакцією поєднання сполуки формули (Е) з похідними (М1), (М2) і (М3) і (N), здійснюваної in situ відновленням похідних (L1), (L2), (L3) і (K) в присутності DL-дитіотреїтолу і дигідрокарбонату натрію в розчиннику, такому як етанол, при температурі близько 80°С. У відновних умовах 1) і 2) можна одержати продукти формули (2а), (2b), (2c) і (2d), в яких ---означає простий або подвійний зв'язок, а в умовах 3) і 4) одержують продукти формули (2а), (2b), (2c) і (2d), в яких ---- означає подвійний зв'язок. Схема 3: Інші шляхи синтезу похідних триазолпіридазину формули (Е) На схемі 3, представленій вище, замісники Ra, R1 і R2 мають значення, вказані вище для сполук формули (I') і (I''). Замісник R7 означає алкільний або циклоалкільний радикал. Замісник R8 означає: - або алкільний радикал, необов'язково заміщений атомом хлору, гідроксильним радикалом або гетероциклоалкільним радикалом, який сам необов'язково заміщений, - або циклоалкільний радикал. Сполуки формули (Е) можуть бути одержані, наприклад, відповідно до схеми 3, представленій вище, з 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазину формули (S), що випускається в продаж. Більш конкретно, сполуки формули (Е), в якій Ra означає радикал OR8, можуть бути одержані обробкою 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазину формули (S) за допомогою алкоголяту формули (U) при температурі близько 80°С і в розчиннику, такому як N, Nдиметилформамід. Більш конкретно, сполуки формули (Е), в якій Ra означає радикал NR1R2, можуть бути одержані обробкою 3,6-дихлор[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазину формули (S)за допомогою аміну формули (R) при температурі близько 20°С в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, або у випадку, коли NR1R2 є NH2, за допомогою водного розчину гідроксиду амонію в розчиннику, такому як діоксан, в герметичній колбі при температурі в інтервалі 70-90°С. Більш конкретно, сполуки формули (Е), в якій Ra означає радикал NHCOR7, можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки загальної формули (Е), де Ra=NH2, із сполукою формули (Р), як описано для сполук загальної формули (L3), (1e') і (1e''). Більш конкретно, сполуки формули (Е), в якій Ra означає арильний або гетероарильний радикал, можуть бути одержані, наприклад: 18 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 - з боронових кислот формули (V) (R'=Н) в присутності октагідратного гідроксиду барію і (1,1'-біс(дифенілфосфін)фероцен)дихлорпаладію(II) в розчиннику, такому як, наприклад, N, Nдиметилформамід, при температурі близько 80°С. - або, як варіант, з складного ефіру боронової кислоти формули (V) в присутності дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію в розчиннику, такому як, наприклад, 1,2-диметоксіетан, в присутності основи, такої як 1н розчин лугу натрію, при температурі близько 80°С. Схема 4: Інший шлях синтезу 2-амінобензотіазолов формули (2d'') Відповідно до схеми 4, представленої вище, 2-амінобензотіазоли загальної формули (2d'')можуть бути також одержані із сполук формули (М2) і сполуки формули (Е) в присутності карбонату калію в розчиннику, такому як диметилсульфоксид. Реакцію здійснюють, наприклад, при мікрохвильовому опроміненні протягом приблизно 10 хв. при температурі близько 190°С. В одержаній сполуці формули (2d'') замісник Rc означає атом водню або гетероарильний радикал, не пов'язаний з атомом азоту, або фенільний радикал, причому ці радикали необов'язково заміщені як вказано вище для замісника Ra. Схема 5: Синтез похідних бензотіазолів формули (2e') і (2e'') Згідно зі схемою 5, представленою вище, бензотіазоли загальної формули (2е') і (2e'') можуть бути також одержані із сполук, відповідно, формули (2а') і (2а''). На схемі 5, представленій вище, замісник OR6 означає, переважно, О-трет-бутил. Замісник R9 означає радикал алкільний або циклоалкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом алкокси, гетероциклоалкільним або NR3R4 (R3 і R4 мають значення, описані вище). Карбамати загальної формули (Т') і (Т'') можуть бути одержані шляхом взаємодії карбаматів, відповідно, загальної формули (2а') і (2а''), де, переважно, R6=трет-бутил, наприклад, з алкілгалогенідами формули (W) в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, в присутності гідриду натрію при температурі 20-90°С. 19 UA 101328 C2 10 Бензотіазоли загальної формули (2е') і (2e'') можуть бути також одержані із сполук формули (L1), де, переважно, R6=трет-бутил, з використанням сполук формули (T') і (T''). Більш конкретно, сполуки загальної формули (2е') і (2e'') можуть бути одержані обробкою, відповідно, виділених сполук (T') і (T''), наприклад, за допомогою трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі близько 20°С. Як варіант, сполуки загальної формули (2e'') можуть бути одержані відразу внаслідок реакції сполук формули (L4) і (Е) з використанням сполуки (T''), що утворюється in situ, наприклад, в присутності DL-дитіотреїтолу і дигідрокарбонату натрію, в розчиннику, такому як етанол, при температурі близько 80°С з подальшою необов'язковою обробкою in situ трифтороцтовою кислотою при температурі 20°С, якщо необхідно. 