Гетероциклічні ароматичні сполуки

1. Сполука формули I R2 R 1' (Y) n * N R3 R1 Z 2 (19) 1 3 OR5, -OC(O)R5, -CF3, -OCF3, -N(R5)C(O)R5' і NR5R5'; R5 i R5' кожен незалежно вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероциклу й арилу, де R5 і R5' з кожною появою необов'язково можуть бути заміщені за допомогою однієї або більше Rb; Ra і Rb кожен незалежно вибраний із групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, ціано, карбонілу, -CN, арилу, арилалкілу, арилалкенілу, арилалкінілу, циклоалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, арилокси, арилоксіалкілу, гетероциклу, гетероарилу, гетероарилалкілу, -OR2, -NR5R5', -CF3, -SO2R6, -SO2NR6R6', -(CH2)mRa8 і R9; R6 і R6' кожен незалежно вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілтіоалкілу, алкоксіалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу, де R6 і R6' з кожною появою необов'язково можуть бути заміщені від 1 до 3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -OR2, алкокси, гетероциклоалкілу, NR5C(O)NR5R5', -C(O)NR5R5’ -NR5C(O)R5', -CN, NR5SO2R5’, -OC(O)R5, -SO2NR5R5', -SOR7, -COOH і -C(O)OR7, або R6 і R6', узяті разом, можуть бути циклізовані, щоб утворити -(CH2)q H(CH2)s-; R7 у кожному випадку незалежно вибраний із групи, що складається з від С1 до С6 алкілу, арилу і гетероарилу, де R7 може необов'язково бути заміщений -(CH2 )wOH; R8 вибраний із групи, що складається з алкокси, алкоксикарбонілу, -C(O)NR6R6', -NR5R5', C(O)R6, -NR5C(O)NR5R5' і -N-гетероарилу; R9 вибраний із групи, що складається з гетероциклоалкілу, гетероарилу, -CN, (CH2)pN(R6)C(O)R6', -(CH2)pCN, (CH2)pN(R6)C(O)OR6', -(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6', (CH2)pN(R6)SO2R6, -(CH2)pC(O)NR6R6', (CH2)pC(O)OR6, -(CH2)pOC(O)OR6, -(CH2)pOC(O)R6, -(CH2)pOC(O)NR6R6', -(CH2)pN(R6)SO2NR6R6', (CH2)pOR6, -(CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH, (CH2)pSOR6 та -(CH2)pOCH2C(O)N(R6)(CH2 )mOH; X вибраний із групи, що складається з CR5R5'-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(O)OR7-, NC(O)NR5- i -NR5-; Ζ являє собою азот; m є цілим числом, що має значення між 1 і 6; n є цілим числом, що має значення від 1 до 6; p є цілим числом, що має значення від 0 до 5; w є цілим числом, що має значення між 0 і 5; і q і s кожен незалежно є цілим числом, що має значення між 1 і 3, за умови, що R5, R5', R6 або R6' не можуть бути воднем, або приєднані до карбонільної групи (наприклад, C(O)R6) або до сульфонової групи. 2. Сполука за пунктом 1, де Ха являє собою 82073 4 A Q1 Q2 B , де Q1 і Q2 кожен незалежно являє собою циклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце, де Q1 може бути заміщений від 1 до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що складається з Ra і Rb, і Q2 може бути заміщений від 1 до чотирьох замісниками, вибраними з групи, що складається з Ra, Rb і Q3; Q3 являє собою 3-8-членне конденсоване або спіроциклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце, де Q3 може необов'язково бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з Ra, Rb і Q4; і Q4 являє собою 3-8-членне конденсоване або спіроциклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце, де Q4 може необов'язково бути заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з Ra і Rb; А являє собою N або CR11; В являє собою N або CR11; і R11 являє собою Η або зв'язок. 3. Сполука за п. 1, де Ха має структуру N Rb N N N Rb N N Rb N Rb N N , , Rb N O Rb O Rb Rb , , Ra Rb O Rb N N HN Rb Rb , Ra N N Rb N Ra1 N Rb N Rb , Rb , , 5 N 82073 N Rb N N Rb Rb N N NH N O N H Rb N 6 Rb O , Rb N Ra N N N N Rb Rb Rb N N N N N N Rb N N N Rb Rb Rb , N N O , N N N N Rb , Rb , N N N N N Rb N , Rb N Rb Rb , Rb , Ra HN , N N N Rb N N , Rb Rb N Rb Rb N , , Rb , O Ra N Ra Rb Rb O Rb HN N N Rb Rb N Rb N N N , Rb N Rb O N N CH3 S N Rb Rb Ra N , Rb N N Rb , Rb Rb N Ra HN , N N N N Rb NH Rb N Rb Rb N Rb N R9 N , N Rb , N Rb Rb , Rb Rb Rb N N , N N , N N Rb N Rb N Rb N Rb N Ra , N N , O O , Rb N N N NH Rb N NH Rb Ra , , O Rb Rb N N N N Rb Rb N O , N Rb N Rb O , N N Rb N Rb , N H O , , 7 82073 8 Ra O Rb O Ra N Rb HN HN Rb , HN Rb , Rb , Ra Rb O N HN O Ra Rb Rb Rb , Ra Rb , Ra Rb O HN Rb Rb , Ra Rb , Rb Rb H N N N N N Rb O N Rb H N N N N NH Rb , O Ra H N O N , N N N N N N H Rb O Rb , O N N NH O N HN N , Rb N N , S , Rb N Rb O , Rb Rb N N Rb Rb , N O , Rb N Rb N , , N Rb N N NH Rb Rb O Rb N N N Rb , Rb Rb N Rb Ra O N HN Rb N N N H NH Rb Rb , Rb O Rb , N N , Rb , Rb N N N Rb H N N N Rb O Rb N S , Rb O Rb , O N Rb N HN N Rb , Ra N Rb HN Ra O , N O HN O Rb , Rb N Rb O NH N S HN , Rb N Rb N N N Rb N O N Rb N Ra Rb N Rb N , S , 9 82073 10 Rb Rb N N N N N O Rb N O N N N N N S Rb , , Rb S N N N N O Rb , N , Rb N N Rb N N N Rb , N , N , n = 0,1,2 Ra , O , N S n = 1,2 Ra N O Rb N , n = 1,2 Ra Rb , N Rb Rb O , N NH O Rb , , NH N Ra O N H Ra Rb Ra Rb N Ra N , N NH N N , Rb Rb N Rb O n = 1,2 Ra Rb , Rb N N Rb N N , N Rb N N N O Rb N N , N Rb N Rb N N Rb N N Rb Rb N Rb N , N N S N N O N O N N N , Rb N N Rb , Rb N , Rb Rb N N N Rb N , N N N N N N N Rb N N Rb Rb N O N , Rb N , N N Rb , O Rb N O N H Rb N Rb N O Rb , 11 Rb 82073 Rb N N O N N Ra NH Ra N N Rb , O N H , NH N N O Rb N N Rb N Rb H , . 4. Сполука за п. 1, де Ха має структуру: 12 узяті разом, можуть бути циклізовані, щоб утворити -(CH2)q (CH2)s-. 8. Сполука за п. 7, у якій R9 являє собою -(CH2)p(R6)C(O)OR6', -(CH2)p(R6)C(O)NR6R6’, або (CH2)pic(O)NR6R6', де R6 і R6' незалежно являють собою водень або алкіл, де алкіл є необов'язково заміщеним за допомогою -C(O)NR5R5', де R5 і R5’ незалежно являють собою водень або алкіл. 9. Сполука за п. 1, що має структуру: Chiral O Cl NH2 N CH3 O CH3 N N Br N , H3C N Rb N N Rb N N Rb N Rb , N Chiral NH2 O O N O N N OH , CH3 Rb N NH , N O N Rb N Ra N , Rb N N O CH3 N N Rb , Ra N Br N Rb HN NH2 CH3 O Rb Chiral , O Rb N , O Rb , O N N N N Rb Rb . 5. Сполука за п. 2, у якій, коли Ra або Rb являють собою R9, R6 являє собою гетероцикл або алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідроксилу або галогену. 6. Сполука за п. 5, у якій R9 являє собою (CH2)pC(O)OR6, (CH2)pOC(O)R6 або (CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH. 7. Сполука за п. 2, у якій, коли Ra або Rb являють собою R9, R6 і R6’ незалежно являють собою водень, алкіл або циклоалкіл, де алкіл або циклоалкіл є необов'язково заміщеними за допомогою -C(O)OR7 або -C(O)NR5R5', або R6 і R6', N H 3C Chiral CH3 NH2 N S N N Cl N , 13 82073 N N O NH2 N O N Br N O H3 C H3C O , N Cl NH2 O O N O N N N CH3 O CH3 Chiral N N N H3C Cl N O Cl H 3C N N , Br N N N N , N O Chiral CH3 N O NH2 O F NH2 , O N , N H3 C CH3 N O N N Cl H 3C NH2 O N N , Chiral CH3 Chiral NH2 CH3 CH3 O N CH3 Chiral CH3 O 14 N N , CH3 NH2 O , O O N Chiral N OH N CH3 Chiral NH2 O O O N OH 15 82073 CH3 O 16 H3 C Chiral NH2 O CH3 N O N O H3C Chiral NH2 NH2 N O N N , Chiral CH3 O N F F , CH3 N N N N N CH3 F N CH3 NH2 N O N Chiral CH3 N N Cl N N CH3 N O N N O , , Chiral H 3C NH2 CH3 N N HO O N CH3 H3C Chiral N N N F N NH2 N O Chiral CH3 O CH3 N O O N , NH2 NH2 N O Br CH3 CH3 O CH3 N N , F F , , Chiral O CH3 NH2 N O H 3C N N , F CH3 N Br 17 82073 H3C N N H3C Chiral CH 3 N O 18 NH 2 O O N N O O N N OH CH3 N NH2 O N , CH3 O O Chiral NH2 N CH3 O H 3C N O N NH2 N N N O O , N O NH2 N H3C N CH3 H3C CH3 O N Cl , H 2N O N H3C O , H3C CH3 O N , Chiral O CH3 N O O NH2 O N O H2N O CH3 N Chiral N N O CH3 CH3 Cl N N NH2 N , , N N O N Cl N N O N , Chiral CH3 O N CH3 OH CH3 N N , 19 82073 CH3 C hira l NH2 O 20 H3C CH3 NH2 O N N CH3 , N N H3C O N O O Chiral N CH3 Chiral NH2 O O N N N O N N H2N CH3 N O N N H3C CH3 O Chiral O N N O N O CH3 O NH2 , N O O O N O F N O N OH , O N NH 2 H3C Chiral O O NH2 CH3 O N N , N O CH3 O CH3 N F , CH3 Chiral NH 2 N N O N N O Chiral NH2 F CH3 O CH3 N O N N F O , CH3 N O O N Chiral CH3 N NH2 O CH3 O N CH3 O F N N CH3 N O N N Chiral CH3 O N NH2 O CH3 O N O , CH 3 N O , , O F NH2 N Chiral NH 2 , NH2 CH3 O N O O N CH3 21 82073 H 3C N Chiral CH 3 N O 22 NH2 O N O O N O N NH 2 O O N N N O N O Chiral CH 3 H 3C N NH2 H 3C O , N Chiral O CH 3 CH 3 N O N NH2 O N N O CH3 O N N N O NH 2 , N O NH2 N N O N O N O O O . Chiral H3C N N NH O , O , Chiral NH2 O N O N NH2 N O N , O CH3 CH3 O O N Chiral N Chiral O 10. Сполука за п. 1, що має структуру: Chiral CH3 CH3 N O NH 2 O N O N O NH2 CH3 O N Br N N O NH2 H3C O , H3C O , Chiral CH3 NH2 N N S N N Cl N , 23 82073 Chiral CH3 N O N N O N Br N O N O NH 2 O O N O OH N , Chiral CH3 N N CH3 CH3 N Cl N Br N N , , H 3C N H3 C CH 3 N O NH 2 O N O N N F Chiral CH3 O NH2 N O N N Br N , H3C N N , N , , H3C N N O O N Chiral CH3 NH2 O O O N NH2 N O O , Chiral O CH3 CH3 N N N NH2 O N NH2 N O N , Chiral CH3 H3C Chiral CH3 N O HO , H 3C N Br N H3C O NH2 CH3 O N N Chiral CH3 NH2 CH3 O N 24 OH N Chiral CH3 NH2 O O O N OH 25 82073 Chiral O CH3 CH3 N O H3C CH3 O Chiral N N NH2 H 2N N 26 N N O O N O N O O CH3 N OH , Chiral CH3 H 3C O NH2 N O N N Cl N Chiral NH2 CH3 O N N O , CH3 N O N , , H3C CH3 O CH3 Chiral N H2N O N N N O O CH3 CH3 OH CH3 , N Chiral O N N O O , H3C O N O N N N NH2 O CH3 N NH2 N N O Chiral CH3 N O CH3 N NH2 N , N O NH2 O CH 3 N O O CH3 N O N Chiral CH3 Chiral NH2 O O N N O N O O O , , NH2 27 82073 28 O NH 2 F N O N N O F O F CH3 O CH3 N N NH 2 O Chiral NH2 N N N O F O N N CH3 O , H 3C CH3 O CH3 N NH2 O O N O N O Chiral CH 3 N O N N O N , O NH2 CH3 N N F O F CH 3 O H3C Chiral NH 2 Chiral N O , Chiral , O CH 3 CH 3 N O N NH2 CH3 O N N O O N NH 2 O O N N N O N O N Chiral N O NH2 N O N N N N N NH2 O NH2 N O N O N O N NH2 H3C O , NH O NH 2 O O , Chiral CH3 O N O N Chiral O O N , , N O O O H3C Chiral O O CH3 CH3 N NH2 O , O N H 3C NH 2 N Chiral CH 3 H 3C . 