Фторовані похідні 3-гідроксипіридин-4-онів

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 108076

Опубліковано: 25.03.2015

Автори: Воджинська Іоланта Марія, Шах Біренкумар, Н'земба Блейс, Л'юнг-Тоунг Реджіс, Преміслова Марина, Ван Іньшень, Чжао Яньцин, Там Тім Фат, Сінь Тао

Є ще 64 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули І:

, I

в якій

G1 означає Н, С1-С4алкіл, СН2ОН, CH2NR1R2, CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 aбo ;

G2 означає Н, С1-С4алкіл, циклопропіл або (CH2)nCF2R3;

G3 означає H, С1-С4алкіл, CH2OH, CH2NR1R2, CH(R6)CF3, CH2-A-OH, CH2-A-NHR9 або CH2CF3 або ; тa

G4 означає Н, С1-С4алкіл, галоген або CH(R8)CF3;

n означає 1, 2 або 3;

R1 і R2 є або (а) двома незалежними групами, або (b) разом утворюють одну кільцеву групу;

R1 і R2, коли вони є незалежними групами, незалежно вибирають із групи, що складається з Н, С1-С4алкілу, С3-С6циклоалкілу, алілу та пропаргілу;

R1 і R2, коли вони разом утворюють одну кільцеву групу, вибирають із групи, що складається з піперазинілу, N-(С1-С4алкіл)-заміщеного піперазинілу, морфолінілу та піперидинілу;

R3 означає Н або F;

R4 і R7 незалежно вибирають із групи, що складається з Н, ОН, NR1R2, імідазолілу, 1-2-4-триазолілу, піперазинілу, N-С1-С4алкілпіперазинілу, N-бензилпіперазинілу, N-фенілпіперазинілу, 2-піридилпіперазинілу та -A-NH-R10; і, коли R4 або R7 означає імідазоліл, 1-2-4-триазоліл, піперазиніл, N-С1-С4алкілпіперазиніл, N-бензилпіперазиніл, N-фенілпіперазиніл, 2-піридилпіперазиніл або -A-NH-R10, точкою прикріплення R4 aбo R7 до частки СН G1 є N-атом R4 або R7;

R5 означає С1-С4алкіл;

R6 означає Н або ОН;

R8 вибирають із групи, що складається з NR1R2, імідазолілу, 1-2-4-триазолілу, піперазинілу, N-С1-С4алкілпіперазинілу, N-бензилпіперазинілу, N-фенілпіперазинілу, 2-піридилпіперазинілу і -A-NH-R10; і, коли R8 означає імідазоліл, 1-2-4-триазоліл, піперазиніл, N-C1-C4алкілпіперазиніл, N-бензилпіперазиніл, N-фенілпіперазиніл, 2-піридилпіперазиніл або -A-NH-R10, точкою прикріплення R8 до частки СН G4 є N-атом R8;

R9 і R10 незалежно означають Н або С1-С4алкіл;

А означає -NH-(CH2)m-CO- або альфа-амінокислотний залишок;

m означає 1, 2 або 3; і

за умови, що: принаймні один з G1, G2, G3 і G4 містить принаймні одну частку фтору;

коли G1 означає CH(R4)CF3 і R4 означає Н або ОН, тоді або (і) G3 означає CH2NR1R2, СН2-А-ОН, CH2-A-NHR9, або (іі) G4 означає галоген або CH(NR1R2)CF3; і

коли G3 означає CH(R6)CF3, тоді G1 означає CH2NR1R2, CH(R4)CF3, CH(R7)CF2H, NR1R2 aбo .

2. Сполука за п. 1, в якій коли G1 означає CH(NR1R2)CF3, тоді G3 і G4 незалежно означають Н або С1-С4алкіл, a G2 означає Н, С1-С4алкіл або циклопропіл.

3. Сполука за п. 1 або 2, в якій, коли G2 означає (CH2)nCF2R3, тоді G1 і G3 незалежно означають Н, С1-С4алкіл, СН2ОН або CH2NR1R2.

