Циклічні депсипептиди

Реферат: Даний винахід належить до циклічних депсипептидів або їх похідних та їх застосування, наприклад, як інгібіторів калікреїну 7 або еластази нейтрофілів людини. UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до циклічних депсипептидів або до їх похідних. Калікреїн 7 є сериновою протеазою S1, відноситься до сімейства генів калікреїну і проявляє хімотрипсиноподібну активність. Калікреїн 7 людини (К7ч, KLK7 або фермент хімотрипсинового типу з рогового шару (ХРІП), Swissprot P49862) відіграє важливу роль у фізіології шкіри (1, 2, 3). В основному він експресується в шкірі і як нещодавно було встановлено, відіграє важливу роль у фізіології шкіри. К7ч бере участь у деградації міжклітинних сполучних структур ороговілого плаского епітелію в процесі відлущення клітин шкіри. Процес відлущення суворо регулюється і перебуває в хиткій рівновазі із продукуванням de novo корнеоцитів, щоб підтримувати постійну товщину рогового шару, котрий є зовнішнім шаром шкіри і бере основну участь у функціонуванні бар'єра шкіри. У зв'язку із цим було встановлено, що К7ч розщеплює корнеодесмосомальні білки - корнеодесмозин і десмоколін 1 (4, 5, 6). Деградація корнеодесмосом необхідна для відлущення. Крім того, нещодавно було встановлено, що фермент К7ч розщеплює два ферменти - -глюкоцереброзидазу, що деградують ліпіди, і кислу сфінгомієліназу (7). Обидва деградуючі ліпіди ферменту секретуються разом з їх субстратами - глюкозилцерамідами і сфінгомієліном, і розщеплюють ці полярні попередники ліпідів з утворенням ще неполярніших продуктів, наприклад, церамідів, які потім вбудовуються в позаклітинну багатошарову мембрану. Структура багатошарової мембрани відіграє важливу роль у функціонуванні клітинного бар'єра. І нарешті було встановлено, що К7ч активує попередник інтерлейкіну-1 (IЛ1), при цьому утворюється його активна форма in vitro (8). Оскільки кератиноцити експресують ІЛ-1, але не активну форму специфічного ІЛ-1 конвертуючого ферменту (ІКФ або каспаза 1), можна припустити, що активація ІЛ-1 в епідермісі людини відбувається під дією іншої протеази, приблизно ферменту К7ч. Нещодавно був встановлений взаємозв'язок підвищеної активності К7ч із запальними захворюваннями шкіри, такими як атопічний дерматит, псоріаз або синдром Незертона. Така підвищена активність може привести до неконтрольованої деградації корнеодесмом, що у свою чергу може привести до роз регульованого відлущування, підвищеної деградації ферментів, що розщеплюють ліпіди і ушкодженню структури багатошарової мембрани або неконтрольованої активації прозапального цитокіну ІЛ-1 У результаті порушується функціонування клітинного бар'єра і розвивається запалення (див. також WO-A-2004/108139). У зв'язку з тим, що активність К7ч контролюється на декількох рівнях, підвищену активність К7ч при запальних захворюваннях шкіри можуть викликати різні фактори. По-перше, на кількість експресованої протеази можуть впливати генетичні фактори. Наприклад, як такий генетичний зв'язок нещодавно був виявлений поліморфізм 3'-UTR (3'-нетрансльована галузь) у гені К7ч (9). Автори припускають, що описана вставка з 4 п.о. в 3'-UTR гену К7ч стабілізує мРНК К7ч, що приводить до понадекспресії К7ч. По-друге, оскільки К7ч секретується з багатошарових тіл у міжклітинний простір рогового шару у вигляді проферменту і не здатний самоактивуватися, то для його активації потрібна інша протеаза, наприклад, К5ч (5). Неконтрольована активність такого ферменту, що активується, може привести до понадекспресії К7ч. По-третє, активований К7ч можна інгібувати природними інгібіторами, такими як LEKTI, ALP або елафін (10, 11). Знижений рівень експресії таких інгібіторів або їх відсутність може привести в підвищеній активності К7ч. Нещодавно було встановлено, що мутації в гені spink5, що кодує LEKTI, є причиною розвитку синдрому Незертона (12), а одноточкова мутація в гені пов'язана з атопічним дерматитом (13, 14). І нарешті, іншим рівнем контролю активності К7ч є рН. рНоптимум К7ч перебуває в інтервалі від нейтрального до слабко лужного рН (2), а градієнт рН за напрямком від внутрішнього до зовнішнього шарів шкіри становить від нейтрального до кислого рН. Фактори навколишнього середовища, такі як мило, можуть привести до підвищення рН у зовнішніх шарах рогового шару до рН-оптимуму К7ч, і тим самим підвищити активність К7ч. Гіпотеза про взаємозв'язок збільшення активності К7ч із захворюваннями шкіри, що викликані ушкодженням бар'єра шкіри, що включають запальні і гіперпроліферативні захворювання шкіри, підтверджується наступними даними. По-перше, у пацієнтів із синдромом Незертона спостерігається залежне від фенотипу збільшення активності серинових протеаз, зниження кількості корнеодесмосом, зниження рівня ферментів - -глюкоцереброзидази, що розщеплюють ліпіди, і кислої сфінгомієлінази, і порушена функція бар'єра шкіри (15, 16). Подруге, у трансгенних мишей з понадекспресією К7ч спостерігається фенотип шкіри, аналогічний фенотипу пацієнтів з атопічним дерматитом (17, 18, 19). По-третє, встановлено, що у пацієнтів з атопічним дерматитом шкіри і псоріазом спостерігаються підвищені рівні К7ч (17, 20). Більше того, підвищена активність К7 і пов'язана із цим дисфункція епітеліального бар'єра можуть відігравати важливу роль у патології інших епітеліальних захворювань, таких як запальне захворювання кишечника і хвороба Крона. 1 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отже, К7ч можна розглядати як потенційну мішень для лікування захворювань, пов'язаних з епітеліальною дисфункцією, таких як запальні і/або гіперпроліферативні захворювання, і сверблячих захворювань шкіри, таких як атопічний дерматит, псоріаз, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інші.захворювання, пов'язані з дисфункцією епітеліального бар'єра, такі як запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, і в такий спосіб існує необхідність у розробці специфічних модуляторів (агоністів або інгібіторів) К7ч. Еластаза нейтрофілів людини (НЕч, відома також за назвою еластаза лейкоцитів, ЛЕч) відноситься до сімейства серинових протеаз типу хімотрипсину. рН-Оптимум її каталітичної активності становить приблизно 7, а каталітична ділянка включає три амінокислотних залишки, що утворюють водневі зв'язки: His57, Asp102 і Ser195 (нумерація відповідає послідовності хімотрипсину), які утворюють так звану каталітичну тріаду. Фермент складається з одного поліпептидного ланцюга, що включає 218 амінокислотних залишки і чотири дисульфидних зв'язки. Гомологія послідовності з іншими еластинолітичними або не-еластинолітичними сериновими протеїназами становить від 30 до 40 %. НЕч краще розщеплює окислений ланцюг В інсуліну, що містить залишок валіну в положенні Р1, але також розщеплює зв'язки, що містять залишки аланіну, серину або цистеїну в положенні Р1. НЕч локалізована в азурофільних гранулах поліморфноядерних лейкоцитів (ПМЯЛ), які 6 характеризуються достатньою високою концентрацією НЕч (3 мкг фермента/10 клітин). Основна фізіологічна функція ферменту полягає в розщепленні бактерій та імунокомплексів, він також бере участь у захисному механізмі організму-хазяїна. НЕч сприяє також міграції нейтрофілів із крові в різні тканини, такі як дихальні шляхи, у відповідь на фактори хемотаксису. НЕч приймає також участь у ранозагоюванні, регенерації тканини та апоптозі ПМЯЛ. Поряд з еластином (високо еластичний і високогідрофобний компонент сполучної тканини легенів, артерій, шкіри і зв'язок), НЕч розщеплює безліч білків, що проявляють важливу біологічну функцію, включаючи колагени різного типу, мембранні білки і протеоглікани хрящових тканин. НЕч побічно сприяє деградації білків позаклітинного матриксу за рахунок активації проколагенази, простромелізину і прожелатинази. НЕч інактивує також ряд ендогенних інгібіторів протеїназ, таких як 2-антиплазмін, 1-антихімотрипсин, антитромбін і тканинний інгібітор металопротеїназ. У легеневій системі активність позаклітинної еластази суворо контролюється інгібітором 1протеаз (1Р1), відповідальним за захист нижніх дихальних шляхів від еластолітичної деградації, у той час як секреторний інгібітор протеїнази лейкоцитів в основному захищає верхні дихальні шляхи. У ряді патофізіологічних станів легенів, наприклад, при емфіземі легенів, хронічному бронхіті і муковісцидозі, ендогенні інгібітори еластаз неефективні в регуляції активності НЕч. Передбачається, що НЕч є первинним джерелом ушкодження тканин, пов'язаного із запальними захворюваннями, таким як енфізема легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), хронічний бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), легенева гіпертензія, і з іншими запальними захворюваннями, такими як легенева дисплазія в недоношених немовлят. НЕч бере участь у патогенезі підвищеної і аномальної секреції дихальних шляхів, зазвичай пов'язаної із запальними захворюваннями дихальних шляхів. Таким чином, бронхоальвеолярна промивна рідина (БАПР), отримана від пацієнтів з діагнозом хронічного бронхіту і муковісцидозу, характеризується підвищеною активністю НЕч. Більше того, вважають, що надлишкова еластаза бере участь не тільки в розвитку зазначених хронічних запальних захворювань, але й гострих запальних захворювань, таких як ХОХЛ і септичний шок. Отже, НЕч можна розглядати як потенційну мішень для лікування захворювань, пов'язаних з активністю НЕч, таких як запальні захворювання, такі як енфізема легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), хронічний бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), легенева гіпертензія, та інші запальні захворювання, а також легенева дисплазія у недоношених немовлят, і захворювання, пов'язані з підвищеною і аномальною секрецією дихальних шляхів, а також гострі запальні захворювання. У такий спосіб існує необхідність у розробці специфічних модуляторів (агоністів або інгібіторів) НЕч. Лікування можна проводити місцевим або системним способом, наприклад, з використанням кремів, мазей і супозиторіїв, або підшкірним або внутрішньовенним способом або інгаляцією, відповідно. Рід Chondromyces відноситься до сімейства Polyangiaceae, що належить до порядку Myxococcales класу дельта-протеобактерій. Бактерії порядку Myxococcales, що також називаються міксобактеріями, є грамнегативними бактеріями паличкоподібної форми і мають дві виражені відмінності від більшості інших бактерій. Вони закріплюються і починають рости на 2 UA 98658 C2 5 твердих поверхнях, використовуючи механізм активного переміщення і агрегування для формування плодових тіл при настанні голодування (Kaiser (2003)). У даному винаході запропоновані циклічні депсипептиди, що продукуються штамом Chondromyces і здатні специфічно модулювати калікреїн 7. В одному об'єкті даного винаходу запропоновані циклічні депсипептиди або їх похідні формули (І) (І) 10 15 де складноефірний зв'язок розташований між карбоксигрупою А7 і гідроксигрупою А2, де X і А1 кожний незалежно є необов'язковими, і де X позначає будь-який хімічний залишок, А1 позначає стандартну амінокислоту, що не є аспарагіновою кислотою, або похідне зазначеної стандартної амінокислоти, А2 позначає треонін або серин, А3 позначає неосновну амінокислоту або її неосновне похідне, А4 позначає Ahp, дегідро-АНР, пролін або його похідне, А5 позначає ізолейцин або валін, А6 позначає тирозин або його похідне, А7 позначає лейцин, ізолейцин або валін. В іншому варіанті циклічні депсипептиди або їх похідні характеризуються формулою (I’) 20 25 30 35 де X і А1 мають значення, визначені в пунктах формули винаходу, і де R2 позначає Н або метил, R3 позначає бічний ланцюг неосновної амінокислоти або її неосновне похідне, R5 позначає бічний ланцюг ізолейцину або валіну, R6 позначає бічний ланцюг тирозину або його похідного, R7 позначає бічний ланцюг лейцину, ізолейцину або валіну, Y позначає водень або метил, і де Ahp заміщений залишками дегідро-АНР, Ahp-I, Ahp-II, проліну або його похідного. