Фторовані похідні 17b-заміщеного-4-aзa-5a-андростан-3-ону і фармацевтична композиція на їх основі

1. Фторированные производные 17b-замещенного-4-аза-5a-андростан-3-она общей формулы (I): , где R6 и R7 оба атомы водорода, при условии, что по крайней мере одна из групп R2, R5 содержит по крайней мере один атом фтора. 4. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что символ представляет одинарную или двойную связь, R - водород, метил, R1 – водо 41291 род, 2,2,2-трифторэтил, R2 - водород, метил или фенил, R3 - водород, метил, фторметил, фенил, R4 - водород, атом фтора, R5 - водород, атом фтора, трифторметил, В - связь, Y - одинарная связь, А - водород, атом фтора, при условии, что одна из групп R2, R5 содержит атом фтора. 5. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что представляет собой: N-(2,2-дифтор-2-трифторметил-1-метил-1фенилэтил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-бензил-1-фенилэтил)-3-оксо4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-этил-1-фенилэтил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3-оксо4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3-оксо4-аза-4-метил-5a-андростан-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3-оксо4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост1-ен-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифторэтил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5aандростан-17b-карбоксамид, N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид, N-(4,4,4-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид, N-(1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид, N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андростан-17b-карбоксамид, N-(2,2,2-трифтор-1,1-дифенилэтил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей тестостерон-5a-редуктазу активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1. Настоящее изобретение относится к фторированным производным 17b-замещенного-4-аза-5aандростан-3-она, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Эти соединения действуют как ингибиторы андрогенного действия посредством подавления тестостерон-5a-редуктазы. В некоторых тканях, реагирующи х на андроген, действие тестостерона опосредуется непосредственно его 5-восстановленным метаболитом, дигидротестостероном (DHT) (Bruchowsky N., Wilson J.D.; J. Biol. Chem. 243, 5953. 1968). Превращение тестостерона в дигидротестостерон катализируется ферментом 5a-редуктазой, и если 5a-редуктаза подавляется, снижается образование дигидротестостерона, и его специфическое андрогенное действие ослабляется или предотвращается. Ингибиторы 5a-редуктазы могут найти медицинское применение для лечения гиперандрогенных состояний, например, некоторых заболеваний простаты, таких как доброкачественная гиперплазия простаты или рак простаты, и некоторых состояний волос и кожи, таких как акне, себоррея, гирсутизм у женщин и характерное облысение у мужчин (Siiteri P.K., Wilson J.D.; J. Clin. Anvest., 49, 1737, 1970; Price V.H., Arch. Dermatol. III, 1496, 1975; Sandberg A.A., Urology, 17, 34, 1981). При лечении рака молочных желез также можно извлечь выгоду от применения ингибиторов 5aредуктазы, так как известно, что указанная опухоль усугубляется присутствием андрогенов. Андрост-4-ен-3-он-17b-карбоновая кислота и ее метиловый эфир (Voigt and Hsia, Endocrinology 92, 1216, 1973; Canadian Patent № 970692) находятся среди первых стероидных соединений, описанных в качестве ингибиторов 5a-редуктазы. Два 5,10-секостероиды, имеющие 3-кето-4,5диеновую систему в увеличенном кольце, как обнаружено, являются селективными ингибиторами эпидидимической 5a-редуктазы крысы (Robaire et al., J. Steroid Biochem., 8, 307-310, 1977). (20R)-4-диазо-21-гидрокси-20-метил-5a-прегнан-3-он и его аналоги, как сообщается, являются ферментативно активируемыми ингибиторами тестостерон-5a-редуктазы (Blohm et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 95, 273-280, 1980; патент США 4317817). Другие серии ферментативно направляемых необратимых ингибиторов 5a-редуктазы получены путем введения 6-метиленовой составляющей в основы типа 3-кето-D4-прогестинов и андрогенов (Petrow et al., Steroids, 38, 352-353, 1981; патент США 4396615). Позднее было сообщено о ненасыщенных производных 3-карбокси-стероидов, как неконкурентных ингибиторах 5a-редуктазы в отношении тестостерона (Biorg. Chem., 17, 372-376, 1989; Европейская патентная заявка № 0289327). 4-азастероиды являются, несомненно, наиболее изученными стероидными ингибиторами 5aредуктазы. О соединениях, известных в этой области, сообщается в очень большом числе публикаций и патентов. В частности, 17b-ациламиды и их метоболиты описываются в: J. Med. Chem., 27, 1690-1701, 1984, J. Med. Chem., 29, 2298-2315, 1986; Европейская патентная заявка № 0004949; патент США 4377584; Европейская патентная заявка № 0155096; патент 4845104; Европейская патентная заявка № 0462662; Европейская патентная заявка 0484094 А2; патент США 4859681; WO 91/12261. Изобретение представляет соединения со следующей формулой (І) 2 41291 одним или более атомами фтора; с условием, что по крайней мере одна из групп, R, R1, R2, R3, R 4, R5 и А содержит по крайней мере один атом фтора. В формулах этого описания штриховая линия ( ) показывает заместитель в a-конфигурации, т.е. ниже плоскости кольца, и клиновидная линия ( ) показывает заместитель в b-конфигурации, т.е. над плоскостью кольца. Конфигурация хиральных центров в боковой цепи не обозначена; изобретение включает как единственные "R" или "S" эпимеры, так и смеси "RS". Метаболиты и метаболические предшественники соединений формулы (І) входят в объем настоящего изобретения. В этом описании алкильные группы и алифатические части циклоалкилалкильных гр упп могут быть с прямой или с разветвленной цепью. С1-С4 алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, изопропилом, н-бутилом или трет-бутилом. С1-С4 алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, предпочтительно одним, двумя или тремя, атомами фтора, и может быть, например, трифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, фторметилом или дифторметилом. С1-C6 алкильная группа может быть, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, третбутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, н-гексилом или изогексилом. С1-C6 алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более, предпочтительно, от одного до шести или одним, двумя или тремя атомами фтора, и может быть, например, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 3,3,3-трифторпроп-1-илом или 4,4,4-трифторбут-1-илом, 1-трифторметилэти-1-лом, 2-трифторметилпроп-1-илом, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-илом, 4,4,5,5,5-пентафторпентилом или 3,3,3,2,2-пентафторпропор-1-илом. С5-С7 циклоалкильная группа может быть, например, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом, предпочтительно, циклогексилом. C6-C9 циклоалкильная группа может быть, например (С5-С7 циклоалкил)алкилом, предпочтительно, (С5-С7 циклоалкил)метилом или (С5-С7 циклоалкил)этилом, в частности, циклогексилметилом, циклогексилэтилом или циклогептилметилом, предпочтительно, циклогексилметилом. Арильная группа может быть, например, фенилом, незамещенным