4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, в якій, коли G2 означає Н, тоді G4 означає Н або С1-С4алкіл.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій, коли G3 означає , тоді G1 і G4 незалежно означають Н або С1-С4алкіл.

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, в якій, коли G3 означає CH2CF3, тоді G1 означає NR1R2.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, в якій, коли G1 означає CH2NR1R2, тоді G2 означає (CH2)nCF2R3.

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій, коли G1 означає CH(R7)CF2H, тоді G3 і G4 незалежно означають Н або С1-С4алкіл, і G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл.

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, в якій, коли G1 означає CH(R4)CF3, тоді G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл, за умови, що, коли R4 означає Н або ОН, тоді G3 означає CH2NR1R2, CH2-A-OH, CH2-A-NHR9.

10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, в якій, коли G1 означає CH(R4)CF3 і R4 означає Н або ОН, тоді G4 означає галоген.

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, в якій, коли G1 або G3 означає СН2ОН, тоді G2 означає (CH2)nCF2R3.

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, в якій, коли G1 означає NR1R2, тоді G3 означає CH2CF3, G4 означає Н або С1-С4алкіл і G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл.

13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, в якій, коли G4 означає CH(R8)CF3, тоді G1 і G3 незалежно означають Н або С1-С4алкіл, і G2 означає водень, С1-С4алкіл або циклопропіл.

14. Сполука за будь-яким із пп. 1-13, в якій, коли G3 означає СН2-А-ОН або CH2-A-NHR, тоді G4 означає Н або С1-С4алкіл, G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл, і G1 означає CH(R4)CF3, де R4 означає Н або ОН.

15. Сполука за будь-яким із пп. 1-14, в якій, коли G3 означає CH2NR1R2, a G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл, тоді G4 означає Н або С1-С4алкіл, і G1 означає CH(R4)CF3, де R4 означає Н або ОН.

16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15, в якій, коли G1 означає CH(R4)CF3 і R4 означає Н або ОН, тоді або G3 означає CH2NR1R2, або G4 означає галоген.

17. Сполука за будь-яким із пп. 1-16, в якій, коли G3 означає CH(R6)CF3, тоді G1 означає CH2NR1R2 або NR1R2.

18. Сполука за п. 1, в якій:

G1 означає Н, С1-С4алкіл, -СН2ОН або -CH2NR1R2;

G2 означає (CH2)n-CF2R3;

G3 означає Н, С1-С4алкіл, -СН2ОН або -CH2NR1R2;

G4 означає Н, С1-С4алкіл або галоген;

R1 і R2 є або (а) двома незалежними групами, або (b) разом утворюють одну кільцеву групу, що містить N, до якого вони прикріплені;

R1 і R2, коли вони разом утворюють одну кільцеву групу, що містить N, до якого вони прикріплені, вибирають із групи, що складається з піперазинілу, N-(C1-C4алкіл)-заміщеного піперазинілу, морфоліно та піперидинілу;

n означає 1, 2 або 3; і

R3 означає Н або F.

19. Сполука за п. 18, в якій n означає 1.

20. Сполука за п. 19, в якій G4 означає Н.

21. Сполука за п. 20, в якій R3 означає Н.

22. Сполука за п. 20, в якій R3 означає F.

23. Сполука за п. 22, в якій G1 означає водень і G3 означає метил.

24. Сполука за п. 22, в якій G1 означає метил і G3 означає Н.

25. Сполука за п. 22, в якій G1 означає етил і G3 означає Н.

26. Сполука за п. 22, в якій G1 означає Н і G3 означає Н.

27. Сполука за п. 22, в якій G1 означає -СН2ОН і G3 означає Н.

28. Сполука за п. 22, в якій G1 означає -CH2NMe2 і G3 означає метил.

29. Сполука за п. 22, в якій G1 означає -CH2NMe2 і G3 означає Н.

30. Сполука за п. 22, в якій G1 означає -СН2ОН і G3 означає метил.

31. Сполука за п. 22, в якій G1 означає і G означає метил.

32. Сполука за п. 21, в якій G1 означає метил і G3 означає Н.

33. Сполука за п. 21, в якій G1 означає Н і G3 означає метил.