15 Карбамати загальної формули (L4) можуть бути одержані шляхом взаємодії карбаматів загальної формули (L1), наприклад, з алкілгалогенідами формули (W) в розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, в присутності гідриду натрію при температурі в інтервалі 20°-90°С. Схема 5біс: Синтез похідних бензотіазолів формули (2e') і (2e'') 5 20 25 30 Як варіант, відповідно до схеми 5біс, представленої вище, бензотіазоли загальної формули (2e'') можуть бути одержані із сполук формул (L6) і (Е), наприклад, в присутності DLдитіотреїтолу і дигідрокарбонату натрію, в розчиннику, такому як етанол, при температурі близько 80°С. Бензотіазоли загальної формули (2e') можуть бути одержані із сполук формули (2e'') згідно з способами, описаними нижче для одержання сполук (I'), виходячи із сполук (I''). Сполуки формули (L6) можуть бути одержані з 2-бромбензотіазольного похідного (L5) шляхом обробки похідним NH2R9, наприклад, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі близько 20°С. Замісник R9 означає алкільний або циклоалкільний радикал, необов'язково заміщений радикалом алкокси, гетероциклоалкільним або NR3R4 (R3 і R4 мають описані вище значення). Сполуки формули (L5) можуть бути одержані з 2-аміно-1,3-бензотіазол-6-ілтіоціанату (К) (що випускається в продаж), наприклад, обробкою алкілнітритом і бромідом міді(I) в розчиннику, такому як ацетонітрил, при температурі близько 0-20°С, відповідно до способу, описаного Jagabandhu Das et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832. Схема 6: Інші синтези відновлених похідних формули (I') 20 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до схеми 6, представленої вище, бензотіазоли загальної формули (I') можуть бути одержані також із сполук формули (I'') шляхом відновлення, наприклад, боргідридом натрію в розчиннику, такому як етанол, при температурі близько 80°С, або цинком(0) в присутності оцтової кислоти при температурі близько 20°С. Як варіант сполуки (I') можуть бути одержані також із сполук формули (E') шляхом поєднання із сполуками типу M1, M2, M3 або N, одержаними як проміжні сполуки відновленням сполук L1, L2, L3 або K in situ, як описано вище на схемі 2. Сполуки типу M1, M2 або M3 можуть бути також виділені і використані для реакції поєднання з (E'). Сполуки (E') можуть бути одержані із сполук формули (Е) шляхом відновлення, наприклад, відновленням з використанням цинку(0) в присутності оцтової кислоти при температурі близько 20°С. Як варіант сполуки (I') можуть бути одержані також з інших сполук формули (I') шляхом перетворення групи W в групу W' таким же чином, як описано вище для W і згідно з типом реакцій, описаним на схемі 2: перетворення 2d'/2d'' в 2a'/2a'' і в 2c'/2c'', перетворення 2a'/2a'' в 2d'/2d'' і в 2b'/2b''. Схема 7: Синтез N-оксидних похідних бензотіазолів формул (2f') і (2f'') Згідно зі схемою 7, представленої вище, бензотіазоли загальної формули (2f') і (2f'') можуть бути одержані, відповідно, із сполук формули (2a') і (2a''), в яких замісник W містить функціональну групу основного характеру типу NR3R4 (R3 і R4 мають визначені вище значення, причому R3 і R4 відрізняються від Н), шляхом окислення, наприклад, періодатом натрію, в присутності оцтової кислоти при температурі близько 20°С. У сполуках загальної формули (I), описаних вище, можна окислити сірку S до сульфоксиду SO або сульфону SO2 згідно зі способами, відомими фахівцеві, одночасно захищаючи, за необхідності, можливі реакційноспроможні групи за допомогою відповідних захисних груп. Серед початкових продуктів формули А, В, J, K, О, Р, Q, R, S, U, V, W деякі продукти відомі і можуть бути придбані або на ринку, або одержані відомими фахівцеві способами, наприклад, з продуктів, що є в продажу. Фахівцеві повинне бути відомо, що для здійснення способів згідно з винаходом, описаних вище, потрібно, за необхідності, вводити захисні групи для амінної, карбоксильної і спиртової функціональної групи, щоб уникнути побічних реакцій. Нижче представлений необмежувальний перелік прикладів захисту функціональних реакційноспроможних груп: - гідроксильні групи можуть бути захищені, наприклад, алкільними радикалами, такими як трет-бутильний, триметилсилільний, трет-бутилдиметилсилільний, метоксиметильний, тетрагідропіранільний, бензильний або ацетильний, - аміногрупи можуть бути захищені, наприклад, радикалами ацетильним, тритильним, бензильним, трет-бутоксикарбонільним, ВОС, бензилоксикарбонільним, фталімідо або іншими радикалами, відомими в хімії пептидів. 