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей зазначених циклічних депсипептидів або їх похідних. У циклічних депсипептидах за даним винаходом X позначає Н або ацил, наприклад, СН3СН2СН(СН3)СО, (СН3)2СНСН2СО або (СН3)2СНСО. У циклічних депсипептидах А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, наприклад нітрил глутаміну або складний ефір глутамінової кислоти. У циклічних депсипептидах А2 позначає треонін або його похідне. 3 UA 98658 C2 5 10 15 20 У циклічних депсипептидах А3 позначає лейцин. У циклічних депсипептидах А6 позначає тирозин. У деяких варіантах циклічних депсипептидів А 4 позначає похідні 3-амінопіперидин-2-ону, Ahp, Ahp-I або Ahp-II. У деяких варіантах циклічних депсипептидів або їх похідних X позначає (СН3)2СНСО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або його похідне, A5 позначає ізолейцин або валін, А6 позначає тирозин або його похідне, А7 позначає ізолейцин або валін. В інших варіантах циклічних депсипептидів або їх похідних X позначає СН3СН2СН(СН3)СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А 2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або його похідне, А5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає ізолейцин. У деяких варіантах циклічних депсипептидів або їх похідних X позначає СН3СН2СН(СН3)СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А 2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає дегідро-АНР або його похідне, А5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає ізолейцин. В інших варіантах циклічних депсипептидів або їх похідних X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає дегідро-АНР, Ahp або його похідне, A5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає ізолейцин. Даний винахід також відноситься до циклічних депсипептидів або їх похідним, формули (І) (I) 25 30 35 40 45 50 де складноефірний зв'язок розташований між карбоксигрупою А7 і гідроксигрупою А2, де X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А 2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або пролін або його похідне, А5 позначає фенілаланін, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає валін. У конкретних варіантах X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або його похідне, А5 позначає фенілаланін, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає валін. В інших варіантах X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає пролін або його похідне, A5 позначає фенілаланін, А6 позначає тирозин або його похідне і A7 позначає валін. У цих варіантах атом азоту амідного зв'язку між А5 і А6 заміщений метилом. У циклічному депсипептиді або його похідному А1, А2, A3, A5, А6 і А7 позначають Lамінокислоти. Крім того А4 позначає (3S, 6R)-Ahp. Даний винахід також відноситься до застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, наприклад, для лікування раку, насамперед раку яєчників, або для лікування запальних і/або гіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань із дисфункцією епітеліального бар'єру, таких як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, насамперед рак яєчників, муковісцидоз (MB), хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), фіброз легенів, респіраторний дистрессиндром дорослих, хронічний бронхіт, спадкоємна емфізема, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, псоріаз, астма. В одному варіанті даного винаходу запропоновано також застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, призначених для лікування запальних і/або гіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань із дисфункцією епітеліального 4 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 бар'єра, таких як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, насамперед рак яєчників. В іншому варіанті даного винаходу також запропоновано застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, призначених для лікування муковісцидозу (MB), хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), фіброзу легенів, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, хронічного бронхіту, спадкоємної емфіземи, ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечника, псоріазу, астми. У ще одному варіанті даного винаходу також запропоновано застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, призначених для лікування запальних і/або гіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку. Даний винахід також включає способи продукування циклічного депсипептиду або його похідного, наприклад, при культивуванні штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм, у придатному середовищі, і необов'язково хімічної модифікації отриманого в такий спосіб циклічного депсипептиду, або при експресії генів біосинтезу штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм, у гетерологічному мікробному штамі-хазяїні, і необов'язково хімічної модифікації отриманого в такий спосіб циклічного депсипептиду. Зазначені способи здійснюють із використанням штамів Chondromyces crocatus (DSM 19329) або Chondromyces robustus (DSM 19330) або Chondromyces apiculatus (DSM 21595). Даний винахід також відноситься до виділеного мікроорганізму Chondromyces, що продукує циклічний депсипептид або його похідне, депонованому в колекції DSM під номером DSM 19329 або DSM 19330 або DSM 21595, і до циклічного депсипептиду або його похідному, продуційованому виділеним мікроорганізмом Chondromyces. Опис фігур 1 Фіг. 1 Н ЯМР спектр сполуки формули (II) (600 МГц, ДМСО-d6) 13 Фіг. 2 С ЯМР спектр сполуки формули (II) (150 МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 3 Н ЯМР спектр сполуки формули (VIII) (600 МГц, ДМСО-d6) 13 Фіг. 4 С ЯМР спектр сполуки формули (VIII) (150 МГц, ДМСО-46) 1 Фіг. 5 Н ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду формули (II), де Ahp перетворюють в 3-амінопіперидин-2-он (приклад 4) 1 Фіг. 6 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 5 (500 МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 7 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 19(500МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 8 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 21 (500 МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 9 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 26 (500 МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 10 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 32 (500 МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 11 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 44 (500 МГц, ДМСО-d6) 1 Фіг. 12 H ЯМР спектр похідного циклічного депсипептиду, отриманого в прикладі 45 (500 МГц, ДМСО-d6) Як описано вище в даному контексті і у пунктах формули винаходу, в одному об'єкті даного винаходу запропоновані циклічні депсипептиди або їх похідні формули (І) (I) 50 55 де складноефірний зв'язок розташований між карбоксигрупою А7 і гідроксигрупою А2, де X і А1 кожний незалежно є необов'язковими, і де X позначає будь-який хімічний залишок, А1 позначає стандартну амінокислоту, що не є аспарагіновою кислотою, А2 позначає треонін або серин, А3 позначає неосновну стандартну амінокислоту або її неосновне похідне, А4 позначає 5 UA 98658 C2 Ahp, дегідро-АНР, пролін або його похідне, А5 позначає ізолейцин або валін, А6 позначає тирозин або його похідне, А7 позначає лейцин, ізолейцин або валін. В іншому варіанті циклічні депсипептиди або їх похідні характеризуються формулою (I’) 5 10 15 20 25 30 35 40 де X і А1 мають значення, визначені в пунктах формули винаходу, і де R2 позначає бічний ланцюг треоніну або серину, R3 позначає бічний ланцюг неосновної амінокислоти або її неосновне похідне, R5 позначає бічний ланцюг ізолейцину або валіну, R6 позначає бічний ланцюг тирозину або його похідного, R7 позначає бічний ланцюг лейцину, ізолейцину або валіну, Y позначає водень або метил, і де Ahp заміщений залишками дегідро-АНР, Ahp-I, Ahp-II, проліну або його похідного. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей зазначених циклічних депсипептидів або їх похідних. У циклічних депсипептидах або їх похідних атом азоту в амідному зв'язку між А 5 і А6 заміщений метилом. У циклічних депсипептидах за даним винаходом X позначає Н або ацил, наприклад, СН3СН2СН(СН3)СО, (СН3)2СНСН2СО або (СН3)2СНСО. У циклічних депсипептидах А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне. У циклічних депсипептидах А2 позначає треонін. У циклічних депсипептидах А3 позначає лейцин. У циклічних депсипептидах А6 позначає тирозин або його похідне. У деяких варіантах циклічних депсипептидів А 4 позначає похідні 3-амінопіперидин-2-ону, Ahp, Ahp-I або Ahp-II. У деяких варіантах циклічного депсипептиду або його похідного X позначає і (СН3)2СНСО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або його похідне, А5 позначає ізолейцин або валін, А6 позначає тирозин або його похідне, А7 позначає ізолейцин або валін. В інших варіантах циклічного депсипептиду або його похідного X позначає СН3СН2СН(СН3)СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 і позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або його похідне, А5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає ізолейцин. У деяких варіантах циклічного депсипептиду або його похідного X позначає СН3СН2СН(СН3)СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає дегідро-АНР або його похідне, A5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає ізолейцин. В інших варіантах циклічного депсипептиду або його похідного X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А 2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає дегідро-АНР або його похідне, А5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає ізолейцин. 