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і її фармацевтично прийнятний носій. 12. Фармацевтична композиція за п. 9, що додатково містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний із групи, що складається з інших сполук формули І, гормону паращитовидної залози, бісфосфонатів, 29 82073 30 естрогену, тестостерону, селективних модуляторів естрогенового рецептора, селективних модуляторів андрогенового рецептора, агоністів прогестинового рецептора, протидіабетичних агентів, протигіпертензивних агентів, протизапальних агентів, протиостеопорозних агентів, агентів проти ожиріння, серцевих глікозидів, агентів, що знижують вміст холестерину і тиреоїдних міметиків. 13. Спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 14. Спосіб лікування або профілактики прогресування або нападу синдрому виснаження, пов'язаного зі СНІДом, м'язовою атрофією, ліподистрофією, тривалими критичними захворюваннями, остеопорозами, саркопенією, крихкістю кісток або ARFD у людей літнього віку, ожирінням, захворюваннями нирок, втратою апетиту, порушеннями сну, депресією, синдромом X, діабетами, застійною серцевою недостатністю, серцевою міопатією, пов'язаною із серцевою дисфункцією через порок клапанів, і кахексією, що включає введення такому пацієнту, як ссавець, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 15. Спосіб за п. 12, що додатково включає введення, одночасне або послідовне, терапевтично ефективної кількості принаймні одного додаткового терапевтичного агента, вибраного з групи, що складається з інших сполук формули І, паратиреоїдного гормону, бісфосфонатів, естрогену, тестостерону, селективних модуляторів естрогенового рецептора, селективних модуляторів андрогенового рецептора, агоністів прогестинового рецептора, протидіабетичних агентів, протигіпертензивних агентів, протизапальних агентів, протиостеопорозних агентів, агентів проти ожиріння, серцевих глікозидів, агентів, що знижують вміст холестерину і тиреоїдних міметиків. 16. Спосіб стимулювання загоєння рани і/або імунної системи, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 17. Спосіб збільшення м'язової маси і/або сили або підтримки м'язової сили і функції у людей літнього віку, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 18. Спосіб збільшення маси тіла у дистрофічних людей, що включає ведення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 19. Спосіб поліпшення когнітивної функції, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 20. Спосіб поліпшення імунної реакції до вакцинації, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 21. Спосіб прискорення відновлення перелому стегна, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 пацієнту, що потребує цього. 22. Фармацевтична композиція за п. 9, що додатково містить принаймні одну харчову добавку. Даний винахід належить до нових гетероциклічних ароматичних сполук, що стимулюють ендогенне вироблення і/або вивільнення гормону росту. Крім того, даний винахід належить до способів застосування таких сполук і до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Гормон росту є важливим не лише для лінійного росту тіла, але й також важливий для підтримання складу тіла, обміну речовин і функціонування серця у дорослої людини. Фактично, лікування за допомогою гормону росту застосовують як у дорослих, так і у дітей, що страждають від дефіциту гормону росту. Лікування за допомогою гормону росту, як було показано, знижує жирові відкладення, збільшує масу тіла, вільну від жирових відкладень, збільшує м'язову масу, підвищує кісткову масу і поліпшує самопочуття. Ці переваги, пов'язані з лікуванням гормоном росту, передбачають, що лікування за допомогою гормону росту може надалі бути корисним для лікування остеопорозу, крихкості кісток у людей похилого віку, ускладненої переломом, кардіоміопатії, ожиріння, і деяких азотзв'язаних захворювань, зв'язаних зі СНІДом, хронічним діалізом, катаболічною хворобою і лікуванням глюкокортикоїдами. [Johan Svensson, Exp. Оріn. Ther. Patents, 2000 10(7) 1071-1080; Ankersen et al., DDT, 1999, 4(11) 497-506.] Крім того, терапія гормоном росту також була досліджена з точки зору зворотності змін, пов'язаних зі старінням. Сучасні методики введення гормону росту є інвазивними, тобто синтетичний гормон росту може бути введений шляхом щоденної ін'єкції. Отже, якби застосовуваний стимулятор секреції міг бути введений орально, це стало б безпечним, ефективним лікуванням, що добре переноситься, і це забезпечило б наявність привабливої альтернативної методики лікування разом із сучасною методикою лікування гормоном росту. Стимулятори секреції гормону росту являють собою синтезовані пептиди і непептидні форми, що стимулюють ендогенне вироблення і/або вивільнення гормону росту, діючи на один чи більш певних рецепторів як у гіпофізі, так і на гіпоталамічних рівнях. Відповідно, активні стимулятори секреції гормону росту, що вводяться орально, можуть запропонувати привабливу альтернативу традиційної терапії гормоном росту, 31 забезпечуючи у такий спосіб більш зручний механізм лікування більшої кількості захворювань або порушень, пов'язаних з рівнями гормону росту у кров'яному потоці у пацієнта. Відповідно до цього винаходу, новими гетероциклічними ароматичними сполуками ε ті, що мають загальну структурну формулу І де Ха являє собою від 2 до 4 конденсованих або спіроциклоалкільних, гетероциклічних, арильних або гетероарильних кілець, де одне або більше із зазначених кілець можуть необов'язково бути заміщені від одного до п'яти замісниками, обраними із групи, що складається з Ra і Rb; R1 являє собою заміщену або незаміщену функціональну групу, обрану з групи, що складається з алкілу, арилу, алкенілу, алкінілу, арилалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, алкоксиалкілу, арилалкілоксиалкілу, арилоксиалкілу, гетероарилу, циклоалкілалкоксиалкілу, гетероарилалкокси, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу і гетероциклоалкілу; R2, R3 і R4 кожен незалежно являє собою заміщену або незаміщену функціональну групу, обрану з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, арилалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, алкоксиалкілу, арилалкілоксиалкілу, арилоксиалкілу, гетероарилу, циклоалкілалкоксиалкілу, гетероарилалкілу і гетероциклоалкілу, або R3 і R4, узяті разом, можуть утворювати 3-8 членне циклоалкільне або гетероциклічне кільце, або один чи більше R3 і R4 можуть бути взяті разом з одним або більше Υ і Ζ, щоб утворити моно- або біциклічне циклоалкільне або гетероциклічне кільце; R1' являє собою заміщену або незаміщену функціональну групу, обрану з групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу; Υ являє собою зв'язувальну групу, обрану з групи, що складається з алкілену, алкенілену, алкінілену, арилену і гетероарилену, зазначена зв'язувальна група може необов'язково бути заміщена за допомогою однієї або більше функціональних груп, обраних із групи, що складається з алкілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, алкоксиалкілу, гетероарилу, арилалкілу, арилалкілоксиалкілу, арилоксиалкілу, циклоалкілалкоксиалкілу, гетероарилалкілу і гетероциклоалкілу, галогену, -OR5, -OC(O)R5, -CF3, -OCF3, -N(R5)C(O)R5' і -NR5R5'; R5 i R5' кожен незалежно обраний із групи, що складається з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероциклу і арилу, де R5 і R5' з кожною появою необов'язково будуть заміщені за допомогою однієї або більше Rb; 82073 32 Ra і Rb кожен незалежно обраний із групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогену, ціано, карбонілу, -CN, арилу, арилалкілу, арилалкенілу, арилалкінілу, циклоалкілу, алкокси, алкоксиалкілу, арилокси, арилоксиалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, OR2, -NR5R5', -CF3, -SO2R6, -SO2NR6R6', -(CH2)mR8 і R9; R6 і R6' кожен незалежно обраний із групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілтіоалкілу, алкоксиалкілу, арилу, арилалкілу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу і циклоалкілу, де R6 і R6' з кожною появою необов'язково будуть заміщені від 