34. Сполука за п. 21, в якій G1 означає -CH2NMe2 і G3 означає метил.

35. Сполука за п. 1, в якій G1 означає -CH(R4)CF3;

G2 означає Н, С1-С4алкіл або циклопропіл;

G3 означає Н, С1-С4алкіл, СН2-А-ОН, CH2-A-NHR9 або CH2NR1R2;

G4 означає Н, С1-С4 алкіл або галоген;

R4 вибирають із групи, що складається з Н, ОН, NR1R2, імідазолу, 1,2,4-триазолу, піперазину, N-С1-С4алкілпіперазину, N-бензилпіперазину, N-фенілпіперазину, 2-піридилпіперазину і -A-NH-R10, і, коли R4 означає NR1R2, імідазол, 1,2,4-триазол, піперазин, N-С1-С4алкілпіперазин, N-бензилпіперазин, N-фенілпіперазин, 2-піридилпіперазин або -A-NH-R10, точкою прикріплення R4 до частки -СН G1 є N-атом R4;

R1 і R2, коли вони разом утворюють одну кільцеву групу, що містить N, до якого вони прикріплені, вибирають із групи, що складається з піперазинілу, N-(С1-С4алкіл)-заміщеного піперазинілу, морфоліно та піперидинілу;

А означає -NH-(CH2)m-CO- або альфа-амінокислотний залишок;

m означає 1, 2 або 3; та

R9 і R10 незалежно означають Н або С1-С4алкіл.

36. Сполука за п. 35, в якій G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл, G3 означає Н або С1-С4алкіл і R4 вибирають із групи, що складається з NR1R2, імідазолу, 1,2,4-триазолу, піперазину, N-С1-С4алкілпіперазину, N-бензилпіперазину, N-фенілпіперазину, 2-піридилпіперазину та -A-NH-R10.

37. Сполука за п. 36, в якій G2 означає метил.

38. Сполука за п. 37, в якій G3 означає Н і G4 означає Н.

39. Сполука за п. 38, в якій R4 означає NR1R2.

40. Сполука за п. 38, в якій R4 означає A-NHR10; А означає D-аланіл; і R10 означає метил.

41. Сполука за п. 39, в якій R1 означає метил і R2 означає метил.

42. Сполука за п. 39, в якій R1 означає метил і R2 означає пропаргіл.

43. Сполука за п. 39, в якій R1 означає Н і R2 означає циклопропіл.

44. Сполука за п. 39, в якій R1 означає Н і R2 означає аліл.

45. Сполука за п. 39, в якій NR1R2 означає піперидиніл.

46. Сполука за п. 39, в якій NR1R2 означає N-метилпіперазиніл.

47. Сполука за п. 35, в якій G3 означає СН2-А-ОН, CH2-A-NHR9 або CH2NR1R2; G4 означає Н або С1-С4алкіл, і R4 означає Н або ОН.

48. Сполука за п. 47, в якій G2 означає метил.

49. Сполука за п. 48, в якій G4 означає Н.

50. Сполука за п. 49, в якій G3 означає CH2NR1R2, R1 означає метил, R2 означає метил і R4 означає Н.

51. Сполука за п. 49, в якій G3 означає CH2NR1R2, R1 означає метил, R2 означає метил і R4 означає ОН.

52. Сполука за п. 49, в якій G3 означає СН2-А-ОН, А означає L-аланіл і R4 означає ОН.

53. Сполука за п. 49, в якій G3 означає CH2-A-NHR9, А означає L-аланіл, R9 означає метил і R4 означає ОН.

54. Сполука за п. 35, в якій G3 означає Н або С1-С4алкіл і G4 означає галоген.

55. Сполука за п. 54, в якій G2 означає метил.

56. Сполука за п. 55, в якій G4 означає хлор.

57. Сполука за п. 56, в якій G3 означає метил і R4 означає ОН.

58. Сполука за п. 56, в якій G3 означає метил і R4 означає Н.

59. Сполука за п. 56, в якій G3 означає метил, R4 означає NR1R2, R1 означає метил і R2 означає метил.