6 UA 98658 C2Даний винахід крім того відноситься до циклічних депсипептидів або їх похідним формули (І) (І) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де складноефірний зв'язок розташований між карбоксигрупою А7 і гідроксигрупою А2, де X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А 2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або пролін або його похідне, А5 позначає фенілаланін, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає валін. У конкретних варіантах X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp або його похідне, А5 позначає фенілаланін, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає валін. В інших варіантах X позначає (СН3)2СНСН2СО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає пролін або його похідне, А5 позначає фенілаланін, А6 позначає тирозин або його похідне і А7 позначає валін. У зазначених варіантах атом азоту в амідному зв'язку між A5 і А6 заміщений метилом. У циклічному депсипептиді або його похідному А1 А2, A3, A5, А6 і А7 позначають Lамінокислоти. Крім того А4 позначає (3S, 6R)-Ahp. А5 позначає ізолейцин, фенілаланін або валін. A5 позначає насамперед ізолейцин або валін, краще ізолейцин. В іншому варіанті A5 позначає фенілаланін, насамперед якщо А4 не позначає Ahp, та інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. Ще в одному варіанті А4 позначає 5-гідроксипролін і A5 позначає ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. В іншому варіанті А4 позначає Ahp і A5 позначає ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. Ще в одному варіанті А4 позначає Ahp і A5 позначає ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. В іншому варіанті А4 позначає Ahp-II і A5 позначає ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. Ще в одному варіанті А4 позначає Ahp, A5 і А7 позначають ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. В іншому варіанті А4 позначає Ahp-I, A5 і А7 позначають ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. Ще в одному варіанті А4 позначає Ahp-II, A5 і А7 позначають ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. В іншому варіанті А4 позначає 5-гідроксипролін, А5 і А7 позначають ізолейцин, а інші залишки мають значення, як визначено в п. 1. Як зазначено в даному контексті, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту, орнітин або похідне глутаміну, таке як, наприклад, нітрил глутаміну, складний ефір глутамінової кислоти, такий як С1-С12алкіловий ефір (наприклад, метиловий ефір глутамінової кислоти) або такий як С6-С24ариловий ефір (наприклад, феніловий або бензиловий ефір глутамінової кислоти). Даний винахід також відноситься до застосування зазначених вище циклічних депсипептидів або їх похідних як лікарських засобів, наприклад, для лікування раку, насамперед раку яєчників, або для лікування запальних і/або тіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією епітеліального бар'єру, таких як запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит. В одному варіанті даного винаходу також запропоновано застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, призначених для лікування запальних і/або гіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань із дисфункцією епітеліального 7 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 бар'єру, таких як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, насамперед рак яєчників. В одному варіанті даного винаходу також запропоновано застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, призначених для лікування муковісцидозу (MB), хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), фіброзу легенів, респіраторного дистрес-синдрому дорослих, хронічного бронхіту, спадкоємної емфіземи, ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечника, псоріазу, астми. В іншому варіанті даного винаходу також запропоновано застосування зазначених вище депсипептидів і їх похідних як лікарських засобів, призначених для лікування запальних і/або гіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку. Даний винахід також включає способи продукування циклічного депсипептиду або його похідного, наприклад, при культивуванні штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм, у придатному середовищі, і необов'язково способи хімічної модифікації отриманого в такий спосіб циклічного депсипептиду, або при експресії генів біосинтезу штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм, у гетерологічному мікробному штамі-хазяїні, і необов'язково способи хімічної модифікації отриманого в такий спосіб циклічного депсипептиду. Зазначені способи здійснюють із використанням штаму Chondromyces crocatus (DSM 19329) або Chondromyces robustus (DSM 19330) або Chondromyces apiculatus (DSM 21595). Даний винахід також відноситься до виділеного мікроорганізму Chondromyces, що продукує циклічний депсипептид або його похідне, депонованому в колекції DSM під номером DSM 19329 або DSM 19330 або DSM 21595, і до циклічного депсипептиду або його похідному, продуційованому виділеним мікроорганізмом Chondromyces. Даний винахід включає циклічний депсипептид або його похідне формули (І) (I) 30 35 40 де складноефірний зв'язок утворюється між карбоксигрупою А7 і гідроксигрупою А2, де X і А1 кожний незалежно є необов'язковим, і де X позначає Н або групу, аміномодифіковану групу, і її зазвичай вибирають із арилкарбонілу або ацилу, А1 позначає глутамін, орнітин, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін або серин, А3 позначає лейцин, A4 позначає Ahp, 3-амінопіперидин-2-он, дегідро-АНР, Ahp-I, Ahp-II, пролін, 5-гідроксипролін або його похідне, причому ділянка приєднання А 3 до А5 включає атом азоту і карбоксильний атом кисню (за рахунок заміни атома водню на зв'язок) у складі проліну і 5-гідроксипроліну, де Ahp, 3-амінопіперидин-2-он, дегідро-АНР, Ahp-I і Ahp-II мають значення, визначені нижче, і де ділянка приєднання А3 до A5 включає атоми азоту зазначених сполук (за рахунок заміни атома водню на зв'язок) 45 8 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 де X позначає О або зв'язок, і R позначає органічний залишок або радикал, як визначено в п. 3, 5 А позначає ізолейцин, фенілаланін або валін, 6 А позначає тирозин, N-Me-тирозин або його похідне, 7 А позначає лейцин, ізолейцин або валін, або їх фармацевтично прийнятну сіль. Депсипептид за п. 1, де X позначає СН3СН2СН(СН3)СО, (СН3)2СНСН2СО, (СН3)2СНСО, СН3СО або феніл-СО. Депсипептид за п. 1, де атом азоту амідного зв'язку між А5 і А6 заміщений метилом і де група ОН у залишку тирозину позначає OR, де R вибирають із групи, що включає водень, С1-С12алкіл, С2-С12алкеніл, С2-С12алкініл, галоген(С1-С12)алкіл, галоген(С12-С12)алкеніл, галоген(С2С12)алкініл, С1-С12алкоксикарбоніл, С1-С12алкоксикарбоніл(С1-С12)алкіл, С1С12алкіламінокарбоніл, незаміщений або додатково заміщений арилом, арилалкілом, арилалкенілом або арилалкінілом, гетероциклілом і гетероциклілалкілом. Депсипептид за п. 1, де А4 позначає похідні 3-амінопіперидин-2-ону: Ahp, Ahp-I або Ahp-II, де R вибирають із групи, що С1-С12алкіл, С2-С12алкеніл, С2-С12алкініл, галоген(С1-С12)алкіл, С1С12алкокси(С1-С12)алкіл, С1-С12алкокси(С1-С12)алкокси(С1-С12)алкіл, гідрокси(С1-С12)алкіл, феніл і феніл(С1-С6)алкіл. Депсипептид за п. 1, де ацильний залишок X позначає СН3СН2СН(СН3)СО або (СН3)2СНСО, А1 позначає глутамін, глутамінову кислоту або її похідне, А2 позначає треонін, А3 позначає лейцин, А4 позначає Ahp, 3-амінопіперидин-2-он, пролін, 5-гідроксипролін або його похідне, А5 позначає ізолейцин, А6 позначає тирозин, N-Me-тирозин або його похідне, А7 позначає ізолейцин або валін, краще ізолейцин. Депсипептид за кожним з попередніх пунктів, де А4 позначає Ahp, Ahp-I, 3-аміношперидин-2он, пролін або 5-гідроксипролін, краще Ahp, Ahp-I, 3-амінопіперидин-2-он, або 5-гідроксипролін, також краще Ahp, Ahp-I або 5-гідроксипролін, ще краще Ahp. Депсипептид за п. 1, що позначає сполуку формули А або В, 9 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де X і А1 мають значення, визначені в п. 1, і де R2 позначає бічний ланцюг треоніну або серину, R3 позначає бічний ланцюг лейцину, R5 позначає бічний ланцюг ізолейцину або валіну, насамперед R5 позначає бічний ланцюг ізолейцину, R6 позначає бічний ланцюг тирозину, необов'язково модифікованого, насамперед необов'язково модифікованого за гідроксильною групою, як визначено в п. 3, R7 позначає бічний ланцюг лейцину, ізолейцину або валіну, насамперед R7 позначає бічний ланцюг ізолейцину, Y позначає водень або метил, насамперед Y позначає метил. Циклічний депсипептид за кожним з попередніх пунктів, де А 1, А2, А3, А5, А6 і А7 позначають L-амінокислоти. Циклічний депсипептид за кожним з попередніх пунктів, де А 4 позначає (3S, 6R)-Ahp. Циклічний депсипептид за кожним з попередніх пунктів, де А1 позначає глутамін, орнітин або похідне глутаміну, як описано в кожному із прикладів у даному описі, і зазначений депсипептид, наприклад, вибирають із нітрилу глутаміну, складного ефіру глутамінової кислоти, такого як С 1С12алкіловий ефір (наприклад, метиловий ефір глутамінової кислоти) або С 6-С24ариловий ефір (наприклад, феніловий або бензиловий ефір глутамінової кислоти). Фармацевтична композиція, що включає циклічний депсипептид за кожним з попередніх пунктів у суміші з фармацевтично прийнятним носієм і/або інгредієнтом. Циклічний депсипептид за кожним з попередніх пунктів для застосування як лікарський препарат, насамперед для застосування, як описано в пунктах, що відносяться до способів лікування пацієнта, таких як пп. 13-15, і застосування зазначених депсипептидів для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання або порушення, як описано в зазначених пунктах, що відносяться до способів лікування. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від запальних і/або гіперпроліферативних і сверблячих шкірних захворювань, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або від інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань із дисфункцією епітеліального бар'єру, таких як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, насамперед рак яєчників, муковісцидоз (MB), хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), фіброз легенів, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічний бронхіт, спадкова емфізема, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, псоріаз, астма, і зазначений спосіб полягає у введенні зазначеному суб'єктові терапевтично ефективної кількості циклічного депсипептиду або його похідного за кожним з пп. 1-10. Спосіб лікування суб'єкта за п. 13, де суб'єкт страждає від келоїдних рубців, гіпертрофічних рубців, вугрів, атопічного дерматиту, псоріазу, пустулезного псоріазу, рожевих вугрів, синдрому Незертона або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією епітеліального бар'єру, таких як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, перш за все рак яєчників. 