1 до 3 замісниками, обраними з групи, що складається з галогену, -OR2, алкокси, гетероциклоалкілу, -NRSC(O)NR5R5', -C(O)NR5R5' NR5C(O)R5', -CN, -NR5SO2R5', -OC(O)R5, SO2NR5R5', -SOR7, -COOH і -C(O)OR7, або R6 і R6', узяті разом, можуть бути циклізовані, щоб утворити -(CH2)q H(CH2)s-; R7 у кожному випадку незалежно обраний із групи, що складається з від С1 до С6 алкілу, арилу і гетероарилу, де R7 може необов'язково бути заміщений за допомогою -(CH2)wOH; R8 обраний із групи, що складається з алкокси, алкоксикарбонілу, -C(O)NR6R6, -NR5R5', -C(O)R6, NR5C(O)NR5R5' і -N-гетероарилу; R9 обраний із групи, що складається з гетероциклоалкілу, гетероарилу, -CN, (CH2)pN(R6)C(O)R6' -(CH2)pCN, (CH2)pN(R6)C(O)OR6', -(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6', (CH2)pN(R6)SO2R6, -(CH2)pC(O)NR6R6', (CH2)pC(O)OR6, -(CH2)pOC(O)OR6, -(CH2)pOC(O)R6, -(CH2)pOC(O)NR6R6', -(CH2)pN(R6)SO2NReR6', (CH2)pOR6, -(CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH, (CH2)pSOR6 і -(CH2)pOCH2C(O)N(R6)(CH2)mOH; X обраний із групи, що складається з -CR5R5'-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NC(O)OR7-, -NC(O)NR5- i NR5-; Ζ являє собою азот; m є цілим числом, що має значення від 1 до 6; n є цілим числом, що має значення від 1 до 6; p є цілим числом, що має значення від 0 до 5; w є цілим числом, що має значення між 0 і 5; і q і s кожен незалежно є цілим числом, що має значення між 1 і 3, за умови, що R5, R5', Re або R6' не можуть бути воднем, або приєднані до карбонільної групи (наприклад, -C(O)R6) або до сульфонової групи (наприклад, -SO2R6). Визначення формули І, зазначене вище, включає всі проліки у вигляді складних ефірів, стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі сполук формули І. Сполуки формули І демонструють активність як стимулятори секреції гормону росту так, що вони стимулюють ендогенне вироблення і/або вивільнення гормону росту і їх застосовують при лікуванні захворювань або порушень, зв'язаних з рівнями гормону росту, таких захворювань або порушень, що розкриті в даному винаході. Даний винахід охоплює сполуки формули І, фармацевтичні композиції, що використовують такі сполуки, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, саму по собі або в 33 комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і методи застосування таких сполук. Крім того, відповідно до даного винаходу, пропонується спосіб, що забезпечує збільшення рівнів ендогенного гормону росту або збільшення ендогенного вироблення, або вивільнення гормону росту, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І ссавцю, наприклад, людині, яка потребує лікування. Крім того, відповідно до даного винаходу, пропонується спосіб, що забезпечує профілактику або лікуваннязахворювань або порушень, зв'язаних з рівнями гормону росту у ссавців, таких, як описані в даному винаході, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І ссавцю, людині, яка потребує лікування. Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися самі по собі, у комбінації з іншими сполуками даного винаходу, або в комбінації з одним або кількома іншими агентом(ами), активними в терапевтичних областях, описаних у даному винаході. Крім того, даний винахід містить у собі спосіб профілактики, інгібування або лікування захворювань, як визначено вище, тобто коли терапевтично ефективна кількість комбінації сполуки формули І і іншої сполуки формули І і/або, принаймні, одного з терапевтичних агентів іншого типу вводять ссавцю, а саме, людині, яка потребує лікування. Кращими є сполуки формули І, де Ха має структуру де Q1 і Q2 кожен незалежно являє собою циклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце, де Q1 може бути заміщений від 1 до чотирьох замісниками, обраними з групи, що складається з Ra і Rb, і Q2 може бути заміщений від 1 до чотирьох замісниками, обраними з групи, що складається з Ra, Rb і Q3; Q3 являє собою 3-8-членне конденсоване або спіроциклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце, де Q3 може необов'язково бути заміщений 1-5 замісниками, обраними з групи, що складається з Ra, Rb і Q4; і Q4 являє собою 3-8-членне конденсоване або спіроциклоалкільне, гетероциклічне, арильне або гетероарильне кільце, де Q4 може необов'язково бути заміщений 1-5 замісниками, обраними з групи, що складається з Ra і Rb; А являє собою N або CR11; В являє собою N або CR11; і R11 являє собою N або зв'язок. Крім того, винахід охоплює сполуки формули І, де Ха має структуру 82073 34 35 82073 36 Хоча кращі Ха структури, розкриті вище, ілюструють один або більше Ra і/або Rb замісників на будь-якому окремому циклоалкільному, арильному, гетероарильному або гетероциклічному кільці, кращі Ха структури не обмежуються певним Ra/Rb заміщенням, ілюстрованим вище, і Ra і/або Rb не є необхідною групою. Скоріше, наявність Rb і/або Ra замісників у кращих Ха структурах, наступних Схемах і у формулі винаходу вказує на те, що одна або 37 більше Ra/Rb група(и) можуть необов'язково бути приєднані за будь-яким доступним положенням приєднання на кільці, з яким Rb/Rb група зв'язана. Тому, навіть враховуючи, що кращі Ха структури, Схеми і формула винаходу надалі можуть відноситися до конкретного втілення, слід розуміти, що різні інші модифікації, такі як заміщення однієї або більше Rb і/або Ra груп або інші модифікації і терапевтично еквівалентні сполуки, відомі середньому фахівцю в даній області, можуть бути застосовані в межах кола сполук, заявлених у даному винаході. Кращими є сполуки формули І, де, якщо Ra або Rb являють собою R9, R6 являє собою гетероцикл або алкіл, необов'язково заміщений за допомогою гідроксилу або галогену. Кращими є сполуки формули І, де, якщо Ra або Rb являють собою R9, R6 і R6' незалежно являють собою водень, алкіл або циклоалкіл, де алкіл або циклоалкіл, необов'язково заміщений за допомогою -C(O)OR7 або -C(O)NR5R5\ або R6 і R^, узяті разом, можуть бути циклізовані, щоб утворити -( CH2 )qX(CH2)s-. Також кращими є сполуки формули І, де, якщо Ra або Rb являють собою R9, R9 являє собою (CH2)pC(O)OR6, (CH2)pOC(O)R6 або (CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH. Також кращими є сполуки формули І, де R9 являє собою -(CH2)pN(R6)C(O)OR6', (CH2)pN(R6)C(O)NR6R6', або (CH2)pOC(O)NR6R6' де R6 і R6' незалежно являють собою водень або алкіл, де алкіл, необов'язково заміщений за допомогою -C(O)NR5R5', де R5 і R5' незалежно являють собою водень або алкіл. Крім того, кращі втілення включають сполуки формули І, що мають структуру: 82073 38 39 82073 40 Всі сполуки відповідно до даного винаходу мають, принаймні, один центр асиметрії, що відзначено зірочкою у структурній формулі І. Додаткові центри асиметрії можуть бути присутніми на молекулі залежно від природи різних замісників у молекулі. Кожен такий центр асиметрії призводить до появи двох оптичних ізомерів і незалежно від того, що всі такі оптичні ізомери, як і окремі, чисті або частково чисті оптичні ізомери або їх рацемічні суміші включені в межі області даного винаходу. У випадку центра асиметрії, представленого зірочкою у формулі І, більш активна і, таким чином, краща конфігурація являє собою R, як визначено R/S правилами. Ізомери можуть бути розділені звичайними способами, наприклад, за допомогою хроматографічної або фракційної кристалізації. Детальний опис винаходу Наступні скорочення використані далі: Вос= трет-бутоксикарбоніл CBZ= бензилоксикарбоніл (або карбобензокси) DIBAL= гідрид диізобутилалюмінію DMAP= 4-(диметиламіно)піридин DMF= Ν,Ν-диметилформамід EDAC= гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиіміду ЕtOАс= етилацетат НОВТ= гідроксибензтриазол HPLC= високоефективна рідинна хроматографія LC/MS= високоефективна рідинна хроматографія/мас-спектрометрія MS або Mass Spec= мас-спектрометрія Pd/C= паладій на активованому вугіллі TFA= трифтороцтова кислота YMC= торгова марка YMC Co, Ltd., Kyoto, Japan g= грам(и) h або hr= година(и) min= хвилина(и) ml= мілі літр mg= міліграм(и) mol= моль mmol= мілімоль(і) нМ= нано моляр r.t.