Гетероциклічні сполуки, які інгібують адгезію лейкоциту, опосередкованого a4 інтегрином

1. Сполука формули (І): 2 3 76339 4 та її фармацевтично прийнятні солі. ваним VLA-4. 4. Сполука за п.1, де R1 і R3 разом з атомом азоту, 11. Спосіб за п.9, де захворювання є запальним з яким вони зв'язані, утворюють азетидинільну, захворюванням. піролідинільну або піперидинільну групу. 12. Сполука формули (IV): R 5. Сполука за будь-яким із пп.1, 2 або 3, де R2 явN O R ляє собою СН3. O 6. Сполука за п.3, де Х являє собою F або Сl і n N дорівнює 0. N N 7. Сполука за п.1, вибрана з групи, що складається OH із: N H (X) N O N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4S R O O хлорфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4, (IV) іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; де кожен Х означає незалежно фтор, хлор або N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4бром; фторфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4р є цілим числом від 0 до 3; іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4утворюють азетидиніл, піролідиніл, піроліл, 2,5фторфенілсульфоніл)-N''-метиламіно]піримідин-4дигідропірол-1-іл, піперидиніл або 1,2,3,6іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; тетрагідропіридин-1-іл; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4R2 є нижчим алкінілом; хлорфенілсульфоніл)-N''-метиламіно]піримідин-4та її фармацевтично прийнятні солі. іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; 13. Сполука формули (V): N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4R фторфенілсульфоніл)-N''-метиламіно]піримідин-4N O R іл)-4'-(піперидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; O N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4N фторфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4N N іл)-4'-(піперидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; OH N N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4H N O фторфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4S R (X) O O іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; , (V) N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4де кожен Х є незалежно вибраним із групи, що фторфенілсульфоніл)-N''-метиламіно]піримідин-4складається з фтору і хлору; іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; m є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N"-(4R2 є нижчим алкінілом; xлopфeнiлcyльфoнiл)-N''-метиламіно]піримідин-4R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; утворюють азетидинільну, піролідинільну або піN-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4перидинільну групу; хлорфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4та її фармацевтично прийнятні солі. іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; 14. Сполука формули (VI): N-(2-[N',N'-дieтилaмiнo]-5-[N''-(2,4R дифтopфeнiлcyльфoнiл)-N''-метиламіно]піримідинN O R 4-іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-LO фенілаланіну; N N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(2,4N N дифторфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4X OH N іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; H N O N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(2,4S R (X) O O дифтopфeнiлcyльфoнiл)-N''-метиламіно]піримідин, (VI) 4-іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-Lде кожен Х означає незалежно фтор або хлор; фенілаланіну; n дорівнює нулю або одиниці; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(2,4R2 є нижчим алкінілом; дифторфенілсульфоніл)-N''-етиламіно]піримідин-4R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; утворюють азетидинільну, піролідинільну або піта її фармацевтично прийнятні солі. перидинільну групу; 8. Фармацевтична композиція, що містить фармата її фармацевтично прийнятні солі. цевтично прийнятний носій і терапевтично ефек15. Сполука за п.12, де R1 і R3 разом з атомом азотивну кількість сполуки, вказаної в будь-якому із ту, з яким вони зв'язані, утворюють азетидинільну, пп.1-4, 6 або 7. піролідинільну або піперидинільну групу. 9. Спосіб лікування у пацієнта захворювання, опо16. Сполука за будь-яким із пп.12, 13 або 14, де R2 середкованого 4 інтегринами, при якому застоє пропаргілом. совують фармацевтичну композицію, що містить 17. Сполука за п.15, де Х являє собою F або Сl і n фармацевтично прийнятний носій і терапевтично дорівнює 0. ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому 18. Сполука за п.12, вибрана з групи, що складаіз пп.1-4, 6 або 7. ється із: 10. Спосіб за п.9, де захворювання є опосередко1 3 P 2 1 3 2 m 1 3 2 n 5 N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4фторфенілсульфоніл)-N''пропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(2,4дифторфенілсульфоніл)-N''пропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(2,4дифторфенілсульфоніл)-N''пропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(азетидин-1ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4фторфенілсульфоніл)-N''пропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(азетидин-1ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; N-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N''-(4хлорфенілсульфоніл)-N''пропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1 Даний винахід стосується сполук, які інгібують адгезію лейкоцитів і, зокрема, адгезію лейкоцитів, опосередковану а4 інтегринами, де а4 інтегрин є переважно VLA-4. Посилання Наступні публікації, патенти і патентні заявки наводяться у даній заявці у вигляді надрядкових номерів посилання: 1 Hemler and Takada, European Patent Application Publication No.330,506, опублікована 30 серпня 1989p. 2 Elices, et al., Cell, 60:577-584 (1990) 3 Springer, Nature, 346:425-434 (1990) 4 Osborne, Cell, 62:3-6 (1990) 5 Vedder, et al., Surgery, 106:509 (1989) 6 Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795 (1994) 7 Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776 (1994) 8 Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407 (1993) 9 Cybulsky, et al., Science, 251:788 (1991) 10 Li, et al., Arterioscler. Thromb., 13:197 (1993) 11 Sasseville, et al., Am. J. Path., 144:27 (1994) 12 Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494 (1993) 13 Burkly, et al., Diabetes, 43:529 (1994) 14 Baron, et al., J. Clin. Invest., 93:1700 (1994) 15 Hamann, et al., J. Immunology, 152:3283 (1994) 16 Yednock, et al., Nature, 356:63 (1992) 17 Baron, et al., J. Exp. Med., 177:57 (1993) 18 van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207 (1991) 19 van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672 (1993) 20 Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405 (1994) 21 Postigo, et al., J. Clin. Invest, 89:1445 (1991) 22 Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813 (1993) 23 Okarhara, et al., Can. Res., 54:3233 (1994) 24 Paavonen, et al., Int. J. Can., 58:298 (1994) 25 Schadendorf, et al., J. Path., 170:429 (1993) 26 Bao, et al., Diff, 52:239 (1993) 27 Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862 (1993) 28 Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304 (1992) 76339 6 ілкарбонілокси)-L-фенілаланіну; та її фармацевтично прийнятні солі. 19. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому із пп.12-15, 17 або 18. 20. Спосіб лікування у пацієнта захворювання, опосередкованого 4 інтегринами, при якому застосовують фармацевтичну композицію, що містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому із пп.12-15, 17 або 18. 21. Спосіб за п.20, де захворювання є опосередкованим VLA-4. 22. Спосіб за п.20, де захворювання є запальним захворюванням. 23. Спосіб за п.20, де захворювання є ревматоїдним артритом. 29 Konradi, et al., PCT/US00/01686, зареєстрована 21 січня 2000p. Всі вищенаведені публікації включені тут за допомогою посилання у своїй повноті, у тій же мірі як якби кожна окрема публікація була спеціально та окремо вказана, щоб бути включеною за допомогою посилання у своїй повноті. VLA-4 (який також називають α4β1 інтегрином і CD49d/CD29), вперше ідентифікований Hemler і Takada,1 є членом сімейства β інтегриніврецепторів клітинної поверхні, кожен з яких включає в себе дві субодиниці, α ланцюг і β ланцюг. VLA-4 містить α4 ланцюг і β1 ланцюг. Існує принаймні дев'ять β1 інтегринів, кожен з яких має однаковий β1 ланцюг і відрізняється за α ланцюгом. Усі ці дев'ять рецепторів зв'язують різні комплементи різноманітних молекул клітинного матриксу, таких як фібронектин, ламінін і колаген. VLA-4, наприклад, зв'язується з фібронектином. VLA-4 також зв'язує нематриксні молекули, які експресуються ендотеліальними та іншими клітинами. Ці