Лікування саркоми юїнга із надекспресією е-двадцять шість інгібітором тоr-кінази

Реферат: Винахід стосується способу лікування саркоми Юїнга із надекспресією ETS, який включає введення ефективної кількості 1-етил-7-(2-метил-6-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-3,4дигідропіразино[2,3-b]піразин-2(1Н)-ону або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який страждає на саркому Юїнга із надекспресією ETS. UA 113303 C2 (12) UA 113303 C2 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/611,370, поданої 15 березня 2012, і заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/715,329, поданої 18 жовтня 2012, повний зміст яких включений в даний опис як посилання. 1. Галузь техніки Представлено способи лікування або профілактики саркоми Юїнга із надекспресією ETS, які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR кінази пацієнту, який страждає на саркому Юїнга із надекспресією ETS. 2. Рівень техніки Зв'язок між аномальним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань відома більше 20 років. Отже, протеїнкінази стали дуже важливою групою для створення лікарських засобів. Див. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкінази застосовують клінічно для лікування множини захворювань, таких, як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і удар. Див. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005). Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білків і відіграють критичну роль у клітинній передачі сигналу. Протеїнкінази можуть робити позитивні або негативні регулюючі ефекти, залежно від їх цільового білка. Протеїнкінази залучені в специфічні сигнальні шляхи, що регулюють клітинні функції, такі, як, але не обмежені ними, метаболізм, розвиток клітинного циклу, адгезію клітин, функції судин, апопотоз і ангіогенез. Порушення функціонування клітинної передачі сигналу пов'язані з багатьма захворюваннями, найбільш характерні з яких включають рак і діабет. Регулювання трансдукції сигналу цитокінами і зв'язок сигнальних молекул із протоонкогенами і генамисупресорами пухлини точно задокументовано. Також, був продемонстрований зв'язок між діабетом і пов'язаними з ним захворюваннями і розрегульовані рівні протеїнкіназ. Див., наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і споріднені їм стани також були пов'язані з регулюванням протеїнкіназ. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000). Оскільки протеїнкінази регулюють практично кожен клітинний процес, включаючи метаболізм, проліферацію клітин, диференціацію клітин і виживання клітин, вони є привабливими цілями для терапевтичного втручання на різних стадіях захворювання. Наприклад, контроль клітинного циклу й ангіогенезу, у яких протеїнкінази відіграють ключову роль, є клітинними процесами, пов'язаними з множиною хворобливих станів, таких, як, але не обмежених ними, рак, запальні захворювання, аномальний ангіогенез і пов'язані з ним захворювання, атеросклероз, дегенерація жовтої плями, діабет, ожиріння і біль. Протеїнкінази стали привабливими цілями для лікування раку. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Було запропоновано, що залучення протеїнкіназ у розвиток злоякісних утворень у людини може виникнути при: (1) геномних перестановках (наприклад, BCR-ABL при хронічній мієлогенній лейкемії), (2) мутаціях, що приводять до конститутивно активної активності кінази, таких, як при гострій мієлогенній лейкемії і пухлинах шлунковокишкового тракту, (3) дерегулюванні активності кінази активацією онкогенів або втратою функцій супресора пухлини, так, як при раках з онкогенною RAS, (4) дерегулюванні активності кінази надмірною експресією, так, як у випадку EGFR. і (5) ектопічній експресії факторів росту, що залучені в розвиток і збереження неопластичного фенотипу. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002). Роз'яснення заплутаності шляхів протеїнкіназ і складності взаємовідносин і взаємодії між різними протеїнкіназами і кіназними шляхами підкреслює важливість розробки фармацевтичних агентів, здатних діяти як модулятори, регулятори або інгібітори протеїнкінази, що мають сприятливу дію на множину кіназ або множину кіназних шляхів. Отже, залишається необхідність у нових модуляторах кінази. Білок, що має назву mTOR (мішень рапаміцину в ссавців), який також називають FRAP, RAFTI або RAPT1, являє собою Ser/Thr протеїнкіназу 2549-амінокислоти, що є одним з найбільш критичних білків у шляху mTOR/PBK/Akt, який регулює ріст і проліферацію клітин. Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006). mTOR існує в двох комплексах, mTORC1 і mTORC2. Хоча mTORC1 є чутливим до аналогів рапаміцину (таких, як темсиролімус або еверолімус), mTORC2 в основному не чутливий до рапаміцину. Отже, рапаміцин не є інгібітором TOR кінази. Кілька інгібіторів mTOR були або в даний час оцінюються в клінічних дослідженнях для лікування раку. Темсиролімус схвалений для застосування при карциномі клітин нирок у 2007, і сиролімус схвалений у 1999 для профілактики відторгнення трансплантата нирок. Еверолімус схвалений у 2009 для пацієнтів, які страждають на карциному 1 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 клітин нирок, що мають прогрес на інгібіторах рецептора судинного ендотеліального фактора росту, у 2010 — для субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (SEGA), зв'язаної з туберозним склерозом (TS) у пацієнтів, які потребують терапії, але не є кандидатами на хірургічне втручання, і в 2011 — для прогресуючих нейроендокринних пухлин підшлункової залози (PNET) у пацієнтів з неоперабельним, місцевопоширеним або метастатичним захворюванням. Залишається необхідність у додаткових інгібіторах TOR кінази. Сімейство сарком Юїнга являє собою агресивні пухлини кісток і м'яких тканин, визначені хромосомними транслокаціями, що викликають злиття генів E-двадцять шість (ETS). Найбільш розповсюджена конструкція злиття генів включає ген області-1 точкового розриву саркоми Юїнга (EWS), злитий із ДНК-зв'язувальним доменом фактора транскрипції ETS (FLI-1, ETV1 або ERG). Дисрегулювання отриманих химерних білків пов'язане з аномальною проліферацією, інвазією й онкогенезом. Brenner et al, Biochemica et Biophysica Acta 1796:201-215 (2009). Інгібування або ДНК-PK, або PARP1 через міРНК інгібує інвазію пухлинної клітини ETS+ саркоми Юїнга in vitro, і ETS+ саркома Юїнга є чутливою до лікування інгібіторами PARP-1 in vivo (Brenner et al., Cancer Res. Jan 27 Epub ahead of print (2012)). Крім того, ETS злиті білки пов'язані з активацією шляху mTOR у колоніях клітин і первинних пухлинах, і дія рапаміцину знижує кількість рівнів ETS химерного білка і інгібує проліферацію пухлинних клітин. MateoLozano et al., Oncogene 22:9282-9287 (2003); Zanali et al, Ann. Clin. Lab. Sci. 39(2):160-166 (2009). Цитування й ідентифікація будь-якого посилання в розділі 2 цієї заявки не вважається визнанням того, що вона є посиланням відомого рівня техніки відповідно до даного винаходу. 3. Суть винаходу Представлено способи лікування або профілактики саркоми Юїнга із надекспресією Едвадцать шість (ETS), які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR кінази пацієнту, який страждає на саркому Юїнга із надекспресією ETS. У визначених варіантах здійснення представлені способи поліпшення критерію оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST 1.1) у пацієнта, які включають введення ефективної кількості інгібітора TOR кінази пацієнту, який страждає на саркому Юїнга із надекспресією ETS. У деяких варіантах здійснення інгібітором TOR кінази є описана в даному документі сполука. Варіанти здійснення даного винаходу будуть більш повно зрозумілі з докладного опису і прикладів, які не є такими, що обмежують, варіантами здійснення. 4. Докладний опис 4.1 Визначення "Алкільною" групою є насичений, частково насичений або ненасичений прямий або розгалужений не циклічний вуглеводень, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 8 атомів вуглецю або, у деяких варіантах здійснення, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 2 до 6 атомів вуглецю. Типові алкільні групи включають -метил, -етил, -н-пропіл, -н-бутил, -н-пентил і -н-гексил; а насичені розгалужені алкіли включають -ізопропіл, -втор-бутил, -ізобутил, -трет-бутил, ізопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил і подібні. Приклади ненасичених алкільних груп включають, але не обмежені ними, вініл, аліл, -CH=CH(CH3), CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) і -CH2C≡C(CH7CH3), серед інших. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. У визначених варіантах здійснення, якщо описані в даному документі алкільні групи зазначені як "заміщені", вони можуть бути заміщені будь-яким замісником або замісниками, такими, як визначені для типових сполук і варіантів здійснення, описаних у даному документі, а також галогеном (хлор, йод, бром або фтор); гідроксилом; алкокси; алкоксіалкілом; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіолом; тіоефіром; іміном; імідом; амідином; гуанідином; енаміном; амінокарбонілом; ациламіно; фосфонато; фосфіном; тіокарбонілом; сульфонілом; сульфоном; сульфонамідом; кетоном; альдегідом; складним ефіром; сечовиною; уретаном; оксимом; гідроксиламіном; алкоксіаміном; аралкоксіаміном; Nоксидом; гідразином; гідразидом; гідразоном; азидом; ізоціанатом; ізотіоціанатом; ціанатом; тіоціанатом; B(OH)2 або O(алкіл)амінокарбонілом. "Алкенільною" групою є прямий або розгалужений нециклічний вуглеводень, що має від 2 до 10 атомів вуглецю, звичайно від 2 до 8 атомів вуглецю, і які включають щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові прямі і розгалужені (C2-C8)алкеніли включають -вініл, -аліл, -1-бутеніл, -2-бутеніл, -ізобутиленіл, -1-пентеніл, -2-пентеніл, -3-метил-1-бутеніл, -2метил-2-бутеніл, -2,3-диметил-2-бутеніл, -1-гексеніл, -2-гексеніл, -3-гексеніл, -1-гептеніл, -2гептеніл, -3-гептеніл, -1-октеніл, -2-октеніл, -3-октеніл і подібні. Подвійний зв'язок алкенільної групи може бути некон'югованим або кон'югованим з іншою ненасиченою групою. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною. 2 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Циклоалкільною" групою є насичена, частково насичена або ненасичена циклічна алкільна група, що має від 3 до 10 атомів вуглецю, що має одне циклічне кільце або множину конденсованих або місточкових кілець, що можуть бути необов'язково заміщені 1-3 алкільними групами. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група має від 3 до 8 членів у кільці, у той час як в інших варіантах число атомів вуглецю в кільці варіюється від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 7. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, структури з одним кільцем, такі, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил, і тому подібні, або множинні або місточкові кільцеві структури, такі, як адамантил і тому подібні. Приклади ненасичених циклоалкільних груп включають циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл, гексадієніл, серед інших. Циклоалкільна група може бути заміщена або незаміщена. Такі заміщені циклоалкільні групи включають, як приклад, циклогексанон і подібні. "Арильною" групою є ароматична карбоциклічна група, яка має від 6 до 14 атомів вуглецю, що має одне кільце (наприклад, феніл) або множину конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антрил). У деяких варіантах здійснення арильні групи містять 6-14 атомів вуглецю, і в інших, від 6 до 12 або навіть від 6 до 10 атомів вуглецю в кільцевих частинах груп. Конкретні арили включають феніл, біфеніл, нафтил і подібні. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Фраза "арильні групи" також включають групи, що містять конденсовані кільця, такі, як конденсовані ароматичні-аліфатичні кільцеві системи (наприклад, інданіл, тетрагідронафтил, і тому подібні). "Гетероарильною" групою є арильна кільцева система, яка має від одного до чотирьох гетероатомів як атоми кільця в гетероароматичній кільцевій системі, де атомами, що залишилися, є атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарильні групи містять від 5 до 6 атомів у кільці, і в інших випадках, від 6 до 9 або навіть від 6 до 10 атомів у кільцевих частинах груп. Придатні гетероатоми включають кисень, сірку й азот. У визначених варіантах здійснення, гетероарильна кільцева система є моноциклічною або біциклічною. Необмежувальні приклади включають, але не обмежені ними, групи, такі, як піролільна, піразолільна, імідазолільна, триазолільна, тетразолільна, оксазолільна, ізоксазолільна, тіазолільна, піролільна, піридильна, піридазинільна, піримідинільна, піразинільна, тіофенільна, бензотіофенільна, фуранільна, бензофуранільна (наприклад, ізобензофуран-1,3-діімін), індолільна, азаіндолільна (наприклад, піролопіридильна або 1Н-піроло[2,3-b]піридильна), індазолільна, бензімідазолільна (наприклад, 1Н-бензо[d]імідазолільна), імідазопіридильна (наприклад, азабензімідазолільна, 3H-імідазо[4,5-b]піридильна або 1Н-імідазо[4,5-b]піридильна), піразолопіридильна, триазолопіридильна, бензотриазолільна, бензоксазолільна, бензотіазолільна, бензотіадіазолільна, ізоксазолопіридильна, тіанафталенільна, пуринільна, ксантинільна, аденінільна, гуанінільна, хінолінільна, ізохінолінільна, тетрагідрохінолінільна, хіноксалінільна і хіназолінільна групи. "Гетероциклілом" є ароматичний (який також називається гетероарилом) або неароматичний циклоалкіл, у якому від одного до чотирьох атомів вуглецю в кільці незалежно заміщені гетероатомом із групи, яка включає O, S і N. У деяких варіантах здійснення гетероциклільні групи включають від 3 до 10 членів у кільці, тоді як інші такі групи мають від 3 до 5, від 3 до 6 або від 3 до 8 членів у кільці. Гетероцикліли також можуть бути зв'язані з іншими групами на будь-якому атомі кільця (тобто, на будь-якому атомі вуглецю або гетероатомі гетероциклічного кільця). Гетероциклілалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Гетероциклільні групи охоплюють ненасичені, частково насичені і насичені кільцеві системи, такі, як, наприклад, імідазолільна, імідазолінільна і імідазолідинільна групи. Термін "гетероцикліл" включає конденсовані види кілець, включаючи такі, які включають конденсовані ароматичні і неароматичні групи, такі, як, наприклад, бензотриазоліл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл і бензо[1,3]діоксоліл. Фраза також включає місточкові поліциклічні системи кілець, які містять гетероатом, такі, як, але не обмежені ними, хінуклідил. Типові приклади гетероциклільної групи включають, але не обмежені ними, азиридинільну, азетидинільну, піролідильну, імідазолідинільну, піразолідинільну, тіазолідинільну, тетрагідротіофенільну, тетрагідрофуранільну, діоксолільну, фуранільну, тіофенільну, піролільну, піролінільну, імідазолільну, імідазолінільну, піразолільну, піразолінільну, триазолільну, тетразолільну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, тіазолінільну, ізотіазолільну, тіадіазолільну, оксадіазолільну, піперидильну, піперазинільну, морфолінільну, тіоморфолінільну, тетрагідропіранільну (наприклад, тетрагідро-2H-піранільну), тетрагідротіопіранільну, оксатіанову, діоксильну, дитіанільну, піранільну, піридильну, піримідинільну, піридазинільну, піразинільну, триазинільну, дигідропіридильну, дигідродитіїнільну, дигідродитіонільну, гомопіперазинільну, хінуклідильну, індолільну, 3 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індолінільну, ізоіндолільну, азаіндолільну (піролопіридильну), індазолільну, індолізинільну, бензотриазолільну, бензімідазолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, бензтіазолільну, бензоксадіазолільну, бензоксазинільну, бензодитіїнільну, бензоксатіїнільну, бензотіазинільну, бензоксазолільну, бензотіазолільну, бензотіадіазолільну, бензо[1,3]діоксолільну, піразолопіридильну, імідазопіридильну (азабензімідазолільну; наприклад, 1Н-імідазо[4,5b]піридильну або 1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-онільну), триазолопіридильну, ізоксазолопіридильну, пуринільну, ксантинільну, аденінільну, гуанінільну, хінолінільну, ізохінолінільну, хінолізинільну, хіноксалінільну, хіназолінільну, цинолінільну, фталазинільну, нафтиридинільну, птеридинільну, тіанафталенільну, дигідробензотіазинільну, дигідробензофуранільну, дигідроіндолільну, дигідробензодіоксинільну, тетрагідроіндолільну, тетрагідроіндазолільну, тетрагідробензімідазолільну, тетрагідробензотриазолільну, тетрагідропіролопіридильну, тетрагідропіразолопіридильну, тетрагідроімідазопіридильну, тетрагідротриазолопіридильну і тетрагідрохінолінільну групи. Типові заміщені гетероциклільні групи можуть бути монозаміщеними або заміщеними більше одного разу, такими, як, але не обмеженими ними, піридильна або морфолінільна групи, що 2-, 3-, 4-, 5- або 6-заміщені або дизаміщені різними замісниками, такими, як зазначені нижче. "Циклоалкілалкільною" групою є радикал формули: -алкіл-циклоалкіл, де алкіл і циклоалкіл такі, як визначені вище. Заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути заміщені на алкільній, циклоалкільній, або обох — алкільній і циклоалкільній — частинах групи. Типові циклоалкілалкільні групи включають, але не обмежені ними, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил і циклогексилпропіл. Типові заміщені циклоалкілалкільні групи можуть бути монозаміщені або заміщені більше одного разу. "Аралкільною" групою є радикал формули: -алкіл-арил, де алкіл і арил такі, як визначені вище. Заміщені аралкільні групи можуть бути заміщені на алкільній, арильній або обох — алкільній і арильній — частинах групи. Типові аралкільні групи включають, але не обмежені ними, бензильну і фенетильну групи і