= кімнатна температура Et= етил і-Рr= ізопропіл Me= метил Наступні визначення відносяться до термінів, що використовуються протягом усього даного опису, якщо щось інше не зазначено в окремих випадках. Термін "алкіл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, включає як прямий, так і розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 40 атомів вуглецю, переважно від 1 до 20 атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 6 атомів 41 вуглецю, у нормальному ланцюзі, такому як метильний, етильний, пропільний, ізопропільний, бутильний, трет-бутильний, ізобутильний, пентильний, гексильний, ізогексильний, гентильний, 4,4-диметилпентильний, октильний, 2,2,4-триметилпентильний, нонільний, децильний, ундецильний, додецильний, різні розгалужені ланцюги його ізомерів і їм подібні. Крім того, алкільні групи, як визначено в даному винаході, можуть необов'язково бути заміщені за будь-яким доступним атомом вуглецю однією або кількома функціональними групами, як правило, приєднаними до таких ланцюгів як, але без обмеження, алкільний, арильний, алкенільний, алкінільний, гідрокси, арилалкільний, циклоалкільний, циклоалкілалкільний, алкокси, арилалкілокси, алканоїльний, аміно, галоген, тіо, ціано, карбоксильний, карбонільний , аміно, амідо, галогенарильний, CF3, OCF3, арилокси, гетероарильний, циклоалкілалкоксиалкільний, циклогетероалкільний і їм подібні, щоб утворити алкільні групи, такі як трифторметильна, 3гідроксигексильна, 2-карбоксипропільна, 2фторетильна, карбоксиметильна, ціанобутильна і їм подібні. Термін "циклоалкіл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, включає насичені або частково ненасичені (що містять 1 або 2 подвійні зв'язки) циклічні вуглеводневі групи, що містять від 1 до 3 кілець, включаючи моноциклічне алкільне, біциклічне алкільне і трициклічне алкільне, що містять загальну кількість від 3 до 20 атомів вуглецю, що утворюють кільце, переважно від 4 до 10 атомів вуглецю, що утворюють кільце, і які можуть бути сконденсовані з 1 ароматичним кільцем, як описано для арилу, що включають циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, циклогексильну, циклогептильну, циклооктильну, циклодецильну, циклододецильну, циклогексенильну, групу, кожна з яких може бути необов'язково заміщеною за допомогою від 1 до З замісників, як визначено вище для алкілу. Термін "арил", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до моноциклічних і біциклічних ароматичних груп, що містять від 6 до 10 атомів вуглецю в частині кільця (такого як феніл або нафтил), і можуть необов'язково включати від одного до трьох додаткових кілець, сконденсованих з "арилом" (таких як арилильне, циклоалкілільне, гетероарильне або циклогетероалкільне кільця) і можуть бути необов'язково заміщені за будь-яким доступним атомом вуглецю за допомогою 1 або більше груп, обраних з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, алкенілу, трифторметилу, трифторметокси, алкінілу, циклоалкілалкілу, фторенілу, циклогетероалкілу, 82073 42 циклогетероалкілалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, арилокси, арилоксиалкілу, арилалкокси, арилтіо, арилазо, гетероарилалкілу, гетероарилалкенілу, гетероарилгетероарилу, гетероарилокси, гідрокси, нітро, оксо, ціано, аміно, заміщеної аміногрупи, де аміногрупа включає від 1 або 2 замісників (які являють собою алкіл, арил або будь-які інші арильні сполуки, згадані у визначеннях), тіолу, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, арилтіоалкілу, алкоксиарилтіо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфінілу, арилсульфінілалкілу, арилсульфоніламіно або арилсульфонамінокарбонілу, або будь-якого з алкільних замісників, як викладено вище. Термін "арилалкіл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до алкільних груп, як визначено вище, що мають арильний замісник, такий як бензил, фенетил або нафтилпропіл, де зазначені арильна і/або алкільна групи можуть необов'язково бути заміщені, як визначено вище. Термін "алкокси" або "арилокси", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, включає алкільну або арильну групу, як визначено вище, що зв’язується через атом кисню. Термін "алкеніл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до прямого або розгалуженого ланцюга радикалів, що включає від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно від 3 до 12 атомів вуглецю, і більш переважно від 2 до 6 атомів вуглецю в нормальному ланцюзі, що включає один або більше подвійних зв'язків у нормальному ланцюзі, такому як вініл, 2-, 3 пропеніл-бутеніл, 2-бутеніл, 4пентеніл, 3-пентеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 2гептеніл, 3-гептеніл, 4-гептеніл, 3-октеніл, 3ноненіл, 4-деценіл, 3-ундеценіл, 4-додеценіл, 4,8,12-тетрадецатриєніл, і їм подібні, і які можуть бути необов'язково заміщені за допомогою однієї або більше функціональних груп, як визначено вище для алкілу. Термін "алкініл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до прямого або розгалуженого ланцюга радикалів, що включає від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно від 2 до 12 атомів вуглецю і більш переважно від 2 до 8 атомів вуглецю в нормальному ланцюзі, що включає один або більше потрійних зв'язків у нормальному ланцюзі, такому як 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-бутиніл, 4пентиніл, 3-пентиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 2гептиніл, 3-гептиніл, 4-гептиніл, 3-октиніл, 3нонініл, 4-дециніл, 3-ундециніл, 4-додециніл і їм подібні, і які можуть бути необов'язково заміщені за допомогою одного або більше функціональних груп, як визначено вище для алкілу. Термін "алкілен", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до алкілзв’язаних груп, 43 зазначених вище, що мають прості зв'язки для приєднання до інших груп при двох різних атомах вуглецю, і які можуть необов'язково бути заміщені, як визначено вище для "алкілу". Терміни "алкенілен" і "алкінілен", як їх використовують у даному винаході, самі по собі або як частина іншої групи, належать до алкеніл- і алкінілзв’язаних груп, що мають прості зв'язки для приєднання за двома різними атомами вуглецю, і які можуть необов'язково бути заміщені, як визначено вище для "алкілу". Термін "галоген" або "гало", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до хлору, брому, фтору і йоду. Термін "гетероарил", як його використовують у даному винаході належить до 5-, 6-чи 7-членного ароматичного гетероциклічного кільця, що містить один або більше гетероатомів, обраних з азоту, сірки, кисню і/або SO або SO2 групи. Такі кільця можуть бути сконденсовані з іншим циклоалкільним, циклогетероалкільним, арильним або гетероарильним кільцем і, можливо, включають N-оксиди. Необов'язково гетероарильна група може бути заміщена за допомогою однієї або кількох функціональних груп, разом приєднаних до таких ланцюгів, як це описано для алкілу. Термін "гетероцикло", "гетероцикл" або "гетероциклічний", як його використовують у даному винаході, являє собою незаміщену або заміщену стабільну 4-, 5-, 6- або 7-членну моноциклічну кільцеву систему, що може бути насиченою або ненасиченою, і яка складається з атомів вуглецю і з одного до чотирьох гетероатомів, обраних з N, О, S і або SO, або SO2 групи, де гетероатоми азоту і сірки можуть необов'язково бути окислені, а гетероатом азоту може необов'язково бути кватернізований. Гетероциклічне кільце може бути приєднане до будь-якого гетероатому або атому вуглецю, якщо це буде призводити до утворення стійкої структури. Приклади таких гетероциклічних груп включають, але без обмеження, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, оксопіперидиніл і оксадіазоліл. Необов'язково гетероциклічна група може бути заміщена за допомогою однієї або більше функціональних груп, таких як ті, що описані для алкілу. Термін "гетероциклоалкіл" або "гетероарилалкіл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до гетероцикло або гетероарильної групи відповідно, зв'язаної через алкільну групу. Термін "алкоксиалкіл" або "арилоксиалкіл", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до алкокси або арилокси групи відповідно, зв'язаної через алкільну групу. Термін "гетероарилалкокси", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до гетероарильної групи, зв'язаної через алкоксигрупу. 82073 44 Термін "циклоалкілалкоксиалкіл" і "арилалкілоксиалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, належить до циклоалкільної групи й арильної групи відповідно, зв'язаної через алкоксигрупу, які, у свою чергу, зв'язані через алкільну групу. Термін "арилен" або "гетероарилен", як його використовують у даному винаході, сам по собі або як частина іншої групи, належить до алкілен-, алкенілен- або алкінілензв'язаної групи, як визначено вище, де зазначена алкілен-, алкеніленабо алкінілензв'язана група містить арильну (Аr) або гетероарильну (Het) групу у вуглецевому ланцюзі. Приклади включають, але без обмеження, -(СН2)2-Аr-(СН2 )2- або -(СН2)2-Неt(СН2)2-. Термін "карбоніл", як його використовують у даному винаході, належить до -С(О)- або групи, якщо належить до можливого замісника, то до (=O) групи, приєднаної до будь-якого доступного атома вуглецю у функціональній групі або зв'язаній групі, що є заміщеною. Термін "фенокси", як його використовують у даному винаході, належить до фенільного замісника, зв'язаного через атом кисню. Необов'язково частина фенільного кільця феноксигрупи може бути заміщена за допомогою однієї або кількох функціональних груп, таких як описані для арилу. Введення терапевтичного агента за винаходом включає введення терапевтично ефективної кількості агента за винаходом. Термін "терапевтично ефективна кількість", як його використовують у даному винаході, стосується кількості терапевтичного агента для лікування або профілактики стану, що піддається лікуванню шляхом введення композиції за винаходом. Зазначена кількість являє собою кількість, достатню, щоб показати терапевтичний або профілактичний ефект, який проявляється, або поліпшуючий ефект. Ефект може включати, наприклад, лікування або профілактику станів, занесених до переліку у даному винаході. Точна ефективна кількість для суб'єкта буде залежати від розміру суб'єкта і його здоров'я, природи і серйозності стану, що вимагає лікування, рекомендації лікуючого лікаря і терапії або комбінації терапії, обраної для введення. Таким чином, не потрібно заздалегідь визначати точну ефективну кількість. Будь-яка сполука, що може бути перетворена in vivo, щоб забезпечити біоактивний агент (тобто, сполука формули І) являє собою проліки в межах сутності винаходу. Термін "пролікарські складні ефіри", як його використовують в даному винаході, включає складні ефіри і карбонати, що утворюються шляхом взаємодії одного або більше гідроксилів сполук формули І з алкіл-, алкокси- або арилзаміщеними агентами ацилювання, відповідно до методик, відомих пересічному фахівцю, щоб одержати ацетати, півалати, метилкарбонати, бензоати і т.