или замещенным одним или более заместителями, предпочтительно, одним заместителем, таким, как хлор-, бром-, фтор-, С1-С4 алкилом, предпочтительно, метилом, С1-С4 алкокси, предпочтительно, метокси-, гидрокси- или трифторметильными группами, в частности, 4метилфенилом, 4-гидроксифенилом, 4-метоксифенилом, 4-трифторметилфенилом или 4-фторфенилом. С7-С10 арилалкильной группой может быть, например, фенил (С1-С4 алкил), предпочтительно бензил, незамещенный или замещенный в кольце одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, такими как хлор-, бром-, фтор-, C1-C4 алкокси предпочтительно метокси-, гидрокси- или трифторметильными группами, в частности, 4-гидроксибензилом, 4-метоксибенз , (І) где: символы ×××××××, независимо, представляют одинарную или двойную связь; В является связью или прямой или разветвленной С 1-C6 алкиленовой цепью; R является водородным атомом или С 1-С4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; R1 является атомом водорода, С1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, или бензильной группой; R2 является: а) атомом водорода, атомом фтора, C1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, С5С7 циклоалкильной группой или C6-C9 циклоалкилалкильной группой; или б) арилом или C7-C10 арилалкильной группой, или незамещенной или замещенной в кольце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси-, гидрокси- и трифторметила; R3 является: а) водородным атомом, атомом фтора или C1-C4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; или б) арильной или С7-С10 арилалкильной группой, или незамещенной или замещенной в кольце одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, гидрокси и трифторметила; R4 является водородным атомом или атомом фтора, или отсутствуе т, когда Y является двойной связью; R5 является атомом водорода, атомом фтора или C1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; и когда Y является одинарной связью, А является водородом, фтором или группой, в которой R6, R7 и R8 независимо являются водородом, фтором или С 1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора; или когда Y является двойной связью, А является группой, в которой каждый из R6 и R7 являются, независимо, водородом, фтором или С 1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной 3 41291 илом, 4-гидрокси-3-метоксибензилом, 3,4-диметоксибензилом, 3-фторбензилом, 4-фторбензилом или 3-фтор-4-гидроксибензилом. С1-С6 прямая или разветвленная алкиленовая цель может быть, например, прямой или разветвленной С1-С4 алкиленовой цепью, в частности, например, группой, это, предпочтительно, , или . Когда R является C1-C4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это предпочтительно метил или 2,2,2-трифторэтил; когда R1 является С1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, этил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2,2,2-трифторэт-1-ил, 1-трифторметилэт-1-ил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил, 2-трифторметилпроп-1-ил или 2,2,3,3,3-пентафторпроп-1-ил; когда R2 является С1-С6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэт-1-ил, 1трифторметилэт-1-ил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил, 2-трифторметилпроп-1-ил или 4,4,4-трифторбутил; когда R2 является С 5-С7 циклоалкильной группой, это, предпочтительно, циклогексил; когда R2 является С6-С9 циклоалкилалкильной группой, это, предпочтительно, циклогексилметил; когда R2 является арильной группой, это, предпочтительно, фенил; когда R2 является незамещенной С7-С10 арилалкильной группой, это, предпочтительно, бензил; когда R2, является замещенной С 7-С10 арилалкильной группой, это, предпочтительно, птрифторметилбензил; когда R3 является С1-С4 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, фторметил или трифторметил; когда R3 является арильной группой, это, предпочтительно, фенил; когда R3 является незамещенной С7-С10 арилалкильной группой, это, предпочтительно, бензил; когда R3 является замещенной С 7-С10 арилалкильной группой, это, предпочтительно, ртрифторметилбензил; когда R5 является С1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, это, предпочтительно, метил, нбутил, три фторметил или пентафторэтил; когда А является или . Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых: 1) символ ×××× представляет простую или двойную связь; В является связью; R является водородом, метилом или 2,2,2трифторметилом; R1 является водородом; R2 является водородом, метилом, изопропилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, трифторметилом, 3,3,3-трифторпропилом, 4,4,4трифторбутилом, 2-трифторметилпроп-1-илом, 1трифторметилэт-1-илом, фторметилом, бензилом или фенилом; R3 является водородом или метилом; R4 является водородом; R5 является метилом, трифторметилом или нбутилом; Y является одинарной связью; и А является гр уппой , в которой R6 является водородом или фтором и R7 и R8 являются оба атомами водорода или фтора; при условии, что по крайней мере одна из групп R, R2, R5, или А содержит по крайней мере один атом фтора; 2) символ ×××× представляет одинарную или двойную связь; В является связью; R является водородом, метилом или 2,2,2трифторэтилом; R1 является водородом; R2 является водородом, метилом, изопропилом, изобутилом, втор-бутилом. трет-бутилом, трифторметилом, 3,3,3-трифторпропилом, 4,4,4трифторбутилом, 2-трифторметилпроп-1-илом 1трифторметилэт-1-илом, фторметилом, бензилом или фенилом; R3 является водородом; R4 отсутствует; R5 является метилом, трифторметилом или нбутилом; Y является двойной связью; и А является гр уппой группой, это, предпочтительно, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, этил или н-пропил; когда А является , 4 41291 в которой R7 и R8 являются оба атомами водорода или атомами фтора; при условии, что по крайней мере одна из групп R, R2, R5 или А содержит по крайней мере один атом фтора; 3) символ ×××× представляет одинарную или двойную связь; R является водородом, метилом или 2,2,2трифторэтилом; R1 является водородом, 2,2,2-трифторэтилом, 2,2,3,3,3-пентафторпроп-1-илом, метилом, этилом, изопропилом, изобутилом или трет-бутилом; R2 является водородом, метилом, изопропилом, фторметилом, трифторметилом, бензилом или фенилом; R3 является водородом, метилом, фторметилом, трифторметилом, бензилом или фенилом; R4 является водородом или фтором; R5 является водородом, фтором или трифторметилом; В является связью; Y является одинарной связью; и А является водородом или фтором; при условии, что по крайней мере одна из групп R, R1, R2, R3, R4, R5 или А содержит по крайней мере один атом фтора. Примерами предпочтительных соединений изобретения являются: 1) N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 2) N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 3) N-(4,4,4-тpифтор-3-мeтил-бyт-2-ил)-3-oкco-4aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; 4) N-(1,1,1-трифтор-3-мeтил-бyт-2-ил)-3-oкco-4aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; 5) N-(5-метил-2-дифторметилгекс-3-ил)-4-метил3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 6) N-(3-дифтормeтилгeпт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 7) N-(5-метил-2-дифторметилгeкc-3-ил)-3-oкco-4aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; 