10 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 Спосіб лікування суб'єкта за п. 14, де суб'єкт страждає від келоїдних рубців, гіпертрофічних рубців, вугрів, атопічного дерматиту, псоріазу, пустулезного псоріазу, рожевих вугрів, синдрому Незертона або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією епітеліального бар'єру, таких як стареча шкіра. Спосіб лікування суб'єкта за п. 13, де суб'єкт страждає від муковісцидозу (MB), хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), фіброзу легенів, респіраторного дистрессиндрому дорослих, хронічного бронхіту, спадкоємної емфіземи, ревматоїдного артриту, запального захворювання кишечника, псоріазу, астми. Спосіб продукування циклічного депсипептиду або його похідного за кожним з пп. 1-10, що полягає в культивуванні штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм у придатному середовищі, і необов'язково спосіб хімічної модифікації отриманого в такий спосіб циклічного депсипептиду. Спосіб продукування циклічного депсипептиду або його похідного за кожним з пп. 1-10, що полягає в експресії генів біосинтезу штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм, у гетерологічному мікробному штамі-хазяїні, і необов'язково спосіб хімічної модифікації отриманого в такий спосіб циклічного депсипептиду. Спосіб за п. 17 або 18, де штам позначає Chondromyces crocatus (DSM 19329) або Chondromyces robustus (DSM 19330) або Chondromyces apiculatus (DSM 21595). Виділений мікроорганізм Chondromyces, що продукує циклічний депсипептид або його похідне за кожним з пп. 1-10, депонований у колекції DSM під номером DSM 19329 або DSM 19330 або DSM 21595. Циклічний депсипептид або його похідне, продуційований виділеним мікроорганізмом Chondromyces за п. 20 або отриманий способом за пп. 17-18. Спосіб одержання похідного циклічного депсипептиду або його похідного за п. 1, що включає наступні варіанти: а) одержання похідного циклічного депсипептиду або його похідного за п. 1, де А 4 позначає 30 при обробці сполуки, де А4 позначає 35 органічною або неорганічною кислотою або кислотою Льюїса при температурі від 78°Сдо150 °C, б) одержання похідного циклічного депсипептиду або його похідного за п. 1, де А4 позначає 11 UA 98658 C2 при обробці сполуки, де А4 позначає 5 молекулярним воднем або його джерелом у присутності каталізатора в розчиннику при температурі від -50 °C до 100 °C, в) одержання похідного циклічного депсипептиду або його похідного за п. 1, де А 4 позначає 10 при обробці сполуки, де А4 позначає 15 органічною або неорганічною кислотою або кислотою Льюїса в присутності відновлювального агента при температурі від -78 °C до 150 °C, або г) одержання похідного циклічного депсипептиду або його похідного за п. 1, де А4 позначає 20 12 UA 98658 C2 при обробці сполуки, де А4 позначає 5 заміщеним або незаміщеним спиртом і органічною або неорганічною кислотою або кислотою Льюїса при температурі від -78 °C до 150 °C, д) одержання сполук, де А і позначає 10 де n дорівнює 1,2 і А4 позначає 15 де R краще позначає Н, алкіл, заміщений алкіл, при обробці сполуки, де А1 позначає Gin або Asn і А4 позначає 13 UA 98658 C2 5 де R краще позначає Н, алкіл, заміщений алкіл, заміщеним або незаміщеним спиртом і органічною або неорганічною кислотою або кислотою Льюїса в присутності або відсутність розчинника при температурі від -78 °C до 150 °C, є) одержання сполук, де А1 позначає 10 де R краще позначає Н, ОН, О-алкіл, заміщений О-алкіл, О-ацил при обробці сполуки, де А1 позначає Gin або Asn і А4 позначає 15 дегідратуючим агентом у присутності або відсутність розчинника при температурі від -78 °C до 150 °C, ж) одержання сполук, де А4 позначає 20 і А6 позначає 14 UA 98658 C2 де R краще позначає алкіл, заміщений алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, при обробці сполуки, де А4 позначає 5 10 і А6 позначає Туr, алкілюючим агентом або ацилюючим агентом у присутності або відсутність розчинника при температурі від -78 °C до 150 °C. Циклічний депсипептид або його похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, насамперед і як описана в даному контексті і/або в прикладах. Конкретні варіанти циклічних депсипептидів за даним винаходом включають Формула (II) Формула (III) Формула (IV) Формула (V) 15 UA 98658 C2 Формула (VI) Формула (VII) Формула (XI) Формула (XII) Формула (XIII) Формула (XIV) Формула (XVII) Циклічні депсипептиди формул (II)-(VII), (XI)-(XIV) і (XVII) продукуються Chondromyces crocatus за даним винаходом (DSM 19329). Інші конкретні варіанти циклічних депсипептидів за даним винаходом включають 5 16 штамом UA 98658 C2 Формула (VIII) Формула (IX) Формула (X) Циклічні депсипептиди формул (VIII)-(X) продуціюються штамом Chondromyces robustus за даним винаходом (DSM 19330). Інші конкретні варіанти циклічних депсипептидів за даним винаходом включають 5 Формула (XV) Формула (XVI) Циклічні депсипептиди формул (XV)-(XVI) продуціюються штамом Chondromyces apiculatus за даним винаходом (DSM 21595). Список скорочень 10 Ahp DSMZ К7л РХВР рО2 об./об./хв 3-аміно-6-гідроксипіперидин-2-он німецька колекція мікроорганізмів і культуральних клітин калікреїн 7 людини рідинна хроматографія високої роздільної здатності парціальний тиск кисню в живильному середовищі (100 % насичення повітрям) швидкість аерації (об'єм повітря/об'єм культурального середовища/хв. Термін "хімічний залишок" позначає будь-яку органічну або неорганічну групу. "Хімічний залишок" включає, не обмежуючись тільки ними, заміщену або незаміщену аліфатичну групу, 17 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, С1-С3алкіл, С1-С6алкіл або С1-С12алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил або галоген. Наприклад, залишок, як визначено в пунктах формули, позначає будь-які хімічні групи, описані нижче в даному контексті. Термін "хімічний залишок" включає, не обмежуючись тільки ними, амінокислоти, пептиди, поліпептиди, білки і т.п. Приклади неорганічних залишків позначають, наприклад, галогени, такі як В r або СІ. Термін "аліфатична група" позначає неароматичний залишок, що містить будь-яку комбінацію атомів вуглецю, атомів водню, атомів галогену, кисню, азоту або інших атомів, і необов'язково містить один або більше ненасичених зв'язків, наприклад, подвійні і/або потрійні зв'язки. Аліфатична група є прямою, розгалуженою або циклічною структурою, краще містить від приблизно 1 до приблизно 24 атомів вуглецю, ще краще містить від приблизно 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Крім аліфатичних вуглеводневих груп аліфатичні групи включають, наприклад, поліалкоксиалкіли, такі як поліалкіленгліколі, поліаміни і полііміни. Зазначені аліфатичні групи можуть містити замісники. Терміни "С1-С3алкіл, С1-С6алкіл або С1-С12алкіл", використані в даному контексті, позначають насичені вуглеводневі радикали із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від одного до трьох, від одного до шести або від одного до дванадцяти атомів вуглецю, відповідно. Приклади С1-С3алкільних радикалів включають метил, етил, пропіл та ізопропіл, приклади С1-С6алкільних радикалів включають, не обмежуючись тільки ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил і н-гексил, а приклади С1-С12алкільних радикалів включають, не обмежуючись тільки ними, етил, пропіл, ізопропіл, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил і т.п. Термін "заміщений алкіл", використаний у даному контексті, позначає алкіл, такий як С 1С12алкіл або С1-С6алкіл, заміщений одним, двома, трьома або більше аліфатичними замісниками. Придатні аліфатичні замісники включають, не обмежуючись тільки ними, -F, -СІ, Вr, -І, -ОН, захищену гідроксигрупу, аліфатичні прості ефіри, ароматичні прості ефіри, оксогрупу, -NO2, -CN, -С1-С12алкіл, необов'язково заміщений галогеном (такий як пергалогеналкіли), -С2С12алкеніл, необов'язково заміщений галогеном, -С2-С12алкініл, необов'язково заміщений галогеном, -NH2, захищену аміногрупу, -NН-С1-С12алкіл, -NН-С2-С12алкеніл, -NH-C2-С12алкініл, NH-С3-С12циклоалкіл, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкіл, -диалкіламіногрупу, диариламіногрупу, -дигетероариламіногрупу, -О-С1-С12алкіл, -О-С2-С12алкеніл, -О-С2-С12алкініл, -О-С3-С12циклоалкіл, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклоалкіл, -С(О)-С1-С12алкіл, -С(О)-С2С12алкеніл, -С(О)-С2-С12алкініл, -С(О)-С3-С12циклоалкіл, -С(О)-арил, -С(О)-гетероарил, -С(О)гетероциклоалкіл, -CONH2, -CONH-C1-С12алкіл, -СОNH-С2-С12алкеніл, -СОNН-С2-С12алкініл, CONH-C3-С12циклоалкіл, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкіл, -СО2-С2С12алкіл, -СО2-С2-С12алкеніл, -СО2-С2-С12алкініл, -СО2-С3-С12циклоалкіл, -СО2-арил, - СO2гетероарил, -СО2-гетероциклоалкіл, -ОСО2-С1-С12алкіл, -ОСО2-С2-С12алкеніл, -ОСО2-С2С12алкініл, -ОСО2-С3-С12циклоалкіл, -ОСО2-арил, -ОСО2-гетероарил, -ОСO2-гетероциклоалкіл, OCONH2, -ОСОNH-С1-С12алкіл, -ОСОNH-С2-С12алкеніл, -OCONH-С2-С12алкініл, -ОСОNН-С3С12циклоалкіл, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкіл, NНС(О)-С1С12алюл, -NHС(О)-С2-С12алкеніл, -NHC(O)-C2-С12алкініл, -NHС(О)-С3-С12циклоалкіл, -NHC(O)aрил, -NНС(О)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкіл, -NНСО2-С1-С12алкіл, -NНСО2-С2С12алкеніл, -NНСО2-С2-С12алкініл, -NНСО2-С3-С12циклоалкіл, -NНСО2-арил, -NHСО2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкіл, NHC(O)NH2, NHC(O)NH-C1-C12алкіл, -NHС(О)NH-С2-С12алкеніл, NHC(O)NH-C2-C12алкініл, -NНС(О)NН-С3-С12циклоалкіл, -NНС(О)NН-арил, -NHС(О)NHгетероарил, -NНС(О)NН-гетероциклоалкіл, NHC(S)NR2, NHC(S)NH-C1-С12алкіл, -NHC(S)NH-C2C12алкіл, -NHC(S)NH-C2-C12алкеніл, -NHC(S)NH-C3-С12циклоалкіл, -NHC(S)NH-aрил, -NHC(S)NHгетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкіл, NHC(NH)NH2, NHC(NH)NH-C1-C12алкіл, -NHC(NH)NHC2-С12алкеніл, -NНС(NН)NН-С2-С12алкініл, -NHC(NH)NH-C3-C12циклоалкіл, -NHC(NH)NH-aрил, NНС(NН)NН-гетероарил, -NНС(NН)NН-гетероциклоалкіл, NHC(NH)-C1-C12алкіл, -NНС(NН)-С2С12алкеніл, -NНС(NН)-С2-С12алкініл, -NHC(NH)-С3-С12циклоалкіл, -NНС(NН)-арил, -NНС(NН)гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкіл, C(NR)NH-C1-C12алкіл, -С(NН)NН-С2-С12алкеніл, C(NR)NH-C2-С12алкініл, -С(NH)NН-С3-С12циклоалкіл, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетеpoapил, С(NH)NH-гетероциклоалкіл, -S(О)-С1-С12алкіл, -S(O)-C2-C12алкініл, -S(O)-C2-С12алкініл, -S(О)-С3С12циклоалкіл, -S(О)-арил, -S(О)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкіл, -SO2NH2, -SO2NH-C1C12алкіл, -SO2NH-C2-C12алкеніл, -SO2NH-C2-С12алкініл, -SО2NН-С3-С12циклоалкіл, -SО2NН-арил, SО2NН-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкіл, -NНSО2-С1-С12алкіл, -NHSO2-C2-C12алкеніл, NHSO2-C2-C12алкініл, -NНSО2-С3-С12циклоалкіл, -NHSO2-аpил, -NHSО2-гетероарил, -NHSO2гетероциклоалкіл, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -арил, -арилалкіл, -гетероарил, -гетероарилалкіл, 18 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоалкіл, -С3-С12циклоалкіл, поліалкоксиалкіл, поліалкоксигрупу, -метоксиметоксигрупу, - метоксиетоксигрупу, -SH, -S-С1-С12алкіл, - S-С2-С12алкеніл, -S-С2-С12алкініл, -S-С3С12циклоалкіл, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкіл або метилтіометил. Варто розуміти, що зазначені арили, гетероарили, алкіли і т.п. додатково заміщені. Терміни "С2-С12алкеніл" або "С2-С6алкеніл", використані в даному контексті, позначають одновалентну групу, отриману з вуглеводневого залишку, що містить від двох до дванадцяти або від двох до шести атомів вуглецю і принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок за рахунок видалення одного атома водню. Алкенільні групи включають, не обмежуючись тільки ними, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, 1-метил-2-бутен-1-іл, алкадієни і т.п. Термін "заміщений алкеніл", використаний у даному контексті, позначає групи "С 2С12алкеніл" або "С2-С6алкеніл", як визначено вище, заміщені одним, двома, трьома або більше аліфатичними замісниками. Терміни "С2-С12алкініл" або "С2-С6алкініл", використані в даному контексті, позначають одновалентну групу, отриману з вуглеводневого залишку, що містить від двох до дванадцяти або від двох до шести атомів вуглецю і принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок за рахунок видалення одного атома водню. Приклади алкенільних груп включають, не обмежуючись тільки ними, наприклад, етиніл, 1-пропініл, 1-бутиніл і т.