60. Сполука за п. 56 в якій G3 означає Н, R4 означає NR1R2, R1 означає метил і R2 означає метил.

61. Сполука за п. 56 в якій G3 означає Н, R4 означає NR1R2 і NR1R2 означає піперидиніл.

62. Сполука за п. 56, в якій G3 означає Н і R4 означає Н.

63. Сполука за п. 1, в якій

G1 означає Н або С1-С4алкіл;

G2 означає Н, С1-С4алкіл або циклопропіл;

G3 означає Н або С1-С4алкіл;

G4 означає -CH(CF3)(R8);

R8 вибирають із групи, що складається з NR1R2, імідазолу, 1,2,4-триазолу, піперазину, N-С1-С4алкілпіперазину, N-бензилпіперазину, N-фенілпіперазину, 2-піридилпіперазину та -A-NH-R10, точкою прикріплення R8 до частки -СН G1 є N-атом R8;

R1 і R2 є обо (а) двома незалежними групами, або (b) разом утворюють одну кільцеву групу, що містить N, до якого вони прикріплені;

А означає -NH-(CH2)m-CO- або альфа-амінокислотний залишок;

m означає 1, 2 або 3; та

R10 означає Н або С1-С4алкіл.

64. Сполука за п. 63, в якій G3 означає Н.

65. Сполука за п. 64, в якій G1 означає метил.

66. Сполука за п. 65, в якій G2 означає Н, R8 означає -A-NH-R10, А означає L-аланіл і R10 означає метил.

67. Сполука за п. 65, в якій G2 означає метил, R8 означає NR1R2, R1 означає метил і R2 означає метил.

68. Сполука за п. 65, в якій G2 означає метил, R8 означає NR1R2, R1 означає Н і R2 означає метил.

69. Сполука за п. 65, в якій G2 означає метил, R8 означає NR1R2 і NR1R2 означає піперидиніл.

70. Сполука за п. 65, в якій G2 означає метил, R8 означає NR1R2 і NR1R2 означає імідазоліл.

71. Сполука за п. 65, в якій G2 означає метил, R8 означає NR1R2 і NR1R2 означає N-метилпіперазиніл.

72. Сполука за п. 1, в якій:

G1 означає CH2NR1R2 або NR1R2;

G2 означає С1-С4алкіл або циклопропіл;

G3 означає -CH(CF3)(R6);

G4 означає Н або С1-С4алкіл;

R6 означає Н або ОН; та

73. Сполука за п. 72, в якій G4 означає Н.

74. Сполука за п. 73, в якій G2 означає метил.

75. Сполука за п. 74, в якій G1 означає NR1R2, R1 означає метил, R2 означає метил і R6 означає Н.

76. Сполука за п. 74, в якій G1 означає CH2NR1R2, R1 означає метил, R2 означає метил і R6 означає ОН.

77. Сполука за п. 1, в якій:

G1 означає -CH(CF2H)(R7);

G2 означає Н, С1-С4алкіл або циклопропіл;

G3 означає Н або С1-С4алкіл;

G4 означає Н або С1-С4алкіл;

R7 вибирають із групи, що складається з Н, ОН, NR1R2, імідазолілу, 1,2,4-триазолілу, піперазинілу, N-С1-С4алкілпіперазинілу, N-бензилпіперазинілу, N-фенілпіперазинілу, 2-піридилпіперазинілу та -CH2-A-NH-R10, і, коли R7 означає NR1R2, імідазоліл, 1,2,4-триазоліл, піперазиніл, N-С1-С4алкілпіперазиніл, N-бензилпіперазиніл, N-фенілпіперазиніл, 2-піридилпіперазиніл або -CH2-A-NH-R10, точкою прикріплення R7 до частки -СН G1 є N-атом R7;

А означає -NH-(CH2)m-CO- або альфа-амінокислотний залишок;

m означає 1, 2 або 3; і

R10 означає Н, С1-С4алкіл.

78. Сполука за п. 73, в якій G2 означає метил, G3 означає Н, G4 означає Н і R7 означає ОН.