21 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кислотні функції можуть бути захищені, наприклад, в формі складного ефіру, що утворюється з легко відщеплюваними складними ефірами, такими як бензилові або третбутилові складні ефіри або складні ефіри, відомі в хімії пептидів. Перелік різних захисних груп, що використовуються можна знайти у відомих фахівцеві підручниках і, наприклад, в патенті BF 2 499 995. Потрібно зазначити, що, при бажанні або необхідності, проміжні продукти або продукти формули (I), одержані вказаними вище способами, можна піддати, для одержання інших проміжних сполук або інших продуктів формули (I), одній або декільком реакціям перетворення, відомим фахівцеві, таким як, наприклад: а) реакції етерифікації кислотної групи, b) реакції омилення складноефірної групи в кислотну групу, c) реакції відновлення вільної або етерифікованої карбоксигрупи до спиртової групи, d) реакції перетворення алкоксигрупи в гідроксильну групу або ж гідроксильної групи в алкоксигрупу, е) реакції видалення захисних груп, які можуть нести захищені функціональні групи, f) реакції солеутворення за допомогою мінеральної або органічної кислоти або основи з одержанням відповідної солі, g) реакції розділення рацемічних форм з одержанням розділених продуктів, причому одержані таким чином вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних формах, рацемічній, енантіомерній і діастереоізомерній. Реакції а)-g) можуть бути здійснені у відомих умовах, що використовуються фахівцем, таких як, наприклад, умови, вказані нижче. а) Продукти, описані вище, при бажанні піддають реакціям етерифікації по можливих карбоксильних групах, які можна здійснити відповідно до відомих способів, що використовуються фахівцем. b) Можливі перетворення складноефірних груп в кислотні групи описаних вище продуктів можуть бути, при бажанні, здійснені у відомих умовах, що використовуються фахівцем, зокрема, шляхом кислотного або лужного гідролізу, наприклад, гідроксидом натрію або калію, в спиртовому середовищі, такому як, наприклад, в середовищі метанолу, або ж хлористоводневою або сірчаною кислотою. Реакція омилення може бути здійснена відповідно до відомих методів, що використовуються фахівцем, таких як, наприклад, в розчиннику, такому як метанол або етанол, діоксан або диметоксіетан, в присутності гідроксиду натрію або калію. с) Можливі карбоксильні групи, вільні або етерифіковані, продуктів, описаних вище, можуть бути, при бажанні, відновлені до спиртових груп відомими фахівцеві способами: можливі етерифіковані карбоксигрупи, при бажанні, можуть бути відновлені до спиртової групи відомими фахівцеві способами, зокрема, літійалюмінієвим гідридом в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан або етиловий ефір. Можливі вільні карбоксигрупи продуктів, описаних вище, при бажанні, можуть бути відновлені до спиртової групи, зокрема, за допомогою гідриду бору. d) Можливі алкоксигрупи, такі як, наприклад, метоксигрупи продуктів, описаних вище, при бажанні, можуть бути перетворені в гідроксильні групи у відомих умовах, що використовуються фахівцем, наприклад, за допомогою триброміду бору, в розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, з допомогою гідроброміду або гідрохлориду піридину, або ж за допомогою бромистоводневої або хлористоводневої кислоти у воді або трифтороцтової кислоти при температурі кипіння із зворотним холодильником. е) Видалення захисних груп, таких як, наприклад, групи, вказані вище, може бути здійснене у відомих умовах, що використовуються фахівцем, зокрема, шляхом кислотного гідролізу, здійснюваного кислотою, такою як хлористоводнева, бензолсульфонова або паратолуолсульфонова, мурашина або трифтороцтова кислота, або ж шляхом каталітичного гідрування. Видалення фталімідної групи може бути здійснене з допомогою гідразину. f) Продукти, описані вище, при бажанні, можуть бути піддані реакції солеутворення, наприклад, за допомогою мінеральної або органічної кислоти, або мінеральної або органічної основи відповідно до відомих способів, що використовуються фахівцем: така реакція солеутворення може бути здійснена, наприклад, в присутності хлористоводневої кислоти, наприклад, або ж винної, лимонної або метансульфонової кислоти, в спирті, такому як, наприклад, етанол або метанол. g) Можливі оптично активні форми продуктів, описаних вище, можуть бути одержані розділенням рацемічної суміші відповідно до методів, що використовуються, відомих фахівцеві. 