конденсовані (циклоалкіларил)алкільні групи, такі, як 4етилінданіл. "Гетероциклілалкільною" групою є радикал формули: -алкіл-гетероцикліл, де алкіл і гетероцикліл такі, як визначені вище. Заміщені гетероциклілалкільні групи можуть бути заміщені на алкільній, гетероциклільній або обох — алкільній і гетероциклільній — частинах групи. Типові гетероциклілалкільні групи включають, але не обмежені ними, 4-етилморфолініл, 4пропілморфолініл, фуран-2-ілметил, фуран-3-ілметил, піридин-3-ілметил, (тетрагідро-2H-піран4-іл)метил, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил, тетрагідрофуран-2-ілметил, тетрагідрофуран-2ілетил і індол-2-ілпропіл. "Галогеном" є фтор, хлор, бром або йод. "Гідроксіалкільною" групою є алкільна група, така, як описана вище, заміщена однією або більше гідроксигрупами. "Алкокси" групою є -O-(алкіл), де алкіл такий, як визначений вище. "Алкоксіалкільною" групою є -(алкіл)-O-(алкіл), де алкіл такий, як визначений вище. "Аміно" групою є радикал формули: -NH2. "Алкіламіно" групою є радикал формули: -NH-алкіл або -N(алкіл)2, де кожен алкіл незалежно являє собою такий, як визначено вище. "Карбокси" групою є радикал формули: -C(O)OH. # # "Амінокарбонільною" групою є радикал формули: -C(O)N(R )2, -C(O)NH(R ) або -C(O)NH2, де # кожен R незалежно є заміщений або незаміщений алкільною, циклоалкільною, арильною, аралкільною, гетероциклільною або гетероциклільной групою, такою, як визначена в даному документі. # # "Ациламіно" групою є радикал формули: -NHC(O)(R ) або -N(алкіл)C(O)(R ), де кожен алкіл і # R незалежно являють собою такі, як визначено вище. # # "Алкілсульфоніламіно" групою є радикал формули: -NHSO2(R ) або -N(алкіл)SO2(R ), де # кожен алкіл і R являють собою такі, як визначено вище. # # "Сечовинною" групою є радикал формули: -N(алкіл)C(O)N(R )2, -N(алкіл)C(O)NH(R ), # # # # N(алкіл)C(O)NH2, -NHC(O)N(R )2, -NHC(O)NH(R ) або -NH(CO)NHR , де кожен алкіл і R незалежно являють собою такі, як визначено вище. Коли описані в даному документі групи, за винятком алкільної групи, є "заміщеними", вони можуть бути заміщені будь-яким відповідним замісником або замісниками. Ілюстративні приклади замісників включають приклади, знайдені в типових сполуках і варіантах, описаних у даному документі, а також галоген (хлор, йод, бром або фтор); алкіл; гідроксил; алкокси; алкоксіалкіл; аміно; алкіламіно; карбокси; нітро; ціано; тіол; тіоефір; імін; імід; амідин; гуанідин; енамін; амінокарбоніл; ациламіно; фосфонато; фосфін; тіокарбоніл; сульфоніл; сульфон; 4 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сульфонамід; кетон; альдегід; складний ефір; сечовину; уретан; оксим; гідроксиламін; алкоксіамін; аралкоксіамін; N-оксид; гідразин; гідразид; гідразон; азид; ізоціанат; ізотіоціанат; ціанат; тіоціанат; кисень (=O); B(OH)2, O(алкіл)амінокарбоніл; циклоалкіл, що може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), або гетероцикліл, який може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл); моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил або гетероарил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл) арилокси; аралкілокси; гетероциклілокси; і гетероциклілалкокси. У даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль(солі)" стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти або основи, включаючи неорганічну кислоту і основу й органічну кислоту і основу. Придатні фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі інгібіторів TOR кінази включають, але не обмежені ними, солі металів, отримані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, отримані з лізину, Ν,Ν'дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (Nметилглюкаміна) і прокаїну. Придатні нетоксичні кислоти включають, але не обмежені ними, неорганічні й органічні кислоти, такі, як оцтова, альгінова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етенсульфонова, мурашина, фумарова, фуранкарбонова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, слизева, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілінова, сірчана, винна кислота і п-толуолсульфонова кислота. Визначені нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Приклади конкретних солей включають гідрохлорид і мезилат. Інші також добре відомі в даній галузі техніки, див., наприклад, th Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) або Remington: th The Science and Practice of Pharmacy, 19 eds., Mack Publishing, Easton PA (1995). У даному описі і якщо не зазначене інше, термін "клатрат" означає інгібітор TOR кінази або його сіль у вигляді кристалічної матриці, що містить простори (наприклад, канали), які мають гостьову молекулу (наприклад, розчинник або воду), яка міститься в кристалічній матриці, де інгібітор TOR кінази є гостьовою молекулою. У даному описі і якщо не зазначене інше, термін "сольват" означає інгібітор TOR кінази або його сіль, який також включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. В одному варіанті здійснення сольватом є гідрат. У даному описі і якщо не зазначене інше, термін "гідрат" означає інгібітор TOR кінази або його сіль, що також включає стехіометричну або нестехіометричну кількість води, зв'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. У даному описі і якщо не зазначене інше, термін "проліки" означає похідне інгібітора TOR кінази, яке може гідролізуватися, окислюватися або іншим способом реагувати в біологічних умовах (in vitro або in vivo) з одержанням активної сполуки, особливо інгібітора TOR кінази. Приклади проліків включають, але не обмежені ними, похідні і метаболіти інгібітора TOR кінази, що включають біогідролізовані групи, такі, як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. У визначених варіантах здійснення проліки сполук з карбоксильними функціональними групами включають складні ефіри нижчого алкілу карбонової кислоти. Складні ефіри карбоксилату зручним чином отримані етерифікацією будь-яких груп карбонової кислоти, що є присутніх у молекулі. Проліки звичайно можуть бути отримані із застосуванням добре відомих способів, таких, як описані у Burger's Medicinal Chemistry and Drug th Discovery 6 ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). У даному описі і якщо не зазначене інше, термін "стереоізомер" або "стереохімічно чистий" означає один стереоізомер інгібітора TOR кінази, що по суті не містить інші стереоізомери цієї сполуки. Наприклад, стереохімічно чиста сполука, яка має один хіральний центр, по суті не містить протилежний енантіомер сполуки. Стереохімічно чиста сполука, що має два хіральні центри, по суті не містить інші діастереомери сполуки. Типова стереохімічно чиста сполука містить більше близько 80 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше близько 20 % мас. 5 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інших стереоізомерів сполуки, більше близько 90 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше близько 10 % мас. інших стереоізомерів сполуки, більше близько 95 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше близько 5 % мас. інших стереоізомерів сполуки, або більше близько 97 % мас. одного стереоізомера сполуки і менше близько 3 % мас. інших стереоізомерів сполуки. Інгібітори TOR кінази можуть мати хіральні центри і можуть існувати у вигляді рацематів, окремих енантіомерів або діастереомерів, і їх сумішей. Усі такі ізомерні форми включені в описані в даному документі варіанти здійснення, включаючи їх суміші. Застосування стереохімічно чистих форм таких інгібіторів TOR кінази, а також застосування сумішей цих форм охоплено описаними в даному документі варіантами здійснення. Наприклад, суміші, що містять однакові або не однакові кількості енантіомерів конкретного інгібітора TOR кінази, можуть застосовуватися в описаних у даному документі способах і композиціях. Ці ізомери можуть бути асиметрично синтезовані або розділені з застосуванням стандартних методів, таких, як хіральні колонки або хіральні розщеплювальні агенти. Див., наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); і Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Також необхідно відзначити, що інгібітори TOR кінази можуть включати E і Z ізомери або їх суміш, і цис і транс ізомери або їх суміш. У визначених варіантах здійснення інгібітори TOR кінази виділені у вигляді або цис, або транс ізомеру. В інших варіантах здійснення інгібітори TOR кінази є сумішами цис і транс ізомерів. "Таутомери" стосуються ізомерних форм сполуки, що знаходяться в рівновазі одна з одною. Концентрації ізомерних форм залежать від навколишнього середовища, у якому знаходиться сполука, і можуть бути різними залежно від, наприклад, того, чи є сполука твердою, або є органічним або водним розчином. Наприклад, у водному розчині піразоли можуть демонструвати наступні ізомерні форми, що названі таутомерами один одного: Як зрозуміло