79. Сполука за п. 73, в якій G2 означає метил, G3 означає Н, G4 означає Н і R7 означає Н.

80. Сполука за п. 1, в якій:

G1 означає C(R5)(R6)(CF3);

G2 означає Н, С1-С4алкіл або циклопропіл;

G3 означає Н або С1-С4алкіл; і

G 4 означає Н або С1-С4алкіл.

81. Сполука за п. 80, в якій G2 означає метил, G3 означає Н, G4 означає Н, R5 означає метил і R6 означає Н або ОН.

82. Сполука за п. 81, в якій R6 означає ОН.

Текст

Реферат: Описані сполуки формули І, що є похідними 3-гідроксипіридин-4-онів. Сполуки можуть бути використані у лікування медичного стану, пов'язаного з токсичною концентрацією заліза. Сполуки можуть бути використані для одержання медикаменту для лікування медичного стану, пов'язаного з токсичною концентрацією заліза. Медичний стан, пов'язаний з токсичною концентрацією заліза, може бути вибраний з групи, що складається з раку, легеневої хвороби, прогресивної хвороби нирок та атаксії Фрідрейха. UA 108076 C2 (12) UA 108076 C2 UA 108076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Попередній рівень техніки Прояв токсичності заліза in vivo в організмі людини можна класифікувати на стани залізного перевантаження та не-залізного перевантаження. Стани залізного перевантаження є звичними у пацієнтів з таласемією внаслідок постійного переливання крові та у пацієнтів зі спадковим гемохроматозом. До станів не-залізного перевантаження відносяться опосередкована антрацикліном кардіотоксичність, вірусні інфекції, нейродегенеративні захворювання, фотоіндуковане ушкодження та проліферативні стани. Потенційне застосування хелаторів заліза при лікуванні низки захворювань розглядали у Tam et al., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 983-995 і Hider et al., BioMetals, 2007, 20, 639-654. Нині існують декілька ліків – хелаторів заліза, які було виведено на ринок. Прикладами є TM TM TM деферипрон (Ferriprox ), ICL670 (ExJade ), дексразоксану гідрохлорид (Zinecard ) і TM десферіоксамінум мезилат (Desferal ). Однак лише дві з цих сполук, а саме деферипрон та ICL670, є перорально активними для видалення заліза при захворюваннях залізного перевантаження. СУТЬ ВИНАХОДУ При конструюванні 3-гідроксипіридин-4-ону, що чинитиме покращений вплив на мозок, одним підходом є підвищення ліпофільності хелатора шляхом введення трифторетильної групи у положенні C2 або C5 або C6 3-гідроксипіридин-4-ону (US20080242706). Цей винахід частково ґрунтується на сполуках з трифторетильною групою у положенні N1 або з 2-дифторетильною групою у положенні C2 3-гідроксипіридин-4-онового каркаса. Також розглядають застосування замісників із низькою молекулярною вагою у конструкції нових лігандів бідентат 3гідроксипіридин-4-ону (L). Комплекс MLn утворюють після комплексування з металом (M), наприклад FeL3. Відомо, що аміни мають сприятливу взаємодію з головними групами переважно негативно заряджених фосфоліпідів на гематоенцефалічному бар'єрі (ГЕБ). Загалом, основи краще проникають у ЦНС (центральну нервову систему) (Chapter 10, Blood Brain Barrier in Drug-Like Properties: Concepts, Structure Design і Methods, by Edward H. Kerns and Li Di, Academic Press, Elsevier 2008). Тут конструюють і синтезують низку аміно похідних з трифторетилом у положенні C2 або N1 або C5 або C6 3-гідроксипіридин-4-онового скелета. Вибраними прикладами таких сполук