8) N-(3-дифторметилгепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5aандростан-17b-карбоксамид; 9) N-(4,4,4-трифтор-3-митилeнбут-2-ил)-4-метил3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-каобоксамид; 10) N-(1,1,1-трифтop-3-метиленбут-2-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 11) N-(4,4,4-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-3-оксо4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 12) N-(1,1,1-трифтор-3-метиленбут-2-ил)-3-оксо4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 13) N-(5-метил-2-дифторметиленгекс-3-ил)-4-метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 14) N-(3-дифторметиленгепт-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 15) N-(5-метил-2-дифторметиленгекс-3-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 16) N-(3-дифторметиленгепт-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андростан-17b-карбоксамид; 17) N-(2,2,2-тpифтopетил)-3-oкco-4-aзa-5aaндpocт-1-eн-17b-карбоксамид; 18) N,N-(2,2,2-трифторэтил)-3-oкco-4-aзa-5a-aндpocт-1-ен-17b-карбоксамид; 19) N-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-oкco-4aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 20) N,N-ди-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 21) N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 22) N-изобутил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 23) N-(1-фтop-2-метилпpoп-2-ил)-3-oкco-4-aзa5a-aндpocт-1-ен-17b-карбоксамид; 24) N-(1,3-дифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 25) N-(1,3-дифтор-2-фторметилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 26) N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-oксо-4-aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; 27) N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; 28) N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 29) N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 30) N-(4,4,4-тpифтop-2,3-диметилбут-2-ил)-3-oкco-4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 31) N-(4,4,4-трифторбут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5aандрост-1-ен-17b-карбоксамид; 32) N-(5,5,5-трифтор-3-метилпент-3-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 33) N-(4,4,4-трифтор-2-метилбут-2-ил)-3-oкco-4aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 34) N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-oксo4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 35) N-(5,5,5-трифтор-4-метилен-2-метилпент-3ил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 36) N-(4,4,4-тpифтop-3-метилeн-2-метилбyт-2ил)-3-oксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 37) N-(2,2,2-трифторэтил)-4-метил-3-oксo-4-aзa5a-андростан-17b-карбоксамид; 38) N-(изопропил-N-(2,2,2-тpифтopэтил)-3-oкco4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 39) N-изопропил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 40) N-(2,2,2-тpифтopфeнилэтил)-3-oкco-4-aзa-5aaндpocт-1-eн-17b-карбоксамид; 41) N-(1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3-oксo4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; 42) N-(2,2,2-тpифтop-1,1-дифенилэтил)-3-oкco-4aзa-5a-aндрост-1-ен-17b-карбоксамид; 43) N-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; и 44) N-(1,1,1,3,3,3-гeкcaфтор-2-метилпропил)-3oкco-4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Структурные формулы вышеперечисленных соединений в соответствии с и х номерами помещены в таблицу ниже с указанием заместителей, которые определены в формуле (I). 5 41291 Таблица 6 41291 Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью процесса, включающего: А) реакцию соединения формулы (II) группой, где R6 и R7 обозначают то, что определено выше; или С) восстановлением соединения формулы (VІІ) (ІІ) где символ ×××× , R и В значат то, что определено выше и является активирующей гр уппой с функцией карбоксила, с соединением формулы (III) или его солью (VII) где символ ××××, R, R1, R2 , R3, R 5 и В являются тем, что определено выше, и R4 является водородом, с получением таким образом соединения с формулой (I), где ××××, R, R1 , R2, R3, R5 и В обозначает то, что определено выше, R4 и А являются оба водородами и Y является одинарной связью; и, если желательно, D) гидрированием соединения формулы (I), где ××××, R, R1 , R2, R3, и В обозначают то, что определено выше, R4 отсутствуе т, R 5 является водородом или С1-С6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомами фтора, Y является двойной связью и А является группой (ІІІ) где символ ××××, R1, R2, R3, R4, R5, и А обозначают то, что определено выше, с получением таким образом соединения формулы (І), в которой символ ××××, R, R1, R2, R3, R4, R5, В и А обозначают то, что определено выше; или В) реакцию соединения формулы (IV) , где R6 и R7 обозначают то, что определено выше, с получением соединения формулы (I), где Х и Y являются одинарными связями, R, R1, R2, R3 и В обозначают то, что определено выше, R4 является водородом, R5 является водородом или С 1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, и А является группой (IV) где символ ××××, R, R1, R2, R3 и В обозначают то, что определено выше и R5 является C1-C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, с соединением формулы (V) или (VІ) , где R8 является атомом водорода и R6 и R7 обозначают то, что определено выше; и/или Е) дегидрогенизацией соединения формулы (I), где ××××, R, R1, R2 , R3, R4 , R5, В и А обозначают то, что определено выше и Х является одинарной связью, с получением таким образом соединения с формулой (I), где Y, R1, R2, R3, R4 , R5, В и А обозначают то, что определено выше, и X является двойной связью; и, если желательно, разделяют смесь изомеров формулы (I) на отдельные изомеры. В соединении формулы (II) группа Z является активирующей гр уппой с функцией карбоксила, по (V) (VI) где R6 и R7 обозначают то, что определено выше, каждый R9 является независимо метокси-, этоксиили фенилом и является атомом галогена, с получением таким образом соединения формулы (I), где символ ××××, R, R1, R2 , R3, и В обозначают то, что определено выше, R5 является C1C6 алкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более атомов фтора, Y является двойной связью, R4 отсутствуе т и А является 7 41291 лезной для образования амидных и пептидных связей; она может быть, например, одной из следующи х гр упп: Полученный таким образом илид затем обрабатывается соединением формулы (ІV) и реакция продолжается при температуре, меняющейся от комнатной температуры до температуры дефлегмации смеси в течение времени, варьирующего от нескольких часов до нескольких дней. Восстановление вещества с формулой (VII), в соответствии с процессом варианта С) может, например, выполняться путем обработки соединения формулы (VII) три-н-бутил-олова гидридом, иногда в присутствии азобис(изобутиронитрила) (АIВN) в качестве инициатора радикалов, в растворителе, таком как, например, толуол при температуре, в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя в течение времени, варьирующего от 1 часа до 4 часов. Гидрогенизация соединения формулы (I) в соответствии с процессом варианта D) может, например, проводиться в растворителе, таком