фахівцю в даній галузі техніки, множину функціональних груп і інших структур може демонструвати таутомеризм, і всі таутомери інгібіторів TOR кінази включені в об'єм даного винаходу. Також необхідно відзначити, що інгібітори TOR кінази можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів на одному або більше атомах. Наприклад, сполуки можуть бути міченими 3 125 35 радіоактивним ізотопом, таким, як, наприклад, тритій ( H), йод-125 ( I), сірка-35 ( S) або 14 2 13 вуглець-14 ( C), або можуть бути ізотопно збагачені, такими, як дейтерій ( H), вуглець-13 ( C) 15 або азот-15 ( N). У даному описі, "ізотопологом" є ізотопно збагачена сполука. Термін "ізотопно збагачений" стосується атома, що має ізотопну композицію, відмінну від природної ізотопної композиції цього атома. Термін "ізотопно збагачений" може також стосуватися сполуки, яка містить щонайменше один атом, що має ізотопну композицію, відмінну від природної ізотопної композиції цього атома. Термін "ізотопна композиція" стосується кількості кожного ізотопу, що присутні у даному атомі. Мічені радіоактивним ізотопом і ізотопно збагачені сполуки застосовують як терапевтичні агенти, наприклад, терапевтичні агенти для раку і запалення, реагенти для досліджень, наприклад, реагенти для аналізу зв'язування, і діагностичні агенти, наприклад, in vivo візуалізуючі засоби. Всі ізотопні варіанти інгібітора TOR кінази, описані в даному документі, радіоактивні чи ні, включені в об'єм представлених у даному документі варіантів здійснення. У деяких варіантах здійснення представлені ізотопологи інгібіторів TOR кінази, наприклад, ізотопологи включають збагачені дейтерієм, вуглецем-13 або азотом-15 інгібітори TOR кінази. "Лікування" у даному описі, означає полегшення, повне або часткове, саркоми Юїнга із надекспресією ETS, або її симптомів, або уповільнення або зупинку подальшого розвитку або погіршення саркоми Юїнга із надекспресією ETS або її симптомів. "Профілактика" у даному описі означає запобігання настання, відновлення або поширення, повністю або частково, саркоми Юїнга із надекспресією ETS, або її симптомів. Термін "ефективна кількість" відносно інгібітора TOR кінази означає кількість, здатну полегшити, повністю або частково, симптоми, пов'язані із саркомою Юїнга із надекспресією ETS, або сповільнити або зупинити подальший розвиток або погіршення цих симптомів, або лікувати або запобігати саркомі Юїнга із надекспресією ETS. Ефективна кількість інгібітора TOR кінази, наприклад, у фармацевтичній композиції, може бути такою, щоб здійснювати бажану дія; 6 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 наприклад, від близько 0,005 мг/кг маси тіла пацієнта до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта в одиничній дозі для обох перорального і парентерального введення. Як очевидно фахівцям у даній галузі техніки, очікується, що ефективна кількість інгібітора TOR кінази, описаного в даному документі, варіюється залежно від важкості показання, яке лікується. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" у даному описі включають тварин, включаючи, але не обмежуючись ними, таких тварин, як корова, мавпа, кінь, вівця, свиня, курка, індичка, перепелиця, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка, в одному варіанті здійснення — ссавець, в іншому варіанті здійснення — людина. В одному варіанті здійснення "пацієнт" або "суб'єкт" включає людину, яка страждає на саркому Юїнга із надекспресією ETS. В одному варіанті здійснення пацієнтом є людина, яка страждає на гістологічно або цитологічно підтверджену саркому Юїнга із надекспресією ETS, включаючи суб'єктів, у яких є прогрес на фоні (або непереносимість) стандартної протиракової терапії, або для яких не існує стандартної протиракової терапії. У контексті саркоми Юїнга із надекспресією ETS лікування може оцінюватися інгібуванням розвитку захворювання, інгібуванням росту пухлини, зменшенням первинних і/або вторинних пухлин, полегшенням пов'язаних з пухлиною симптомів, поліпшенням якості життя, інгібуванням секретованих пухлиною факторів (включаючи секретовані пухлиною гормони, такі, як гормони, що сприяють карциноїдному синдрому), уповільненням виникнення первинних і/або вторинних пухлин, уповільненням розвитку первинних і/або вторинних пухлин, зниженням виникнення первинних і/або вторинних пухлин, або уповільненням зниженням важкості вторинних ефектів захворювання, зупинкою росту пухлини і/або регресією пухлин, серед інших. У визначених варіантах здійснення лікування саркоми Юїнга із надекспресією ETS може оцінюватися інгібуванням фосфорилування S6RP, 4E-BP1 і/або AKT у кровотоці і/або клітинах пухлини і/або біопсії тканин або біопсій/аспіратів пухлини, до, під час і/або після лікування інгібітором TOR кінази. В інших варіантах здійснення лікування саркоми Юїнга із надекспресією ETS може оцінюватися інгібуванням активності ДНК-залежних протеїнкіназ (ДНК-ПК) у зразках тканини і/або біопсії/аспіраті пухлини, наприклад, через оцінку кількості пДНК-ПК S2056 як біомеркера для шляхів ушкодження ДНК до, під час і/або після лікування інгібітором TOR кінази. В одному варіанті здійснення зразок шкіри опромінюється УФ-світлом. У найвищому ступені, повне інгібування позначено в даному документі як профілактика або хіміопрофілактика. У цьому контексті термін "профілактика" включає або профілактику настання клінічно очевидної саркоми Юїнга із надекспресією ETS разом, або профілактику настання преклінічно очевидної стадії саркоми Юїнга із надекспресією ETS. Також це визначення охоплює запобігання перетворенню в злоякісні клітини або зупинку або реверс розвитку передпухлинних клітин у злоякісні клітини. Це включає профілактичне лікування пацієнтів з ризиком розвитку саркоми Юїнга із надекспресією ETS. 4.2 Короткий опис креслень На фіг. 1 представлений аналіз інгібування клоногенного росту для сполуки 1 з ETS позитивними і ETS негативними колоніями клітин. На фіг. 2 представлене посилення дії ушкодження ДНК сполукою 1 у ETS позитивних клітинах. 4.3 Інгібітори TOR кінази Представлені в даному документі сполуки звичайно називають "інгібітор(и) TOR кінази". У конкретному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази не включають рапаміцин або аналоги рапаміцину (рапалоги). В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (I): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери і проліки, де: 7 UA 113303 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 X, Y і Z у кожному випадку незалежно є N або CR , де щонайменше один з X, Y і Z є N, і 3 щонайменше один з X, Y і Z є CR ; 4 4 -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -CHR C(O)NH-, -C(O)CHR NH-, -C(O)NH-, -CH2C(O)O-, 3 C(O)CH2O-, -C(O)O- або C(O)NR ; L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є H, заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 2 R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 3 R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, 4 4 заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -NHR або -N(R )2; і 4 R у кожному випадку незалежно є заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -CH2C(O)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)CH2NH-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -CH2C(O)O-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)CH2O-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті разом, утворюють -C(O)O-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті 3 разом, утворюють -C(O)NR -. 3 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких Y є CR . В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких X і Z є N, і Y є 3 CR . В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких X і Z є N, і Y є CH. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких X і Z є CH, і Y є N. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких Y і Z є CH, і X є N. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких X і Y є CH, і Z є N. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є H. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є заміщеним C1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 8 UA 113303 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких R є H. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких L є прямим зв'язком. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті 1 разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z є N, і Y є CH, R є заміщеним або незаміщеним арилом або 2 заміщеним або незаміщеним гетероарилом, L є прямим зв'язком, і R є заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті 1 разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z є N, і Y є CH, R є заміщеним або незаміщеним арилом, L є 2 прямим зв'язком, і R є заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті 1 2 разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z є N, і Y є CH, R є заміщеним або незаміщеним арилом, і R є C1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті 1 2 разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z є N, і Y є CH, R є заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (I) є такі, у яких -A-B-Q-, взяті 1 разом, утворюють -C(O)NH-, X і Z є N, і Y є CH, R є заміщеним фенілом, L є прямим зв'язком, і 2 R є заміщеним C1-8алкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 обидва X і Z є N, і Y є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є заміщеним або 2 незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом, і R є C1-8алкілом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 обидва X і Z є N, і Y є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є фенілом, нафтилом, інданілом або біфенілом, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає заміщений або незаміщений C1-8алкіл, заміщений або незаміщений C2-8алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений циклоалкіл або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 обидва X і Z є N, і Y є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є фенілом, нафтилом або біфенілом, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка включає C1-4алкіл, аміно, аміноC1-12алкіл, галоген, гідрокси, гідроксіC1-4алкіл, C1-4алкілоксіC1-4алкіл, -CF3, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, OCF3, -CORg, -COORg, -CONRgRh, -NRgCORh, -SO2Rg, -SO3Rg або -SO2NRgRh, де кожен Rg і Rh незалежно вибирають із групи, яка включає водень, C 1-4алкіл, C3-6циклоалкіл, арил, арилC1гетероарил або гетероарилC1-6алкіл; або A є 5-6-членним моноциклічним 6алкіл, гетероароматичним кільцем, що має один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних із групи, яка включає N, O і S, де моноциклічне гетероароматичне кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C1-6алкіл, аміно, аміноС1-12алкіл, галоген, гідрокси, гідроксіC1-4алкіл, C14алкілоксіC1-4алкіл, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -CF3, -OCF3, -COR; -COORi, CONRiRj, -NRiCORj, -NRiSO2Rj, -SO2Ri, -SO3Ri або -SO2NRiRj, де кожен Ri і Rj незалежно вибирають із групи, яка включає водень, C1-4алкіл, C3-6циклоалкіл, арил, арилC 1-6алкіл, гетероарил або гетероарилC1-6алкіл; або A є 8-10-членним біциклічним гетероароматичним кільцем з одного, двох, трьох або чотирьох гетероатомів, вибраних із групи, яка включає N, O і S, і може бути необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає C1-6алкіл, аміно, аміноС1-12алкіл, галоген, гідрокси, гідроксіC1-4алкіл, C1-4алкілоксіC1-4алкіл, C1-12алкокси, арилокси, арилC1-12алкокси, -CN, -CF3, OCF3, -CORk, -COORk, -CONRkRi, -NRkCORi, -NRkSO2Ri, -SO2Rk, -SO3Rk або -SO2NRkRi, де кожен Rk і Ri незалежно вибирають із групи, яка включає водень, C 1-4алкіл, C3-6 циклоалкіл, арил, 9 UA 113303 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 арилC1-6алкіл, гетероарил або гетероарилC1-6алкіл, і R є C1-8алкілом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 обидва X і Y є N, і Z є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є заміщеним або 2 незаміщеним фенілом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом і R є заміщеним або незаміщеним метилом, незаміщеним етилом, незаміщеним пропілом або ацетамідом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 обидва X і Y є N, і Z є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є заміщеним або 2 незаміщеним фенілом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом, і R є ацетамідом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 X є N, і обидва Y і Z є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є (2,5'-бі-1Н2 бензімідазол)-5-карбоксамід, і R є H. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 один з X і Z є CH, а інший є N, Y є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є 2 незаміщеним піридином, і R є H, метилом або заміщеним етилом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 обидва X і Z є N, і Y є CH, -A-B-Q- є -C(O)NH-, R є H, C1-8алкілом, C2-8алкенілом, арилом або циклоалкілом, і L є NH. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 3 2 обидва X і Z є N, і Y є CH, -A-B-Q- є -C(O)NR -, R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним фенілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, і L є NH. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають сполуки, у яких 1 R є заміщеним або незаміщеним оксазолідиноном. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (I) не включають одну або більше з наступних сполук: 1,7-дигідро-2-феніл-8H-пурин-8-он, 1,2-дигідро-3-феніл-6Hімідазо[4,5-e]-1,2,4-триазин-6-он, 1,3-дигідро-6-(4-піридиніл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1,3-дигідро-1-[(1S)-1-фенілетил]-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, 3-[2,3дигідро-2-оксо-3-(4-піридинілметил)-1H-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл]-бензамід, 1-[2(диметиламіно)етил]-1,3-дигідро-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2-он, N-[5(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]-N'-[4-(1,2,3,4-тетрагідро-2-оксопіридо[2,3-b]піразин-7-іл)-1нафталеніл]сечовина, N-[4-(2,3-дигідро-2-оксо-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-нафталеніл]-N'[5-(1,1-диметилетил)-2-метоксифеніл]сечовина, 1,3-дигідро-5-феніл-2H-імідазо[4,5-b]піразин-2он, 1,3-дигідро-5-феноксі-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-1-метил-6-феніл-2Hімідазо[4,5-b]піридин-2-он, 1,3-дигідро-5-(1H-імідазол-1-іл)-2H-імідазо[4,5-b]піридин-2-он, 6-(2,3дигідро-2-оксо-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-8-метил-2(1H)-хінолінон і 7,8-дигідро-8-оксо-2феніл-9H-пурин-9-оцтова кислота. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ia): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 40 де: 45 L є прямим зв'язком, NH або O; 3 Y є N або CR ; 1 R є H, заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 10 UA 113303 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 3 R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, 4 4 заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -NHR або -N(R )2; і 4 R у кожному випадку незалежно є заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є H. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є заміщеним C1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є H. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких Y є CH. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним C1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є C1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ia) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (Ia) не включають сполуки, у 1 яких Y є CH, L є прямим зв'язком, R є заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або 2 незаміщеним гетероарилом, і R є C1-8алкілом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом або заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ib): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 50 де: 11 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є H, заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 2 R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є H. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є заміщеним C1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є H. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним C1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є C1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ib) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ic): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 45 де: 50 L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є H, заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 12 UA 113303 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 R є H, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкіл або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є Н. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним С1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є С1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ic) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Id): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 40 45 50 де: L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є Н, заміщеним або незаміщеним С 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 2 R є Н, заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кіназиформули (Id) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 13 UA 113303 C2 1 5 10 15 20 25 30 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є Н. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення сполуками гетероарила формули (Id) є такі, у яких R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним С1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є С1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Id) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ie): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 35 40 45 50 де: L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є Н, заміщеним або незаміщеним С 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 2 R є Н, заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, 14 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є Н. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним С1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є С1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ie) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (If): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 30 35 40 45 де: L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є Н, заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 2 R є Н, заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є Н. 15 UA 113303 C2 2 5 10 15 20 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є заміщений С1-8алкіл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним С1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є С1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (If) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (Ig): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 25 де: 30 35 40 45 50 L є прямим зв'язком, NH або O; 1 R є Н, заміщеним або незаміщеним C 1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним C28алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 2 R є Н, заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений нафтил. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений хінолін, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піримідин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений тіофен. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є Н. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є метилом або етилом, що заміщений заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 16 UA 113303 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є незаміщеним С1-8алкілом. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є С1-8алкілом, заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з алкокси, аміно, гідрокси, циклоалкілу або гетероциклілалкілу. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (Ig) є такі, у яких R є 2 заміщеним або незаміщеним арилом, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом. Типові інгібітори TOR кінази формули (I) включають: (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-6-(3,4,5-триметоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(3-метоксибензил)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(нафталін-1-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-феніл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-бензил-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(4-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізобутил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(2-гідроксіетил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-c]піридин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; (S)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(3-метилбутан-2-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(циклопропілметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-неопентил-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(3-ізопропілфеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 17 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-ізопропіл-6-(2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-3-(1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-5-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин2(3H)-он; (R)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(2-гідрокси-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-бензгідрил-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілпропіл)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-ізопропіл-2-метоксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 1-(3-метоксибензил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-1-метил-3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(2-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклопентил-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-фторфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(3-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-метоксифеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(хінолін-5-іл)-1-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(ізохінолін-5-іл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (R)-1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 1-ізопропіл-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-хлорфеніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3Н)-он; 1-(1-(піридин-4-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((S)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-метил-1-((R)-1-фенілетил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-фторфеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(хінолін-6-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(піперидин-4-ілметил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-2-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-(піридин-3-іл)етил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(4-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(3-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-амінофеніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(диметиламіно)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-oн; 1-феніл-6-(хінолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(1-фенілетил)-6-(4-(трифторметил)феніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; N-(3-(2-оксо-3-(1-фенілетил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метансульфонамід; 6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(1-фенілетил)-5-(хінолін-5-іл)оксазоло[5,4-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклопентилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізопропіл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-ізобутил-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-3-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 5-(3-гідроксифеніл)-3-(2-метоксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2(3H)-он; 4-(3-(3-метоксибензил)-2-оксо-2,3-дигідрооксазоло[5,4-b]піразин-5-іл)-N-метил бензамід; 18 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-циклопентил-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-циклогексил-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; метил 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензоат; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-метилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(гідроксиметил)феніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-індол-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-Nізопропілбензамід; 1-(2-гідроксіетил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-індол-6-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 3-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід; 6-(4-(амінометил)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3Н)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензонітрил; 1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піридин-2-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-N-етилбензамід; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)бензойна кислота; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-метоксіетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксипропіл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-4-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразинo[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-фенетил-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-феніл-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-піразол-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-піразол-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1-оксоізоіндолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1Н-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(1Н-індазол-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-метоксипіридин-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-4-ілметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-аміноциклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-гідроксипіридин-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-метоксипіридин-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)оцтова кислота; 2-(4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)ацетамід; 1-(циклогексилметил)-6-(2-оксоіндолін-6-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(3-(циклогексилметил)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5-іл)-3-метилбензойна