є 2-[1-(диметиламін)-2,2,2-трифторетил]-3-гідрокси-1-метилпіридин-4(1H)-он (Apo7041), 5-[1-(диметиламін)-2,2,2-трифторетил]-3-гідрокси-1,2-диметилпіридин-4(1H)-он (Apo7053), 6[(диметиламін)метил]-3-гідрокси-1-метил-2-(2,2,2-трифторетил)піридин-4(1H)-он (Apo7021) і 2[(диметиламін)метил]-3-гідрокси-1-(2,2,2-трифторетил)піридин-4(1H)-он (Apo7067). Цей винахід частково ґрунтується на відкритті, пов'язаному зі щасливим випадком, що амінові похідні, такі як 2-[1-(диметиламін)-2,2,2-трифторетил]-3-гідрокси-1-метилпіридин-4(1H)он (Apo7041), є менш придатними, ніж деферипрон, для проникнення крізь гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ), що було виявлено у дослідженнях ГЕБ за допомогою касетного дозування на пацюках. Фізико-хімічні дослідження підтверджують, що Apo7041 (pKa=3,51) є менш основним, ніж нормальні аліфатичні аміни. Деякі вибрані похідні аміну за цим винаходом є слабкими основами і мають pKa в межах від 3,5 до 6,0. Слабкі основи за цим винаходом є ліпофільними і також можуть мати здатність накопичуватися у кислотному відсіку біологічних систем. Крім того, хелати металів сполук за цим винаходом можуть мати особливу властивість бути стійкими при значно нижчих рівнях pH, ніж металевий хелат деферипрону. Сполуки за цим винаходом можуть бути придатними за біологічних умов, таких як лікування раку, запальних порушень легенів та хвороби нирок, коли терапія вимагає, щоб слабка основа накопичувалася у кислотному відсіку та секвеструвала вільне залізо за трохи кислих умов для утворення стійкого залізовмісного хелату, що спричиняє видалення заліза. З іншого боку, фторовані похідні 3-гідроксипіридин-4-онів з базовим аміном з pKa > 6,0 мають інші властивості, ніж слабо основні аміни, такі як Apo7041. Прикладом є 2[(диметиламін)метил]-3-гідрокси-1-(2,2,2-трифторетил)піридин-4 (1H)-он (Apo7067, pKa=6,1). Apo7067 є більш ліпофільним, ніж деферипрон, і легко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр у дослідженнях ГЕБ на пацюках за допомогою касетного дозування. Не-амінові фторовані похідні 3-гідроксипіридин-4-онів за цим винаходом звичайно є більш ліпофільними, ніж деферипрон, і можуть накопичуватися у ділянці мозку. Прикладами таких сполук є 3-гідрокси-2-метил-1-(2,2,2-трифторетил)піридин-4(1H)-он (Apo6995), 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-1-(2,2,2-трифторетил)піридин-4(1H)-он (Apo7064), 2-(2,2-дифторетил)-3гідрокси-1-метилпіридин-4(1H)-он (Apo7080) і 2-(2,2-дифтор-1-гідроксіетил)-3-гідрокси-1метилпіридин-4(1H)-он (Apo7078). Такі сполуки, як Apo6995, можуть бути придатними як хелатори заліза з низькою молекулярною вагою для накопичування у мозку. Одним можливим 1 UA 108076 C2 застосуванням є лікування атаксії Фридрейха, при якому сайт видалення або перерозподілу заліза знаходиться у мозку. В ілюстративних втіленнях цього винаходу забезпечена сполука Формули I: O G G 4 3 OH N G 5 G 1 2 I 1 1 2 4 7 1 2 в якій G означає H, C1-C4 алкіл, CH2OH, CH2NR R , CH(R )CF3, CH(R )CF2H, NR R або R 5 CF 3; G2 означає H, C -C алкіл, циклопропіл або (CH ) CF R3; G3 означає H, C -C алкіл, 1 4 2 n 2 1 4 R 6 1 2 6 9 CH2OH, CH2NR R , CH(R )CF3, CH2-A-OH, CH2-A-NHR або CH2CF3 або 10 15 20 25 35 40 4 ; і G означає CF 3 8 1 2 H, C1-C4 алкіл, галоген або CH(R )CF3; n означає 1, 2 або 3; R і R є або (a) двома