п. Термін "заміщений алкініл", використаний у даному контексті, позначає групи "С2-С12алкініл" або "С2-С6алкініл", як визначено вище, заміщені одним, двома, трьома або більше аліфатичними замісниками. Термін "С1-С6алкоксигрупа", використаний у даному контексті, позначає групу С 1-С6алкіл, як визначено вище, приєднану до іншого фрагмента молекули через атом кисню. Приклади С 1С6алкоксигрупи включають, не обмежуючись тільки ними, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, неопентокси і н-гексокси. Термін "галоген", використаний у даному контексті, позначає атом, обраний із фтору, хлору, брому і йоду. Термін "арил", використаний у даному контексті, позначає моно- або біциклічну карбоциклічну циклічну систему, що містить один або два ароматичних цикли, і включає, не обмежуючись тільки ними, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, іденіл і т.п. Термін "заміщений арил", використаний у даному контексті, позначає арильну групу, як визначено вище, заміщену одним, двома, трьома або більше ароматичними замісниками. Ароматичні замісники включають, не обмежуючись тільки ними, -F, -СІ, -Вr, -І, -ОН, захищену гідроксигрупу, аліфатичні прості ефіри, ароматичні прості ефіри, оксогрупу, -NO2, -CN, -С1С12алкіл, необов'язково заміщений галогеном (такий як пергалогеналкіл), -С2-С12алкеніл, необов'язково заміщений галогеном, -С2-С12алкініл, необов'язково заміщений галогеном, -NH2, захищену аміногрупу, -NН-С1-С12алкіл, -NН-С2-С12алкеніл, -NН-С2-С12алкініл, -NН-С3С12циклоалкіл, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкіл, -диалкіламіногрупу, диариламіногрупу, -дигетероариламіногрупу, -О-С1-С12алкіл, -О-С2-С12алкеніл, -О-С2-С12алкшіл, -О-С3-С12циклоалкіл, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклоалкіл, -С(О)-С1-С12алкіл, -С(О)-С2С12алкеніл, -С(О)-С2-С12алкініл, -С(О)-С3-С12циклоалкіл, -С(О)-арил, -С(О)-гетероарил, -С(О)гетероциклоалкіл, -CONH2, -CONН-С1-С12алкіл, -CONH-C2-С12алкеніл, -СОNН-С2-С12алкініл, СОNH-С3-С12циклоалкіл, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкіл, -СО2-С1С12алкіл, -СО2-С2-С12алкеніл, -СО2-С2-С12алкініл, -СО2-С3-С12циклоалкіл, -СО2-арил, -СО2гетероарил, -СО2-гетероциклоалкіл, -ОСО2-С1-С12алкіл, -ОСО2-С2-С12алкеніл, -ОСО2-С2С12алкініл, -ОСО2-С3-С12циклоалкіл, -ОСО2-арил, -ОСО2-гетероарил, -ОСО2-гетероциклоалкіл, OCONH2, -OCONH-C1-С12алкіл, -ОСОМН-С2-С12алкеніл, -OCONH-C2-C12aлкiнiл, -ОСОNH-С3С12циклоалкіл, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкіл, -NНС(О)-С1С12алкіл, -NНС(О)-С2-С12алкеніл, -NHC(O)-C2-С12алкініл, -NНС(О)-С3-С12циклоалкіл, -NHC(O)аpил, -NНС(О)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкіл, -NНСО2-С1-С12алкіл, - NНСО2-С2С12алкеніл, -NНСО2-С2-С12алкініл, -NНСО2-С3-С12циклоалкіл, -NНСО2-арил, -NHСО2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклоалкіл, NHC(O)NH2, КНС(О)НН-С1-С12алкіл, -NНС(О)NН-С2-С12алкеніл, КНС(О)МН-С2-С12алкініл, -NНС(О)NН-С3-С12циклоалкіл, -NНС(О)NН-арил, -NНС(О)NHгетероарил, -МНС(О)NН-гетероциклоалкіл, NHC(S)NH2, NHC(S)NH-C1-С12алкіл, -NНС(S)NН-С2С12алкеніл, -NНС(S)NН-С2-С12алкініл, -NHC(S)NH-C3-С12циклоалкіл, -NHC(S)NH-аpил, NНС(S)NН-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкіл, NHC(NH)NH2, NHCCNHQNH-C1-C12ілкіл, NHC(NH)NH-C2-С12алкеніл, -NHC(NH)NH-C2-C12алкініл, -NНС(NH)NH-С3-С12циклоалкіл, NHC(NH)NH-aрил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NНС(NН)NН-гетероциклоалкіл, NHC(NH)-C1C12алкіл, -NHС(NH)-С2-С12алкеніл, -NHС(NH)-С2-С12алкініл, -NHC(NH)-С3-С12циклоалкіл, NHС(NH)-арил, -NHС(NH)-гетероарил, -NHC(NH) гетероциклоалкіл, -СNH)NH-С1-С12алкіл, С(NH)NH-С2-С12алкеніл, -C(NH)NH-C2-С12алкініл, -С(NН)NH-С3-С2циклоалкіл, -C(NH)NH-арил, 19 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C(NH)NH-гетероарил, -С(NH)NH-гетероциклоалкіл, -S(О)-С1-С12алкіл, -S(О)-С2-С12алкеніл, -S(O)C2-С12алкініл, -S(О)-С3-С12циклоалкіл, -S(О)-арил, -S(О)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкіл, SO2NH2, -SO2NH-C1-C12алкіл, -SO2NH-C2-C12алкеніл, -SO2NH-C2-С12алкініл, -SО2NН-С3С12циклоалкіл, -SО2NН-арил, -SО2NН-гетероарил, -SO2NH-гетероциклоалкіл, -NHSО2-С1С12алкіл, -NНSО2-С2-С12алкеніл, -NНSО2-С2-С12алкініл, -NHSО2-С3-С12циклоалкіл, -NHSO2-арил, NHSO2-гетгроарил, -NHSO2-гетероциклоалкіл, -CH2NH2, -СН2SО2СН3, -арил, -арилалкіл, гетероарил, -гетероарилалкіл, -гетероциклоалкіл, -С3-С12циклоалкіл, поліалкоксиалкіл, поліалкоксигрупу, -метоксиметоксигрупу, -метоксиетоксигрупу, -SH, -S-C1-С12алкіл, -S-С2С12алкеніл, -S-С2-С12алкініл, -S-С3-С12циклоалкіл, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкіл або або метилтіометил. Варто розуміти, що зазначені арили, гетероарили, алкіли і т.п. додатково заміщені. Термін "арилалкіл", використаний у даному контексті, позначає арильну групу, приєднану до іншого фрагмента молекули через С1-С3алкіл або С1-С6алкіл. Приклади арилалкілу включають, не обмежуючись тільки ними, бензил, фенетил і т.п. Термін "заміщений арилалкіл", використаний у даному контексті, позначає арилалкільну групу, як визначено вище, заміщену одним, двома, трьома або більше ароматичними замісниками. Термін "гетероарил", використаний у даному контексті, позначає моно-, бі- або трициклічний ароматичний радикал або цикл, що містить від п'яти до десяти атомів у циклі, з яких принаймні один атом у циклі вибирають із S, О і N, нуль, один або два атоми в циклі позначають додаткові гетероатоми, незалежно обрані з S, О і N, а інші атоми в циклі позначають вуглець, причому будь-який атом N або S, що міститься в циклі, необов'язково перебуває в окисленому стані. Гетероарил включає, не обмежуючись тільки ними, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадиазоліл, оксадиазоліл, тіофеніл, фураніл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл і т.п. Гетероароматичний цикл пов'язаний з іншим фрагментом молекули через атом вуглецю або гетероатом. Термін "заміщений гетероарил", використаний у даному контексті, позначає гетероарильну групу, як визначено вище, заміщену одним, двома, трьома або чотирма ароматичними замісниками. Термін "С3-С12циклоалкіл", використаний у даному контексті, позначає одновалентну групу, отриману з моноциклічної або біциклічної насиченої карбоциклічної сполуки за рахунок видалення одного атома водню. Приклади включають, не обмежуючись тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло[2.2.1]гептил і біцикло[2.2.2]октил. Термін "заміщений С3-С12циклоалкіл", використаний у даному контексті, позначає С 3С12циклоалкільну групу, як визначено вище, заміщену одним, двома, трьома або більше аліфатичними замісниками. Термін "гетероциклоалкіл", використаний у даному контексті, позначає неароматичний 5-, 6або 7-членний цикл, або бі- або трициклічну конденсовану систему, де (1) кожний цикл містить від одного до трьох гетероатомів, незалежно обраних з кисню, сірки та азоту, (2) кожний 5членний цикл не містить подвійних зв'язків або містить 1 подвійний зв'язок, а кожний 6-членний цикл не містить подвійних зв'язків або містить 1 або 2 подвійних зв'язків, (3) гетероатоми азоту та сірки необов'язково перебувають в окисленому стані, (4) гетероатом азоту необов'язково є четвертинним, (5) кожний із зазначених вище циклів конденсований з бензольним циклом, і (6) інші атоми в циклі позначають атоми вуглецю, які необов'язково заміщені оксогрупою. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, не обмежуючись тільки ними, [1.3]диоксолан, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, хіноксалініл, піридазиноніл і тетрагідрофурил. Термін "заміщений гетероциклоалкіл", використаний у даному контексті, позначає гетероциклоалкільну групу, як визначено вище, заміщену одним, двома, трьома або більше аліфатичними замісниками. Термін "гетероарилалкіл", використаний у даному контексті, позначає гетероарилалкільну групу, приєднану до іншого фрагмента молекули через С 1-С3алкіл або С1-С6алкіл. Приклади гетероарилалкілу включають, не обмежуючись тільки ними, піридинілметил, піримідинілетил і т.п. Термін "заміщений гетероарилалкіл", використаний у даному контексті, позначає гетероарилалкільну групу, як визначено вище, заміщену одним, двома, трьома або більше ароматичними замісниками. 20 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "С1-С3алкіламіногрупа", використаний у даному контексті, позначає одну або дві С 1С3алкільних груп, як визначено вище, приєднаних до іншого фрагмента молекули через атом азоту. Приклади С1-С3алкіламіногруп включають, не обмежуючись тільки ними, метиламіногрупу, диметиламіногрупу, етиламіногрупу, диетиламіногрупу і пропіламіногрупу. Термін "алкілуміногрупа" позначає групу формули -NH(С1-С12алкіл), де С1-С12алкіл має значення, як визначено раніше. Термін "диалкиламіногрупа" позначає групу формули -N(С1-С12алкіл)(С1-С12алкіл), де С1С12алкіл має значення, як визначено раніше. Приклади диалкиламіногруп включають, не обмежуючись тільки ними, диметиламіногрупу, диетиламіногрупу, метилетиламіногрупу, піперидино і т.п. Термін "алкоксикарбоніл" позначає складноефірну групу, наприклад, алкоксигрупу, приєднану до іншого фрагмента молекули через карбонільну групу, таку як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п. Термін "карбоксальдегід", використаний у даному контексті, позначає групу формули -СНО. Термін "карбоксигрупа", використаний у даному контексті, позначає групу формули -СООН. Термін "карбоксамід", використаний у даному контексті, позначає групу формули C(O)NH(C1-C12алкіл) або-С(О)NС1-С12алкіл)(С1-С12алкіл), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-С12алкіл), -N(С1С12алкіл)С(О)(С1-С12алкіл) і т.п. Термін "гідроксизахисна група", використаний у даному контексті, позначає хімічно лабільний залишок, котрий захищає гідроксильну групу від небажаних реакцій у ході синтезу. Після проведення зазначеного синтезу гідроксизахисну групу, описану в даному контексті, можна селективно видалити. Гідроксизахисні групи описані в книзі Т. Н. Green і P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-те вид., John Wiley & Sons, New York, (1999). Приклади гідроксизахисних груп включають бензилоксикарбоніл, 4-нітробензилоксикарбоніл, 4бромбензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, метоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, 2-(триметилсиліл)етоксикарбоніл, 2-фурфурилоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, ацетил, форміл, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоїл, метил, трет-бутил, 2,2,2трихлоретил, 2-триметилсилілетиловий ефір, 1,1-диметил-2-пропеніл, 3-метил-3-бутеніл, аліл, бензил, пара-метоксибензилдифенілметил, трифенілметил (тритіл), тетрагідрофурил, метоксиметил, метилтіометил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, метансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл і т.