п. 45 Різні форми проліків добре відомі фахівцю середньої кваліфікації в даній області, і вони описані в: [a) The Practice Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996); b) Design Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); and c) A Textbook Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - r91 (Harwood Academic Publishers, 1991)]. Всі стереоізомери заявлених сполук розглянуті або в суміші, або в чистій, або, в основному, чистій формі. Сполуки можуть мати центри асиметрії по кожному з атомів вуглецю, включаючи будь-який з R замісників. Отже, сполуки формули І можуть існувати в енантіомерному або діастереомерному вигляді або в їхніх сумішах. Процеси одержання можуть використовувати рацемати, енантіомери або діастереомери як вихідні продукти. Коли діастереомеричні або енантіомеричні продукти отримані, вони можуть бути розділені шляхом використання звичайних методик, наприклад, хроматографічних способів або фракційної кристалізації. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І винаходу включають солі лужних металів, таких як літій, натрій або калій, солі лужноземельних металів, таких як кальцій або магній, а також як цинк або алюміній і інші катіони, такі як амоній, холін, діетаноламін, етилендіамін, трет-бутиламін, трет-октиламін, дегідроабієтиламін, а також фармацевтично прийнятні аніони, такі як хлорид, бромід, йодид, тартрат, ацетат, метансульфонат, малеат, сукцинат, глутарат, стеарат і солі амінокислот, що зустрічаються в природі, таких як аргінін, лізин, аланін і т.п., і їх пролікарських складних ефірів. Загальні схеми синтезу Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані у відповідності з наступними загальними реакційними схемами синтезу, так само як за зв'язаними методиками з рівня техніки, що можуть бути використані середнім фахівцем у даній області. Застосовувані типові реагенти, методики й умови для цих реакцій, використовуються надалі й у робочих прикладах. Вихідні матеріали є комерційно доступними або можуть бути легко отримані фахівцем середньої кваліфікації в даній області, використовуючи відомі методики. Якщо інше не визначено, різні замісники сполук визначені в такий же спосіб, як формула І. High Speed Analoging (HSA) може бути використана для одержання сполук, наприклад тих, де проміжні сполуки мають аміногрупу або активовану ароматичну групу, таку як галоїдована Q1 і Q2. Схема I Схема І описує загальну послідовність синтезу сполук формули І. У процесі одержання сполук формули І можуть бути використані одна або більше захисних груп, умови реакції для встановлення захисту і зняття захисту можуть бути знайдені в ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons tic, 1991] або 82073 46 інші способи, що звичайно використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполуки формули І можуть бути отримані зі сполуки формули II і аміну XXXII, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенол або 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, діоксан, тетрагідрофуран, Ν,Νдиметилформамід, ацетонітрил або хлористий метилен. Якщо R3 і/або R4 являють собою захисну групу для аміногрупи, таку як Вос-, CBZ або Тритил, вони будуть підлягати зняттю захисту, щоб одержати кінцеві продукти. Умови реакції для зняття захисту можуть бути знайдені в ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991], або інші способи, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука XXXII може бути отримана шляхом зняття захисту зі сполуки IV, де PG являє собою відповідну амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ або Тритил, і т.д. Прикладами реагентів, придатних для зняття захисту для Вос- є хлористий водень у діоксані, TFA у дихлорметані, і т.д.; прикладом зняття захисту для CBZ є каталітичне гідрування, прикладом реагенту для зняття захисту для Тритилу є хлористий водень в ацетоні або тетрагідрофурані. Сполука XXXIII може бути отримана зі сполуки XXXIV. Коли являє собою гідроксильну групу в сполуці XXXIV, вона може бути перетворена в азидну групу, з наступним відновленням, що призводить до утворення аміногрупи в сполуці XXXIII. [наприклад, див. Lautens et al., J. Org. Chem. (1997) 62, 5246-5247]. Коли являє собою карбонільну групу, вона може бути відновлена до гідроксильної групи, потім перетворена в аміногрупу в сполуці XXXIII. Альтернативно, вона може бути перетворена в О 47 метилоксим, з наступним відновленням, що призводить до утворення аміногрупи в сполуці XXXIII. Відновлення О-метилоксиму до аміну може бути виконане за допомогою борантетрагідрофуранового комплексу або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука XXXIV може бути отримана в результаті реакції сполуки XXXVI і сполуки XXXV. Сполуки XXXV (Y= Н, SPh, СІ, NMe(OMe)] можуть бути отримані звичайним способом, відомим пересічному фахівцю в даній області. Сполуки XXXVI (М=Li, MgBr, MgCI, ZnBr, Zn) є металоорганічними проміжними сполуками, що можуть бути отримані з відповідного попередника (X= В, І, СІ) або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Органічні цинкові реагенти можуть бути отримані шляхом обробки арилброміду або арилйодиду за допомогою металевого цинку Rieke®, як описано в [J. Org. Chem. (1991), 56, 1445 або Tetrahedron (1997), 53, 1925]. Альтернативно, вони можуть також бути отримані шляхом обробки арилброміду або арилйодиду за допомогою n-BuLi або трет-BuLi, потім шляхом додавання броміду цинку або йодиду цинку. Сполуки формули la можуть бути отримані через аміноліз сполуки формули II, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти й амін III в інертному розчиннику. Типові активовані агенти карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу, або 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, включаючи тетрагідрофуран і діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил або хлористий метилен. Якщо R3 і/або R4 являють собою амінозахисну групу, таку як Вос, CBZ, її будуть видаляти, щоб одержати кінцеві продукти. Зняття захисту здійснюють звичайним способом, відомим пересічному фахівцю в даній області, як описано нижче. Сполука III може бути отримана шляхом зняття захисту зі сполуки IV, де G являє собою відповідну амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ, і т.д., використовуючи звичайну методику, відому пересічному фахівцю в даній області. Прикладами 82073 48 реагентів для зняття захисту для Вос-групи є хлористий водень у діоксані, TFA, і т.д.; прикладами зняття захисту для CBZ є каталітичне гідрування. Сполука IV може бути отримана зі сполуки V через процес дегідратування. Приклади агентів дегідратування включають РОСЬ, SOCI 2, HCI, НОАс і реакцію за Мітсунобу. Сполука V може бути отримана зі сполуки VII через аміноліз, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти й амін VI в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу, або 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, включаючи тетрагідрофуран і діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил або хлористий метилен. Хоча сполука VI має два Rb замісники на піридиновому кільці, схеми не обмежуються однієї Rb групою, ні випадком, коли Rb група є необхідною. Таким чином, присутність Rb замісників на Схемі На і наступних схемах нижче показує, що одна або більше Rb груп можуть необов'язково бути приєднані за будь-яким доступним положенням приєднання на кільці, з яким Rb група зв'язана. Тому, навіть враховуючи, що Схема Па і наступні схеми можуть являти конкретне втілення, необхідно розуміти, що різні інші модифікації, такі як заміна однієї або більше Rb груп або інших модифікації, відомі пересічному фахівцю в даній області, можуть бути використані в межах загальних схем синтезу в даному винаході. Альтернативно, сполука V може бути отримана шляхом конденсації IX і VIII (де X являє собою групу, що відходить, таку як галоген) в інертному розчиннику при підвищених температурах. Приклади інертних розчинників включають ДМФА, ТГФ, діоксан, ацетонітрил, піридин, в інертному спирті, такому як етанол. Температура може знаходитися в інтервалі від 40 до 150°С. Сполука IX може бути отримана шляхом гідразинолізу X за допомогою методик, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. 