незалежними 1 2 групами, або (b) разом утворюють одну кільцеву групу; R і R , коли вони є незалежними групами, незалежно вибирають із групи, що складається із: H, C 1-C4 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, 1 2 алілу та пропаргілу; R і R , коли вони разом утворюють одну кільцеву групу, вибирають із групи, що складається з піперазинілу, N-(C1-C4 алкіл)-заміщеного піперазинілу, морфолінілу та 3 4 7 піперидинілу; R означає H або F; R і R незалежно вибирають із групи, що складається з H, 1 2 OH, NR R , імідазолілу, 1-2-4-тріазолілу, піперазинілу, N-C1-C4 алкілпіперазинілу, N10 4 7 бензилпіперазинілу, N-фенілпіперазинілу, 2-піридилпіперазинілу та –A-NH-R ; і коли R або R означає імідазоліл, 1-2-4-тріазоліл, піперазиніл, N-C1-C4 алкілпіперазиніл, N-бензилпіперазиніл, 10 4 7 N-фенілпіперазиніл, 2-піридилпіперазиніл або –A-NH-R , точка прикріплення R або R до 1 4 7 5 6 8 частки CH G є N-атом R або R ; R означає C1-C4 алкіл; R означає H або OH; R вибирають із 1 2 групи, що складається з NR R , імідазолілу, 1-2-4-тріазолілу, піперазинілу, N-C1-C4 алкілпіперазинілу, N-бензилпіперазинілу, N-фенілпіперазинілу, 2-піридилпіперазинілу та –A-NH10 8 R ; і коли R означає імідазоліл, 1-2-4-тріазоліл, піперазиніл, N-C1-C4 алкілпіперазиніл, N10 бензилпіперазиніл, N-фенілпіперазиніл, 2-піридилпіперазиніл або –A-NH-R , точкою 8 4 8 9 10 прикріплення R до частки CH G є N-атом R ; R і R незалежно означають H або C1-C4 алкіл; A означає –NH-(CH2)m-CO- або альфа амінокислотний залишок; m означає 1, 2 або 3; і за умови, 1 2 3 4 1 що принаймні один із G , G , G і G містить щонайменше одну частку фтору; коли G означає 4 4 3 1 2 9 CH(R )CF3 і R означає H або OH, тоді або (i) G означає CH2NR R , CH2-A-OH, CH2-A-NHR , або 4 1 2 3 6 1 (ii) G означає галоген або CH(NR R )CF3; і коли G означає CH(R )CF3, тоді G означає R 30 O 1 2 4 7 1 5 CF 3. 2 CH2NR R , CH(R )CF3, CH(R )CF2H, NR R або 6 R В ілюстративних втіленнях цього винаходу забезпечено застосування описаної тут сполуки для лікування медичного стану, пов'язаного з токсичною концентрацією заліза. Застосування може бути для одержання медикаменту. Медичний стан, пов'язаний з токсичною концентрацією заліза, може бути вибраний із групи, що складається з раку, легеневої хвороби, прогресивної хвороби нирок і атаксії Фридрейха. В ілюстративних втіленнях цього винаходу забезпечений спосіб медичного лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості описаної тут сполуки суб'єктові, який має або у якого підозрюють наявність медичного стану, пов'язаного з токсичною концентрацією заліза. Медичний стан, пов'язаний з токсичною концентрацією заліза, може бути вибраний із групи, що складається з раку, легеневої хвороби, прогресивної хвороби нирок та атаксії Фридрейха. Інші аспекти та ознаки цього винаходу будуть очевидними спеціалістам у цій галузі після перегляду наведеного нижче опису конкретних втілень винаходу у поєднанні з доданими кресленнями. 