п. Кращими гідроксизахисними групами є ацетил (Ас або С(О)СН3), бензоїл (Вn або -С(О)С6Н3) і триметилсиліл (TMS або -Sі(СН3)3). Термін "захищена гідроксигрупа" використаний у даному контексті, позначає гідроксигрупу, захищену захисною групою, як визначено вище, включаючи, наприклад, бензоїл, ацетил, триметилсиліл, триетилсиліл, метоксиметил. Термін "амінозахисна група", використаний у даному контексті, позначає хімічно лабільний залишок, що захищає аміногрупу від небажаних реакцій у ході синтезу. Після проведення зазначеного синтезу амінозахисну групу, як описано в даному контексті, можна селективно видалити. Амінозахисні групи описані в книзі Т. Н. Green і P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е вид., John Wiley & Sons, New York, (1999). Приклади амінозахисних груп включають, не обмежуючись тільки ними, трет-бутоксикарбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і т.п. Термін "захищена аміногрупа" використаний у даному контексті, позначає аміногрупу, захищену захисною групою, як визначено вище. Термін "ацил" позначає кислотний залишок, включаючи, не обмежуючись тільки ними, залишки карбонових кислот, карбамінових кислот, вугільних кислот, сульфонових кислот і фосфорних кислот. Приклади включають аліфатичні карбоніли, ароматичні карбоніли, аліфатичні сульфоніли, ароматичні сульфоніли, аліфатичні сульфініли, ароматичні сульфініли, аліфатичні сульфаміли, ароматичні сульфаміли, ароматичні фосфати та аліфатичні фосфати. Термін "амінокислота" позначає молекулу, що містить аміногрупу та карбоксильну групу, загальної формули NH2CHRCOOH. Термін "амінокислота" включає стандартні амінокислоти та нестандартні амінокислоти. Термін "стандартна амінокислота" позначає аланін, аргінін, аспарагін, аспарагінову кислоту, цистеїн, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин і валін. Термін "стандартна амінокислота, котра не є аспарагіновою кислотою" позначає амінокислоту, що вибирають із групи, що включає аланін, аргінін, аспарагін, цистеїн, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, гістидин, ізолейцин, лейцин, лізин, метіонін, фенілаланін, 21 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин і валін. У випадку глутаміну або глутамінової кислоти похідне позначає, наприклад, нітрил або складний ефір, такий як, наприклад, нітрил глутаміну, складний ефір глутамінової кислоти. Термін "нестандартна амінокислота" позначає амінокислоти (молекулу, котра містить аміногрупу і карбоксильну групу), які не відносяться до стандартних амінокислот. Приклади нестандартних амінокислот позначають селеноцистеїн (входить до складу деяких білків і кодується кодоном УГА), піролізин (який використовується деякими метанутворюючими бактеріями, що продукують метан, входить до складу ферментів і кодується кодоном УАГ), лантіонін, 2-аміноізоолійну кислоту, дегідроаланін, 3-аміно-6-гідрокси-2-піперидон, -аміноолійну кислоту, орнітин, цитрулін, гомоцистеїн, допамін або гідроксипролін. Термін "неосновна стандартна амінокислота" позначає аланін, аспарагін, аспарагінову кислоту, цистеїн, глутамінову кислоту, глутамін, гліцин, ізолейцин, лейцин, метіонін, фенілаланін, пролін, серин, треонін, триптофан, тирозин і валін. Термін "Аhр" (3-аміно-6-гідроксипіперидин-2-он) позначає нестандартну амінокислоту, що входить до складу, наприклад, ціанобактерій. Термін "похідні Ahp" включає, не обмежуючись тільки ними, 3-аміно-3,4-дигідро-1Н-піридин-2-он (дегідро-АНР), З-амінопіперидин-2-он і похідні АНР і простих і складних ефірів. Краще похідні Ahp позначають 3-амінопіперидин-2-он, або AhpI або Ahp-II, як показано нижче, де R вибирають із групи, що включає С1-С12алкіл, С2-С12алкеніл, С2-С12алкініл, галоген(С1-С12)алкіл, С1-С12алкокси(С1-С12)алкіл, С1-С12алкокси(С1-С12)алкокси(С1С12)алкіл, гідрокси(С1-С12)алкіл, феніл та феніл(С1-С6)алкіл. Різні члени зазначеного сімейства нестандартних амінокислот позначають: Похідне проліну включає, наприклад, 5-гідроксипролін. Термін "похідні амінокислот" включає, не обмежуючись тільки ними, О-алкіл, О-арил, Оацил, S-алкіл, S-арил, S-S-алкіл, алкоксикарбоніл, О-карбонілалкоксигрупу, карбонат, Окарбоніларилоксигрупу, О-карбонілалкіламіногрупу, О-карбонілариламіногрупу, N-алкіл, Nдиалкіл, N-триалкіламоній, N-ацил, N-карбонілалкоксигрупу, N-карбоніларилоксигрупу, Nкарбонілалкіламіногрупу, N-карбонілариламіногрупу, N-сульфонілалкіл або N-сульфоніларил. Термін "похідні неосновних стандартних амінокислот" включає, не обмежуючись тільки ними, О-алкіл, О-арил, О-ацил, S-алкіл, S-арил, S-S-алкіл, алкоксикарбоніл, О 22 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонілалкоксигрупу, карбонат, О-карбоніларилоксигрупу, О-карбонілалкіламіногрупу, Окарбонілариламіногрупу, N-алкіл, N-диалкіл, N-триалкіламоній, N-ацил, N-карбонілалкоксигрупу, N-карбоніларилоксигрупу, N-карбонілалкіламіногрупу, N-карбонілариламіногрупу, Nсульфонілалкіл або N-сульфоніларил. Термін "похідне тирозину" включає, не обмежуючись тільки ними, О-алкіл, О-арил, Огетероарил, О-ацил, О-РО3Н і O-SO3H, а також галогенування в орто- або мета-положенні похідні. Група ОН у складі тирозину може позначати OR, де R вибирають із групи, що включає водень, С1-С12алкіл, С1-С12алкеніл, С2-С12алкініл, галоген(С1-С12)алкіл, галоген(С2-С12)алкеніл, галоген(С2-С12)алкініл, С1-С12алкоксикарбоніл, С1-С12алкоксикарбоніл(С1-С12)алкіл, С1С12алкіламінокарбоніл, незаміщений або додатково заміщений арилом, арилалкілом, арилалкенілом або арилалкінілом, гетероциклілом і гетероцикліл алкіл ом. Термін "похідне депсипептиду" включає, не обмежуючись тільки ними, модифіковані депсипептиди, як описано в даному контексті, і ще докладніше нижче в розділі "Приклади". Зазначені похідні можна одержати за відомими методиками. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей і похідних сполук за даним винаходом, а також до способів одержання зазначених сполук. Один спосіб одержання сполуки полягає в культивуванні штаму Chondromyces, його варіантів або мутантних форм у придатних умовах, краще за методикою ферментації, описаної нижче. "Солі" сполук за даним винаходом, що містять принаймні одну солеутворюючу групу, одержують за стандартними методиками. Наприклад, солі сполук за даним винаходом, що містять кислотні групи, одержують при обробці зазначених сполук сполуками металів, такими як солі лужних металів придатних органічних карбонових кислот, наприклад, натрієва сіль 2етилгексанової кислоти, органічними сполуками лужних або лужно-земельних металів, такими як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, що відповідають сполуками кальцію або амонію або придатним органічним аміном, краще в стехіометричній кількості або в присутності невеликого надлишку солеутворюючого агента. Кислотно-адитивні солі сполук за даним винаходом одержують за стандартними методиками, наприклад, при обробці зазначених сполук кислотою або іоннообмінним реагентом. Внутрішні солі сполук за даним винаходом, що містять кислотну й основну солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксильну групу та вільну аміногрупу, одержують, наприклад, при нейтралізації солей, таких як кислотно-адитивні солі, до рН, що відповідає електричній точці, наприклад, слабкими основами або при обробці іонообмінниками. Солі можна перетворити у вільні сполуки за стандартними методиками, наприклад, солі металів і амонію при обробці придатними кислотами, а кислотно-адитивні солі, наприклад, при обробці придатною основою. Суміші ізомерів, отримані за даним винаходом, можна розділити на індивідуальні ізомери відомими способами, наприклад, диастереоізомери при розподілі в багатофазних сумішах розчинників, при перекристалізації і/або хроматографією, наприклад, на силікагелі, або рідинною хроматографією середнього тиску на звернено-фазовому колонці, а рацемати розділяють, наприклад, при утворенні солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами та поділом отриманої в такий спосіб суміші диастереоізомерів, наприклад, фракційною кристалізацією або хроматографією на колонках з оптично активними матеріалами. Проміжні та кінцеві продукти можна обробляти і/або очищати за стандартними методиками, наприклад, методами хроматографії, розподілу, (пере-)кристалізації і т.п. Циклічні депсипептиди за даним винаходом інгібують хімотрипсин-подібні протеази. Приклади хімотрипсин-подібних протеаз включають еластази і калікреїн 7. Насамперед циклічні депсипептиди за даним винаходом є ефективними інгібіторами калікреїну 7. Термін "інгібітор" позначає циклічний депсипептид, котрий інгібує ферментативну реакцію, при цьому мірою інгібування є величина ІС50, що складає менше 100 мкМ, наприклад, 50 мкМ, 30 мкМ, 20 мкМ або 10 мкМ. Насамперед кращі циклічні депсипептиди, що характеризуються величиною ІС50 менше 30 мкМ для калікреїну 7 людини, наприклад, циклічні депсипептиди, що характеризуються величиною ІС50 менше 10 мкМ, 1 мкМ, 100 нМ, 50 нМ, 40 нМ, 40 нМ, 30 нМ, 20 нМ, 10 нМ або менше. Наприклад, величина ІС 50 для сполук, описаних у прикладах 5,19 і 33, становить 0,009 мкМ, 0,007 мкМ, 0,005 мкМ, відповідно. Величину ІС 50 для калікреїну 7 людини можна визначати з використанням субстрату з гасінням флуоресценції Ас-Glu-Asp(EDANS)-LysPro-Ile-Leu-PheArg-Leu-Gly-Lys(DABCYL)-Glu-NH2(де  - позначає зв'язок, що розщеплюється, за даними МС)) фірми Biosyntan (Берлін, Німеччина). Ферментативну реакцію проводили в 50 мМ натрій-цитратному буферному розчині, рН 5,6, що містить 150 мМ NaCl і 0,05 % (мас/об.) CHAPS. Величину ІС50 визначали при кімнатній температурі у 384-ямковому планшеті. Кінцевий 23 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 об'єм реакційної суміші для аналізу у всіх лунках становив 30 мкл. Досліджувані сполуки розчиняли в 90 % (об./об.) ДМСО/вода і розбавляли у воді (що містить 0,05 % (мас/об.) CHAPS) в 3 рази, при цьому одержували необхідні 11 кінцевих концентрацій сполуки: 0,3 нМ, 1 нМ, 3 нМ, 10 нМ, 30 нМ, 100 нМ, 300 нМ, 1 мкМ, 3 мкМ, 10 мкМ і 30 мкМ. Для аналізу в кожну лунку додавали 10 мкл суміші вода/CHAPS (± досліджувана сполука), потім 10 мкл розчину протеази (розведений буферним розчином для аналізу 1,5х). Концентрація протеази в кінцевому розчині для аналізу становила 0,2 нМ (концентрацію ферменту визначали методом Бредфорд). Після інкубації при кімнатній температурі протягом 1 год. реакцію ініціювали при додаванні 10 мкл розчину субстрату (субстрат розчиняли в буферному розчині для аналізу 1,5х, кінцева концентрація 2 мкМ). Дію сполуки на ферментативну активність оцінювали з використанням графіків залежності інгібування у % від концентрації інгібітору та за двома значеннями, перше значення реєстрували безпосередньо після додавання субстрату (t=0) і друге значення через 1 год. (t=60 хв). Величину ІС50 розраховували методом нелінійного регресійного аналізу з використанням програмного забезпечення (XLfit, версія. 