как, например, метанол, этанол, этилацетат, в присутствии примерно от 10% до 30% катализатора гидрогенизации, такого как, например, 5% Pd/C или 10% Pd/C, Ni-Raney, при давлении водорода в 1 атмосферу при комнатной температуре в течение времени, варьирующего от получаса до 3 часов. Дегидрогенизация вещества с формулой (І) в соответствии с процессом варианта Е), которая предпочтительно выполняется для соединения с формулой (I), в котором R является водородом, может проводиться путем обработки подходящим дегидрогенизирущим средством, таким как, например, хлоранил, бензолселениновый ангидрид или дихлордицианобензохинон (DDQ) при работе в безводном растворителе, таком как, например, хлорбензол, диоксан, ксилол, толуол или бензол, и, по желанию, в присутствии BSTFA [бис(триметилсилил)трифторацетамид]. Температура реакции может колебаться от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, и время реакции может меняться примерно от примерно 2 часов до примерно 24 часов. Предпочтительно реакция проводится в инертной атмосфере, например, атмосфере азота. Соединения формулы (II) являются известными соединениями или они могут быть получены из известных веществ известными способами. Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными или они могут быть синтезированы известными методами. Например, путем восстановления соответствующи х трифторамидов (см. JOC 24, 1256-1259, 1959) или из соответствующи х кетонов (Tetr. Lett., 31 (39), 5547-5550, 1990), или путем восстановления соответствующи х N-гидроксиламинов (JOC 32, 3197, 1967) или изоцианатов (DE-A-3326875 и DЕ-А-3611195). Соединения формулы (III), где R2, R3 и R5 имеют все значения, определенные выше, за исключением водорода, и R1 является водородом, Y является одинарной связью и А и R 4 являются атомами фтора, могут быть получены путем гидролиза карбамата формулы (VІІІ) Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III), в соответствии с вариантом процесса А), может проводиться, например, в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, этилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол или толуол, при температуре в пределах от примерно 0°С до примерно 100°С, в течение времени, варьирующего от примерно 1 часа до примерно 48 часов. Если соединение формулы (III) находится в форме соли, должно быть добавлено стехиометрическое количество органического основания, такого как, например, пиридин или три-С 1-С6алкиламин, предпочтительно, триэтиламин, к реакционной смеси. Реакция соединения формулы (ІV) с соединением формулы (V) в соотве тствии с процессом варианта (B), может быть проведена при обычных условиях реакции Хорнера-Водсворта-Эммонса (Horner – Wadsworth - Emmons). Например, реакция может проводиться путем реагирования вещества формулы (V), растворенного в безводном растворителе, таком как, например, этиловый эфир или тетрагидрофуран, с алкиламидом лития, таким как, например, диизопропиламид лития или алкильным литиевым производным, таким как бутил лития или натрия гидрид, при температуре от примерно -78°С до примерно 0°С в инертной атмосфере азота или аргона в течение времени, варьирующего от получаса до 3 часов, затем соединение формулы (IV), растворенное в тетрагидрофуране, добавляется к реакционной смеси, и реакция продолжается при температуре, меняющейся в пределах от комнатной температуры до температуры перегонки реакционной смеси, в течение времени, варьирующего от нескольких часов до 1 или 2 дней. В соединениях формулы (VІ) W является атомом галогена, предпочтительно иода. Реакция соединения формулы (ІV) с соединением формулы (VI), в соответствии с вариантом В) процесса, может проводиться в обычных условиях реакции Виттига. Например, реакция может проводиться путем реагирования соединения формулы (VI) с сильным основанием, таким как, например, литийалкиламид (например, лития диизопропиламид), или алкил-литий (например, бутил-литий) или гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия) или алкоксид щелочного металла (например, калия трет-бутоксид), в растворителе, таком как, например, диглим (diglyme), диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран, диетиловый эфир, бензол, толуол или их смесь, при температуре, варьирующей от примерно -78°С до комнатной температуры, предпочтительно в инертной атмосфере азота или аргона. 8 41291 , (XIII) где R1, R2, R3 и R5 обозначают то, что определено выше. Например, реакция выполняется в инертном растворителе, таком как, например, метиленхлорид, этилацетат, те трагидрофуран, диметилформамид, бензол или толуол, при температуре, колеблющейся в пределах от примерно 0°С до примерно 100°С, по желанию, в присутствии органического основания, такого как, например, пиридин, р-диметиламинопиридин или триэтиламин, в течение времени, варьирующего от получаса до пяти дней. Соединения формулы (ХІII) часто используются в качестве производных N-солей (например, в виде гидрохлоридов или трифторацетатов). В этом случае к реакционной смеси должны добавляться стехиометрические количества органического основания, такого как, например, пиридин или три-С 1-С6-алкиламин, предпочтительно, триэтиламин. Соединение формулы (VІІ) может быть получено путем реакции соединения формулы (ХІV) (VIII) где R2, R3 и R5 имеют все значения, определенные выше, за исключением водорода, и R10 является C1-C4 алкильной группой, предпочтительно этильной группой или бензильной группой. Гидролиз, например, проводится путем обработки карбамата в растворителе, таком, как, например, диоксан, тетрагидрофуран или этанол с 48% бромистоводородной кислоты, при температуре перегонки реакционной смеси в течение времени, меняющегося от 5 часов до 24 часов. Карбамат с формулой (VIII) получается путем реакции соединения формулы (IX) (VIII) где R10, R2 и R5 обозначают то, что определено выше, с органическим веществом, включающим магний, с формулой (X) R3 – Mg X, (X) где R3 обозначает то, что определено выше, Мg является атомом магния и Х является галогеном, предпочтительно, хлором, бромом или иодом. Реакция проводится в неводном растворителе, таком как, например, даэтилэфир или тетрагидрофуран, при температуре, колеблющейся в пределах от -10°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, в течение времени, меняющегося от 30 минут до 4 часов. Соединение формулы (IX) может быть получено реакцией соединения формулы (XI) (XIV) где символ ××××, В, R, R1, R2, R3, R5 обозначают то, что определено выше, и R4 является водородом, с соединением формулы (ХV) (XI) где R10 обозначает то, что определено выше, с соединением формулы (XII) (XV) Реакция, например, выполняется путем нагревания в колбе с обратным холодильником смеси спирта формулы (ХІV) и избытка 1,1-тиокарбонилдиимидазола формулы (ХV) в безводном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид или тетрагидрофуран, в течение времени, меняющегося от примерно 1 часа до 8 часов, предпочтительно, в инертной атмосфере, например, азота. Соединения формулы (ХІV) можно получить, например, путем реакции соединения формулы (II), где символ ×××× и R и В обозначают то, что определено выше, с соединением формулы (ХVI) , (XII) где R2 и R5 обозначают то, что определено выше. Реакция между азафосфораном (XI) и фторированным кетоном (XII) проводится в обычных условиях, описанных в литературе для реакции Виттига для аза-соединений. Соединения с формулами (X), (XI) и (XII) являются известными соединениями или они могут синтезироваться известными способами. Соединения с формулой (ІV) можно получать, например, путем реакции соединения с формулой (II) с a-аминокетоном формулы (ХІII) , 9 (XVI) 41291 где R1, R2, R3 и R5 обозначают то, что определено выше, и R4 являетcя водородом. Реакция может проводиться, например, в растворителе, таком как, например, метиленхлорид или этилацетат, при температуре, колеблющейся в пределах от 0°С до 70°С, по желанию, в присутствии органического основания, такого как, например, С1-C6 триалкиламин, предпочтительно, триэтиламин, в течение времени, варьирующего от 2 часов до 24 часов. Соединения формулы (ХVІ) часто используются в виде производных солей, предпочтительно, гидрохлоридов, и аминогруппа образуется "на месте" в присутствии органического основания, такого как, например, С1-С6-триалкиламин, предпочтительно, триэтиламин. Соединения формулы (XV) и (ХVІ) являются коммерчески доступными веществами, или они могут быть получены по известным методикам. Соединения формулы (V), (VІ) и (XIII) являются известными соединениями, или они могут быть синтезированы известными способами. Соединения настоящего изобретения специфично подавляют фермент тестостерон-5aредуктазу, и поэтому являются сильными антиандрогенами. Например, подавляющее действие соединений этого изобретения на 5a-редуктазу было определено in vitro и in vi vo по методике, сообщаемой ниже. Определение подавления 5a-редуктазы in vitro Подавление 5a-редуктазы оценивалось с использованием фракций частиц гомогенатов гиперплазированных человеческих простат в качестве источника фермента. Фракцию частиц получали центрифугированием гомогената простаты при 140000хg. Полученный в результате осадок промывался несколько раз, ресуспендировался в буфере и хранился при -80°С в образцах, содержащи х »10 мг белка/мл. Исследование на 5a-редуктазу производилось в окончательном объеме в 0,5 мл в 40 мМ ТрисНСI буфере рН 5,5, содержащем 1 мМ дитиотреитола, 5 мМ НАДФ, 1 мкМ [ 14C]-тестостерона, аликвотную пробу ферментного препарата и различные ингибиторы. После 30 мин инкубации при 37°С реакцию прерывали добавлением 2 мл холодного диэтилового эфира, и органическую фазу отделяли, выпаривали в атмосфере азота и ресуспендировали в этилацетате. Метаболиты тестостерона в этом экстракте разделяли ТСХ (тонкослойной хроматографией) на силикагеле F 254 платах (Merck), используя хлороформ, ацетон и нгексан (2:1:2) в качестве проявляющей системы растворителей. Реактивность на пластинке сканнировалась и анализировалась по количественным графикам, печатаемым ТСХ-анализатором (Berthold). Фракционное 5a-восстановление тестостерона рассчитывали по отношению 14С-радиоактивности в областях 5a-восстановленных метаболитов (5aдигидротестостерон, 3a- и 3b-андростандиолов) к полной радиоактивности в областях тестостерона и 5a-восстановленных метаболитов. Концентрация каждого соединения, необходимого для снижения активности контрольной 5a-редуктазы на 50% (IC50) определялась по графику зависимости % подавления log концентрации ингибитора. Подавление 5a-редуктазы in vivo Использовалось стандартное испытание на андрогенннй эффект у крыс. Крыс-самцов 22дневного возраста недостигших половой зрелости, кастрировали путем разрезания мошонки под легким эфирным наркозом. На седьмой день после орхиэктомии выполнялось возмещение андрогенов путем подкожной имплантации силастиковой â тр убочки (Dow-Corning, Model № 602-265) длинной 1 см, заполненной смесью 25% тестостерона и 75% холестерола. Затем крысам перорально вводили испытуемые соединения (7 животных/группу), один раз в день в течение 7 последовательных дней. Через 24 часа последнего введения дозы крыс забивали и вентральную простату удаляли и взвешивали. Контрольные животные (тестостероновые контроли) получали носитель (0,5 мл/кг 0,5 метоцеля (Methocel)/0,4% Твин 80). Одной группе кастрированных животных не имплантировали тестостероновых капсул (кастрированные контроли). Средний процент подавления Т-индуцированной реакции гипертрофии простраты рассчитывался по следующей формуле: % подавления = 100х(Втк -В1)/(Bтк -Вкк ), где Втк , Вкк и В1 являются средним весом простаты от тестостеронового контроля, кастрированного контроля и получавшей ингибитор группы, соответственно. В качестве примера результаты, полученные в некоторыми представителями соединений этого изобретения, показаны в следующей таблице. Таблица Подавление 5a-редуктазы in vitro и in vi vo Соединение Подавление in vitro IC50 (нм) 40 41 21 12 % Угнетения веса простаты при дозе 3 мг/кг/день перорально 51 54 Из результатов, представленных в таблице, видно, что новые соединения являются очень активными ингибиторами 5a-редуктазы, как in vitro, так и in vivo. Ввиду показанной выше активности, соединения этого изобретения терапевтически применимы в ситуациях, при которых желательно снижение андрогенного действия посредством подавления 5a-редуктазы, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, рак простаты или молочных желез и некоторых состояниях кожи и волос, таких как, например, акне, себоррея, гирсутизм у женщин и характерное облысение у мужчин. Млекопитающее, например, человек или животное, можно, таким образом, лечить способом, который включает применение для этой цели фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), которая дана выше. Токсичность соединений изобретения совершенно незначительна, так что они могут безопасно применяться при терапии. Соединения этого изобретения могут применяться в разнообразных 10 41291 дозированных формах, например, перорально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально, в виде свечей; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний; или местно, например, в форме кремов. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения; например, дозировка, приемлемая для перорального введения у взрослых людей, может колебаться от примерно 1 до 200 мг на дозу, от 1 до 3 раз в день. Как уже сказано, изобретение включает фармацевтические композиции, включающие вещества изобретения в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем (который может быть носителем или разбавителем). Фармацевтические композиции, содержащие вещества изобретения, обычно получаются по общепринятым методам и применяются в фармацевтически подходящей форме. Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным компонентом разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; скользящие вещества, например, кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие средства, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие средства, например, крахмал, альгиновые кислоты, альгинаты или крахмалгликолят натрия; шипучие смеси; красители; подслащивающие вещества; увлажняющие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и в основном, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например, посредством процессов перемешивающего гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленкой. Жидкие дисперсии для орального применения могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитол и/или сорбитол; в частности, сироп, который должен применяться пациентами с диабетом, может содержать в качестве носителей только продукты неметаболизируемые до глюкозы, или метаболизируемые в очень небольшом количестве до глюкозы, например, сорбитол. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат, натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным веществом фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоль, например, пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество лидокаина гидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут бытьв форме стерильного водного изотонического физиологического раствора. Свечи могут содержать вместе с активным веществом фармацевтически приемлемую основу, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество - эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин. Для лекарственных форм для местного применения могут использоваться общепринятые основы. Настоящее изобретение, кроме того, представляет соединение формулы (I) для использования в способе лечения человеческого или животного организма путем терапии, в частности, для использования в качестве ингибитора тестостерон-5a-редуктазы. Настоящее изобретение, кроме того, представляет использование соединения формулы (І) в производстве лекарственного препарата для использования в качестве ингибитора тестостерон5a-редуктазы. Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение. Сообщенные данные ЯМР определены в дейтерохлороформе (CDCI3), если не указано особо, и сообщаются как части на миллион (d) в сторону нижних полей от тетраметилсилана. По номенклатуре, использованной в примерах, нумерация в соединениях является такой, которая показана здесь ниже: Пример 1 N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5aандрост-1-ен-17b-карбоксамид ((І): Х = двойная связь; Y = одинарная связь; В = связь; R=Н; R1=H; R2=H; R 3=H; R 4=F; R5=F; A=F). Смесь 2-пиридил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1ен-17b-карботиоата (102,5 мг) и 2,2,2-трифторэтиламина (0,55 мл) в безводном тетрогидрофуране (2,5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и желтый твердый остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1), получая таким образом 110 мг соединения, указанного в названии в виде белого кристаллического твердого вещества (т. пл. 220-221°С, метиленхлорид). 11 41291 ЯМР (CDCl3, d): 6,77 (д, 1H, H(1)), 5,8 (дд, 1H, H(2)), 5,56 (т, 1H, CONHCH2CF3), 5,52 (ш. с, 1H, NH), 4,18 и 3,70 (2 м, 2Н, CONHCH2CF3), 3,31 (дд, 1H, H(5a)) 0,96 (c, 3H, CH3(19)), 0,78 (c, 3H, CH3(18)). M (м/z): 398 M+• 383 M - •CH3ù + При использовании соответствующего исходного материала и последующей аналогичной процедуры получены также соединения, перечисленные ниже. N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-тpифтop-3-мeтил-бyт-2-ил)-3-oкco-4aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(5-метил-2-дифторметил-гекс-3-ил)-4-метил3-оксо-4-аза-5-a-андростан-17b-карбоксамид; N-(3-дифторметил-гепт-2-ил)-4-метил-3-оксо4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(5-мeтил-2-дифтopмeтил-гекc-3-ил)-3-oкco4-aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(3-дифторметил-гепт-2-ил)-3-оксо-4-аза-5aандростан-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-тpифтop-3-метилен-бут-2-ил)-4-мeтил3-oкco-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-тpифтop-3-мeтилен-бyт-2-ил)-3-oкco4-aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(5-мeтил-2-дифторметилен-гeкс-3-ил)-4-мeтил-3-oкco-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(3-дифтормeтилeн-гeпт-2-ил)-4-мeтил-3-oксo-4-aзa-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(5-метил-2-дифторметилен-гекс-3-ил)-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(3-дифторметилен-гепт-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андростан-17b-карбоксамид; N,N-ди-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза-5aандростан-1-ен-17b-карбоксамид; N-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N,N-ди-(1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-изобутил-N-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(1-фтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза-5aандрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(1,3-дифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(1,3-дифтop-2-фтормeтилпpoп-2-ил)-3-oкco4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Пример 2 N-(2,2,2-трифторэтил)-4-метил-3-оксо-4-аза5a-андростан-17b-карбоксамид ((I): X = одинарная связь; Y = одинарная связь; В = связь; R=CH 3; R1=H; R 2=H; R 3=H; R 4=F; R5=F; A=F). К суспензии 2,2,2-трифторэтиламина гидрохлорида (948,5 мг) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (0,973 мл). После взбалтывания в течение 15 мин при комнатной температуре добавлялся твердый 2-пиридил-4метил-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карботиоат (426 мг) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов. Летучие ве щества удалялись под вакуумом и сырой продукт очищали путем тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1) с получением 330 мг вещества, указанного в названии (т. пл. 242-244°С). ЯРМ (CDCl3) d: 5,65 (м, 1H, NH), 4,5-3,5 (м, 2H, CH2CF3), 3,1 (дд, 1H, H(5a)), 2,9 (c, 3Н, N-CH 3), 0,87 (c, 3H, CH 3(19)), 0,67 (c, 3H, CH 3 (18)). Элементный анализ: расчетный для C22H33F 3N2O 2 С 63,75%, Н 8,02%, N 6,76% обнаруженный С 63,44%, Н 7,78%, N 6,67% Следуя аналогичной процедуре и используя соответствующие исходные материалы, были получены перечисленные ниже вещества: N-изопропил-(2,2,2-трифторэтил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-изопропил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Пример 3 (22RS)-N-(2,2,2-трифторфенилэтил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид ((I): X = двойная связь; Y = одинарная связь; В = связь; R=Н; R1=Н; R2=Рh; R3=Н; R 4=F; R5=F; А=F). К раствору (RS)-2,2,2-трифторфенилэтиламина гидрохлорида (205 мг) в безводном диметилформамиде (4 мл), добавляли триэтиламин (0,270 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли твердый 2-пиридил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарботиоат (200 мг), и смесь нагревали до 100°С в течение 8 часов. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом; органические экстракты промывали 1N хлориcтоводородной кислотой, водой до нейтральной реакции, высушивали над сульфатом натрия и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1) с получением 125 мг вещества, указанного в заголовке (т. пл. 260-265°С). ЯМР (CDCl3) d: 7,38 (с, 5Н, Ph), 6,77 (д, 1H, Н(1)), 5,95-5,70 (м, 3Н, Н(2) + NH(21) + СН (CF3)Ph), 5,21 (с, 1H, NН(4)), 3,33 (дд, 1H, Н(5a)), 0,99 и 0,94 (2с, 3Н, CH3(19)), 0,72 и 0,56 (2с, 3H, CH3(18)) МC (м/z): 474 M+•, 459 M-• CH3ù +, 454 M-H F+•ù. Следуя аналогичной процедуре был получен N-(1,3-дифтор-2-фторметилпроп-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Пример 4 (RS)-1-трифторметил-1-фенилэт-1-иламин гидрохлорид [(III): Y = одинарная связь; R1= Н; R2=Рh; R3=СН3; R4=F; R5=F; A=F] Смесь трифторацетофенона [(XII): R2=Ph, R5=F] (1,536 мл), N-карбэтокситрифенилфос 12 41291 финимина ((XI): R 10=Et) (3,494 г) в безводном толуоле (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и твердый осадок суспендировали в диэтиловом эфире/петролейном эфире (50:50) и фильтровали; фильтрат выпаривали под вакуумом с получением масла (2,15 г), которое очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/диэтиловый эфир 3:1, получая таким образом 1,40 г N-карбэтокси-2,2,2-трифтор-1-фенилэтанимина ((IX): R10=Et; R 2=Ph; R5=F) в виде бесцветного масла. ЯМР (CDCI3) d: 7,3-7,7 (м, 5Н, Рh), 4,25 (кв., 2Н, COOCH2), 1,2 (т, 3Н, COOCH2CH3) ИК (чистый): 1725, 1680 см -1 Раствор N-карбэтокси-2,2,2-трифтор-1-фенилэтанимин (210 мг) в безводном диэтиловом эфире (5,0 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре к свежеприготовленному 1М раствору метилмагний-иодида в диэтиловом эфире (8,0 мл); затем реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часа и взбалтывали при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения до 0°С на ледяной бане реакцию гасили 1N соляной кислотой (10 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывали водой, 1N тиосульфатом натрия, соляным раствором и высушивали над сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом сырой продукт очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/диэтиловый эфир 4:1) с получением 730 мг (RS)-этил-N-(1трифторметил-1-фенилэтил)-карбамата ((VIII): R10=Et; R2=Ph; R3= СН3; R5=F) в виде твердого белого вещества. ЯМР (CDCI3) d: 7,3-7,6 (м, 5H, Ph), 5,55 (ш.с., 1Н, NН), 4,05 (кв. 2H, COOCH 2CH3), 2,05 (м, 3Н, PhCCH3(CF3)), 1,20 (т, 3H, СООСН2CН3). МC (м/z): 261 М+•; 192 М - •CF3ù + Карбамат (730 мг), растворенный в диоксане (6,0 мл), обрабатывали 48% бромистоводородной кислотой (2 мл), и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения и разбавления водой раствор промывали диэтиловым эфиром, подщелачивали до рН 12-13 1N гидроксидом натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром; органические экстракты промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Обезвоживающий агент отфильтровывали и добавляли 2,2 N соляную кислоту (1 мл) и растворитель удаляли под пониженным давлением; сырой маслянистый продукт, полученный таким образом, кристаллизовали из ацетонитрила, получая 435 мг вещества, указанного в заголовке. МС (м/z): 189 М+•; 174 M - •CH3ù +; 120 М - •CF 3ù + Пример 5 (22RS)-N-(1,1,1-трифтор-2-фенилпроп-2-ил)-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид ((І): X = двойная связь; Y = одинарная связь; В = связь; R=Н; R1=Н; R2=Ph; R3=CH3; R4=F; R5=F; А=F). 2-пиридил-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарботиоат (205 мг) растворяли в метиленхлориде (2,5 мл), содержащем метилиодид (63 мкл). После встряхивания в течение 15 минут при комнатной температуре (RS)-1-трифторметил-1-фениэт-1иламин (160 мг), растворенный в 3 мл диметилформамида, добавляли и смесь нагревали при 100°С в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Органические экстракты промывали 1N соляной кислотой, водой, и обезвоживали сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Твердый осадок собирали этилацетатом: нерастворимый твердый остаток отфильтровывали и фильтрат подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/метиленхлорид 20:1) с выходом 47 мг вещества, указанного в заголовке, которое отверждалось путем обработки нпентаном (т. пл. 151-155°C). ЯМР (CDCI3) d: 7,48-7,35 (м, 5Н, Ph), 6,79 (дд, 1H, H(1)), 5,88 (д, 1Н, NН (21)), 5,81 (дд, 1Н, Н(2)), 5,48 (с, 1H, NН(4)), 3,3 (дд, 1H, Н(5a)), 2,05 и 2,07 (2с, 3Н, NHCH3(CF3)Ph), 0,98 и 0,97 (2с, 3Н, CH3(19)), 0,72 и 0,68 (2с, 3Н, СН3(18)). МС (м/z): 488 М+•; 473 М- •СН3ù +; 173 •C(CF3) (CH3) Phù+ Следуя аналогичной процедуре и используя соответствующие исходные материалы, были получены следующие ве щества: N-(2,2,2-трифтop-1,1-дифeнилэтил)-3-oкco-4-aзa5a-aндpocт-1-ен-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-2-метилпроп-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропил)-3-оксо4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Пример 6 (22RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид ((I): X = двойная связь; Y = двойная связь; В = связь; R=Н; R1=Н; R2=CH3; R3=H; R4 отсутствует; А=СН 2; R5=CF3). Метилтри фенилфосфония иодид (44 мг) добавляли порциями к перемешиваемому раствору трет.бутилата калия (9 мг) в диметилсульфоксиде (0,5 мл), находящемуся в атмосфере азота при комнатной температуре. Через десять минут желтый раствор полученного таким образом илида обрабатывали, добавляя по каплям, раствором (22RS)-N-(1,1,1трифтор-2-оксобут-3-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост1-ен-17b-карбоксамида (30 мг) в 1,5 мл диметилсульфоксида. Раствор становился светлым через несколько минут. После разбавления этилацетатом реакционную смесь промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырое маслянистое вещество очищали путем тонкослойной хроматографии (элюент: метиленхлорид/ацетон 50:50) с получением 21 мг вещества заголовка. ЯМР (CDCI3) d: 6,78 (д, 1H, H(1)), 5,8 (дд, 1H, H(2)), 5,75 (д, 1H, NН(21)), 5,55 (ш.с., 1H, NH(4)), 5,60 и 5,35 (2м, 2H, C=CH2), 4,70 (м, 1H, NHCH(CH3)), 3,33 (дд, 1H, H(5a)), 1,35 (д, 3Н, NHCH(СН3)), 0,97 (с, 3Н, CH3(19)), 0,70 (с, 3H, CH3(18)). 13 41291 Следуя аналогичной процедуре были получены вещества, перечисленные ниже: N-(5,5,5-трифтор-4-метилeн-2-метилпент-3-ил)3-oкco-4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-тpифтoр-3-мeтилeн-2-метилбyт-2-ил)-3oкco-4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-анадростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-3-метилен-бут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамид. Пример 7 (22RS-23RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2ил)-3-оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид ((І): X = одинарная связь; Y = одинарная связь; В = связь; R=Н; R1=Н; R2=СН3; R3=H; R4=H; A=CH3; R5=CF3). Раствор (22R,S)-N-(2-трифторметилбут-1-ен3-ил)-3-оксо-4-аза-5a-aндрocт-1-eн-17b-карбоксамида (21 мг) в этилацетате гидрогенизировали под давлением (30 фунт/дюйм 2) при комнатной температуре в течение 3 часов в присутствии 10% Pd/C (4 мг). Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток хроматографировали на силикагеле (элюент: метиленхлорид/ацетон 50:50) с получением 16 мг вещества, указанного в заголовке. ЯМР (СDСІ3) d: 5,67 (с, 1H NH(4)), 5,30 (д, 1Н, NH(21)), 4,35 (м, 1H, NНСН(СНз)); 3,03 (дд., 1Н, Н(5a)), 2,35 (м, 1H, -CH(CH3)CF3), 1,23 (2д, 6Н, NHCH(СН3)CH(CH3)СF3), 0,87 (с, 3H, CH 3(19)), 0,70 (с, 3Н, СH3(18)). Следуя аналогичной процедуре, были получены следующие ве щества: N-(5,5,5-трифтор-2,4-диметилпент-3-ил)-3-оксо4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(1,1,1-трифтор-3-метил-бут-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(5-метил-2-дифторметил-гекс-3-ил)-4-метил-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(3-дифтopметил-гeпт-2-ил)-4-метил-3-оксо-4aзa-5a-aндpoстан-17b-карбоксамид; N-(5-метил-2-дифторметил-гeкс-3-ил)-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамид; N-(3-дифтopмeтил-гeпт-2-ил)-3-oксо-4-aзa-5aaндpостaн-17b-карбоксамид. Пример 8 N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид ((I): Х = двойная связь; Y = одинарная связь; B = связь; R=Н; R1=Н; R2=СН3; R3=Н; R4=Н; A=CH3; R5=CF3). К N-(4,4,4-трифтор-3-метилбут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андростан-17b-карбоксамиду ((І): X = одинарная связь; В = одинарная связь; Y = одинарная связь; R=Н; R1=Н; R2=СН3; R3=Н; R4=Н ; А=СН 3; R5=CF3) (55 мг), суспендированному в хлорбензо ле (5,0 мл), добавляли ангидрид бензолселениновой кислоты (64 мг) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в метиленхлориде; органический раствор промывали бикарбонатом натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживали сульфатом натрия, и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Очистка коричневого сырого продукта с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат/метанол 50:45:5) давала 28 мг вещества, указанного в заголовке. ЯМР (СDСІ3) d: 6,78 (д, 1Н, H(1)), 5,80 (дд, 1H, Н(2)), 5,67 (с, 1H, NH(21)), 5,30 (д, 1Н, NH(21)), 4,35 (м, 1H, NHCH(CH3)-), 3,33 (дд, 1H, Н(5a)), 2,35 (м, 1H, СH(CH3)CF3), 1,23 (2д, 6Н, NHCH(СН3)СН(СН3)СF3), 0,97 (с, 3H, СН3(19)), 0,68 (с, 3Н, CH3(18)). Следуя аналогичной процедуре, были получены вещества, перечисленные ниже: N-(5,5,5-тpифтop-2,4-диметилпeнт-3-ил)-3-oксo4-aзa-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-2,3-диметилбут-2-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Пример 9 (22RS)-N-(4,4,4-трифторбут-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид ((І): Х = двойная связь; Y = одинарная связь; В = связь, R=Н; R1=Н; R2=CH3; R3=H; R 4=H; А=Н; R5=СF3). (22RS-23RS)-N-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибут2-ил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид [(ХІV): Х = двойная связь; В = оданарная связь; R=Н; R1=Н; R2=CH3; R3=Н; R4=Н; R5=CF3] (50 мг) растворяли в 1,2-дихлорметане (1,3 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере азота; добавляли твердый 90% 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (45 мг), и смесь нагревали при 75°С (температура масляной бани) в течение 3 часов. Очистка реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат/метанол 50:45:5) давала выход 61 мг (22RS-23RS)-N-(4,4,4-трифтор-3(((имидазол-1-ил)тиокарбонил)окси)бут-2-ил)-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид ((VІІ): Х = двойная связь; В = связь; R=Н; R1=Н; R2=СН3; R3=Н; R4=Н; R5=СF 3). Гидрид трибутилолова (0,049 мл) в толуоле (2,5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником, и раствор N-(4,4,4-трифтор-3-(((имидазол1-ил)-тиокарбонил)окси)бут-2-ил)-3-оксо-4-аза-5aандрост-1-ен-17b-карбоксамида (51 мг) в толуоле (1,3 мл) добавляли по каплям в течение свыше 15 минут, и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 85 минут. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат/метанол 50:45:5) с выделением продукта из заголовка (27 мг). МС (м/z): 426 М+•; 411 М - •CH3ù + ЯМР (CDCL3) d: 6,78 (дб 1H, Н(1)), 5,80 (дд, 1H, H(2)), 5,67 (с, 1H, NН(4)), 5,30 (д, 1Н, NН(21)), 4,35 (м, 1H, -NСНCH(СН3)-), 3,33 (дд. 1H, Н(5a)), 2,42 и 2,28 (2м, 2Н, -CH2CF3), 1,25 (д, 3Н, 14 41291 -NHCH(CH3)-), 0,97 (с, 3H, Ме(19)), 0,68 (с, 3Н, Ме(18)). Следуя аналогичной процедуре и используя соответствующие исходные материалы, были получены вещества, перечисленные ниже: N-(5,5,5-трифтор-2-метилпент-3-ил)-3-оксо-4аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид; N-(4,4,4-трифтор-2-метилбут-2-ил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид. Следующие соединения формулы (I) получали аналогично вышеописанным способам: N-(2,2,2-трифтор-1,1-дифенилэтил)-3-оксо-4-аза5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид MC (m/z): 551 (MH); 235; 215 1 Н-ЯМР (CDCl3) d: 0,65 (с, 3Н, Me18); 0,98 (с, 3Н, Ме19); 3,34 (дд, 1Н, Н5); 5,35 (с, 1Н, NH4); 5,83 (д, 1Н, H2, J=10); 6,15 (с, 1Н, NH21); 6,8 (д, 1Н, H1, J=10); 7,24-7,4 (м, 10Н, Ph). а) N-(2,2-дифтор-2-трифторметил-1-метил-1фенилэтил)-3-оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид MC (m/z): 537 (MH) 1 Н-ЯМР (СDСІ3) d: 0,65-0,68 (2с, 3Н, Me18); 0,99 (с, 3Н, Ме19); 3,38 (дд, 1Н, Н5); 5,15 (с, 1Н, NH4); 6,05 (2с, 1Н, NH21); 6,8 (д, 1Н, Н1); 7,3-7,4 (м, 5Н, Рh); 9,8 (д,1Н, Н2); b) N-(2,2,2-трифтор-1-бензил-1-фенилэтил)-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид МС (m/z): 565 (МН) 1 Н-ЯМР (СDСІ3) d: 0,73 и 0,76 (2с, 3Н, Me18); 0,96 и 0,97 (2с, 3Н, Ме19); 3,33 (дд, 1Н, H5); 3,58, 3,73 и 3,95 (д, с, д, 2Н, Bz); 5,28 (с, 1Н, NH4); 5,50 и 5,55 (2с, 1Н, NH21); 5,80 (2дд, 1Н, H2); 6,80 (2д, 1Н, H1); 7,20-7,50 (м, 10H, Ph); с) N-(2,2,2-трифтор-1-этил-1-фенилэтил)-3оксо-4-аза-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид 1 Н-ЯМР (СDСІ3) d: 0,88-0,9 (2с, 3Н, Me18); 0,980,99 (2с, 3Н, Me19); 3,38 (дд, 1Н, Н5); 5,38 (с, 1Н, NH4); 5,80-5,85 (2с, 1Н, NH21); 5,9 (2дд, 1Н, Н2); 6-8 (2д, 1Н, Н2); 7,4 (м, 5H, Ph); d) N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3оксо-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-17b-карбоксамид МС (m/z): 503 (МН) 1 Н-ЯМР (СВСІ3) d: 0,65-0,68 (2с, 3Н, Me18); 0,98 (с, 3Н, Ме19); 2,98 (с, 3Н, МСН3); 3,38 (дд, 1Н, Н5); 5,85 (д, 1Н, Н2); 5,87 (с, 1Н, NH); 6,65 (д, 1Н, H 1); 7,3-7,4 (M,5H,Ph); е) N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3оксо-4-аза-4-метил-5a-андростан-17b-карбоксамид МС (m/z): 505 (МН) 1 Н-ЯМР (СDСІ3) d: 0,65-0,7 (2с, 3Н, Me18); 0,95 (с, 3Н, Me19); 2,01-2,1 (2с, 3Н, СН3); 2,98 (с, 3Н, NСН3); 5,85-5,88 (2с, 1Н, NH); 7,3-7,4 (м, 5H, Ph); f) N-(2,2,2-трифтор-1-метил-1-фенилэтил)-3оксо-4-аза-5a-андростан-17b-карбоксамид MC (m/z); 491 (МН) 1 Н-ЯМР (СDСІ3) d: 0,65-0,69 (2с, 3Н, Me18); 0,92 (с, 3Н, Ме19); 2,01-2,1 (2с, 3Н, СН3); 3,05 (дд, 1Н, Н5); 5,4 (с, 1H, NH 4); 5,90-5,95 (2с, 1Н, NH21); 7,4 (м, 5H, Ph). Пример 10 Таблетки с рисками для перорального применения с содержанием в каждой 250 мг активного вещества производились следующим образом: Состав (на 10000 таблеток) N-(2,2,2-трифторфенилэтил)-3-оксо4-аза-5a-андрост-1-ен-17bкарбоксамид 2500 г кукурузный крахмал 275 г порошок талька 187 г стеарат кальция 38 г Активное вещество гранулировали с 4% вес/объем водным раствором метилцеллюлозы. К высушенным гранулам добавляется смесь остальных ингредиентов, и окончательная смесь прессуется в таблетки соответствующего веса. Пример 11 Двухчастевые жесткие желатиновые капсулы для перорального применения, с содержанием в каждой капсуле 250 мг активного вещества производились следующим образом. Состав на 10000 капсул N-(2,2,2-трифторфенилэтил)-3-оксо4-аза-5a-андрост-1-ен-17b2500 г карбоксамид лактоза 1000 г кукурузный крахмал 300 г порошок талька 65 г стеарат кальция 35 г Активное вещество смешивается со смесью крахмала-лактозы, за которыми следовали тальк и стеарат кальция. Пример 12 Таблетки с риской для перорального применения с содержанием в каждой 250 мг активного вещества производили следующим образом. Состав (на 10000 таблеток) N-(2,2,2-трифторфенилэтил)-3-оксо4-аза-5a-андрост-1-ен-17b2500 г карбоксамид кукурузный крахмал 280 г порошок талька 180 г стеарат кальция 40 г Активное вещество гранулир уется с 4% вес/объем водным раствором метилцеллюлозы. К высушенным гранулам добавляется смесь остальных ингредиентов, и окончательная смесь прессуется в таблетки соответствующего веса. 15 41291 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 16