2 UA 108076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ ФІГ. 1 є діаграмним зображенням зони E1/2 визнаних ліків, таких як деферипрон і десфероксамін B. Коли залізовмісний хелат має значення E 1/2 нижче -320 мВ (мВ порівняно з NHE), хелат не є активним в окислювально-відновлювальних реакціях, і його властивості входять до зони E1/2 визнаних ліків, таких як деферипрон і десфероксамін B, та білка організму, такого як трансферин. Сполуки Формули I мають значення E1/2, що входять до зони між феріоксаміном B (хелат заліза десферіоксаміну B) та Fe(деферипроном) 3. Деферипрон і Apo7041 є похідними 3-гідроксипіридин-4-ону. Деферипрон означає 3-гідрокси-1,2диметилпіридин-4(1H)-он, а Apo7041 означає 2-[1-(диметиламін)-2,2,2-трифторетил]-3-гідрокси1-метилпіридин-4(1H)-он. ФІГ. 2 є діаграмним зображенням циклічної вольтамперометрії (CV) хелату Fe трьох типових 2 1 4 3 2 1 сполук Формули I, Apo7041 (G =Me, G =CH(NMe2)CF3, G =H, G =H), Apo7053 (G =Me, G =Me, 4 3 2 1 4 3 G =CH(NMe2)CF3, G =H), Apo7069 (G =CH2CHF2, G =Me, G =H, G =H). ФІГ. 3A є діаграмним зображенням графіка Джоба Apo 7053 5-[1-(диметиламін)-2,2,2трифторетил]-3-гідрокси-1,2-диметилпіридин-4(1H)-ону, сполуки Формули I. ФІГ. 3B є діаграмним зображенням графіка Джоба системи Fe-Apo7041 з [Fe]загал. + -4 [Apo7041]загал. = 810 M в 0,1 M MOPS при pH 7,4. ФІГ. 4 є діаграмним зображенням графіка видоутворення Fe: системи деферипрону у -6 -5 співвідношенні 1:10 при [Fe] = 1×10 M і [деферипрон] = 1×10 M. ФІГ. 5 є діаграмним зображенням графіка видоутворення Fe: системи Apo7041 у -6 -5 співвідношенні 1:10 при [Fe] = 1×10 M і [Apo7041] = 1×10 M. ФІГ. 6 є діаграмним зображенням протонування хелату Apo7041. Fe-хелат слабкої основи є протоновим стоком. Протоновані види FeL3 через протонування амінових часток FeL3-FeL2 присутні в кислому середовищі. Перетворення FeL3 на FeL2 відбувається лише при дуже низькому кислому pH. ФІГ. 7 є діаграмним зображенням розпаду FeL3-FeL2 на нейтральні 3-гідроксипіридин-4-они. ФІГ. 8 є діаграмним зображенням ліганда Apo7041. Просторовий об'єм у положенні C2 призначений для блокування метаболізму фази II, що включає глюкуронідацію кисню C3. ФІГ. 9. є діаграмним зображенням, на якому показано, що сполука формули I і деферипрон пригнічують утворення гідроксибензойної кислоти при оброблянні бензойної кислоти пероксидом водню та солями заліза. Вісь y показує загальну концентрацію утворених 2гідроксибензойної кислоти, 3-гідроксибензойної кислоти та 4-гідроксибензойної кислоти (одиниця: ммоль). ФІГ. 10 є діаграмним зображенням нейропротекторної дії деферипрону на оброблені MPP+ + клітини SV-NRA. Обробляння MPP знизило життєздатність клітин порівняно з необробленим контролем з носієм. Обробляння деферипроном, ліками – хелатором заліза, спричинило підвищення життєздатності клітин на близько 20 % (p

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Fluorinated derivatives of 3-hydroxypyridin-4-ones

Автори англійською

Tam, Tim Fat, Leung-Toung, Regis, Wang, Yingsheng, Zhao, Yanqing, Xin, Tao, Shah, Birenkumar, N'Zemba, Blaise, Wodzinska, Jolanta Maria, Premyslova, Marina

Автори російською

Там Тим Фат, Льюнг-Тоунг Реджис, Ван Иньшень, Чжао Яньцин, Синь Тао, Шах Биренкумар, Нземба Блейс, Воджинська Иоланта Мария, Премислова Марина

МПК / Мітки

МПК: A61P 35/00, A61P 13/12, C07D 213/69, A61P 11/00, A61K 31/4422, A61P 25/28

Мітки: фторовані, 3-гідроксипіридин-4-онів, похідні

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/72-108076-ftorovani-pokhidni-3-gidroksipiridin-4-oniv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фторовані похідні 3-гідроксипіридин-4-онів</a>

Подібні патенти