22 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Продукти формули (I), описані вище, а також їх адитивні солі з кислотами мають цікаві фармакологічні властивості, а саме, зумовлені їх кіназ-інгібуючими властивостями, викладеними вище. Продукти згідно з винаходом корисні, зокрема, для терапії пухлин. Продукти згідно з винаходом можуть також збільшувати терапевтичні ефекти протиракових агентів, що широко використовуються. Властивості цих продуктів виправдовують їх застосування в терапії, тому, більш конкретно, винахід стосується продуктів формули (I), описаних вище, як лікарських засобів, причому вказані продукти формули (I) знаходяться у всіх можливих ізомерних рацемічних, енантіомерних і діастереомерних формах, а також адитивних солей продуктів формули (I) з фармацевтично прийнятними мінеральними або органічними кислотами або з мінеральними або органічними основами. Ще більш конкретно, винахід стосується лікарських засобів, що представляють продукти, які мають наступні формули: Метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3-бензотіазол2-іл)карбамат, 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-амін, Метил-6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1Н-бензімідазол2-іл)карбамат, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1Н-бензімідазол-2-іл)3-(2-морфолін-4-ілетил)карбамід, 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1Н-бензімідазол-2-амін, 1-(2-морфолін-4-ілетил)-3-[6-([1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-ілсульфаніл}-1,3-бензотіазол2-іл]карбамід, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3(2-морфолін-4-ілетил)карбамід, 1-{2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолін-4-іл]етил}-3-(6-{[6-(4-фторфеніл) [1,2,4]триазоло[4,3b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамід, 2-морфолін-4-ілетил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]карбамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)4-морфолін-4-ілбутанамід, 1-[2-(діетиламіно)етил]-3-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b] піридазин-3іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамід, 1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-іл}-3-[2(морфолін-4-іл)етил]карбамід, N-[6-({6-[(2-метоксіетил)аміно][1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл} сульфаніл)-1,3бензотіазол-2-іл]ацетамід, 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-N-[2-(морфолін-4іл)етил]-1,3-бензотіазол-2-амін, Феніл-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2іл)карбамат, 1-{6-[(6-етокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-іл}-3-[2(морфолін-4-іл)етил]карбамід, 1-{6-[(6-етокси-7,8-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл) сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2іл}-3-[2-(морфолін-4-іл)етил]карбамід, N-[6-({6-[(2-метоксіетил)аміно][1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл} сульфаніл)-1,3бензотіазол-2-іл]циклопропанкарбоксамід, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3[2-(4-оксидоморфолін-4-іл)етил]карбамід, 6-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-амін, 1-(6-{[6-(4-фторфеніл)-7,8-дигідро-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)-3-[2-(морфолін-4-іл)етил]карбамід, Оксетан-2-ілметил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат, N-{6-[(6-метокси)][1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2іл}циклопропанкарбоксамід, 23 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2іл)ацетамід, 1-{6-[(6-метокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-іл}-3-[2(піролідин-1-іл)етил]карбамід, 6-[(6-етокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл)сульфаніл]-1,3-бензотіазол-2-амін, 6-{[6-(3-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-амін, 1-циклопропіл-3-{6-[(6-етокси[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл) сульфаніл]-1,3бензотіазол-2-іл}карбамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2іл)циклопропанкарбоксамід, N-(6-{[6-(4-фторфеніл)-7,8-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)циклопропанкарбоксамід, 1-(6-{[6-(3-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)-3[2-(морфолін-4-іл)етил]карбамід, а також адитивних солей продуктів формули (I) з фармацевтично прийнятними мінеральними або органічними кислотами або мінеральними або органічними основами. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять як активний початок щонайменше один з продуктів формули (I), описаних вище, або одну фармацевтично прийнятну сіль цього продукту або одні проліки цього продукту і, за необхідності, фармацевтично прийнятний носій. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять як активний початок щонайменше один з лікарських засобів, описаних вище. Згадані фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть, при необхідності, містити також активні початки інших антимітотичних лікарських засобів, зокрема, засобу на основі таксолу, цис-платини, ДНК-інтеркалуючі агенти і інші. Ці фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть вводитися букальним шляхом, парентеральним шляхом або локально шляхом топічного нанесення на шкіру або слизові, або шляхом внутрішньовенних або внутрішньом'язових ін'єкцій. Ці композиції можуть бути рідкими або твердими і знаходитися у всіх фармацевтичних формах, що широко використовуються в медицині людини, як, наприклад, таблетки, прості або дражовані, пілюлі, коржикі, желатинові капсули, краплі, гранули, препарати для ін'єкцій, мазі, креми і гелі; композиції одержують відповідно до відомих способів. Активний початок може бути введений в них разом з допоміжними добавками, що використовуються звичайно в фармацевтичних композиціях, такими як тальк, гуміарабік, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, олія какао, водні або неводні носії, жирові речовини тваринного або рослинного походження, парафінові похідні, гліколі, різні змочувальні агенти, диспергатори або емульгатори, консерванти. Дозування, що використовується, варіюють в залежності від продукту, що використовується, від хворого, що лікується і його захворювання, вони можуть становити, наприклад, 0,05-5 г на день для дорослого, переважно, 0,1-2 г на день. Даний винахід стосується також застосування продуктів формули (I), описаних вище, або фармацевтично прийнятних солей цих продуктів для одержання лікарського засобу, призначеного для інгібування активності протеїнкінази. Даний винахід стосується також застосування продуктів формули (I), описаних вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання, що характеризується дерегуляцією активності протеїнкінази. Такий лікарський засіб може бути призначений, зокрема, для лікування або попередження захворювання у ссавців. Даний винахід стосується також застосування, описаного вище, при якому протеїнкіназа є протеїнтирозинкіназою. Даний винахід стосується також застосування, описаного вище, при якому протеїнтирозинкіназа є МЕТ або її мутантними формами. Даний винахід стосується також застосування, описаного вище, при якому протеїнкіназа знаходиться в клітинній культурі. Даний винахід стосується також застосування, описаного вище, при якому протеїнкіназа знаходиться в організмі ссавця. Даний винахід стосується, зокрема, застосування продукту формули (I), описаного вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для попередження або лікування захворювань, пов'язаних з неконтрольованою проліферацією. 24 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід стосується, зокрема, застосування продукту формули (I), описаного вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження захворювання, вибраного з наступної групи: порушення проліферації кровоносних судин, порушення фібротичних процесів, порушень проліферації «мезангіальних» клітин, метаболічних розладів, алергій, астми, тромбозів, хвороб нервової системи, ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, діабет, м„язова дегенерація і різні типи раку. Ще більш конкретно, даний винахід стосується застосування продукту формули (I), описаного вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або попередження онкологічних захворювань, зокрема, призначеного для лікування різних типів раку. Серед ракових захворювань привертає увагу лікування солідних пухлин і пухлин м'яких тканин, лікування злоякісних пухлин, резистентних до цитотоксичних агентів. Продукти згідно з винаходом можуть бути використані, зокрема, для лікування первинних пухлин і/або метастаз, зокрема, при раку шлунка, печінки, сечових шляхів, яєчників, ободової кишки, передміхурової залози, легенів (NSCLC і SCLC), гліобластом, при раках щитовидної залози, сечового міхура, молочної залози, при меланомі, гематопоетичних лімфоїдних або мієлоїдних пухлин, саркомах, при раках мозку, гортані, лімфатичної системи, раку кісток і підшлункової залози. Даний винахід стосується також застосування продуктів формули (I), описаних вище, для одержання лікарських засобів, призначених для хіміотерапії раків. Вказані лікарські засоби, призначені для хіміотерапевтичного лікування раків, можуть бути використані індивідуально або в комплексній терапії. Продукти згідно з винаходом можуть вводитися, зокрема, індивідуально або можуть бути застосовані в комплексі з хіміотерапевтичним або радіотерапевтичним лікуванням або в комплексі з іншими терапевтичними засобами. Такими терапевтичними засобами можуть бути протипухлинні агенти, що широко використовуються. Як інгібіторів кіназ можна назвати бутиролактони, флавопіридол і 2(2-гідроксіетиламіно)-6бензиламіно-9-метилпурин, що називається оломуцином. Даний винахід стосується також нових проміжних продуктів, якими є проміжні продукти синтезу, відповідні формулам E', M1, M2, M3 і N, описаним вище, і представлених нижче: в яких R6 означає радикал алкіл, необов'язково заміщений групою NR3R4 (радикал -(СН2)nNR3R4), алкокси, гідрокси, гетероциклоалкіл, феніл, -(СН2)n-феніл, де феніл необов'язково заміщений і n означає ціле число від 1 до 4, причому OR6 має значення, відповідні радикалу R, описаному вище; R7 означає радикал циклоалкіл або алкіл, необов'язково заміщений радикалом NR3R4, алкокси, гідрокси або радикалом феніл, гетероарил або гетероциклоалкіл, якими самі необов'язково заміщені як вказано вище; і Ra, R1, R2, R3 і R4 мають вказані вище значення, як нові промислові продукти. Наступні приклади, що стосуються продуктів формули (I), ілюструють винахід, не обмежуючи його об'єму. Експериментальна частина Номенклатура сполук згідно з даним винаходом встановлювалася за допомогою програмного забезпечення ACDLABS, версія 10.0. Мікрохвильова піч, що використовується: Biotage, Initiator EXP-EU, максимальна потужність 300 W, частота 2450 МГц 25 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Спектри ЯМР 1Н при 400 МГц і 1Н при 300 МГц реєструвалися на спектрометрі BRUKER AVANCE DRX-400 або BRUKER AVANCE DRX-300 з хімічними зсувами (δ в м.