нематриксні молекули включають VCAM-1, який експресується на цитокінактивованих ендотеліальних клітинах пупкової вени людини в культурі. Окремі епітопи VLA-4 відповідають за активність зв'язування фібронектину і VCAM-1, і було показано, що кожна активність інгібується незалежно. Міжклітинна адгезія, опосередкована VLA-4 та іншими рецепторами клітинної поверхні, пов'язана з рядом запальних реакцій. На ділянці ушкодження або іншого запального подразника активовані ендотеліальні клітини судин експресують молекули, які є адгезивними для лейкоцитів. Механізм адгезії лейкоцитів з ендотеліальними клітинами включає, частково, розпізнавання і зв'язування рецепторів клітинної поверхні лейкоцитів з відповідними молекулами клітинної поверхні на ендотеліальних клітинах. Один раз зв'язавшись, лейкоцити мігрують крізь стінку кровоносної судини, щоб потрапити на ушкоджену ділянку і вивільнити хімічні медіатори для боротьби з інфекцією. Для огляду адгезивних рецепторів імунної системи дивіться, наприклад, 7 76339 8 Springer3 і Osborn.4 зв'язані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піроЗапальні порушення функції головного мозку, ліл, 2,5-дигідропірол-1-іл, піперидиніл або 1,2,3,6такі як експериментальний аутоімунний енцефатетрагідропіридин-1-іл; ломієліт, розсіяний склероз і менінгіт є прикладаR2 вибирають із групи, що складається з нижми розладів центральної нервової системи, в чого алкілу, нижчого алкенілу і нижчого алкіленяких механізм адгезії ендотелію/лейкоцитів призциклоалкілу; водить до руйнування в іншому здорової тканини та її фармацевтично прийнятні солі. мозку. Велика кількість лейкоцитів мігрує крізь У переважному втіленні, R1 і R3 разом з атогематоенцефалічний бар'єр у осіб з цими запальмом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють азеними захворюваннями. Лейкоцити вивільняють тидинільну, піролідинільну або піперидинільну токсичні медіатори, які спричиняють численні групу. пошкодження тканин, що призводить до погірУ переважному втіленні, даний винахід предшення нервової провідності і паралічу. ставляє сполуки формули (II): В інших системах органів також трапляються пошкодження тканин через механізм адгезії, що призводить до міграції або активації лейкоцитів. Наприклад, було показано, що початкове ураження після ішемії міокарду серцевої тканини (II) може бути далі ускладнене проникненням лейкоцитів до ушкодженої тканини, що спричиняє ще подальше ураження (Vedder et al.).5 Інші запальні або терапевтичні стани, опосередковані механізмом адгезії, включають, як приклад, астму,6-8 де кожен X є незалежно вибраним із групи, хворобу Альцгеймера, атеросклероз,9-10 СНІДщо складається з фтору і хлору; асоційовану деменцію,11 діабет12-14 (включаючи m є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; гострий ювенільний діабет), запальні захворю15 R2 вибирають із групи, що складається з нижвання кишечнику (включаючи виразковий коліт і чого алкілу, нижчого алкенілу і нижчого алкіленхворобу Крона), розсіяний склероз,16-17 ревматої18-21 22 циклоалкілу; дний артрит, трансплантацію тканин, метасR1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони тази новоутворення,23-28 менінгіт, енцефаліт, інзв'язані, утворюють азетидинільну, піролідинільсульт та інші мозкові травми, нефрит, ретиніт, ну або піперидинільну групу; атопічний дерматит, псоріаз, ішемію міокарда і та їхні фармацевтично прийнятні солі. гостре, опосередковане лейкоцитами, ураження В особливо переважному втіленні, даний вилегень, таке як те, що має місце при синдромі нахід представляє сполуки формули (III): дихальної недостатності у дорослих. Заміщені амінопіримідини, як клас, були розкриті як інгібітори зв'язування VLA-4 з VCAM-1 і, відповідно, вони виявляють протизапальні властивості.29 Поряд з тим, що ці сполуки мають антагоністичні властивості щодо такого зв'язування, (III) підвищена біодоступність таких сполук могла б посилити їхню ефективність. Даний винахід спрямований на виявлення того, що певні N-[2-N',N'-діетиламіно-5аміносульфонілфенілпіримідин-4-іл]-pде кожен X означає незалежно фтор або карбомілокси-фенілаланінові сполуки мають нехлор; сподівано високу біодоступність, як визначено за n дорівнює нулю або одиниці; допомогою величини їхньої площі під кривою R2 являє собою -CH2-R', де R' вибирають із "концентрація-час", у порівнянні з іншими замігрупи, що складається з водню, метилу або щеними амінопіримідиновими сполуками, розкриСН=СН2; тими раніше. R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони В одному з аспектів своєї композиції, даний зв'язані, утворюють азетидинільну, піролідинільвинахід спрямований на сполуку формули (І): ну або піперидинільну групу; та їхні фармацевтично прийнятні солі. В іншому з аспектів своєї композиції, даний винахід спрямований на сполуку формули (IV): (I) (IV) де кожен X означає незалежно фтор, хлор або бром; p є цілим числом від 0 до 3; R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони 9 76339 де кожен X означає незалежно фтор, хлор або бром; p є цілим числом від 0 до 3; R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють азетидиніл, піролідиніл, піроліл, 2,5-дигідропірол-1-іл, піперидиніл або 1,2,3,6тетрагідропіридин-1-іл; R2 є нижчим алкінілом; та її фармацевтично прийнятні солі. У переважному втіленні, R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють азетидинільну, піролідинільну або піперидинільну групу, і R2 є пропар гілом. У переважному втіленні, даний винахід представляє сполуки формули (V): 10 (V) де кожен X є незалежно вибраним із групи, що складається з фтору і хлору; m є цілим числом, що дорівнює 1 або 2; R2 є нижчим алкінілом; R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють азетидинільну, піролідинільну або піперидинільну групу; та їхні фармацевтично прийнятні солі. В особливо переважному втіленні, даний винахід представляє сполуки формули (VI): (VI) де кожен X означає незалежно фтор або хлор; η дорівнює нулю або одиниці; R2 є нижчим алкінілом; R1 і R3 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють азетидинільну, піролідинільну або піперидинільну групу; та їхні фармацевтично прийнятні солі. Н-[2-К',М'-діетиламіно-5аміносульфонілфенілпіримідин-4-іл]-/?-карбомілокси-фенілаланінові сполуки в межах даного винаходу включають ті, що визначені у таблиці І, як показано нижче: Окремі сполуки в межах даного винаходу включають наступні сполуки. Як використано нижче, ці сполуки названі, виходячи з похідних фенілаланіну, але, альтернативно, ці сполуки могли б бути названі, виходячи з похідних N-[2-N',N'діетиламіно-5-аміносульфонілфеніл-піримідин-4іл]-р-карбомілоксифенілаланіну або похідних 2{2-діетиламіно-5-[(бензолсульфоніл)метиламіно]піримідин-4-іламіно}-ркарбамоїлоксифеніл)пропіонової кислоти. N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4хлорфенілсульфоніл)-N"-етиламіно]піримідин-4іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4фторфенілсульфоніл)-N"-етиламіно]піримідин-4іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; N-(2-Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4фторфенілсульфоніл)-N''-метиламіно]піримідин4-іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-Lфенілаланін; N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[Ν''-(4хлорфенілсульфоніл)-N"-метиламіно]піримідин-4іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4фторфенілсульфоніл)-N"-метиламіно]піримідин4-іл)-4'-(піперидин-1-ілкарбонілокси)-Lфенілаланін; N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4фторфенілсульфоніл)-N"-етиламіно]піримідин-4іл)-4'-(піперидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4фторфенілсульфоніл)-N"-етиламіно]піримідин-4іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; N-(2-[N',N'-дieтилaмiнo]-5-[N"-(4 11 76339 12 фтopфeнілcyльфoнiл)-N"-метиламіно]піримідинзахворювання кишечнику (включаючи виразковий 4-іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-Lколіт і хворобу Крона), розсіяний склероз, ревмафенілаланін; тоїдний артрит, трансплантацію тканин, метастаN-(2-[N',N'-дieтилaмiнo]-5-[N"-(4зи новоутворення, менінгіт, енцефаліт, інсульт та xлopфeнiлcyльфoнiл)-N"-метиламіно]піримідин-4інші мозкові травми, нефрит, ретиніт, атопічний іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; дерматит, псоріаз, ішемію міокарда і гостре, опоN-(2-N',N'-діетиламіно]-5-[N"-(4середковане лейкоцитами, ураження легень, таке хлорфенілсульфоніл)-N"-етиламіно]піримідин-4як те, що має місце при синдромі дихальної неіл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; достатності у дорослих. N-(2-[N',N'-дieтилaмiнo]-5-[N"-(2,4Інші патологічні стани