49 Альтернативно, сполука IV може бути отримана шляхом гідразинолізу сполуки XI в інертному розчиннику при підвищеній температурі. Типові інертні розчинники включають гідразин, НОАс, ТГФ, діоксан, піридин в інертному спирті, такому як етанол. Типові температури можуть знаходитися в інтервалі від 40 до 150°С. Сполука XI може бути отримана шляхом конденсації XII і VII за допомогою відповідної активованої похідної карбонової кислоти в інертному розчиннику. Типові активовані агенти карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу або 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід. Типові інертні розчинники включають ефіри, включаючи тетрагідрофуран і діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил або хлористий метилен. 82073 50 вона буде зніматися, щоб одержати кінцеві продукти. Зняття захисту здійснюють звичайним способом, відомим пересічному фахівцю в даній області, як описано нижче. Сполука XIV може бути отримана шляхом зняття захисту зі сполуки XV, де PG являє собою відповідну амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ, і т.д., використовуючи звичайну методику, відому пересічному фахівцю в даній області. Прикладами реагентів зняття захисту для Вос-групи є хлористий водень у діоксані, TFA, і т.д.; приклад зняття захисту для CBZ полягає в каталітичному гідруванні. Сполука XVI може бути отримана зі сполуки X через дегідратування в протонних і апротонних розчинниках. Умови дегідратування можуть бути представлені шляхом використання протонного розчинника поряд з використанням комбінацій з дегідратуючими агентами, включаючи HOAc, PPTS або шляхом використання реакції за Мітсунобу в інертних розчинниках. Сполука XVI може бути отримана конденсацією сполук IX і сполуки XVII в інертному розчиннику. coupling= конденсація, cyclization= циклізація, peptide coupling= пептидна конденсація, deprotected= зняття захисту Схема ІIIа описує загальну послідовність синтезу сполук формули XIII (де Ε може бути СН2, CRaRb, NRa, О, S, SO2, SO, CO, C(O)O, C(O)NRa, i m, i n незалежно можуть бути цілим числом від 0 до 6, за умови, що m і n разом утворюють 5-12членну кільцеву структуру. Сполуки формули XIII можуть бути отримані через аміноліз сполуки формули II, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти й амін XIV в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу, або 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, включаючи тетрагідрофуран і діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил, або хлористий метилен. Якщо R3 і/або R4 являють собою амінозахисну групу, таку як Вос-, або CBZ, coupling= конденсація, cyclization= циклізація, peptide coupling= пептидна конденсація, deprotected= зняття захисту Схеми IVa - IVc можуть бути виконані, використовуючи аналогічні загальні методики, як описано для Схеми ІІІа, де проміжні сполуки XVIIIa, XVIIIb і XVIIIc використовують замість проміжної сполуки XVIII, m і n незалежно можуть бути цілим числом від 0 до 5, за умови, що m і n разом утворюють 6-12-членну кільцеву структуру. 51 coupling= конденсація, cyclization= циклізація, peptide coupling= пептидна конденсація, deprotected= зняття захисту coupling= конденсація, cyclization= циклізація, peptide coupling= пептидна конденсація, deprotected= зняття захисту 82073 52 Сполуки формули XIX можуть бути отримані зі сполуки формули II і аміну XX, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу або 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, діоксан, тетрагідрофуран, Ν,Νдиметилформамід, ацетонітрил або хлористий метилен. Якщо R5 і/або R4 являють собою амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ або Тритил, вона буде зніматися, щоб одержати кінцеві продукти. Умови реакції по зняттю захисту можуть бути знайдені в ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991], або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука XX може бути отримана шляхом зняття захисту зі сполуки XXI, де PG являє собою відповідну амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ або Тритил, і так далі. Умови реакції по зняттю захисту можуть бути знайдені в ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc. 1991], або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Приклади реагентів зняття захисту для Вос-групи включають хлористий водень у діоксані, TFA у дихлорметані, і т.д.; приклад зняття захисту для CBZ полягає в каталітичному гідруванні, приклади реагентів зняття захисту для Тритил включають хлористий водень у ацетоні або тетрагідрофуран. Сполука XXI може бути отримана зі сполуки XXII (X=СІ або F). Сполука XXII спочатку взаємодіє з гідроксиламіном, що дає проміжний оксим, з наступною циклізацією в основних умовах або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука XXII може бути отримана зі сполуки XXIII шляхом обробки відповідними органічними цинковими реагентами в інертному розчиннику, такому як ефіри, тетрагідрофуран або толуол. Органічні цинкові реагенти можуть бути отримані шляхом обробки арилброміду або арилйодиду ІЧіеке®металевим цинком, як описано в [J. Огд. 53 Chem. (1991), 56, 1445 або Tetrahedron (1997), 53, 1925]. Альтернативно, вони можуть також бути отримані шляхом обробки арилброміду або арилйодиду n-BuLi або трет-BuLi, з наступним додаванням броміду цинку або йодиду цинку. Сполуки XXIII можуть бути отримані зі сполуки формули VII і меркаптосполук, таких як тіофенол, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу, або 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, діоксан, тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід, ацетонітрил або хлористий метилен. Сполука XXIV може бути отримана зі сполуки формули II і аміну XX, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дициклогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу, або 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, діоксан, тетрагідрофуран, Ν,Νдиметилформамід, ацетонітрил, або хлористий метилен. Якщо R3 і/або R4 являють собою амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ або Тритил, вона буде зніматися, щоб одержати кінцеві продукти. Умови реакції по зняттю захисту можуть бути знайдені в ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991], або іншими відомими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука XX може бути отримана шляхом зняття захисту зі сполуки XXI, де PG являє собою відповідну амінозахисну групу, таку як Вос-, CBZ 82073 54 або Тритил, і т.д. Умови реакції по зняттю захисту можуть бути знайденів ["Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991], або іншими відомими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Прикладами реагентів для зняття захисту для Вос-групи є хлористий водень у діоксані, TFA у дихлорметані, і т.д.; приклад зняття захисту для CBZ полягає у каталітичному гідруванні, приклади реагентів для зняття захисту для Тритилу включають хлористий водень в ацетоні або тетрагідрофуран. Сполука XXI може бути отримана зі сполуки XXII (X=СІ або F). Сполука XXII спочатку взаємодіє з гідроксил аміном, що призводить до утворення проміжного оксиму, з наступною циклізацією в основних умовах або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука XXII може бути отримана шляхом відновлення азидосполуки XXV, потім з наступним захистом отриманого проміжного аміну за допомогою амінозахисних груп, таких як Вос, CBz або Тритил, і так далі. Приклади реакції відновлення включають гідрування або використання трифенілфосфіну у водному тетрагідрофурані. Умови реакції для встановлення захисту отриманого проміжного аміну можуть бути знайдені в "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene et al., John Wiley and Sons Inc, 1991, або іншими способами, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполуки XXV можуть бути отримані зі сполуки формули XXVI послідовно в два етапи або іншими способами, відомими пересічному фахівцю в даній області. Обробка сполуки XXVI бромом призводить до утворення проміжного αбромкетону, який потім обробляють іоном азиду, таким як азид натрію. Сполуки XXVI можуть бути отримані зі сполуки формули XXVII за допомогою органічного металевого реагенту ХХІХа або ХХІХЬ. Сполука XXVE може бути отримана з кислоти XXVIII і гідрохлориду Ν,Ο-диметиламіну, використовуючи відповідну активовану