ч.) в розчиннику диметилсульфоксид-d6 (ДМСО-d6), референсний препарат, 2,5 м.ч. при температурі 303К. Мас-спектри були одержані за допомогою аналізів: LC-MS-DAD-ELSD (MS=Waters ZQ) LC-MS-DAD-ELSD (MS=Platform II Waters Micromass) UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD проводиться при довжині хвилі λ =210-400 нм ELSD: Sedere SEDEX 85; температура розпилення = 35°С; тиск розпилення = 3,7 бар Приклад 1: Метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2іл)карбамат а) Метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат може бути одержаний таким чином: До суспензії 242 мг 3-хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазину і 100 мг метил3 (6-сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату в 3 см N, N-диметилформаміду при 20°С додають 3 0,14 см триетиламіну і 31 мг боргідриду натрію. Частково розчинену суспензію фіолетовокоричневого кольору перемішують при 95°С протягом 2 годин. Розчин охолоджують до 20°С, потім обробляють сумішшю 50/50 води і етилацетату. Одержану суспензію центрифугують і одержують 155 мг нерозчиненого продукту біло-кремого кольору, який містить цільовий продукт з 70% метил-(6-сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату. Після екстракції маточних розчинів етилацетатом з подальшим сушінням органічних фаз над сульфатом магнію, фільтрацією і упарюванням досуха в ротаційному випарнику утворюється напівкристалізоване масло, яке потім фільтрують. Одержують 48 мг білого порошку, що містить >80% метил-(6-{[6-(4фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл} -1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату. 155 мг продукту, того, що містить 70% метил-(6-сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату, знов вводять в реакцію з 50 мг 3-хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазину в N,N3 диметилформаміді, що містить 0,07 см триетиламіну і 15 мг боргідриду натрію. Частково розчинену суспензію фіолетово-коричневого кольору перемішують при 95°С протягом 2 годин. Розчин охолоджують до 20°С, потім обробляють сумішшю 50/50 води і етилацетату. Одержану суспензію фільтрують і одержують 112 мг нерозчиненого продукту біло-кремового кольору, що містить метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамату. Об'єднують партії масою 48 мг і 112 мг і очищають шляхом хроматографії на колонці Biotage Si 12M+, елююючи з градієнтом 95/5, потім 90/10 дихлорметану і розчину 38/17/2 дихлорметан/метанол/водний розчин гідроксиду амонію. Одержують 56 мг метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату у вигляді білого порошку, який має наступні характеристики: Температура плавлення > 270°С (по Кофлеру). Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ м.ч.) (ДМСО-d6): 3,78 (с, 3Н); 7,40 (т, J=9,0 Гц, 2Н); 7,54 (дд, J=2,0 і 8,0 Гц, 1H); 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H); 8,03 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 8,10 (дд, J=5,0 і 9,0 Гц, 2H); 8,21 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,51 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 12,15 (уш.м, 1Н). Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 451(-)=(М-Н)(-); 453(+)=(М+Н)(+) b) Метил-(6-сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамат може бути одержаний таким чином: До суспензії білого кольору, що містить 280 мг метил(6-тіоціанат-1,3-бензотіазол-23 3 іл)карбамату в 11 см етанолу, при 20°С додають розчин 5 мг дигідрофосфату калію в 1,1 см води, потім вводять 480 мг DL-дитіотреїтолу. Суспензію білого кольору перемішують 18 годин при температурі кипіння із зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджують до 20°С, 3 потім додають 10 см води і перемішують протягом 15 хвилин. Осад, що випав, центрифугують, потім промивають великою кількістю води. Одержують 231 мг метил-(6-сульфаніл-1,3бензотіазол-2-іл)карбамату у вигляді порошку кремового кольору, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 239(-)=(М-Н)(-); 241(+)=(М+Н)(+) с) Метил(6-тіоціанат-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамат може бути одержаний таким чином: До розчину зеленого кольору 1 г 2-аміно-1,3-бензотіазол-6-ілтіоціанату (що випускається в 3 3 продаж) в 12 см піридину при 0°С, вводять за допомогою шприца 0,467 см метилхлоркарбонату, підтримуючи температуру на рівні 0°С. Суспензію перемішують 2 години 3 при 20°С, а потім додають 6 см суміші 50/50 води і етилацетату. Одержаний білий порошок відфільтровують на фритованому склі, потім промивають послідовно водою і етилацетатом. 