включають, але не обдифтopфeнiлcyльфoніл)-N"межуються ними, запальні стани, такі як вузлуваметиламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1та еритема, алергічний кон'юнктивіт, неврит зоілкарбонілокси)-L-фенілаланін; рового нерва, увеїт, алергічний риніт, N-(2-[N',N'-дieтилaмiнo]-5-[N"-(2,4анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артдифтopфeнілcyльфoнiл)-N"-етиламіно]піримідинрит, васкуліт, синдром Рейтера, системний чер4-іл)-4'-(піролідин-1-ілкарбонілокси)-Lвоний вовчак, системний прогресуючий склероз, фенілаланін; поліміозит, дерматоміозит, гранулематоз ВегнеN-(2-[N',N'-діетиламіно]-5-[N"-(2,4ра, аортит, саркоїдоз, лімфоцитопенія, скроневий дифторфенілсульфоніл)-N"артеріїт, перикардит, міокардит, застійна серцева метиламіно]піримідин-4-іл)-4'-(азетидин-1недостатність, нодозний поліартеріїт, синдроми ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; гіперчутливості, алергія, синдроми гіпереозиноN-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(2,4філії, гранулематозний алергічний ангіїт, хронічне дифторфенілсульфоніл)-N"-етиламіно]піримідинобструктивне захворювання легень, гіперчутли4-іл)-4'-(азетидин-1-ілкарбонілокси)-Lвий пневмоніт, хронічний активний гепатит, інтерфенілаланін; стиціальний цистит, аутоімунна ендокринна неN-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4достатність, біліарний первинний цироз печінки, фторфенілсульфоніл)-N"аутоімунна апластична анемія, хронічний персиспропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1тентний гепатит і тиреоїдит. ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; У переважному втіленні, патологічний стан є N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(2,4запальним захворюванням. дифторфенілсульфоніл)-N"Як визначено вище, даний винахід стосуєтьпропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1ся сполук, які інгібують адгезію лейкоцитів і, зокілкарбонілокси)-L-фенілаланін; рема, адгезію лейкоцитів, опосередковану, приN-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(2,4наймні частково, 4 інтегринами, переважно VLAдифторфенілсульфоніл)-N"4. Однак, перед описом даного винаходу в додатпропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(азетидин-1кових подробицях, спочатку будуть визначені ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; наступні терміни. N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4Визначення фторфенілсульфоніл)-N"Якщо не вказано інше, наступні терміни, випропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(азетидин-1користані у патентному описі і пунктах формули ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; винаходу, мають значення, наведені нижче: N-(2-[Ν',Ν'-діетиламіно]-5-[N"-(4Як вжито тут, термін "нижчий алкіл" стосуєтьхлорфенілсульфоніл)-N"ся моновалентних алкільних груп, що мають від 1 пропаргіламіно]піримідин-4-іл)-4'-(піролідин-1до 5 атомів вуглецю, включаючи алкільні групи з ілкарбонілокси)-L-фенілаланін; прямим і розгалуженим ланцюгом. Цей термін та їхні фармацевтично прийнятні солі. проілюстрований такими групами, як метил, етил, В іншому аспекті даний винахід представляє ізопропіл, н-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, фармацевтичні композиції, що включають в себе трет-бутил, н-пентил та подібні до них. фармацевтично прийнятний носій і терапевтично Термія "нижчий алкілен" стосується двовалеефективну кількість сполук, визначених тут. нтних алкіленових груп, що мають від 1 до 4 атоВ одному з аспектів свого способу даний вимів вуглецю, включаючи алкіленові групи з прянахід спрямований на спосіб лікування у пацієнта мим і розгалуженим ланцюгом. Цей термін захворювання, опосередкованого, принаймні часпроілюстрований такими групами, як метилен, тково, а4 інтегринами, переважно VLA-4, спосіб, етилен, н-пропілен, ізопропілен (-СН2СН(СН3)- і який включає застосування фармацевтичної комСН(СН3)СН2-) та подібні до них. позиції, що містить фармацевтично прийнятний Термін "нижчий алкеніл" стосується алкеніносій і терапевтично ефективну кількість сполуки льної групи, що має переважно від 2 до 6 атомів за даним винаходом. вуглецю, і має принаймні 1 ділянку і переважно Сполуки і фармацевтичні композиції за даним лише 1 ділянку алкенільної ненасиченості (тобто винаходом є корисними для лікування патологіч>С=С