похідну карбонової кислоти і основу в інертному розчиннику. Приклади активованих похідних карбонової кислоти включають ізобутилхлорформіат, карбонілдиімідазол, дицикпогексилкарбодиімід, трифторацетат пентофторфенолу, або 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодиімід. Приклади інертних розчинників включають ефіри, діоксан, тетрагідрофуран, Ν,Νдиметилформамід, ацетонітрил, або хлористий метилен. Альтернативно, кислота XXVIII може бути перетворена у відповідний хлорангідрид, використовуючи оксалілхлорид, тіонілхлорид або іншими способами, відомими пересічному фахівцю в даній області. Отриманий хлорангідрид може потім взаємодіяти з гідрохлоридом Ν,Οдиметиламіну в присутності основи, такої як триметиламін в інертному розчиннику. Сполука ХХІХа у більшості випадків відома як реагент Грігнарда, і може бути отримана за допомогою відомих способів, що 55 використовуються пересічним фахівцем у даній області. Сполука ХХІХЬ може бути отримана шляхом обробки сполуки XXXb MeLi або п-BuLi або за допомогою відомих способів, що використовуються пересічним фахівцем у даній області. Застосування і комбінації Застосування Сполуки формули І, що вивільняють гормон росту, можуть бути введені тваринам, включаючи людину, щоб вивільнити гормон росту in vivo. Наприклад, сполуки можуть бути введені промислово важливим тваринам, таким як свині, велика рогата худоба, вівці тощо, для того щоб прискорити і збільшити швидкість і ступінь їхнього росту, і тим самим, збільшити вироблення молока у таких тварин. Даний винахід містить у межах його області фармацевтичні композиції, що включають як активний компонент, принаймні, одну із сполук формули І у комбінації з фармацевтичним носієм або розріджувачем. Необов'язково активний компонент фармацевтичних композицій може містити агент, що стимулює ріст на додаток, принаймні, до однієї з сполук формули І, або іншу композицію, що має іншу активність, наприклад, антибіотик або інший фармацевтично активний продукт. Агенти, що стимулюють ріст, включають, але без обмеження, TRH, діетилстилбестерол, теофілін, енкефаліни, Ε-ряд простагландинів, сполуки, розкриті в [U.S. З 239 345], наприклад, зеранол і сполуки, розкриті в [U.S. 4 036 979], наприклад, сулбенокс або пептиди, розкриті в [U.S. 4 411 890]. Крім того, використовують описані сполуки формули І за винаходом, що знаходяться в комбінації з іншими стимуляторами секреції гормону росту, такими як GHRP-6, GHRP-1, як описано в [U.S. 4 411 890; і публікаціях WO 89/07110, WO 89/07111 і В-НТ920] або фактором вивільнення гормону росту і його аналогів або гормону росту і його аналогів, або соматомединами, включаючи IGF-1 і IGF-2. Крім того, використовують описані сполуки формули І за винаходом, що знаходяться в комбінації з гормоном паращитовидної залози або бісфосфонатами, такими як МК-217 (алендронат) при лікуванні остеопорозу. Крім того, використовують розкриті сполуки формули І за винаходом, що знаходяться в комбінації з естрогеном, тестостероном, селективним модулятором естрогенового рецептора, таким як тамоксифен або ралоксифен, або селективним модулятором андрогенового рецептора, таким як розкритий у [Edwards, J. P. et al., Bio. Med. Chem. Let, 9,1003-1008 (1999) і Hamann, L G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)], для лікування різних типів метаболічного синдрому, підтримки м'язової сили й активності у людей похилого віку, усунення або профілактики крихкості кісток у людей літнього віку, стимулювання і збільшення м'язової маси і м'язової сили, ослаблення катаболічної реакції білка після складної операції або травми; 82073 56 крайнього виснаження і білкової втрати, внаслідок хронічної хвороби, такої як рак або СНІД; поліпшення рухливості м'язів і підтримки товщини шкірного покриву. Подальше використання сполук даного винаходу здійснюється в комбінації з агоністами рецептора прогестину ("PRA"). Як добре відомо пересічному фахівцю в даній області, відомі й можливі способи використання гормону росту різноманітні і численні. Таким чином, введення сполук згідно із даним винаходом з метою стимулювання вивільнення ендогенного гормону росту може мати ті ж самі ефекти або застосування, як і введення безпосередньо гормону росту. Фахівцю середньої кваліфікації в даній області відомо, що сучасні і можливі способи використання гормону росту різноманітні і численні. Таким чином, сполуки формули І можуть бути введені з метою стимулювання вивільнення ендогенного гормону росту і, таким чином, мали б аналогічний ефект або застосування, як і введення безпосередньо гормону росту. Сполуки формули І корисні для стимулювання вивільнення гормону росту (наприклад, у людей похилого віку); підтримки м'язової сили й активності (наприклад, у людей похилого віку); усунення або профілактики крихкості кісток або вікового функціонального відхилення в людей похилого віку ("ARFD"); профілактики катаболічних побічних ефектів глюкокортикоїдів; профілактики і лікування остеопорозу; лікування хронічного синдрому втоми (CFS); лікування гострого синдрому втоми і втрати м'язової сили після хірургічної операції; стимулювання імунної системи, включаючи поліпшення імунної реакції до щеплення; прискорення репарації перелому кісток (прискорене відновлення перелому стегна у пацієнтів); прискорення відновлення при складних переломах, наприклад, при дисковому остеогенезі, підтримки сенсорної функції (наприклад, слух, зір, дотик і смак); лікування ускладнень вторинного перелому; лікування уповільнення росту; лікування уповільнення росту, отриманого через ниркову недостатність або імпотенцію; лікування кардіоміопатії; лікування виснаження, пов'язаного з хронічною хворобою печінки; лікування тромбоцитопенії; лікування уповільнення росту у зв'язку з хворобою Крона; лікування синдрому короткого кишківника; лікування синдрому подразливого кишківника; лікування запальної хвороби кишківника; лікування хвороби Крона і виразкових колітів; лікування виснаження, пов'язаного з хронічним обструктивним захворюванням легень (COPD); лікування ускладнень, пов'язаних із трансплантацією; лікування фізіологічно невисокого зросту, включаючи дефіцит гормону росту у дітей невисокого зросту, пов'язаного з хронічною хворобою; лікування ожиріння й уповільнення росту, пов'язаного з ожирінням; лікування анорексії (наприклад, пов'язаної з кахексією або старінням); лікування уповільнення росту, зв'язаного із синдромом Прадера-Віллі і синдромом Тернера; збільшення швидкості росту 57 в пацієнта, що має частковий нечутливий синдром гормону росту; прискорення відновлення і зменшення термінів госпіталізації у пацієнтів з опіками; лікування затримки внутрішньоутробного розвитку, кісткової дисплазії, гіперкортизолізму і синдрому Кушинга; індукування пульсуючого вивільнення гормону росту; заміни гормону росту в пацієнтів, що пережили стрес; лікування остеохондродисплазії; лікування синдрому Нунана; лікування шизофренії; лікування депресії; поліпшення когнітивної функції (наприклад, лікування слабоумства; лікування хвороби Альцгеймера; лікування повільного загоєння ран і психосоціальної депривації; лікування катаболізму в зв'язку з легеневою дисфункцією і залежністю від апарату штучного дихання; лікування серцевої дисфункції (наприклад, пов'язаної з пороком клапанів, утворенням інфаркту міокарда, серцевою гіпертрофією або застійною серцевою недостатністю); зниження кров'яного тиску; захисту проти дисфункції шлуночків або профілактики випадків реперфузії; лікування дорослих пацієнтів із хронічним діалізом; усунення або уповільнення катаболічного стану старіння; ослаблення або усунення катаболічної реакції білка після травми (наприклад, усунення катаболічного стану, пов'язаного зі складною операцією, застійною серцевою недостатністю, серцевою міопатією, опіками, раком, COPD і т.