кислота; N-метил-4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 4-(2-оксо-3-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 7-(4-гідроксифеніл)-1-(3-метоксибензил)-3,4-дигідропіразинo[2,3-b]піразин-2(1H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1Н-індол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 19 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(1H-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 4-(2-оксо-3-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-5іл)бензамід; 6-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(2H-тетразол-5-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-гідроксипіридин-4-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1Н-піразол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1Н-піразол-4-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-она; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(5-(трифторметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-2-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1r, 4r)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1s, 4s)-4-метоксициклогексил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1r, 4r)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(((1r, 4r)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((тетрагідрофуран-3-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)метил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; гідрохлорид 6-(1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-она; 6-(4-(5-(морфолінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(3-(2-оксопіролідин-1-іл)пропіл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-она; 1-(циклогексилметил)-6-(4-(оксазол-5-іл)феніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(2-метил-1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-((1s, 4s)-4-(гідроксиметил)циклогексил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(3-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1Н-піразол-4-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; дигідрохлорид 6-(2-аміно-1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-она; 6-(4-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 20 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(4-(5-ізопропіл-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 4-(2-метокси-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензаміда; 4-(1-((1s, 4s)-4-гідроксициклогексил)-2-метокси-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-6-іл)бензамід; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1s, 4s)-4-(метоксиметил)циклогексил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)он; 6-(3H-імідазо[4,5-b]піридин-6-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(2-(2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-6-(4-гідроксифеніл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(1H-піразол-1-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-бензо[d]імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-она; 6-(4-(5-(гідроксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(1H-імідазол-5-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-она; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((5-оксопіролідин-2-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1s, 4s)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)феніл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((диметиламіно)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піролідин-2-ілметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-она; дигідрохлорид 6-(2-амінобензімідазол-5-іл)-1-(циклогексилметил)-4-імідазоліно[4,5b]піразин-2-она; 6-(2-(диметиламіно)-1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-(піперидин-3-ілметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(піперидин-1-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-она; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(метиламіно)піримідин-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(3-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(2-(2-метоксіетиламіно)піримідин-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-((метиламіно)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1H-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-метил-2-морфолінопропіл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-морфолінопропан-2-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 21 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6-(4-(піролідин-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(5-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; (1s, 4s)-4-(6-(4-гідроксифеніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-оксопіролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(піролідин-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(3-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(5-(2-гідроксіетил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(піримідин-5-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(метиламіно)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-3-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(2-метил-4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(гідроксиметил)тіофен-2-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(1Н-бензо[d]імідазол-6-іл)-1-(((1r, 4r)-4-метоксициклогексил)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-морфоліноетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразинo[2,3-b]піразин2(1H)-он; 6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піридин-2(3H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; 22 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 6-(3-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Hімідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(1Н-імідазол-2-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(4-(5-(амінометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; 6-(1Н-бензо[d]імідазол-5-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(2-амінопіримідин-5-іл)-1-(циклогексилметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; гідрохлорид 6-(4-гідроксифеніл)-1-((1-метилпіперидин-2-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3Н)-она; 6-(3-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Німідазо[4,5-B]піразин-2(3H)-он; 1-(циклогексилметил)-6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-((тетрагідро-2H-піран-4-іл)метил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Н-імідазо[4,5b]піразин-2(3H)-он; 6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-морфоліно-2-оксоетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин2(3H)-он; (R)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-3-(циклогексилметил)-3,4-дигідропіразинo[2,3b]піразин-2(1H)-он; (R)-6-(4-(1H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (S)-6-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(1-фенілетил)-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он; (1r, 4r)-4-(6-(4-(2-гідроксипропан-2-іл)феніл)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазо[4,5-b]піразин-1іл)циклогексанкарбоксамід; і 6-(4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(2-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)етил)-1Німідазо[4,5-b]піразин-2(3H)-он, і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (II): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 35 40 45 де: 1 R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 2 2 2 -X-A-B-Y-, взяті разом, утворюють -N(R )CH2C(O)NH-, -N(R )C(O)CH2NH-, -N(R )C(O)NH-, 2 2 N(R )C=N- або -C(R )=CHNH-; L є прямим зв'язком, NH або O; 2 R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 3 4 R і R незалежно є H або C1-8алкілом. В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 взяті разом, утворюють -N(R )CH2C(O)NH-. 23 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)CH2NH-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 взяті разом, утворюють -N(R )C=N-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 взяті разом, утворюють -C(R )=CHNH-. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких L є прямим зв'язком. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклопентил. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R є заміщеним арилом, таким, як феніл. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклопентил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом, таким, як -CH2C6H5. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є незаміщеним С1-8алкілом, таким, як незаміщеній метил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R є заміщеним гетероциклілалкілом, таким, як заміщений піперидин. 3 4 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких R і R є H. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 2 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, і R є незаміщеним арилом, таким, як незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, 2 як заміщений або незаміщений піридин, і R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, 2 як заміщений або незаміщений піридин, R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як 3 4 заміщений або незаміщений феніл, і R і R є H. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є заміщеним або незаміщеним 2 гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений піридин, R є заміщеним або незаміщеним 3 4 арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як 2 заміщений або незаміщений феніл, і R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 24 UA 113303 C2 5 10 15 20 25 30 35 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як 2 заміщений або незаміщений феніл, R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як 3 4 заміщений або незаміщений феніл, і R і R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, L є прямим зв'язком, R є заміщеним або незаміщеним 2 арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл, R є заміщеним або незаміщеним арилом, 3 4 таким, як заміщений або незаміщений феніл, і R і R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, L є 2 прямим зв'язком, і R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом або заміщеним або незаміщеним циклоалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (II) є такі, у яких -X-A-B-Y-, 2 1 взяті разом, утворюють -N(R )C(O)NH-, R є заміщеним або незаміщеним арилом, L є прямим 2 зв'язком, і R є заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом або заміщеним або незаміщеним циклоалкілом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (II) не включають 8,9-дигідро-8оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 2(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-(4-нітрофеніл)-8-оксо-9феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8-оксо-8,9-дигідро-7Hпурин-6-карбоксамід, 2-метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-9Hпурин-2,6-дикарбоксамід, 9-[2,3-біс[(бензоїлокси)метил]циклобутил]-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2(проп-1-еніл)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3гідроксипропіл)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Hпурин-6-карбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9H-пурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-β-Dрибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамід. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (II) не включають сполуки, у 2 яких R є заміщеним фуранозидом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (II) не включають сполуки, у 2 яких R є заміщеним або незаміщеним фуранозидом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (II) не включають (2'R)-2'деокси-2'-фтор-2'-C-метилнуклеозиди. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (IIa): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, 40 45 де: 1 R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 2 R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 3 4 R і R незалежно є H або C1-8алкілом. 25 UA 113303 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклопентил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом, таким, як -CH2C6H5. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є незаміщеним С1-8алкілом, таким, як незаміщений метил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкіл, таким, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R є заміщеним гетероциклілалкілом, таким, як заміщений піперидин. 3 4 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIa) є такі, у яких R і R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають 8,9-дигідро8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3піридиніл)-7H-пурин-6-карбоксамід, 8,9-дигідро-8-оксо-9-феніл-2-(3-піридиніл)-7H-пурин-6карбоксамід, 2-(4-ціанофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 2-(4нітрофеніл)-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-бензил-2-(4-метоксифеніл)-8оксо-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамід або 2метил-8-оксо-9-феніл-8,9-дигідро-7H-пурин-6-карбоксамід. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають сполуки, у 2 яких R є заміщеним фуранозидом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають сполуки, у 2 яких R є заміщеним або незаміщеним фуранозидом. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIa) не включають (2'R)-2'деокси-2'-фтор-2'-C-метилнуклеозиди. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (IIb): , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 40 45 2 2 є -C(R )=CH-NH- або -N(R )-CH=N-; R є заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 2 R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 3 4 R і R незалежно є H або C1-8алкілом. 1 26 UA 113303 C2 1 5 10 15 20 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклопентил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним C1-8алкілом, таким, як -CH2C6H5. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є незаміщеним С1-8алкілом, таким, як незаміщений метил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є заміщеним гетероциклілалкілом, таким, як заміщений піперидин. 3 4 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R і R є Н. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких 2 2 є -C(R )=CH-NH-, і R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких 25 30 35 2 2 є -N(R )-CH=N-, і R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIb) є такі, у яких R є 2 заміщеним арилом, таким, як феніл, і R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIb) не включають 9-бензил-9Hпурин-2,6-дикарбоксамід, 9-[2,3-біс[(бензоїлокси)метил]циклобутил]-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-бензил-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-метил-9H-пурин-6карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-(трифторметил)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2(проп-1-еніл)-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(2-гідроксіетил)-2-феніл-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3гідроксипропіл)-2-метил-9H-пурин-6-карбоксамід, 9-(3-гідроксипропіл)-2-(трифторметил)-9Hпурин-6-карбоксамід, 9-фенілметил-9H-пурин-2,6-дикарбоксамід, 2-метил-9-фенілметил-9Hпурин-6-карбоксамід або 2-метил-9-β-D-рибофуранозил-9H-пурин-6-карбоксамід. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIb) не включають сполуки, у 2 2 2 2 яких R є заміщеним циклобутилом, якщо є -N(R )-CH=N-. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIb) не включають сполуки, у 40 яких R є заміщеним фуранозидом, якщо є -N(R )-CH=N-. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIb) не включають сполуки, у 2 яких R є заміщеним піримідином, якщо є -C(R )=CH-NH-. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIb) не включають сполуки, у 2 яких R є заміщеним оксетаном, якщо є -N(R )-CH=N-. В іншому варіанті здійснення інгібітори TOR кінази формули (IIb) не включають сполуки, у 45 2 яких R є заміщеним циклопентилом або гетероциклопентилом, якщо є 2 N(R )-CH=N-. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (IIc): 27 UA 113303 C2 , і їх фармацевтично прийнятні солі, клатрати, сольвати, стереоізомери, таутомери і проліки, де: 5 10 15 20 25 30 1 R є заміщеним або незаміщеним C1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; 2 R є заміщеним або незаміщеним С1-8алкілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом або заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом; і 3 4 R і R незалежно є H або C1-8алкілом. 1 В одному варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як заміщений феніл. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, таким, як заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений індол або заміщений або незаміщений хінолін. 1 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклопентил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним С1-8алкілом, таким, як -CH2C6H5. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є незаміщеним С1-8алкілом, таким, як незаміщений метил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним арилом, таким, як заміщений або незаміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним арилом, таким, як галоген, галогеналкіл або алкокси заміщений феніл. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, таким, як заміщений або незаміщений циклогексил або заміщений або незаміщений циклогептил. 2 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R є заміщеним гетероциклілалкілом, таким, як заміщений піперидин. 3 4 В іншому варіанті здійснення інгібіторами TOR кінази формули (IIc) є такі, у яких R і R є Н. В одному варіанті здійснення інгібітори TOR кінази включають сполуки, які мають наступну формулу (IId): 28