4.0 ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, Великобританія). Терміни "захворювання" і "порушення", які піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами, включають захворювання, пов'язані з хімотрипсин-подібними протеазами, ще краще, захворювання, пов'язані з активністю еластази або калікреїну 7. Кращі також захворювання, пов'язані з еластазою нейтрофілів людини. Захворювання і порушення, які піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають біль, гостре запалення, хронічне запалення, артрит, збуджені суглоби, бурсит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, юнацький ревматоїдний артрит, септичний артрит, фіброміалгію, системний червоний вовчак, флебіт, тендиніт, висипи, псоріаз, вугри, екзему, лицьову себорейну екзему, екзему рук, обличчя або шиї, інфекції крайньої плоті, дерматомікоз стопи, фістулові інфекції, інфіковані топічні виразки, пупкові інфекції у немовлят, сверблячку, пов'язану зі зморшками, шрамами, келоїдними рубцями, фурункулами, бородавками і з алергією, геморой, рани, раневі інфекції, рани від опіків, грибкові інфекції та імунні порушення, включаючи аутоімунні захворювання. Кращі захворювання, які піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають хронічне обструктивне захворювання легень (включаючи легеневу емфізему і хронічний бронхіт), хронічну та гостру інтерстиціальну пневмонію, ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію (ІІП), дифузійний глибокий бронхіт, муковісцидоз легень, гостре ушкодження легень (ГУЛ)/гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), бронхоектаз, астму, панкреатит, нефрит, гепатит (печіночна недостатність), хронічний ревматоїдний артрит, артросклероз, остеоартрит, псоріаз, парадонтоз, атеросклероз, відторгнення трансплантата, ушкодження тканин при ішемії/реперфузії, шок, сепсис, коагулопатію, включаючи розсіяну внутрішньосудинну коагуляцію (РВК) і тромбоз глибоких вен, кон'юктивіт, кератит, виразку роговиці, хворобу Крона, системний червоний вовчак. Ще кращі захворювання, які піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають "епітеліальну дисфункцію" або "епітеліальне захворювання", що включає, не обмежуючись тільки ними, запальні і/або гіперпроліферативні та сверблячі шкірні захворювання, такі як келоїдні рубці, гіпертрофічні шрами, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, синдром Незертона або інші сверблячі дерматози, такі як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інші захворювання, пов'язані з дисфункцією епітеліального бар'єру, такі як запальне захворювання кишечника та хвороба Крона, муковісцидоз, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), легеневий фіброз, респіраторний дистрес синдром у дорослих, хронічний бронхіт, спадкоємна емфізема, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, псоріаз, астму. В іншому кращому варіанті циклічні депсипептиди за даним винаходом можна використовувати для лікування раку, насамперед раку яєчників. Захворювання і порушення, які піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають запальні і/або гіперпроліферативні та сверблячі шкірні захворювання, такі як келоїдні рубці, гіпертрофічні шрами, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона або інші сверблячі дерматози, такі як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інші захворювання, пов'язані з дисфункцією епітеліального бар'єру, такі як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, насамперед рак яєчників, муковісцидоз, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), легеневий фіброз, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, хронічний бронхіт, спадкоємна емфізема, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, псоріаз і астму. 24 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Захворювання та порушення, які ще краще піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають келоїдні рубці, гіпертрофічні шрами, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона або інші сверблячі дерматози, такі як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інші захворювання, пов'язані з дисфункцією епітеліального бар'єру, такі як стареча шкіра, запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панкреатит або рак, насамперед рак яєчників. Кращі захворювання та порушення, які піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають муковісцидоз, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), легеневий фіброз, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, хронічний бронхіт, спадкоємну емфізему, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника, псоріаз і астму. Захворювання та порушення, які навіть ще краще піддаються лікуванню або профілактиці циклічними депсипептидами за даним винаходом, включають келоїдні рубці, гіпертрофічні шрами, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона або інші сверблячі дерматози, такі як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інші захворювання, пов'язані з дисфункцією епітеліального бар'єру, такі як стареча шкіра. Калікреїн 7 людини (К7ч) є ферментом, що проявляє активність серинової протеази і локалізований у шкірі людини. Вперше він був описаний як фермент хімотрипсинового типу з рогового шару (ХРШ), котрий може відігравати роль в відлущуванні рогового шару за рахунок розщеплення білків рогового шару (наприклад, корнеодесмозин і плакоглобін). Роговий шар є зовнішнім шаром епідермісу, що формує бар'єр, і складається з ороговілих епітеліальних клітин, оточених високоорганізованими ліпідами. Він безупинно утворюється в результаті епідермальної диференціації, а постійна товщина рогового шару в нормальному епідермісі підтримується за рахунок рівноваги між проліферацією кератиноцитів і відлущуванням. Підвищена експресія ХРШ при запальному захворюванні шкіри може мати етіологічне значення (Hansson та ін. (2002)). Було встановлено, що в трансгенних мишей з експресією калікреїну 7 людини епідермальними кератиноцитами розвиваються патологічні зміни шкіри з підвищеною товщиною епідермісу, гіперкератозом, запаленням шкіри і важким пруритом. Був встановлений генетичний взаємозв'язок між вставкою з 4 п.о. (ААСС) в 3'- UTR-фрагменті (3'-нетрансльована галузь) гену хімотрипсиноподібного ферменту рогового шару і атопічним дерматитом (Vasilopoulos і ін. (2004)), що свідчить про важливу роль ферменту в розвитку атопічного дерматиту. Атопічним дерматитом є захворювання, при якому спостерігається ушкодження бар'єру шкіри, і яке вражає 15-20 % дітей. Калікреїн 7 є сериновою протеазою S1, відноситься до сімейства генів калікреїну і проявляє хімотрипсиноподібну активність. Калікреїн 7 людини (К7ч, KLK7 або фермент хімотрипсинового типу з рогового шару (ХРШ), Swissprot P49862) відіграє важливу роль у фізіології шкіри (1, 2, 3). В основному він експресується в шкірі і як було встановлено, відіграє важливу роль у фізіології шкіри. К7ч бере участь у деградації міжклітинних сполучних структур ороговілого плоского епітелію в процесі відлущення клітин шкіри. Процес відлущення суворо регулюється і перебуває в хиткій рівновазі із продукуванням de novo корнеоцитів, щоб підтримувати постійну товщину рогового шару, що є зовнішнім шаром шкіри і який бере основну участь у функціонуванні бар'єру шкіри. У зв'язку із цим було встановлено, що К7ч розщеплюють корнеодесмосомальні білки - корнеодесмозин і десмоколін 1 (4, 5, 6). Деградація корнеодесмосом необхідна для відлущення. Крім того, нещодавно було встановлено, що фермент К7ч розщеплює два деградуючі ліпіди ферменту --глюкоцереброзидазу і кислу сфінгомієліназу (7). Обидва деградуючі ліпіди ферменту секретуються разом з їх субстратами - глюкозилцерамідами і сфінгомієліном, і розщеплюють ці полярні попередники ліпідів з утворенням більш неполярних продуктів, наприклад, церамідів, які потім вбудовуються в позаклітинну багатошарову мембрану. Структура багатошарової мембрани відіграє важливу роль у функціонуванні клітинного бар'єру. І нарешті було встановлено, що К7ч активує попередник інтерлейкіну-1 (ІЛ1), при цьому утворюється його активна форма in vitro (8). Тому що кератиноцити експресують ІЛ-1 р, але не активну форму специфічного ІЛ-1 конвертуючого ферменту (ІКФ або каспазу 1), можна припустити, що активація ІЛ-1 в епідермісі людини відбувається під дією іншої протеази, приблизно ферменту К7ч. Нещодавно було встановлено взаємозв'язок підвищеної активності К7ч із запальними захворюваннями шкіри, такими як атопічний дерматит, псоріаз або синдром Незертона. Така підвищена активність може привести до неконтрольованої деградації корнеодесмом, що у свою чергу може привести до розрегульованого відлущування, підвищеної деградації ліпідів, що 25 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розщеплюються, ферментів і ушкодженню структури багатошарової мембрани або неконтрольованої активації прозапального цитокіну ІЛ-1. У результаті порушується функціонування клітинного бар'єру і розвивається запалення (див. також WO-A-2004/108139). У зв'язку з тим, що активність К7ч контролюється на декількох рівнях, підвищену активність К7ч при запальних захворюваннях шкіри можуть викликати різні фактори. По-перше, на кількість експресованої протеази можуть впливати генетичні фактори. Наприклад, як такий генетичний зв'язок нещодавно був виявлений поліморфізм 3'-UTR (3'-нетрансльована галузь) у гені К7ч (9). Автори припускають, що описана вставка з 4 п.о. в 3'- UTR-фрагменті гену К7ч стабілізує мРНК К7ч, що приводить до понадекспресії К7ч. По-друге, оскільки К7ч секретується з багатошарових тіл у міжклітинний простір рогового шару у вигляді проферменту і не здатний самоактивуватися, то для його активації потрібна інша протеаза, наприклад, К5ч (5). Неконтрольована активність такого ферменту, що активується, може привести до понадекспресії К7ч. По-третє, активований К7ч можна інгібувати природними інгібіторами, такими як LEKTI, ALP або елафін (10, 11). Знижений рівень експресії таких інгібіторів або їх відсутність може привести в підвищеній активності К7ч. Нещодавно було встановлено, що мутації в гені spink5, що кодує LEKTI, є причиною розвитку синдрому Незертона (12), а одноточкова мутація в гені пов'язана з атопічним дерматитом (13, 14). І нарешті, іншим рівнем контролю активності К7ч є рН. рНОптимум К7ч перебуває в інтервалі від нейтрального до слабко лужного рН (2), а градієнт рН за напрямком від внутрішнього до зовнішнього шарів шкіри становить від нейтрального до кислого рН. Фактори навколишнього середовища, такі як мило, можуть привести до підвищення рН у зовнішніх шарах рогового шару до рН-оптимуму К7ч, і тим самим підвищити активність К7ч. Підвищена активність К7ч пов'язана із захворюваннями шкіри, що викликані ушкодженням бар'єру шкіри, що включають запальні і гіперпроліферативні захворювання шкіри. По-перше, у пацієнтів із синдромом Незертона спостерігається залежне від фенотипу збільшення активності серинових протеаз, зниження кількості корнеодесмосом, зниження рівня ліпідів, що розщеплюють ферменти - -глюкоцереброзидази і кислої сфінгомієлінази, і порушена функція бар'єру шкіри (15, 16). По-друге, у трансгенних мишей з понадекспресією К7ч спостерігається фенотип шкіри, аналогічний фенотипу пацієнтів з атопічним дерматитом (17, 18, 19). По-третє, встановлено, що у пацієнтів з атопічним дерматитом шкіри і псоріазом спостерігаються підвищені рівні К7ч (17, 20). Більше того, підвищена активність К7 і пов'язана із цим дисфункція епітеліального бар'єру можуть відігравати важливу роль у патології інших епітеліальних захворювань, таких як запальне захворювання кишечника і хвороба Крона. Отже, К7ч можна розглядати як