26 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Одержують 816 мг метил(6-тіоціанат-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату у вигляді білого порошку, що має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 264(-)=(М-Н)(-); 266(+)=(М+Н)(+) d) 3-хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазин може бути одержаний таким чином: У колбу для мікрохвильового опромінення, забезпеченою магнітною мішалкою, вводять при 3 20°С 700 мг 6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазин-3-олу і 3,5 см оксихлориду фосфору. Реакційну суміш нагрівають в мікрохвильовій печі протягом 1 години при 150°С, потім 3 додають 100 см насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію, потім додатково вводять 3 гідрокарбонат натрію для нейтралізації середовища. Одержану суміш екстрагують 3×100 см етилацетату. Органічні фази об'єднують, потім сушать над сульфатом магнію і упарюють досуха з одержанням 696 мг твердої речовини оранжевого кольору, яку хроматографують на картриджі Analogix, наповнювач 40 г діоксиду кремнію, розмір частинок 50 мкм (елюювання чистим дихлорметаном, потім сумішшю 80/20 дихлорметан/етилацетат). Одержують 597 мг 3-хлор-6-(4фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазину у вигляді твердого продукту бежевого кольору, який має наступні характеристики: Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, δ м.ч.) (ДМСО-d6): 7,47 (т, J=9,0 Гц, 2Н); 8,07 (д, J=9,5 Гц, 1Н); 8,21 (дд, J=5,0 і 9,0 Гц, 2Н); 8,51 (д, J=9,5 Гц, 1Н). Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 249(+)/…=(М+Н)(+)/…; (1 Cl присутній) е) 6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазин-3-ол може бути одержаний таким чином: 3 До суміші 4,3 г 3-хлор-6-(4-фторфеніл)піридазину в 70 см бутанолу при 20°С додають 4,6 г 3 гідрохлориду гідразинкарбоксаміду і 5,7 см триетиламіну. Одержану суміш нагрівають при 3 140°С протягом 65 годин, потім охолоджують до 20°С і додають 300 см дихлорметану. 3 Реакційну суміш потім промивають 150 см демінералізованої води. Органічні фази об'єднують, потім сушать над сульфатом магнію і упарюють досуха з одержанням 4,93 г твердої речовини оранжевого кольору. Цю тверду речовину обробляють діетилоксидом, центрифугують і одержують 2,5 г 6-(4-фторфеніл)-1,2,4-триазоло[4,3-b]піридазин-3-олу у вигляді твердого продукту жовтого кольору, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 231(+)/…=(М+Н)(+)/…; (1 Cl присутній) f) 3-хлор-6-(4-фторфеніл)піридазин може бути одержаний таким чином: 3 До розчину 300 мг 3,6-дихлорпіразину, що випускається в продаж, в 12 см діоксану додають 3 140 мг 4-фторбензолборонової кислоти і 231 мг гідрокарбонату натрію в 7 см демінералізованої води. Середовище дегазують шляхом барботування аргону протягом 5 хвилин, потім додають 115 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0). Одержану суміш нагрівають 3 при 115°С протягом 1 години 30 хвилин, потім охолоджують до 20°С і потім додають 20 см демінералізованої води. Утворений осад центрифугують і промивають демінералізованою водою. Після сушіння одержують 213 мг твердої речовини рожевого кольору. Екстрагують водні 3 фази 40 см дихлорметану, потім сушать над сульфатом магнію, упарюють досуха органічну фазу і одержують 213 мг бежевого порошку. Дві партії твердої речовини об'єднують і хроматографують на картриджі Analogix, 12 г діоксиду кремнію, 50 мкм - (елюент: дихлорметан). Так одержують 285 мг цільового продукту, які знов хроматографують в тих же умовах з одержанням 175 мг 3-хлор-6-(4фторфеніл)піридазину у вигляді твердого білого продукту, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 209(+)/…=(М+Н)(+)/…; (1 Cl присутній). Приклад 2: 1,1-диметилетил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат а) 1,1-диметилетил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3бензотіазол-2-іл)карбамат може бути одержаний як в прикладі 1а, але виходячи з 56 мг 1,1диметилетил-(6-сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату і 50 мг 3-хлор-6-(4-фторфеніл)-1,2,4триазоло[4,3-b]піридазину. Хроматографують на колонці Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60А; 32-63 мкМ), елююючи сумішшю дихлорметан/розчин В 95/5 (розчин В = дихлорметан/метанол/гідроксид амонію 38/17/2). Одержують 27 мг 1,1-диметилетил-(6-{[6-(4фторфеніл)[1,2,4][триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату у вигляді жовтого порошку, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 495(+)=(М+Н)(+) Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ м.