Циклічні похідні сульфоніламіну та їх застосування

1. Циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає формулі (І), O C2 2 (19) 1 3 циклоалкіл-С1-С6-алкіл та гетероциклоалкіл-С1-С6алкіл. 8. Циклічне похідне сульфоніламіну за пп. 1-5, де R3 - Н. 9. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де Y - СН2. 10. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де n=0. 11. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де m=0. 12. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де m=1 та n=1. 13. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де р=1. 14. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де р=2. 15. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із попередніх пунктів, де R1 вибраний із групи, яку складають арил та гетероарил; R2 - Н або метил; Y - СН2; X, А, В, n, m, p та R3 відповідають визначенням, поданим у попередніх пунктах. 16. Циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із пп. 1-15, де R1 вибраний із групи, яку складають арил та гетероарил; R2 - Н або метил; Y - СН2; А С(СН3)2; В - СН2; m та n - 1; X, р та R3 відповідають визначенням, поданим у попередніх пунктах. 17. Циклічне похідне сульфоніламіну формули (І) за будь-яким із попередніх пунктів, вибране з нижченаведеної групи: 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-2пропініл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-(триметилсиліл)2-пропініл(гідрокси)формамід; гідрокси[1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}-3-(триметилсиліл)проп-2-ін-1іл]формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-феніл-2пропініл(гідрокси)формамід; 1-[({4-[4-(бензилокси)феніл]-1піперазиніл}сульфоніл)метил]-2октиніл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-4-феніл-2бутиніл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-2октиніл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-(3-піридиніл)-2пропініл(гідрокси)формамід; гідрокси[1-({[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-(3-піридиніл)-2пропініл]формамід; гідрокси[3-(3-метоксифеніл)-1-({[4-(4метоксифеніл)-1-піперазиніл]сульфоніл}метил)-2пропініл]формамід; 4-(діетиламіно)-1-({[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-2бутиніл(гідрокси)формамід; гідрокси(1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}проп-2-ін-1-іл)формамід; 90287 4 гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}формамід; гідрокси(1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}гекс-2-ин-1-іл)формамід; [1-({[4-(2-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; гідрокси(1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}окт-2-ин-1-іл)формамід; гідрокси{1-[({4-[4-(трифторметил)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1-іл}формамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1-іл}формамід; {1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-[3-(метилокси)феніл]проп-2ін-1-іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)гекс-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-хінолін-3-ілпроп-2-ін-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)-3-фенілпроп-2-ін-1іл]гідроксиформамід; гідрокси(3-феніл-1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}проп-2-ін-1-іл)формамід; гідрокси{3-феніл-1-[({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1-іл}формамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}формамід; {1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-[4-(1,2,4-оксадіазол-3іл)феніл]проп-2-ін-1-іл}гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1-іл}формамід; (1-{[(4-біфеніл-4-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}-3-фенілпроп-2-ін-1іл)гідроксиформамід; [1-({[4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; гідрокси(1-{[(4-піримідин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}окт-2-ин-1-іл)формамід; гідрокси(1-{[(4-фенілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}окт-2-ин-1-іл)формамід; [1-({[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[2-(метилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1-іл}формамід; гідрокси{1-[({4-[3-(метилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1-іл}формамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметил-5-фенілпент-4ин-1-іл]гідроксиформамід; {4-(діетиламіно)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1 5 іл}сульфоніл)метил]бут-2-ин-1іл}гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[5-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1іл}формамід; гідрокси{1-[({4-[4-(фенілокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1-іл}формамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)гепт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; {3-(2-фторфеніл)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; {3-(4-фторфеніл)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; гідрокси[1-({[4-(4-метилфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1-іл]формамід; {3-(3-фторфеніл)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]-1,4діазепан-1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1іл}формамід; {1-[({4-[4-(етилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ин-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-4-морфолін-4-ілбут-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[3-(метилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}формамід; гідрокси[1-({[4-(4-метилфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)-3-фенілпроп-2-ін-1іл]формамід; [1-({[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-фенілпроп-2-ін-1іл]гідроксиформамід; {1-[({4-[4-(етилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; 90287 6 [1-({[4-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметил-5-фенілпент-4ин-1-іл]гідроксиформамід; {2,2-диметил-5-феніл-1-[({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]пент-4-ин-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)гекс-2-ин-1іл]гідроксиформамід; {1-[({4-[4-(етилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]-2,2-диметил-5-фенілпент-4ин-1-іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-етилоксифеніл)-1,4-діазепан-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[(2R)-4-(4-фторфеніл)-2-метилпіперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметилпент-4-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-4-піролідин-1-ілбут-2-ин-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметил-6-морфолін-4ілгекс-4-ин-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметилгепт-4-ин-1іл]гідроксиформамід. 18. Циклічне похідне сульфоніламіну за пп. 1-17 для застосування як лікарський засіб. 19. Застосування циклічного похідного сульфоніламіну за пп. 1-17 для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування захворювання, вибраного з-посеред автоімунних захворювань, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, передчасних пологів, респіраторних захворювань та фіброзу. 20. Застосування за п. 19, де автоімунне захворювання вибране з-посеред ревматоїдного артриту та розсіяного склерозу. 21. Фармацевтична композиція, що містить циклічне похідне сульфоніламіну за будь-яким із пп. 1-17 та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. 22. Спосіб одержання циклічного похідного сульфоніламіну за будь-яким із пп. 1-17, який включає стадію проведення реакції сполуки формули (II) із формілувальним агентом формули (FA): 7 90287 OH HN R2 O N X R1 (A)n Y 8 R3 O (B)m + S LG1 H O ()p ( FA) , ( II ) де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та р відповідають визначенням, поданим у попередніх пунктах, LG1 група, вибрана з-посеред ОН, -ОАс, -O-Piv, OCH2CN, -OCH2-CF3, -О-фенілу та OPfp. 23. Сполука, що відповідає формулі (II): OH R3 HN (A)n (B)m R2 O N X R1 S O ()p Y ( II ) , де А, В, R , R2, R3, X, Y, m, n та р відповідають визначенням, поданим у попередніх пунктах. 24. Сполука формули (II) за п. 23, вибрана з групи, яку складають: N-[3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-2пропініл]гідроксиламін; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4(триметилсиліл)-3-бутиніл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-(триметилсиліл)-3бутиніл]сульфоніл}-4-(2-піридиніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-феніл-3бутиніл]сульфоніл}піперазин; 1-[4-(бензилокси)феніл]-4-{[2-(гідроксіаміно)-3нонініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-5-феніл-3пентиніл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3нонініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3піридиніл)-3-бутиніл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3-піридиніл)-3бутиніл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3-метоксифеніл)-3бутиніл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперазин; N,N-діетил-4-(гідроксіаміно)-5-{[4-(4метоксифеніл)-1-піперазиніл]сульфоніл}-2-пентин1-амін; 1-{[2-(гідроксіаміно)бут-3-ин-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1 1-{[2-(гідроксіаміно)гепт-3-ин-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-(2-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 4-(4-фторфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(4метоксифеніл)піперидин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3метоксифеніл)бут-3-ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)гепт-3-ин-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 3-[4-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}-3(гідроксіаміно)бут-1-ин-1-іл]хінолін; 4-(4-фторфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3ин-1-іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-піридин-2-ілпіперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-({2-(гідроксіаміно)-4-[4-(1,2,4оксадіазол-3-іл)феніл]бут-3-ин-1іл}сульфоніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(4метоксифеніл)піперазин; 1-біфеніл-4-іл-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін1-іл]сульфоніл}піперазин; 2-(4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин-1-іл)піримідин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4фенілпіперазин; 1-(4-хлорфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(2метоксифеніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(3метоксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3-диметил6-фенілгекс-5-ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; N,N-діетил-4-(гідроксіаміно)-5-{[4-(4метоксифеніл)піперидин-1-іл]сульфоніл}пент-2-ин1-амін; 9 90287 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-[5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(4феноксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)окт-3-ин-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[4-(2-фторфеніл)-2-(гідроксіаміно)бут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-{[4-(4-фторфеніл)-2-(гідроксіаміно)бут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 4-(4-хлорфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(4метилфеніл)піперидин; 1-{[4-(3-фторфеніл)-2-(гідроксіаміно)бут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-1,4-діазепан; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін1-іл]сульфоніл}піперазин; 4-[5-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}-4(гідроксіаміно)пент-2-ин-1-іл]морфолін; 1-(3-хлорфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(3-метоксифеніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ин-1іл]сульфоніл}-4-(4-метилфеніл)піперидин; 1-(4-хлорфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 10 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут3-ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметил-6-фенілгекс-5-ин-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-3,3-диметил-6-фенілгекс-5-ин1-іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)гепт-3ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметил-6-фенілгекс-5-ин-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}-1,4-діазепан; (2R)-4-(4-фторфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін1-іл]сульфоніл}-2-метилпіперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметилгекс-5-ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-5-піролідин-1ілпент-3-ин-1-іл]сульфоніл}піперазин; 4-[7-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}-6(гідроксіаміно)-5,5-диметилгепт-2-ин-1іл]морфолін; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметилокт-5-ин-1-іл]сульфоніл}піперазин. 