д.); зменшення кахексії і білкової втрати внаслідок хронічної хвороби, такої як рак або СНІД; лікування гіперінсулінемії, включаючи гіперплазію панкреатичних острівців; стимулювання лікування для індукції овуляції; стимулювання тимусного розвитку і профілактики вікового зниження тимусної функції; лікування імуносупресивних пацієнтів; лікування саркопенм; лікування виснаження, зв'язаного зі СНІДом; лікування виснаження, зв'язаного з розсіяним склерозом або іншими нейродегенеративними порушеннями; відновлення міцності м'язів, рухливості, товщини шкірного покриву; росту волосся/нігтів; лікування метаболічного гомеостазу і ниркового гомеостазу (наприклад, у слабких людей похилого віку); стимулювання остеопластики, реконструкції кісток і росту хрящової тканини; регулювання споживання продуктів харчування; стимулювання імунної системи у тварин і лікування порушень старіння у тварин; стимулювання росту у домашньої худоби; стимулювання росту вовни у овець; збільшення вироблення молока у домашньої худоби; лікування резистентності до інсуліну, включаючи NIDDM, у ссавців (наприклад, у людей); лікування резистентності до інсуліну в серці; відновлення якості сну і корекція спорідненого гіпосоматотропізму старіння, у результаті значного збільшення тривалості REM (швидкого сну) і зменшення часу очікування REM; лікування гіпотермії; лікування крихкості, такої як крихкість, що зв'язана зі старінням; лікування застійної серцевої недостатності; лікування переломів стегна; лікування імунного дефіциту у індивідуумів зі зниженим клітинним співвідношенням Т4/Т8; лікування ліподистрофії (наприклад, у пацієнтів із ВІЛ або СНІД терапією, 82073 58 такою як інгібітори протеази); лікування атрофії м'язів (наприклад, внаслідок фізичної неактивності, постільного режиму або в умовах зниження навантаження); лікування скелетном'язових ушкоджень (наприклад, у людей похилого віку); збільшення активності протеїнкінази В (РКВ); повного відновлення функції легень; лікування порушень сну; і лікування катаболічного стану тривалості критичного захворювання. Термін лікування також включає профілактичне лікування. Крім того, умови, хвороби і розлади всі разом, що згадані як "Синдром X" або Метаболічний Синдром, докладно описаний у [Johannsson J. Clin, Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)], для лікування яких можуть бути використані сполуки за винаходом. Комбінації Заявлені сполуки можуть бути застосовані окремо або в комбінації один з одним і/або іншими стимуляторами секреції гормону росту або іншими прийнятними терапевтичними агентами, придатними для лікування зазначених вище захворювань, включаючи: протидіабетичні агенти; протиостеопорозні агенти; агенти проти ожиріння; протизапальні агенти; заспокійливі агенти; антидепресанти; гіпотензивні агенти; протитромбоцитні агенти; протитромбічні і тромболітичні агенти; серцеві глікозиди; агенти, що знижують рівень холестерину/ліпіду; антагоністи мінералокортикоїдного рецептора; інгібітори фосфодиестерази; інгібітори білка тирозинкінази; тироїдні міметики (включаючи антагоністи тироїдного рецептора); анаболічні агенти; лікарські засоби проти ВІЛ або СНІДу; лікарські засоби для лікування хвороби Альцгеймера й інших когнітивних розладів; лікарські засоби для лікування порушень сну; протипроліферативні агенти; протипухлинні агенти; і/або противиразкові і шлунковостравохідні агенти проти хвороби рефлюкса. Приклади придатних протидіабетичних агентів для використання в комбінації з заявленими сполуками включають бігуаніди (наприклад, метформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбоз), інсуліни (включаючи стимулятори секреції інсуліну або сенсибілізуючі агенти інсуліну), меглітиніди (наприклад, репаглінід), сульфонілсечовину (наприклад, глімепірид, глібурид і гліпізид), комбінації бігуанід/глібуриду (наприклад, тюковане), тіозолідиндіони (наприклад, троглітазон, розіглітазон і піоглітазон), PPAR-альфа агоністи, PPAR-гама агоністи, PPAR альфа/гама подвійні агоністи, SGLT2 інгібітори, інгібітори білка, що зв'язують жирні кислоти (а2), такі як розкриті в [U.S. 09/519,079, поданої 6 березня 2000 (реєстр повіреного LA27)], глюкагонподібний пептид 1 (GLP-I) і інгібітори дипептидилпептидази IV (DP4). Приклади придатних протиостеопорозних агентів для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають алендронат, ризедронат, ралоксифен, кальцитонін, нестероїдні агоністи рецептора прогестину, агоністи RANK ліганду, антагоністи кальційчутливого рецептора, 59 інгібітори TRAP, селективні модулятори рецептора естрогену (SERM), естроген і інгібітори АР-1; Приклади придатних агентів проти ожиріння для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають а2 інгібітори, такі як розкриті в [U.S. 09/519,079, поданої 6 березня 2000 (реєстр повіреного LA27)], PPAR-гама антагоністи, PPARдельта агоністи й орлістат. Приклади придатних протизапальних агентів для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають преднізон, дексаметазон, енбрел, інгібітори циклооксигенази (тобто, СОХ-1 і/або СОХ 2 інгібітори, такі як NSAID, аспірин, індометацин, ібупрофен, піроксикам, напроксен, целебрекс, віокс), CTLA4-lg агоністи/антагоністи, антагоністи CD40 ліганду, антагоністи інтегрину, антагоністи альфа4 бета7 інтегрину, інгібітори неспецифічної адгезії клітин, антагоністи гама інтерферону, ІСАМ-І, антагоністи фактора некрозу пухлини (TNF) (наприклад, інфліксимаб, OR1384), інгібітори синтезу простагландину, будезонід, кпофазимін, CNI-1493, CD4 антагоністи (наприклад, приліксимаб), інгібітори р38, активізовані мітогеном протеїнкінази, інгібітори протеїнтирозинкінази (РТК), IKK інгібітори і лікарські засоби для лікування синдрому подразливого кишківника (наприклад, зелмак і деблокатори Максі-K, такі як розкриті в [U.S. 6184 231 В1]). Приклади придатних заспокійливих агентів для використання в комбінації з сполуками даного винаходу, включають діазепам, лоразепам, буспірон, оксазепам, і памоат гідроксизину. Приклади придатних антидепресантів для використання в комбінації зі сполуками даного винаходу, включають циталопрам, флуоксетин, нефазодон, серталін і пароксетин. Приклади придатних гіпотензивних агентів для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають бета адренергічні блокатори, блокатори кальцієвого каналу (L-типу і Т-типу; наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін і мібефрадил), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, трикринафен етакринової кислоти, хлорталідон, фуросемід, музолімін, буметанід, тріамтренен, амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, АСЕ інгібітори (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хінаприл, раміприл, лізиноприл), антагоністи АТ-1 рецептора (наприклад, лозартан, ірбезартан, валзартан), антагоністи ЕТ рецептора (наприклад, ситаксзентан, атрзентан і сполуки, розкриті в [U.S. 5 612 359 і 6,043,265]), подвійний ЕТ/АII антагоніст (наприклад, сполуки, розкриті в [U.S. 00/01389]), нейтральні інгібітори ендопептидази (NEP), інгібітори вазопептидази (подвійні NEP-ACE інгібітори) (наприклад, омапатрилат і гемопатрилат) і нітрати. Приклади придатних протитромбоцитних агентів для використання в комбінації з сполукими даного винаходу включають GPIIb/llla блокатори 82073 60 (наприклад, абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан), P2Y12 антагоністи (наприклад, клопідогрель, тиклопідин, CS-747), антагоністи рецептора тромбоксану (наприклад, іфетробан), аспірин, і PDE-III інгібітори (наприклад, дипіридамол) з або без аспірину. Приклади придатних серцевих глікозидов для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають дигіталіс і убаїн. Приклади придатних агентів, що знижують рівень холестерину/ліпіду для використання в комбінації з сполуками даного винаходу, включають інгібітори HMG-Co редуктази (наприклад, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, NK-104 (а.k.а. ітавастатин, або нісвастатин або нісбастатин) і ZD4522 (а.k.а. росувастатин або атавастатин або візастатин)), інгібітори скваленової синтази, фібрати, секвестранти жовчної кислоти, АСАТ інгібітори, МІР інгібітори, інгібітори ліпооксигенази, інгібітори абсорбції холестерину і білкові інгібітори переносу ефіру холестерину [наприклад, СР529414]. Приклади придатних антагоністів рецептора мінералокортикоїду для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають спіронолактон і еплеринон. Приклади придатних інгібіторів фосфодіестерази для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають PDEIII інгібітори, такі як цилостазол і PDEV інгібітори, такі як силденафіл. Приклади придатних тироїдних міметиків для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають тиротропін, політироїд, КВ130015 і дронедарон. Приклади придатних анаболічних агентів для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають тестостерон і SARM. Приклади придатних лікарських засобів проти ВІЛ або СНІДу для використання в комбінації з сполуками даного винаходу включають сульфат індинавіру, сакуінавір, мезилат сакуінавіру, ампренавір, ритонавір, лопінавір, комбінації ритонавіру/лопінавіру, ламівудин, зидовудин, комбінації ламівудину/зидовудину, залситабін, диданозин, ставудин і ацетат мегестролу. Приклади придатних лікарських засобів для лікування хвороби Альцгеймера і когнітивних розладів для використання в комбінації зі сполуками даного винаходу включають донепезил, такрин, ревастигмін, 5НТ6, інгібітори гама секретази, інгібітори бета секретази, блокатори SK каналу, блокатори Максі-K і KCNQ. Приклади придатних лікарських засобів для лікування порушень сну для використання в комбінації зі сполуками даного винаходу включають аналоги мелатоніну, антагоністи рецептора мелатоніну, ML1B агоністи й антагоністи GABA/NMDA рецептора. Приклади придатних антипроліферативних агентів для використання в комбінації зі сполуками даного винаходу включають циклоспорин А, таксол, FK 506 і адріаміцин.