ч.: 1,50 (с, 9Н); 7,40 (т, J=9,0 Гц, 2Н); 7,54 (дд, J=2,0 і 8,3 Гц, 1H); 7,65 (д, J=8,3 Гц, 1H); 8,02 (д, J=9,8 Гц, 1Н); 8,10 (дд, J=5,6 і 9,0 Гц, 2H); 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,51 (д, J=9,8 Гц, 1Н); 11,82 (уш.с, 1Н). 27 UA 101328 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b) 1,1-диметилетил-(6-сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамат може бути одержаний як в прикладі 1b, але виходячи з 615 мг 1,1-диметилетил-(6-тіоціанатбензотіазол-2-іл)карбамату, 10 мг дигідрофосфату калію і 926 мг DL-дитіотреїтолу. Так одержують 659 мг 1,1-диметилетил-(6сульфаніл-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату у вигляді білого порошку, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 281(-)=(М-Н)(-); 227(+)=(М+Н)(-)- трет-бутил с) 1,1-диметилетил-(6-тіоціанатбензотіазол-2-іл)карбамат може бути одержаний таким чином: 3 До суміші 1 г 6-тіоціанатбензотіазол-2-іламіну, що випускається в продаж, і 2 см 3 триетиламіну в 20 см дихлорметану при 0°С в атмосфері аргону додають 2,1 г ди-третбутилдикарбонату і перемішують одержану суміш 1 годину при 0°С. Додають 147 мг N, Nдиметилпіридин-4-аміну і одержану суміш поступово доводять до 20°С протягом 2 годин при перемішуванні. Зелений прозорий розчин виливають у воду і екстрагують етилацетатом. Одержують 1,765 г порошкоподібної речовини жовтого кольору, яку очищають шляхом хроматографії на колонці Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60А; 32-63 мкм), елююючи градієнтом циклогексан/етилацетат 95/5, 90/10, 85/15, 80/20, 70/30, 60/40. Одержують 1,058 г 1,1диметилетил(6-тіоціанатбензотіазол-2-іл)карбамату у вигляді порошку жовтого кольору, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 308(+)=(M+Н)(+) Приклад 3: 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-амін 6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-амін може бути одержаний таким чином: До суміші 127 мг 1,1-диметилетил-6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-33 іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-іл)карбамату в 5 см дихлорметану, яку перемішують при 20°С, 3 додають 4?0,1 см трифтороцтової кислоти (з 10% анізолу) протягом 7 годин до зникнення початкового продукту. Упарюють реакційну суміш при зниженому тиску з одержанням 186,5 мг жовтої порошкоподібної речовини, яку очищають шляхом хроматографії на колонці Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60А; 32-63 мкм), елююючи градієнтом дихлорметану, потім дихлорметан/метанол: 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5, 98/2, 97,5/2,5, 97/3. Одержують 36,6 мг 6-{[6-(4фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1,3-бензотіазол-2-аміну у вигляді білуватого порошку, який має наступні характеристики: Т.плавлення >260°С (по Кофлеру) Спектр ЯМР 66292V 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ м.ч.: 7,31 (д, J=8,3 Гц, 1Н); 7,35-7,48 (м, 3Н); 7,66 (с, 2Н); 7,98 (д, J=2,0 Гц, 1Н); 8,01 (д, J=9,8 Гц, 1Н); 8,12 (дд, J=8,8 і 5,4 Гц, 2Н); 8,49 (д, J=9,8 Гц, 1Н) Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 393(-)=(М-Н)(-); 395(+)=(M+Н)(+) Приклад 4: Метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1Н-бензімідазол2-іл)карбамат а) Метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл] сульфаніл}-1Нбензімідазол-2-іл)карбамат може бути одержаний таким чином: До суміші 110 мг 4-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}бензол3 3 1,2-діаміну в 4 см метанолу додають 0,02 см крижаної оцтової кислоти і 65 мг диметил-[(Z)(метилтіо)метиліден]біскарбамату. Нагрівають одержану суміш при температурі близько 80°С протягом 2 годин 30 хвилин, потім залишають при перемішуванні протягом двох діб при 20°С. Потім реакційну суміш доводять до лужного значення рН за допомогою 28%-го водного розчину гідроксиду амонію. Осад, що випав, відфільтровують, потім промивають водою і етилацетатом і сушать під вакуумом. Одержують 53 мг метил-(6-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-1Н-бензімідазол-2-іл)карбамату у вигляді твердої речовини бежевого кольору, який має наступні характеристики: Мас-спектр: LC-MS-DAD-ELSD: 434(-)=(М-Н)(-); 436(+)=(M+Н)(+) Спектр ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6), δ м.ч.: 3,74 (с, 3Н); 7,33 (дд, J=8,5 і 2,0 Гц, 1Н); 7,35-7,48 (м, маскований, 1Н); 7,42 (т, J=9,0 Гц, 2Н); 7,67 (шир.с, 1Н); 8,01 (д, J=10,0 Гц, 1Н); 8,11 (дд, J=9,0 і 5,5 Гц, 2Н); 8,49 (д, J=10,0 Гц, 1Н); 10,92-12,44 (уш.м, 2Н) b) 4-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл} бензол-1,2-діамін може бути одержаний таким чином: До суміші 146 мг 5-{[6-(4-фторфеніл)[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл]сульфаніл}-23 3 нітроаніліну в 7 см метанолу додають 0,6 см оцтової кислоти і 145 мг заліза(0). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 5 годин 15 28