потенційну мішень для лікування захворювань, пов'язаних з епітеліальною дисфункцією, таких як запальні і/або гіперпроліферативні захворювання, і сверблячих захворювань шкіри, таких як келоїдні рубці, гіпертрофічні рубці, вугри, атопічний дерматит, псоріаз, пустулезний псоріаз, рожеві вугри, синдром Незертона, або інших сверблячих дерматозів, таких як вузликовий свербець, неспецифічна сверблячка у людей літнього віку, а також інші захворювання, пов'язані з дисфункцією епітеліального бар'єру, такі як запальне захворювання кишечника і хвороба Крона, а також панктеатит або рак, насамперед рак яєчників, і в такий спосіб існує необхідність у розробці специфічних модуляторів (агоністів або інгібіторів) К7ч. Еластаза нейтрофілів людини (НЕч, відома також за назвою еластаза лейкоцитів, ЛЕч) відноситься до сімейства серинових протеаз типу хімотрипсину. рН-Оптимум її каталітичної активності становить приблизно 7, а каталітична ділянка включає три амінокислотних залишки, утворюють водневі зв'язки: His57, Asp102 і Ser195 (нумерація відповідає послідовності хімотрипсину), котрі утворюють так звану каталітичну тріаду. Фермент складається з одного поліпептидного ланцюга, що включає 218 амінокислотних залишки і чотири дисульфидних зв'язки. Гомологія послідовності з іншими еластинолітичними або не-еластинолітичними сериновими протеїназами становить від 30 до 40 %. НЕч краще розщеплює окислений ланцюг В інсуліну, що містить залишок валіну в положенні Р1, але також розщеплює зв'язки, що містять залишки аланіну, серину або цистеїну в положенні Р1. НЕч локалізована в азурофільних гранулах поліморфноядерних лейкоцитів (ПМЯЛ), які 6 характеризуються достатньою високою концентрацією НЕч (3 мкг фермента/10 клітин). Основна фізіологічна функція ферменту полягає в розщепленні бактерій та імунних комплексів, він також бере участь у захисному механізмі організму-хазяїна. НЕч сприяє також міграції нейтрофілів із крові в різні тканини, такі як дихальні шляхи, у відповідь на фактори хемотаксису. НЕч приймає також участь у ранозагоюванні, регенерації тканини і апоптозі ПМЯЛ. Поряд з еластином (високо еластичний і високо гідрофобний компонент сполучної тканини легень, артерій, шкіри і зв'язок), НЕч розщеплює безліч білків, що проявляють важливу біологічну функцію, включаючи колагени різного типу, мембранні білки і протеоглікани хрящових 26 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тканин. НЕч побічно сприяє деградації білків позаклітинного матриксу за рахунок активації проколагенази, простромелізину і прожелатинази. НЕч інактивує також ряд ендогенних інгібіторів протеїназ, таких як 2-антиплазмін, 1-антихімотрипсин, антитромбін і тканинний інгібітор металопротеїназ. У легеневій системі активність позаклітинної еластази суворо контролюється інгібітором 1протеаз (1Р1), відповідальним за захист нижніх дихальних шляхів від еластолітичної деградації, у той час як секреторний інгібітор протеїнази лейкоцитів в основному захищає верхні дихальні шляхи. У ряді патофізіологічних станів легень, наприклад, при емфіземі легень, хронічному бронхіті і муковісцидозі, ендогенні інгібітори еластаз неефективні в регуляції активності НЕч. Передбачається, що НЕч є первинним джерелом ушкодження тканин, пов'язаного із запальними захворюваннями, таким як енфізема легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), хронічний бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), легенева гіпертензія, і з іншими запальними захворюваннями, такими як легенева дисплазія у недоношених немовлят. НЕч бере участь у патогенезі підвищеної і аномальної секреції дихальних шляхів, зазвичай пов'язаної із запальними захворюваннями дихальних шляхів. Таким чином, бронхоальвеолярна промивна рідина (БАПР), отримана від пацієнтів з діагнозом хронічного бронхіту і муковісцидозу, характеризується підвищеною активністю НЕч. Більше того, вважають, що надлишкова еластаза бере участь не тільки в розвитку зазначених хронічних запальних захворювань, але й гострих запальних захворювань, таких як ХОХЛ і септичний шок. Отже, НЕч можна розглядати як потенційну мішень для лікування захворювань, пов'язаних з активністю НЕч, таких як запальні захворювання, такі як енфізема легень, респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД), хронічний бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), легенева гіпертензія, та інші запальні захворювання, а також легенева дисплазія в недоношених немовлят, і захворювання, пов'язані з підвищеною і аномальною секрецією дихальних шляхів, а також гострі запальні захворювання. У такий спосіб існує необхідність у розробці специфічних модуляторів (агоністів або інгібіторів) НЕч. Лікування можна проводити місцевим або системним способом, наприклад, з використанням кремів, мазей і супозиторіїв, або підшкірним або внутрішньовенним способом або інгаляцією, відповідно. В одному об'єкті депсипептиди за даним винаходом одержують при культивуванні штаму Chondromyces crocatus, депонованого в колекції DSM 24 квітня 2007 р. під номером DSM 19329, або штаму Chondromyces robustus депонованого в колекції DSM 24 квітня 2007 р. під номером DSM 19330, або штаму Chondromyces apiculatus, депонованого в колекції DSM 23 червня 2007 р. під номером DSM 21595. Депонування штамів проводили відповідно до інструкцій Будапештської міжнародної угоди з ідентифікації і депонування мікроорганізмів для оформлення патентів. Депоновані штами беззастережно і без обмеження доступні для використання після публікації патенту. Депоновані штами представлені тільки для ознайомлення фахівців у даній галузі техніки і депонування не потрібно для застосування зазначених штамів на практиці. Варто розуміти, що даний винахід не обмежується культивуванням конкретних штамів Chondromyces crocatus, Chondromyces robustus i Chondromyces apiculatus. Навпаки, у даний винахід включено культивування інших організмів, здатних продукувати депсипептиди, таких як мутантні форми або варіанти штамів, які можна одержати з організму за відомими методиками, такими як опромінення рентгенівськими променями, в УФ-світлі, обробка хімічними мутагенами, дія фатів, селекція з використанням антибіотиків і т.п. Депсипептиди за даним винаходом можна одержати в результаті біосинтезу різних мікроорганізмів, які можуть синтезувати сполуки за даним винаходом і які включають, але не обмежуючись тільки ними, бактерії порядку Myxococcales, так звані міксобактерії. Приклади членів, що належать до роду міксобактерій, включають, але не обмежуючись тільки ними, Chondromyces, Sorangium, Polyangium, Byssophaga, Haploangium, Jahnia, Nannocystis, Koffleria, Myxococcus, Corallococcus, Cystobacter, Archangium, Stigmatella, Hyalangium, Melittangium, Pyxicoccus. Таксономія міксобактерій є складною системою і описана в книзі Garrity G.M., Bell J.Y., Lilburn T.G., Taxonomic outline of the prokaryotes, Bergey's manual of systematic bacteriology, 2-re вид., вип. 5.0 (травень 2004), http://141.150.157.80/bergeysoutline/main.htm). Сполуки формул (I-XVII) одержують у ході аеробної ферментації в придатному середовищі в контрольованих умовах при висіванні культур Chondromyces crocatus, Chondromyces robustus i Chondromyces apiculatus. Придатним середовищем є краще водне середовище, що містить джерела асимільованих вуглецю, азоту і неорганічних солей. 27 UA 98658 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Придатні середовища включають, але не обмежуючись тільки ними, живильні, середовища описані нижче в прикладах 1 і 2. Ферментацію проводили протягом від приблизно 3 до приблизно 20 діб при температурі від приблизно 10 °C до приблизно 40 °C, однак оптимальні результати можна одержати краще в ході ферментації при приблизно 30 °C. Величина рН живильного середовища у ході ферментації становить від приблизно 6,0 до приблизно 9,0. Культуральне середовище, засіяне мікроорганізмами, що продукують депсипептиди, можна інкубувати в аеробних умовах, з використанням, наприклад, ротаційної качалки або ферментера з мішалкою. Аерацію можна здійснювати при продувці засіяної культуральної рідини повітрям, киснем або відповідною газоподібною сумішшю в ході інкубації. Як тільки утворюється достатня кількість депсипептидів, їх можна концентрувати і виділяти стандартними методами, наприклад, з використанням екстракції, хроматографії, осадження або кристалізації, і/або за описаними у даному контексті методикам. Наприклад, при екстракції культуральну рідину змішують із придатним органічним розчинником, таким як н-бутанол, етилацетат, циклогексан, н-гексан, толуол, н-бутилацетат або 4-метил-2-пентанон, з наступним перемішуванням, при цьому одержують депсипептиди в органічному розчиннику, який видаляють при зниженому тиску. Отриманий залишок можна необов'язково розчинити, наприклад, у воді, етанолі, метанолі або їх суміші, і повторно екстрагувати придатним органічним розчинником, таким як гексан, чотирьохлористий вуглець, дихлорметан або їх суміш. Після видалення розчинника сполуки можна додатково очищати з використанням хроматографічних методів. Приклад носіїв для хроматографії включає стаціонарні фази, такі як силікагель або оксид алюмінію, а як елюент можна використовувати органічні розчинники або їх суміші, включаючи прості ефіри, кетони, складні ефіри, галогеновані вуглеводні або спирти, або з використанням звернено-фазової хроматографії на модифікованому силікагелі, що містить різні функціональні групи, а в як елюент можна використовувати органічні розчинники або їх водні суміші, такі як ацетонітрил, метанол або тетрагідрофуран при різному рН. Інший приклад включає розподільну хроматографію, наприклад, у режимі тверда речовина-рідина або рідинарідина. Можна також використовувати гель-фільтрацію, наприклад, на сефадексі LH-20 (SigmaAldrich), а в як елюент використовувати різні розчинники, краще спирти. Як відомо в даній галузі техніки, процеси продукування, а також виділення і очищення можна контролювати рядом аналітичних методів, включаючи біоаналіз, ТСХ, РХВР або їх комбінацію, з використанням різних методів детекції, у випадку ТСХ зазвичай використовують опромінення в УФ-світлі, прояв парами йоду або розпилення офарблюючими реагентами, у випадку РХВР зазвичай використовують УФ-світло, методи МС або світлорозсіювання. Наприклад, у випадку РХВР використовують звернено-фазову колонку з модифікованим силікагелем, а як елюент лінійний градієнт полярного розчинника у воді, що змішується з водою, при визначенім значенні рН із використанням УФ-детектора при різних довжинах хвиль, а також МС-детектора. Отримані в ході біосинтезу мікроорганізмів депсипептиди необов'язково можна модифікувати статистичним або спрямованим методом, при цьому одержують похідні або структурні аналоги зазначених сполук. Такі похідні або структурні аналоги мають аналогічну функціональну активність і включені в об'єм даного винаходу. Депсипептиди можна необов'язково модифікувати за відомими методиками або як описано в даному контексті. Наприклад, похідні депсипептидів за даним винаходом можна одержати при модифікації циклічних депсипептидів формули 45 зазначена модифікація включає а) одержання сполуки, де А4 позначає 28