25. Спосіб одержання циклічного похідного сульфоніламіну за будь-яким із пп. 1-17, який включає стадію проведення реакції сполуки формули (III) з гідроксиламіном або похідним гідроксиламіну формули (НА): R3 (A)n R2 O N X R1 Y (B)m + S ( HA ) , де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та р відповідають визначенням, поданим у попередніх пунктах; W вибраний із групи, яку складають Н, бензил, TMS, TBDMS та ТНР. 26. Сполука, що відповідає формулі (III): R3 R2 X R1 (B)m O N Y S O ()p ( III ) OW ()p ( III ) (A)n H2N O , де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та р відповідають визначенням, поданим у попередніх пунктах. 27. Сполука за п. 26, вибрана з групи, яку складають: 1-{[(1Е)-4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-бутен-3ініл]сульфоніл}-4-(4-фторфеніл)піперазин; 1-{[(1Z)-4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-бутен-3ініл]сульфоніл}-4-(4-фторфеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-4-(триметилсиліл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-4-(триметилсиліл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(2-піридиніл)-4-{[(1Е)-4-(триметилсиліл)-1-бутен3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(2-піридиніл)-4-{[(1Z)-4-(триметилсиліл)-1-бутен3-ініл]сульфоніл}піперазин; 11 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-4-феніл-1-бутен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-4-феніл-1-бутен-3ініл]сульфоніл}піперазин; бензил-4-{4-[(1Е)-1-нонен-3-інілсульфоніл]-1піперазиніл}феніловий простий ефір; бензил-4-{4-[(1Z)-1-нонен-3-інілсульфоніл]-1піперазиніл}феніловий простий ефір; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-5-феніл-1-пентен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-5-феніл-1-пентен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[(1Е)-1-нонен-3інілсульфоніл]піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[(1Z)-1-нонен-3інілсульфоніл]піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-4-(3-піридиніл)-1-бутен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-4-(3-піридиніл)-1-бутен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Е)-4-(3-піридиніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Z)-4-(3-піридиніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Е)-4-(3-метоксифеніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Z)-4-(3-метоксифеніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; N,N-діетил-N-((4Е)-5-{[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}-4-пентен-2-ініл)амін; N,N-дieтил-N-((4Z)-5-{[4-(4-мeтoкcифeнiл)-1пiпepaзинiл]cyльфoнiл}-4-пентен-2-ініл)амін; 1-[(1Е)-бут-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин-2ілпіперазин; 1-[(1Z)-бут-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин-2ілпіперазин; 4-(4-метоксифеніл)-1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-[-гепт-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин-2ілпіперазин; 1-(2-фторфеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин-2ілпіперазин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 4-(4-фторфеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 4-(4-метоксифеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[-4-(3-метоксифеніл)бут-1-ен-3ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[-гепт-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 3-((3Е)-4-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}бут-3-ен-1-ін-1-іл)хінолін; 4-(4-фторфеніл)-1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-піридин2-ілпіперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 90287 12 1-(4-фторфеніл)-4-({-4-[4-(1,2,4-оксадіазол-3іл)феніл]бут-1-ен-3-ін-1-іл}сульфоніл)піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-біфеніл-4-іл-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 2-{4-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]піперазин-1іл}піримідин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-фенілпіперазин; 1-(4-хлорфеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(2-метоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(3-метоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-3,3-диметил-6-фенілгекс-1-ен-5-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-фторфеніл)піперазин; N,N-діетил-5-{[4-(4-метоксифеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}пент-4-ен-2-ін-1-амін; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-[5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-(4феноксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[-окт-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-4-(2-фторфеніл)бут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-{[-4-(4-фторфеніл)бут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}4-(4-метоксифеніл)піперидин; 4-(4-хлорфеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 4-(4-метилфеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 1-{[-4-(3-фторфеніл)бут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-1,4-діазепан; 1-(4-етоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 4-(-5-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}пент-4-ен-2-ін-1-іл)морфолін; 1-(3-хлорфеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(3-метоксифеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 4-(4-метилфеніл)-1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-(4-хлорфеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-{[-3,3-диметил-6фенілгекс-1-ен-5-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[-3,3-диметил-6-фенілгекс-1-ен-5-ін-1іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-[-гепт-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 13 90287 14 1-{[-3,3-диметил-6-фенілгекс-1-ен-5-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-етоксифеніл)піперазин; 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]1,4-діазепан; (2R)-4-(4-фторфеніл)-2-метил-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-3,3-димeтилгекс-1-ен-5-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(4фторфеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[-5-піролідин-1-ілпент-1-ен-3-ін1-іл]сульфоніл}піперазин; 4-(7-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}5,5-диметилгепт-6-ен-2-ін-1-іл)морфолін; 1-{[-3,3-диметилокт-1-ен-5-ін-1-іл]сульфоніл}-4-(4фторфеніл)піперазин. Цей винахід стосується циклічних похідних сульфоніламіну Формули (І), фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування для лікування та/або профілактики автоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, раку, респіраторних захворювань та фіброзу та способів виготовлення цих сполук. Зокрема, цей винахід стосується циклічних похідних сульфоніламіну для модулювання, особливо інгібування, активності або функціонування матричних металопротеаз, наприклад, желатиназ та металоеластази. Передумови створення винаходу Металопротеази складають надгрупу протеаз (ферментів), названих так за ознакою їхньої залежності від іону металу (цинку) в активній ділянці. Матричні металопротеази (ММР) утворюють підгрупу металопротеаз, однією з головних біологічних функцій котрих є каталіз розкладу сполучної тканини або позаклітинної матриці за рахунок їхньої здатності гідролізувати різні компоненти згаданої тканини або матриці, наприклад, колагени, желатини, протеоглікани, фібронектини та еластин. Групу матричних металопротеаз додатково розподіляють відповідно до їхніх функцій та субстратів (Віссе та ін. - Visse al., 2003, Circ. Res., 92: 827-839), і вона включає колагенази (ММР-1, ММР-8, ММР-13 та ММР-18), желатинази (ММР-2 та ММР-9), стромелізини (ММР-3, ММР-10 та ММР-11), ММР мембранного типу (МТ-ММР-1 МТ-ММР-6 та ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-24 та ММР-25), матрилізини (ММР-7 та ММР26), а також інші некласифіковані ММР, наприклад, металоеластазу (ММР-12), енамелізин (ММР-20), епілізин (ММР-28), ММР-19, ММР-22 та ММР-23. Окрім їхньої ролі у розкладі сполучної тканини, ММР беруть участь у біосинтезі TNF- та у посттрансляційному протеолізі, або видаленні біологічно важливих мембранних протеїнів (Гупер та ін. Hooper et al., 1997, Biochem J., 321: 265-279). Наприклад, ММР відіграють певну роль у локальному рості та поширенні злоякісних утворень і тому можуть бути мішенню при розробленні протипухлинних лікарських засобів (Фінглтон та ін. - Fingleton et al., 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3):385-397). Показано, що з експресією та/або активністю ММР пов'язані, наприклад, такі розлади, як запальні захворювання, наприклад, артрит (Кларк та ін. Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34), розлади дихальної системи, наприклад, емфізема, атеросклероз (Галіс та ін. - Galis et al., 2002, Ore. Res., 90:251-262), неврологічні розлади, наприклад, дегенеративні захворювання нервової системи, розсіяний склероз (Лепперт та ін. Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36:249-257), періодонтит (Інгман та ін. - Ingman et al., 1996, J. Clin. Periodontal, 23:127-1132), передчасні пологи (Макратіс та ін. - Makratis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-176) та процеси загоєння ран. Розроблено широке різноманіття інгібіторів металопротеаз (ММРІ) (Скайлс та ін. - Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Петерсон - Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Енротен та ін. - Henrotin et al., 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(l):29-43). Однак багато ММРІ спричиняють як дозообмежуючий побічний ефект м'язово-скелетний синдром (тендоніт, фіброплазії, мілазію, артралазію). Припускається, що причиною цих ефектів може бути інгібування ММР1 або ММР-14. Таким чином, існує постійно зростаюча потреба у розробленні інгібіторів матричних металопротеаз із виразним профілем специфічності. Описані специфічні інгібітори, зокрема, спрямовані на ММР-1, в тому числі інгібітори ММР-13 (Стотніцькі та ін. - Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5):742-759), інгібітори ММР-12 (WO 01/83461), інгібітори ММР-2 та ММР-9 (Уейда та ін. - Wada et al., 2002, J. Biol. Chem. 45: 219-232). Значна роль, яку відіграють процеси за участю металопротеаз у деяких широко розповсюджених захворюваннях, посилює потребу у розробленні інгібіторів, в тому числі селективних інгібіторів ММР, особливо желатиназ, наприклад, ММР-2 та/або ММР-9 та/або ММР-12. Суть винаходу Метою цього винаходу є запропонувати речовини, які є придатними для лікування та/або попередження розладів, що мають відношення до автоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, респіраторних захворювань, передчасних пологів та фіброзу. Ще однією метою цього винаходу є запропонувати речовини, які є придатними для лікування та/або попередження розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, емфіземи, хронічного обструктивного легеневого захворювання та фіброзу. 15 Особливою метою цього винаходу є запропонувати хімічні сполуки, здатні до модулювання, особливо інгібування, активності або функціонування матричних металопротеаз, особливо желатиназ та еластази у ссавців, особливо у людей. Крім того, метою цього винаходу є запропонувати нову категорію фармацевтичних композицій для лікування та/або попередження захворювань, опосередкованих металопротеазами, вибраних зпосеред автоімунних захворювань, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, респіраторних захворювань передчасних пологів та фіброзу. Крім того, метою цього винаходу є запропонувати способи виготовлення хімічних сполук за цим винаходом. Крім того, метою цього винаходу є запропонувати нові сполуки, корисні в таких способах виготовлення хімічних сполук за цим винаходом. І, нарешті, метою цього винаходу є запропонувати спосіб лікування та/або попередження захворювань, вибраних з-посеред автоімунних захворювань, запальних захворювань, серцевосудинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, респіраторних захворювань, передчасних пологів та фіброзу. За першим аспектом, цей винахід пропонує циклічні похідні сульфоніламіну Формули (І): 90287 16 (І), в організм пацієнта, що потребує такого лікування. За шостим аспектом, цей винахід пропонує способи синтезу циклічного похідного сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І). За сьомим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (II): де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені у детальному описі винаходу. За восьмим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (III): де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені у детальному описі винаходу. За дев'ятим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (VIII): де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені у детальному описі винаходу. За другим аспектом, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), для застосування як лікарський засіб. За третім аспектом, цей винахід пропонує застосування циклічного похідного сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, вибраного з-посеред автоімунних захворювань, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, респіраторних захворювань, передчасних пологів та фіброзу. За четвертим аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одне циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує спосіб лікування, який включає введення циклічного похідного сульфоніламіну, що відповідає Формулі де А, В, R1, R2, R3, Χ, Υ, m, n та p визначені у детальному описі винаходу. За десятим аспектом, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (VII): де А, В, R1, R2, R3, Χ, Υ, m, n та р визначені у детальному описі винаходу. 17 Детальний опис винаходу У поданих нижче абзацах подано визначення різноманітних хімічних груп, що утворюють сполуки за цим винаходом, призначені для вживання у всьому тексті опису та формулі винаходу, якщо інше подане в явній формі визначення не є більш широким. Абревіатура "ММР" означає "матричні металопротеази". Сучасні огляди ММР дивись Віссе та ін. (Visse et al., 2003, див. вище); Фінглтон та ін. (Fingleton et al., 2003, див. вище); Кларк та ін. (Clark et al., 2003, див. вище) та Догерті та ін. (Doherty et al., 2002, Expert Opinion Therapeutic Patents 12(5):665-707). Ілюстративними, але необмежувальними прикладами таких матричних металопротеаз є: Колагенази: звичайно асоціюються із захворюваннями, пов'язаними з розкладом тканин на основі колагену, наприклад, із ревматоїдним артритом та остеоартритом: ММР-1 (відома також під назвою колагеназа-1, або фібробластова колагеназа). Субстрати: колаген І, колаген II, колаген III, желатин, протеоглікани. Вважається, що надмірна експресія цього ферменту пов'язана з емфіземою, гіперкератозом та атеросклерозом; надмірно експресується тільки у папілярній карциномі. ММР-8 (відома також під назвою колагеназа-2, або нейтрофільна колагеназа). Субстрати: колаген І, колаген II, колаген III, колаген V, колаген VII, колаген IX, желатин. Надмірна експресія цього ферменту може призвести до утворення невиліковних хронічних виразок. ММР-13 (відома також під назвою колагеназа3). Субстрати: колаген І, колаген II, колаген III, колаген IV, колаген IX, колаген X, колаген XIV, фібронектин, желатин. Останнім часом виявлено, що ця ММР надмірно експресується тільки у карциномі грудної залози та бере участь у розвитку ревматоїдного артриту. Стромелізини: ММР-3 (відома також під назвою стромелізин1). Субстрати: колаген III, колаген IV, колаген V, колаген IX, колаген X, ларнінін, нідоген. Вважається, що надмірна експресія цього ферменту бере участь у розвитку атеросклерозу, аневризм та рестенозу. Желатинази - вважається, що їх інгібування спричиняє сприятливий ефект при ракових захворюваннях, зокрема, при інвазіях та метастазах. ММР-2 (відома також під назвою желатиназаА, желатиназа 72кДа, корінна мембранна желатиназа або протеогліканаза). Субстрати: колаген І, колаген II, колаген IV, колаген V, колаген VII, колаген X, колаген XI, колаген XIV, еластин, фібронектин, желатин, нідоген. Вважається пов'язаною з розвитком пухлин за рахунок специфічності до колагену типу IV (висока експресія спостерігається у твердих пухлинах та вважається пов'язаною з їхньою здатністю до росту, інвазії, розвитку нових кровоносних судин та метастазів); вважається також, що цей фермент бере участь у гострому запаленні легенів та синдромі дихальної недостатності (Крішна та ін. - Krishna et al., 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13(3): 255-267). 90287 18 MMP-9 (відома також під назвою желатиназа-В або желатиназа 92кДа). Субстрати: колаген І, колаген III, колаген IV, колаген V, колаген VII, колаген X, колаген XIV, еластин, фібронектин, желатин, нідоген. Вважається, що цей фермент пов'язаний із розвитком пухлин за рахунок специфічності до колагену типу IV, вивільнюється еозинофілами як реакція на екзогенні чинники, наприклад, на забруднювачі повітря, алергени та віруси, бере участь у розвитку запальної реакції, розсіяного склерозу (Опденаккер та ін. - Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756) та астми, а також відіграє певну роль у гострому запаленні легенів, синдромі дихальної недостатності, хронічному обструктивному легеневому захворюванні (COPD) та/або астмі (Krishna et al., 2004, див. вище). Вважається також, що ММР-9 відіграє певну роль при інсульті (Горстманн та ін. - Horstmann et al., 2003, Stroke, 34(9): 2165-2170). Некласифіковані ММР: ММР-12 (відома також під назвою металоеластаза, еластаза людського макрофага або НМЕ). Субстрати: фібронектин, ларнінін. Вважається, що вона відіграє певну роль при інгібуванні росту пухлин та регуляції запалення, наприклад, розсіяного склерозу (Вос та ін. - Vos et al., 2003, Journal of Neuroimmunology, 138, 106-114) та ревматоїдного артриту (Лью та ін. - Liu et al., 2004, Arthritis & Rheumatism, 50(10), 3112-3117). ММР-12 також спричиняє патологічний вплив при емфіземі, COPD (Бельвізі та ін. - Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res. 52: 95-100) та при атеросклерозі, аневризмах та рестенозі. Вислів "розлад, що має відношення до ММР" означає розлад, який може лікуватися згідно з цим винаходом, та охоплює усі розлади, при яких необхідно послабити експресію та/або активність щонайменше однієї ММР, незалежно від причини таких розладів. До таких розладів належать, наприклад, розлади, спричинені невідповідним розкладом позаклітинної матриці (ЕСМ). Ілюстративними, але необмежувальними прикладами таких розладів, що мають відношення до ММР, є: рак, наприклад, рак грудної залози та тверді пухлини; запальні розлади, такі як, наприклад, запальні кишкові захворювання та нейрозапалення, наприклад, розсіяний склероз; легеневі захворювання, наприклад, хронічний обструктивний легеневий розлад (COPD), емфізема, астма, гостре ураження легенів та синдром гострої дихальної недостатності; передчасні пологи; стоматологічні захворювання, наприклад, захворювання періодонту та гінгівіт; захворювання суглобів та кісток, наприклад, остеоартрит та ревматоїдний артрит; захворювання печінки, наприклад, фіброз печінки, цироз та хронічне захворювання печінки; фіброзні захворювання, наприклад, пневмофіброз, панкреатит, червоний вовчак, гломерулосклероз, системний склероз, шкірний фіброз, післярадіаційний фіброз та кістозний фіброз; судинні патології, наприклад, аневризма аорти, атеросклероз, гіпертензія, кардіоміопатія та інфаркт міокарда; рестеноз; офтальмологічні розлади, наприклад, діабетична ретинопатія, синдром "сухого ока", дегенерація 19 сітківки та вкривання виразками рогівки, та дегенеративні захворювання центральної нервової системи, наприклад, бічний аміотрофічний склероз. Термін "С1-С6-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами є такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутл, н-гексил тощо. Аналогічно, "С1-С12-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 12 атомів вуглецю, в тому числі "С1-С6-алкіл" та гептил, октил, ноніл, деканоїл, ундеканоїл та додеканоїл, а "С1-С10-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 10 атомів вуглецю, "С1-С8-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 8 атомів вуглецю, та "С1-С5-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 5 атомів вуглецю. Термін "гетероалкіл" означає С1-С12-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, С1-С6-алкіл, де щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомом, вибраним з-посеред О, N та S, в тому числі 2-метоксіетил. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). Термін "арил" охоплює феніл, нафтил, фенантреніл тощо. Термін "С1-С6-алкіларил" означає арильні групи, заміщені С1-С6-алкілом, в тому числі метилфеніл, етилфеніл тощо. Термін "арил-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені арилом, в тому числі 3фенілпропаноїл, бензил тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічну гетероароматичну або біциклічну чи трициклічну конденсовану гетероароматичну групу. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, 1,3-бензодіоксол-5-іл, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3b]піридил, хінолін, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає гетероарильні групи, заміщені С1-С6-алкілом, в тому числі метилфурил тощо. Термін "гетероарил-С1-С6-алкіл" означає С1С6-алкільні групи, заміщені гетероарилом, в тому числі фурилметил тощо. Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять від 2 атомів до 6 атомів вуглецю 90287 20 та мають щонайменше 1 або 2 ненасичені алкенільні зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. Термін "С2-С6-алкеніларил" означає арильні групи, заміщені С2-С6-алкенілом, в тому числі вінілфеніл тощо. Термін "арил-С2-С6-алкеніл" означає С2-С6алкенільні групи, заміщені арилом, в тому числі феніивініл тощо. Термін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає гетероарильні групи, заміщені С2-С6-алкенілом, в тому числі вінілпіридиніл тощо. Термін "гетероарил-С2-С6-алкеніл" означає С2С6-алкенільні групи, заміщені гетероарилом, в тому числі піридинілвініл тощо. Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять від 2 атомів до 6 атомів вуглецю та мають щонайменше 1-2 ненасичені алкінільні зв'язки, до алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-C СН), пропаргіл (-СН2С СН) тощо. Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу з 3-8 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, циклогексил) або декілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). Термін "С3-С8-циклоалкіл" охоплює циклопентил, циклогексил, норборніл тощо. Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8циклоалкільну групу за поданим вище визначенням, в якій до 3 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, яку складають О, S, NR, де R означає водень або метил. Термін "гетероциклоалкіл" охоплює піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, тетрагідрофуран тощо. Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С3-С8циклоалкільні групи, заміщені С1-С6-алкілом, в тому числі метилциклопентил тощо. Термін "циклоалкіл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені С3-С8-циклоалкілом, в тому числі 3-циклопентилпропіл тощо. Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільні групи, заміщені С1-С6-алкілом, в тому числі 1-метилпіперазин тощо. Термін "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені гетероциклоалкілом, в тому числі 4-метилпіперидил тощо. Термін "карбокси(л)" означає групу -С(О)ОН. Термін "карбокси-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені карбоксилом, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R охоплює "С1-С12-алкіл", відповідно до варіанта, якому віддається перевага, "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил-С1-С6-алкіл", "гетероарил-С1-С6-алкіл", "С3С8-циклоалкіл-С1-С6-алкіл" та "гетероциклоалкілС1-С6-алкіл". Термін "ацил-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені ацилом, в тому числі ацетил, 2-ацетилетил тощо. Термін "ациларил" означає арильні групи, заміщені ацилом, в тому числі 2-ацетилфеніл тощо. 21 Термін "ацилокси(група)" означає групу OC(O)R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкілС1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "ацилокси-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені ацилоксигрупою, в тому числі етиловий складний ефір пропіонової кислоти тощо. Термін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де R означає "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "арил-С1-С6-алкіл", або "гетероарил-С1С6-алкіл". До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо. Термін "алкокси-С1-С6-алкіл" означає алкоксигрупи, заміщені С1-С6-алкілом, в тому числі метоксигрупу, метоксіетил тощо. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу C(O)OR, де R означає Н, "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "арил-С1-С6-алкіл", або "гетероарил-С1-С6-алкіл", або "гетероалкіл". Термін "алкоксикарбоніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С5-алкільні групи, заміщені алкоксикарбонілом, в тому числі 2-(бензилоксикарбоніл)етил тощо. Термін "амінокарбоніл" означає групу C(O)NRR', де кожний R, R' незалежно один від одного означає водень, або С1-С6-алкіл, або арил, або гетероарил, або "арил-С1-С6-алкіл", або "гетероарил-С1-С6-алкіл", в тому числі Nфенілформамід. Термін "амінокарбоніл-С1-С6-алкіл" означає С1С6-алкільні групи, заміщені амінокарбонілом, в тому числі 2-(диметиламінокарбоніл)етил, Nетилацетамід, Ν,Ν-діетил-ацетамід тощо. Термін "ациламіно(група)" означає групу NRC(O)R', де кожний R, R' незалежно один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "ациламіно-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені ациламіногрупою, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. Термін "уреїдо(група)" означає групу NRC(O)NR'R", де кожний R, R', R" незалежно один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл", причому R' та R", спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8членний гетероциклоалкіл. Термін "уреїдо-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені урещогрупою, в тому числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. 90287 22 Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', де кожний R, R' незалежно один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "гетероарилС1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "аміно(група)" означає групу -NRR', де кожний R, R' незалежно один від одного є водень, або "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциклоалкіл", причому R та R', спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членний гетероциклоалкіл. Термін "аміно-С1-С6-алкіл" означає С1-С5алкільні групи, заміщені аміногрупою, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, діетиламінометил тощо. Термін "амоній" означає позитивно заряджену групу -N+RR'R", де кожний R, R', R" незалежно один від одного є "С1-С6-алкіл" або "С1-С6алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциклоалкіл", причому R та R' спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членний гетероциклоалкіл. Термін "амоній-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені амонієм, в тому числі 1етилпіролідиній тощо. Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. Термін "сульфонілокси(група)" означає групу OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "сульфонілокси-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфонілоксигрупою, в тому числі 2-(метилсульфонілокси)етил тощо. Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкілС1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "сульфоніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С5алкільні групи, заміщені сульфонілом, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", 23 "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "сульфініл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені сульфінілом, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R є Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "алкінілгетероарил-С2-С6", "циклоалкіл-С1-С6алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метилсульфаніл, етилсульфаніл тощо. Термін "сульфаніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С5алкільні групи, заміщені сульфанілом, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -NRSO2-R', де кожний R, R' незалежно один від одного є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "сульфоніламіно-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфоніламіногрупою, в тому числі 2-(етилсульфоніламіно)етил тощо. Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2NRR1, де кожний R, R' незалежно один від одного означає водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "аміносульфоніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені аміносульфонілом, в тому числі 2-(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін "заміщений або незаміщений": якщо визначення індивідуального замісника не обмежене іншим чином, то вищезазначені групи, наприклад, "алкеніл", "алкініл", "арил", "гетероарил", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл" тощо можуть факультативно бути заміщені замісниками в кількості від 1 до 5, вибраними з групи, яку складають "С1С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил-С1-С6-алкіл", "гетероарил-С1-С6-алкіл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл", "аміногрупа", "амоній", "ацил", "ацилокси-", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "арил", "карбамат", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", тригалогенметил, ціаногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. 90287 24 Термін "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси визначених нижче сполук Формули (І). Необмежувальними прикладами таких солей є солі основ, утворені шляхом проведення реакції сполук Формули (І) з органічними або неорганічними основами, наприклад, із гідроксидами, карбонатами або бікарбонатами катіонів металів, вибраних із групи, яку складають лужні метали (натрій, калій або літій), лужноземельні метали (наприклад, кальцій або магній), або з органічними первинними, вторинними або третинними алкіламінами. Мається на увазі, що обсяг цього винаходу охоплює солі амінів, одержані із застосуванням метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, етиламіну, діетиламіну, триетиламіну, морфоліну, N-Me-D-глюкаміну, N,N'біс(фенілметил)-1,2-етандіаміну, трометаміну, етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, Nметилморфоліну, прокаїну, піперидину, піперазину тощо. Винахід охоплює також солі з кислотами, утворені із застосуванням неорганічних кислот (наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти тощо), а також солі, утворені із застосуванням органічних кислот, наприклад, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, аскорбінової кислоти, бензойної кислоти, дубильної кислоти, памової кислоти, альгінової кислоти, поліглутамової кислоти, нафталінсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти та полігалактуронової кислоти. Термін "фармацевтично активна похідна сполука" означає будь-яку сполуку, яка при введенні в організм пацієнта здатна забезпечити прямим або непрямим шляхом дію, розкриту в цьому описі. Термін "непрямим шляхом" охоплює також проліки, які можуть бути перетворені в активну форму лікарського засобу під впливом ендогенних ферментів або метаболізму. Згадані проліки складаються з активної лікарської речовини та хімічної маскувальної групи. Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосується продуктів, які одержані та можуть бути розділені шляхом асиметричного синтезу, тобто синтезу із застосуванням нерацемічних вихідних матеріалів та/або реагентів, або синтезу, який включає щонайменше одну енантіоселективну стадію, при якій досягається надлишок одного енантіомеру (ее) порядку щонайменше 52%. Термін "інтерферон" або "IFN", що вживається у цьому описі, означає будь-яку молекулу, що у літературі визначається як така, і включає, наприклад, інтерферони будь-яких типів, згадані у вищенаведеному розділі "Передумови створення винаходу". Вищенаведене визначення включає, зокрема, -IFN, -IFN і -IFN. -IFN за цим винаходом є інтерфероном, якому віддають перевагу. Придатний за цим винаходом -IFN є комерційно доступним, наприклад, у формах продуктів Rebif (фірма Serono), Avonex (фірма Biogen) або Betaferon (фірма Schering). 25 Термін "бета-інтерферон (бета-IFN або IFN)", що вживається у цьому описі, означає фібробластовий інтерферон, зокрема, людського походження, який одержують шляхом виділення з біологічних рідин або за допомогою методів рекомбінантаих ДНК із прокаріотних або еукаріотних клітин-хазяїв, а також його солі, функціональні похідні, варіанти, аналоги і активні фрагменти. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, бета-IFN означає рекомбінантний бета-1аінтерферон. Придатний за цим винаходом -IFN є комерційно доступним, наприклад, як Rebif (фірма Serono), Avonex (фірма Biogen) або Betaferon (фірма Schering). За цим винаходом також віддається перевага застосуванню інтерферонів людського походження. Термін інтерферон, що вживається у цьому описі, охоплює також його солі, функціональні похідні, варіанти, аналоги та активні фрагменти. Rebif (рекомбінантний -інтерферон) є останньою розробкою в галузі інтерферонової терапії розсіяного склерозу (MS) та забезпечує значний прогрес у такому лікуванні. Rebif являє собою 1a-інтерферон, що виробляється з клітинних ліній ссавців. Було виявлено, що -1а-інтерферон при підшкірному введенні тричі на тиждень є ефективним засобом лікування рецидивного розсіяного склерозу з періодичними ремісіями (RRMS). -1аінтерферон може давати позитивний ефект при довготривалому перебігу MS за рахунок зменшення кількості та тяжкості рецидивів та зниження тяжкості захворювання та активності захворювання, що характеризується показником MRI. Дозування -IFN при лікуванні рецидивного MS за цим винаходом залежить від типу застосовуваного -IFN. Згідно з цим винаходом, якщо IFN є рекомбінантним 1b-ΘΕΝ, що продукується бактеріями Е. Соlі, наявним на ринку під торговельною назвою Betaseron , то можна віддати перевагу його підшкірному введенню через день у дозах приблизно 250-300мкг, або від 8 MIU до 9,6 МIU на одного пацієнта. Згідно з цим винаходом, якщо IFN є рекомбінантним 1a-ΘΡΝ, що продукується у клітинах яєчників китайського хом'ячка (клітинах СНО), наявним на ринку під торговельною назвою Avonex , то можна віддати перевагу його внутрішньом'язовому введенню один раз на тиждень у дозах приблизно 30-33мкг, або від 6 MIU до 6,6 MIU на одного пацієнта. Згідно із цим винаходом, якщо IFN є рекомбінантним 1a-ΘΡΝ, що продукується у клітинах яєчників китайського хом'ячка (клітинах СНО), наявним на ринку під торговельною назвою Rebif , то можна віддати перевагу його підшкірному введенню тричі на тиждень (TIW) у дозах від 22мкг до 44мкг, або від 6 MIU до 12 MIU на одного пацієнта. Сполуки за цим винаходом також охоплюють фармацевтично прийнятні солі цих сполук. Серед фармацевтично прийнятних солей Формули (І) перевага віддається солям кислот, утвореним із фармацевтично прийнятними кислотами, таким, як 90287 26 наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, сульфати або бісульфати, фосфати або гідрофосфати, ацетати, бензоати, сукцинати, фумарати, малеїнати, лактати, цитрати, тартрати, глюконати, метансульфонати, бензолсульфонати та паратолуолсульфонати. На цей час встановлено, що сполуки за цим винаходом є модуляторами матричних металопротеаз, особливо желатиназ та еластази, в тому числі ММР-2, та/або ММР-9, та/або ММР-12. Якщо матричні металопротеази інгібовані сполуками за цим винаходом, то інгібовані матричні металопротеази нездатні виявляти свої ферментні, біологічні та/або фармакологічні ефекти. Сполуки за цим винаходом, таким чином, є корисними для лікування та попередження автоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, передчасних пологів, респіраторних захворювань та фіброзу. За одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує похідні Формули (І): де: А - -CR4R5, в тому числі гем-диметил; В - -CR4'R5', в тому числі метиленіл; R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил, в тому числі факультативно заміщений феніл, наприклад, феніл, галогенфеніл (наприклад, 4-фторфеніл, 2-фторфеніл, 4хлорфеніл, 3-хлорфеніл), алкоксифеніл (наприклад, 4-((фенілметил)окси)феніл, 4-метоксифеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4(фенілокси)феніл, 4-(етилокси)феніл, 3,4диметоксифеніл), факультативно заміщений С1С6-алкілфеніл (наприклад, 4-трифторметилфеніл, 4-метилфеніл) та факультативно заміщений біфеніл (наприклад, 4-біфеніл-4-іл); факультативно заміщений гетероарил, в тому числі факультативно заміщений піридиніл, наприклад, піридиніл (наприклад, піридин-2-іл), факультативно заміщений С1-С6-алкілпіридиніл (наприклад, 5трифторметилпіридин-2-іл) та галогенопіридиніл (наприклад, 5-хлорпіридин-2-іл, 5-бромпіридин-2іл), факультативно заміщений піримідиніл (наприклад, піримідин-2-іл), факультативно заміщений бензодіоксол (наприклад, 1,3-бензодіоксол-5-іл); факультативно заміщений С3-С8-циклоалкіл та факультативно заміщений гетероциклоалкіл; R2 вибраний із групи, яку складають Н; факультативно заміщений С1-С6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений С2-С6-алкеніл та факультативно заміщений С2-С6-алкініл; 27 R3 вибраний із групи, яку складають Н; -Sі(С1С6-алкіл)3; факультативно заміщений аміно-С1-С6алкіл, в тому числі діетиламінометил; факультативно заміщений С1-С6-алкіл, в тому числі етил, пропіл, бутил та пентил; факультативно заміщений арил, в тому числі заміщений феніл, наприклад, феніл, галогенофеніл (4-фторфеніл, 3-фторфеніл, 2-фторфеніл), алкоксифеніл (наприклад, 3метоксифеніл), факультативно заміщений гетероарилфеніл, наприклад, оксадіазолфеніл (наприклад, 1,2,4-оксадіазол-3-ілфеніл); факультативно заміщений гетероарил, в тому числі факультативно заміщений піридиніл, наприклад, піридиніл (наприклад, піридин-3-іл), факультативно заміщений бензодіоксол (наприклад, 1,3-бензодіоксол-5-іл), факультативно заміщений хінолініл (наприклад, 3хінолін-3-іл); факультативно заміщений арил-С1С6-алкіл, в тому числі арилметил, наприклад, фенілметил; факультативно заміщений гетероарилС1-С6-алкіл; факультативно заміщений С3-С8циклоалкіл-С1-С6-алкіл; факультативно заміщений гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл, в тому числі морфолінометил (наприклад, морфоліно-4-ілметил) та піролідинілметил (наприклад, піролідин-1ілметил); факультативно заміщений С3-С8циклоалкіл та факультативно заміщений гетероциклоалкіл; R4, R5, R4' та R5' незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н; галоген; факультативно заміщений С1-С6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений С2-С6-алкеніл та факультативно заміщений С2-С6-алкініл; X вибраний із групи, яку складають С, СН та N; Υвибраний із групи, яку складають СН та СН2; та група -ΧΥ- вибрана із групи, яку складають С=СН-, -СН-СН2- та -N-CH2-; m вибраний із групи, яку складають 0, 1 та 2; n вибраний із групи, яку складають 0 та 1; p вибраний із групи, яку складають 1 та 2; а також оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R1 - факультативно заміщений арил, в тому числі факультативно заміщений феніл, наприклад, 4-фторфеніл, 4-бензилоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4((фенілметил)окси)феніл, 4-метоксифеніл, 2метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4(фенілокси)феніл, 4-(етилокси)феніл, 3,4диметоксифеніл, 4-трифторметил-феніл, 4метилфеніл та 4-біфеніл-4-іл. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R1 - факультативно заміщений гетероарил, в тому числі факультативно заміщений піридиніл, наприклад, піридин-2-іл, 5трифторметилпіридин-2-іл, 5-хлорпіридин-2-іл, 5бромпіридин-2-іл; факультативно заміщений піримідиніл, наприклад, піримідин-2-іл; та факультативно заміщений бензодіоксол, наприклад, 1,3бензодіоксол-5-іл. 90287 28 За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R2 - Н. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R3 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил, в тому числі факультативно заміщений феніл, наприклад, феніл, 3-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 3-фторфеніл, 2фторфеніл, 1,2,4-оксадіазол-3-ілфеніл та факультативно заміщений гетероарил, в тому числі факультативно заміщений піридиніл, наприклад, піридин-3-іл; факультативно заміщений бензодіоксол, наприклад, 1,3-бензодіоксол-5-іл; факультативно заміщений хінолініл, наприклад, 3-хінолін-3-іл; та факультативно заміщений бензодіоксоліл, наприклад, 1,3-бензодіоксол-5-іл. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R3 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений С1-С6-алкіл, в тому числі етил, пропіл, бутил та пентил; факультативно заміщений арил-С1-С6-алкіл, в тому числі 4фенілметил, факультативно заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл, факультативно заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл; факультативно заміщений С3С8-циклоалкіл-С1-С6-алкіл; та факультативно заміщений гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл, в тому числі морфолінометил (наприклад, морфоліно-4ілметил) та піролідинілметил, наприклад, піролідин-1-ілметил. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R3 - Н. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де R3 - факультативно заміщений аміноС1-С6-алкіл, в тому числі діетиламінометил. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Фо3 рмули (І), де R - -Sі(СН3)3. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де Υ - СН2. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де X - СН та Υ - СH2. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де X - N та Υ - СН2. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де А - гем-диметил. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де В - метил. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де n - 0. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де m - 0. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де n - 1. 29 За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де m - 1. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де n та m - 1. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де p - 1. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує похідні Формули (І), де p - 2. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил; R2 - Η або метил; Υ - СН2; X, А, В, n, m, p та R3 відповідають наведеному вище визначенню. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил; R2 - Η або метил; Υ - СН2; p - 1; Χ, Α, Β, n, m та R3 відповідають наведеному вище визначенню. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил; R2 - Η або метил; X - Ν; Υ - СН2; p - 2; А, В, n, m та R3 відповідають наведеному вище визначенню. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміще2 ний гетероарил; R - Η або метил; А - С(СН3)2; В СН2; n та m - 1; Χ, Υ, Β, p та R3 відповідають наведеному вище визначенню. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил; R2 - Н; X - Ν; Υ - СН2; n та m - 0; p - 1; R3 відповідає наведеному вище визначенню. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил; R2 - Н; X - Ν; Υ - СН2; n та m - 0; p - 1; та R3 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений С1-С6-алкіл; факультативно заміщений арил-С1-С6-алкіл та факультативно заміщений гетероарил-С1-С6-алкіл. За ще одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), де R1 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміще 90287 30 ний гетероарил; R2 - Н; X - Ν; Υ - СН2; n та m - 0; p - 1; та R3 вибраний із групи, яку складають факультативно заміщений арил та факультативно заміщений гетероарил. До прикладів циклічних похідних сульфоніламіну Формули (І) за цим винаходом належать, зокрема, сполуки, вибрані з нижченаведеної групи: 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-({[4-(4-фторфеніл)1-піперазиніл]сульфоніл}метил)-2пропініл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-(триметилсиліл)2-пропініл(гідрокси)формамід; гідрокси[1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}-3-(триметилсиліл)проп-2-ін-1іл]формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-феніл-2пропініл(гідрокси)формамід; 1-[({4-[4-(бензилокси)феніл]-1піперазиніл}сульфоніл)метил]-2октиніл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-4-феніл-2бутиніл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-2октиніл(гідрокси)формамід; 1-({[4-(4-фторфеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-3-(3-піридиніл)-2пропініл(гідрокси)формамід; гідрокси[1-({[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-З-(3-піридиніл)-2пропініл]формамід; гідрокси[3-(3-метоксифеніл)-1-({[4-(4метоксифеніл)-1-піперазиніл]сульфоніл}метил)-2пропініл]формамід; 4-(діетиламіно)-1-({[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}метил)-2бутиніл(гідрокси)формамід; гідрокси(1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}проп-2-ін-1-іл)формамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперидин1-іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}формамід; гідрокси(1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}гекс-2-ін-1-іл)формамід; [1-({[4-(2-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; гідрокси(1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}окт-2-ін-1-іл)формамід; гідрокси{1-[({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1-іл}формамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилoкси)феніл]піперидин1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1-іл}формамід; {1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-[3-(метилокси)феніл]проп-2ін-1-іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)гекс-2-ін-1іл]гідроксиформамід; 31 [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-хінолін-3-ілпроп-2-ін-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)-3-фенілпроп-2-ін-1іл]гідроксиформамід; гідрокси(3-феніл-1-{[(4-піридин-2-ілпіперазин1-іл)сульфоніл]метил}проп-2-ін-1-іл)формамід; гідрокси{3-феніл-1-[({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1-іл}формамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}формамід; {1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-[4-(1,2,4-оксадіазол-3іл)феніл]проп-2-ін-1-іл}гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[4-(метилокси)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1-іл}формамід; (1-{[(4-біфеніл-4-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}-3-фенілпроп-2-ін-1іл)гідроксиформамід; [1-({[4-(5-хлортридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; гідрокси(1-{[(4-піримідин-2-ілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}окт-2-ін-1-іл)формамід; гідрокси(1-{[(4-фенілпіперазин-1іл)сульфоніл]метил}окт-2-ін-1-іл)формамід; [1-({[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[2-(метилокси)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1-іл}формамід; гідрокси{1-[({4-[3-(метилокси)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1-іл}формамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметил-5-фенілпент-4-ін1-іл]гідроксиформамід; {4-(діетиламіно)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]бут-2-ін-1іл}гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[5-(трифторметил)піридин-2іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1іл}формамід; гідрокси{1-[({4-[4-(фенілокси)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1-іл}формамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)гепт-2-ін-1іл]гідроксиформамід; {3-(2-фторфеніл)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; {3-(4-фторфеніл)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; гідрокси[1-({[4-(4-метилфеніл)піпeридин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]формамід; {3-(3-фторфеніл)-1-[({4-[4(метилокси)феніл]піперидин-1іл}сульфоніл)метил]проп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; 90287 32 гідрокси{1-[({4-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]1,4-діазепан-1-іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1іл}формамід; {1-[({4-[4-(етилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]окт-2-ін-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-4-морфолін-4-ілбут-2-ін-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; гідрокси{1-[({4-[3-(метилокси)феніл]піперазин1-іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}формамід; гідрокси[1-({[4-(4-метилфеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}метил)-3-фенілпроп-2-ін-1іл]формамід; [1-({[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-3-фенілпроп-2-ін-1іл]гідроксиформамід; {1-[({4-[4-(етилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]-3-фенілпроп-2-ін-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметил-5-фенілпент-4-ін1-іл]гідроксиформамід; {2,2-диметил-5-феніл-1-[({4-[4(трифторметил)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]пент-4-ін-1іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(5-хлорпіридин-2-іл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)гекс-2-ін-1іл]гідроксиформамід; {1-[({4-[4-(етилокси)феніл]піперазин-1іл}сульфоніл)метил]-2,2-диметил-5-фенілпент-4-ін1-іл}гідроксиформамід; [1-({[4-(3,4-диметоксифеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-етилоксифеніл)-1,4-діазепан-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[(2R)-4-(4-фторфеніл)-2-метилпіперазин-1іл]сульфоніл}метил)окт-2-ін-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметилпент-4-ін-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-4-піролідин-1-ілбут-2-ін-1іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметил-6-морфолін-4ілгекс-4-ін-1-іл]гідроксиформамід; [1-({[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}метил)-2,2-диметилгепт-4-ін-1іл]гідроксиформамід. За іншим варіантом здійснення цього винаходу, запропоновано циклічне похідне сульфоніламіну, що відповідає Формулі (І), для застосування як лікарський засіб. За іншим варіантом здійснення цього винаходу, запропонована фармацевтична композиція, що містить циклічне похідне сульфоніламіну за цим 33 винаходом та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. За іншим варіантом здійснення цього винаходу, запропоновано застосування похідних, що відповідають Формулі (І), для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або лікування захворювань, вибраних з-посеред автоімунних захворювань та запальних захворювань, в тому числі розсіяного склерозу, запального кишкового захворювання та ревматоїдного артриту; інсульту, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, раку, передчасних пологів, респіраторних захворювань, в тому числі емфіземи, хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD); та фіброзу, в тому числі пневмофіброзу, панкреофіброзу та фіброзу печінки. За іншим варіантом здійснення цього винаходу, запропоновано застосування похідних, що відповідають Формулі (І), для модулювання, зокрема, інгібування, активності матричних металопротеаз. Зокрема, запропоновано застосування за цим винаходом, де згадана матрична металопротеаза вибрана із групи, яку складають ММР-2, ММР-9 та ММР-12. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, сполуки за цим винаходом є селективними інгібіторами металопротеаз ММР-12 у порівнянні з ММР-1. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб лікування та/або профілактики захворювання, який включає введення сполуки, що відповідає Формулі (І), в організм пацієнта, що потребує такого лікування, причому згадане захворювання вибране із групи, яку складають автоімунні захворювання та запальні захворювання, в тому числі розсіяний склероз, запальне кишкове захворювання та ревматоїдний артрит; інсульт, серцево-судинне захворювання, нейродегенеративне захворювання, рак, передчасні пологи, респіраторні захворювання, в тому числі емфізема, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD); та фіброз, в тому числі пневмофіброз, панкреофіброз та фіброз печінки. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб виготовлення похідного Формули (І) за цим винаходом, який включає стадію проведення реакції сполуки Формули (II) із формілувальним агентом Формули (FA): де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище; LG1 - група, вибрана з-посеред ОН, -ОАс, O-Piv, -OCH2CN, -OCH2-CF3, -О-фенілу та OPfp. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (II): 90287 34 де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище. За ще одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (II), вибрану з групи, до якої входять: N-[3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-({[4-(4фторфеніл)-1-піперазиніл]сульфоніл}метил)-2пропініл]гідроксиламін; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4(триметилсиліл)-3-бутиніл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-(триметилсиліл)-3бутиніл]сульфоніл}-4-(2-піридиніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-феніл3-бутиніл]сульфоніл}піперазин; 1-[4-(бензилокси)феніл]-4-{[2-(гідроксіаміно)-3нонініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-5-феніл3-пентиніл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3нонініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3піридиніл)-3-бутиніл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3-піридиніл)-3бутиніл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3-метоксифеніл)-3бутиніл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперазин; N,N-діетил-4-(гідроксіаміно)-5-{[4-(4метоксифеніл)-1-піперазиніл]сульфоніл}-2-пентин1-амін; 1-{[2-(гідроксіаміно)бут-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піпeридин; 1-{[2-(гідроксіаміно)гепт-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-(2-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4[4-(трифторметил)феніл]піперазин; 4-(4-фторфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4(4-метоксифеніл)піперидин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-(3метоксифеніл)бут-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)гепт-3-ін1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 3-[4-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}-3-(гідроксіаміно)бут-1-ін-1-іл]хінолін; 35 90287 36 4-(4-фторфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)-4фенілбут-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-піридин-2-ілпіперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-({2-(гідроксіаміно)-4-[4(1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл]бут-3-ін-1іл}сульфоніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4(4-метоксифеніл)піперазин; 1-біфеніл-4-іл-4-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 2-(4-{[2-(гідрокгіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин-1-іл)піримідин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4фенілпіперазин; 1-(4-хлорфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4(2-метоксифеніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4(3-метоксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметил-6-фенілгекс-5-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; N,N-діетил-4-(гідроксіаміно)-5-{[4-(4метоксифеніл)піперидин-1-іл]сульфоніл}пент-2-ін1-амін; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4[5-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4(4-феноксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)окт-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[4-(2-фторфеніл)-2-(гідроксіаміно)бут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-{[4-(4-фторфеніл)-2-(гідроксіаміно)бут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 4-(4-хлорфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4(4-метилфеніл)піперидин; 1-{[4-(3-фторфеніл)-2-(гідроксіаміно)бут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4[5-(трифторметил)піридин-2-іл]-1,4-діазепан; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 4-[5-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}-4-(гідроксіаміно)пент-2-ін-1іл]морфолін; 1-(3-хлорфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-4-{[2(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(3-метоксифеніл)піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-4-фенілбут-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метилфеніл)піпeридин; 1-(4-хлорфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4фенілбут-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-4фенілбут-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметил-6-фенілгекс-5-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[2-(гідроксіаміно)-3,3-диметил-6-фенілгекс5-ін-1-іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-{[2-(гідроксіаміно)гепт3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметил-6-фенілгекс-5-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-{[2(гідроксіаміно)нон-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)нон-3-ін1-іл]сульфоніл}-1,4-діазепан; (2R)-4-(4-фторфеніл)-1-{[2-(гідроксіаміно)нон3-ін-1-іл]сульфоніл}-2-метилпіперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3диметилгекс-5-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-5піролідин-1-ілпент-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 4-[7-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}-6-(гідроксіаміно)-5,5-диметилгепт-2ін-1-іл]морфолін; 1-(4-фторфеніл)-4-{[2-(гідроксіаміно)-3,3Диметилокт-5-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб виготовлення похідного Формули (І) або Формули (II) за цим винаходом, який включає стадію проведення реакції сполуки Формули (III) з гідроксиламіном або похідним гідроксиламіну Формули (НА): де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище; W вибраний із групи, яку складають Н, бензил, TMS, TBDMS та ТНР. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (III): 37 де А, В, R1, R2, R3, Χ, Υ, m, n та p визначені вище. За ще одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (III), вибрану з групи, до якої входять: 1-{[(1Е)-4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-бутен-3ініл]сульфоніл}-4-(4-фторфеніл)піперазин; 1-{[(1Z)-4-(1,3-бензодюксол-5-іл)-1-бутен-3ініл]сульфоніл}-4-(4-фторфеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-4-(триметилсиліл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-4-(триметилсиліл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(2-піридиніл)-4-{[(1Е)-4-(триметилсиліл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(2-піридиніл)-4-{[(1Z)-4-(триметилсиліл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-4-феніл-1-бутен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-4-феніл-1-бутен-3ініл]сульфоніл}піперазин; бензил-4-{4-[(1Е)-1-нонен-3-інілсульфоніл]-1піперазиніл}феніловий простий ефір; бензил-4-{4-[(1Z)-1-нонен-3-інілсульфоніл]-1піперазиніл}феніловий простий ефір; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-5-феніл-1-пентен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-5-феніл-1-пентен-3ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[(1Е)-1-нонен-3інілсульфоніл]піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[(1Z)-1-нонен-3інілсульфоніл]піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Е)-4-(3-піридиніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[(1Z)-4-(3-піридиніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Е)-4-(3-піридиніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Z)-4-(3-піридиніл)-1бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Е)-4-(3метоксифеніл)-1-бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[(1Z)-4-(3метоксифеніл)-1-бутен-3-ініл]сульфоніл}піперазин; N,N-діетил-N-((4Е)-5-{[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}-4-пентен-2-ініл)амін; N,N-діетил-N-((4Z)-5-{[4-(4-метоксифеніл)-1піперазиніл]сульфоніл}-4-пентен-2-ініл)амін; 1-[(1Е)-бут-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин2-ілпіперазин; 1-[(1Z)-бут-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин2-ілпіперазин; 4-(4-метоксифеніл)-1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 90287 38 1-[-гепт-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин-2ілпіперазин; 1-(2-фторфеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-піридин-2ілпіперазин; 1-[-нон-1-eн-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 4-(4-фторфеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піпeридин; 4-(4-метоксифеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[-4-(3-метоксифеніл)бут-1ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[-гепт-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піпeразин; 1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 3-((3Е)-4-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}бут-3-ен-1-ін-1-іл)хінолін; 4-(4-фторфеніл)-1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1-іл]сульфоніл}-4піридин-2-ілпіперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-({-4-[4-(1,2,,4-оксадіазол-3іл)феніл]бут-1-ен-3-ін-1-іл}сульфоніл)піперазин; 1-(4-метоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-біфеніл-4-іл-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 2-{4-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]піперазин-1іл}піримідин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4фенілпіперазин; 1-(4-хлорфеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(2-метоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(3-метоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-3,3-диметил-6-фенілгекс-1-ен-5-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-фторфеніл)піперазин; N,N-діетил-5-{[4-(4-метоксифеніл)піперидин-1іл]сульфоніл}пент-4-ен-2-ін-1-амін; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-[5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин; 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-(4феноксифеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-[-окт-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-4-(2-фторфеніл)бут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піперидин; 1-{[-4-(4-фторфеніл)бут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піпeридин; 4-(4-хлорфеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 4-(4-метилфеніл)-1-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперидин; 1-{[-4-(3-фторфеніл)бут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-метоксифеніл)піпeридин; 39 1-[-нон-1-ен-3-ін-1-ілсульфоніл]-4-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-1,4-діазепан; 1-(4-етоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 4-(-5-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}пент-4-ен-2-ін-1-іл)морфолін; 1-(3-хлорфеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(1,3-бензодюксол-5-іл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(3-метоксифеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 4-(4-метилфеніл)-1-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперидин; 1-(4-хлорфеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-{[-4-фенілбут-1-ен-3-ін-1іл]сульфоніл}піперазин; 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-{[-3,3-диметил-6фенілгекс-1-ен-5-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 1-{[-3,3-диметил-6-фенілгекс-1-ен-5-ін-1іл]сульфоніл}-4-[4(трифторметил)феніл]піперазин; 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4-[-гепт-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-3,3-диметил-6-фенілгекс-1-ен-5-ін-1іл]сульфоніл}-4-(4-етоксифеніл)піперазин; 1-(3,4-диметоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]піперазин; 1-(4-етоксифеніл)-4-[-нон-1-ен-3-ін-1ілсульфоніл]-1,4-діазепан; (2R)-4-(4-фторфеніл)-2-метил-1-[-нон-1-ен-3ін-1-ілсульфоніл]піперазин; 1-{[-3,3-диметилгекс-1-ен-5-ін-1-іл]сульфоніл}4-(4-фторфеніл)піперазин; 1-(4-фторфеніл)-4-{[-5-піролідин-1-ілпент-1-ен3-ін-1-іл]сульфоніл}піперазин; 4-(7-{[4-(4-фторфеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}-5,5-диметилгепт-6-ен-2-ін-1іл)морфолін; 1-{[-3,3-диметилокт-1-ен-5-ін-1-іл]сульфоніл}-4(4-фторфеніл)піперазин. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб виготовлення похідного Формули (І), Формули (II) або Формули (III) за цим винаходом, який включає стадію проведення реакції сполуки Формули (VIII) з відповідним реагентом, наприклад, MsCl, TMSCl, DBU, HCl. де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (VIII): 90287 40 де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб виготовлення похідного Формули (І), Формули (II), Формули (III) або Формули (VIII) за цим винаходом, який включає стадію відновлення кетонної групи сполуки Формули (VII) у присутності відновлювального агента, наприклад, NaBH4, у спиртовому розчиннику, наприклад, МеОН або EtOH. де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку, що відповідає Формулі (VII): де А, В, R1, R2, R3, X, Y, m, n та p визначені вище. Сполуки за цим винаходом названо відповідно до стандартів, використовуваних у програмі "ACD/Name" від фірми Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (версія 7.06). Сполуки Формули (І) є корисними для лікування та/або профілактики автоімунних захворювань, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, інсульту, раку, передчасних пологів, респіраторних захворювань та фіброзу, в тому числі розсіяного склерозу, артриту, емфіземи, хронічного обструктивного легеневого захворювання, фіброзу печінки та пневмофіброзу. Сполуки за цим винаходом також охоплюють таутомери, геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук. Серед фармацев 41 тично прийнятних солей Формули (І) перевага віддається солям кислот, утвореним із фармацевтично прийнятними кислотами, наприклад, таким солям, як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати або бісульфати, фосфати або гідрофосфати, ацетати, бензоати, сукцинати, фумарати, малеїнати, лактати, цитрати, тартрати, глюконати, метансульфонати, бензолсульфонати та ияра-толуолсульфонати. Похідні, описані як приклади сполук за цим винаходом, можна одержати з легко доступних вихідних матеріалів, застосовуючи описані нижче загальні способи та методики. Мається на увазі, що у випадках, коли вказано типові експериментальні умови або умови, яким віддається перевага (тобто температури проведення реакцій, тривалість реакцій, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), можуть бути застосовані інші експериментальні умови, якщо явно не вказано інше. Оптимальні умови реакцій можуть варіювати в залежності від конкретних застосовуваних реагентів або розчинників, однак фахівець може визначити такі умови, застосовуючи звичайні процедури оптимізації. При застосуванні сполук за цим винаходом як лікарські засоби ці сполуки, як правило, вводяться в організм у формі фармацевтичних композицій. Таким чином, фармацевтичні композиції, які містять сполуку за цим винаходом та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач, також включено до обсягу цього винаходу. Фахівцям у галузі відоме усе різноманіття таких носіїв, розріджувачів або наповнювачів, придатних для виготовлення фармацевтичних композицій. За іншим варіантом здійснення, сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані для лікування автоімунних захворювань, особливо демієлінізуючих захворювань, наприклад, розсіяного склерозу, окремо або в поєднанні з додатковим засобом, корисним для лікування автоімунних захворювань, де згаданий додатковий засіб, наприклад, вибраний з нижченаведених сполук: (a) інтерферони, наприклад, зв'язані або незв'язані інтерферони, що вводяться, наприклад, підшкірним, внутрішньом'язовим або пероральним шляхами, причому перевага віддається інтерферону; (b) глатирамер, наприклад, у формі ацетату; (c) імунодепресанти з факультативним антипроліферативним або протипухлинним ефектом, наприклад, мітоксантрон, метотрексат, азатіоприн, циклофосфамід, або стероїди, наприклад, метилпреднізолон, преднізон або дексаметазон, або засоби, що сприяють секреції стероїдів, наприклад, АСТН; (d) інгібітори аденозин-деамінази, наприклад, кладрибін; (e) інгібітори експресії VCAM-1 або антагоністи його ліганду, наприклад, антагоністи а4/b1інтегрину VLA-4 та/або -4- -7-інтегринів, наприклад, наталізумаб (ANTEGRENO). Інші додаткові агенти, наприклад, протизапальні агенти (зокрема, для лікування демієлінізуючих захворювань, наприклад, розсіяного склерозу) перелічені нижче: 90287 42 Додатковим протизапальним агентом є терифлуномід (Teriflunomide), розкритий у WO 02/080897. Ще одним додатковим протизапальним агентом є фінголімод (Fingolimod), розкритий у ЕР727406, WO 2004/028251 та WO 2004/028251. Ще одним додатковим протизапальним агентом є лакінімод (Laquinimod), розкритий у WO 99/55678. Ще одним додатковим протизапальним агентом є тензиролімус (Tensirolimus), розкритий у WO 02/28866. Ще одним додатковим протизапальним агентом є ксаліпроден (Xaliprodene), розкритий у WO 98/48802. 43 90287 Ще одним додатковим протизапальним агентом є дескар-пірфенідон (Deskar Pirfenidone), розкритий у WO 03/068230. Ще одним додатковим протизапальним агентом є нижченаведене похідне бензотіазолу, розкрите у WO 01/47920. Ще одним додатковим протизапальним том є одне з похідних гідроксамової кислоти, ритих у WO 03/070711. Ще одним додатковим протизапальним том є сполука MLN3897, розкрита у 2004/043965. агенрозкагенWO Ще одним додатковим протизапальним агентом є сполука CDP323, розкрита у WO 99/67230. Ще одним додатковим протизапальним агентом є симвастатин (Simvastatin), розкритий у WO 01/45698. 44 Ще одним додатковим протизапальним агентом є фампридин (Fampridine), розкритий у US 5,540,938. Сполуки за цим винаходом спільно зі звичайно застосовуваними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнювачами можуть бути перетворені у форми фармацевтичних композицій та їх дозованих одиниць, і в таких формах можуть застосовуватися у вигляді твердих препаратів, наприклад, таблеток або заповнених капсул, або рідин, наприклад, розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів або капсул, заповнених такими рідинами (усі вищезгадані форми для перорального застосування), або у вигляді стерильних ін'єкційних розчинів для парентерального застосування (в тому числі для підшкірного введення). Такі фармацевтичні композиції та дозовані одиниці можуть містити інгредієнти у звичайних співвідношеннях, у комбінаціях із додатковими активними сполуками або речовинами або без них, при цьому такі дозовані одиниці можуть містити будь-яку відповідну ефективну кількість активного інгредієнта, сумірну з призначеним для застосування діапазоном добових доз. Фармацевтичні композиції, які містять сполуки за цим винаходом, можна виготовляти способами, добре відомими у фармацевтичній галузі, і містять щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки за цим винаходом застосовуються у фармацевтично активній кількості. Конкретну кількість сполуки, яку вводять в організм пацієнта, у типових випадках визначає лікар з урахуванням релевантних обставин, у тому числі патологічного стану, який підлягає лікуванню, обраного способу введення, конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси тіла та реакції конкретного пацієнта, тяжкості симптомів захворювання тощо. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити в організм пацієнта різноманітними способами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним шляхами. Композиції для перорального застосування можуть мати форму недозованих рідких розчинів або суспензій або недозованих порошків. Проте частіше такі композиції постачаються у формі дозованих одиниць для полегшення точного дозування. Термін "дозовані одиниці" означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним наповнювачем. До типових дозованих одиниць належать попередньо заповнені відміряною кількістю рідини ампули або шприци та пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. У таких композиціях похідна сполука 45 за цим винаходом є, як правило, неосновним компонентом (від приблизно 0,1% (мас.) до приблизно 50% (мас), відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - від приблизно 1% (мас.) до приблизно 40% (мас.)), а решту складають різноманітні носії та технологічні допоміжні речовини, що сприяють виготовленню бажаної лікарської форми. Рідкі форми, придатні для перорального застосування, можуть включати придатний водний або неводний носій з буферними домішками, суспензаторами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо. Тверді форми можуть включати, наприклад, будь-який з перелічених нижче інгредієнтів або сполук аналогічної природи: в'яжуче, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову камедь або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу; розпушувальну речовину, наприклад, альгінову кислоту, Primogel або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, наприклад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичну домішку, наприклад, м'яту, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Композиції для ін'єкцій у типових випадках виготовляють на основі стерильного сольового розчину для ін'єкцій або сольового розчину з фосфатним буфером, або інших носіїв для ін'єкцій, відомих у галузі. Як вказано вище, циклічні похідні сульфоніламіну Формули (І) у таких композиціях є, як правило, неосновним компонентом, вміст якого часто лежить у межах від 0,05% (мас.) до 10% (мас), а решту складає носій для ін'єкцій тощо. Вищезгадані компоненти для композицій, призначених для перорального застосування або для ін'єкцій, є лише типовими прикладами. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також у формах із модифікованим вивільненням або у системах постачання лікарських речовин із тривалим вивільненням (депо). Додаткові матеріали та способи виготовлення тощо можна знайти у монографії "Фармацевтичні науки" (Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania (наприклад, у Частині 5), яку включено до цього опису шляхом посилання. Синтез сполук за цим винаходом Нові похідні, що відповідають Формулі (І) можуть бути одержані з легкодоступних вихідних матеріалів за декількома методиками синтезу із застосуванням як рідкофазових, так і твердофазових хімічних методик, або комбінованих рідко- та твердофазових методик. Приклади схем синтезу для них будуть описані нижче. Нижченаведені абревіатури відповідають таким означенням: 90287 46 водн. (водний), год (година), г (грам), л (літр), мг (міліграм), МГц (мегагерц), хв (хвилина), мм (міліметр),ммоль (мілімоль), мМ (мілімолярний), т.пл. (температура плавлення), екв. (еквівалент), мл (мілілітр), мкл (мікролітр), ACN (ацетонітрил), BINAP (2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафталін), Вос (трет-бутоксикарбоніл), BuLi (бутиллітій), CDCI3 (дейтерований хлороформ), CD3OD (дейтерований метанол), с-Нех (циклогексан), DBU (1,5діазабіцикло(5,4,0)ундец-5-ен), DCC (дициклогексилкарбодіімід), DCM (дихлорметан), DEA (діетиламін), DEAD (діетилазодикарбоксилат), DIC (діізопропілкарбодіімід), DIEA (діізопропілетиламін), DMF (диметилформамід), DMSO (диметилсульфоксид), DMSO-d6 (дейтерований диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметил-аміно-пропіл)-3етилкарбодіімід), EtOAc (етилацетат), ESI (іонізація при електророзпилюванні), Et2O (діетиловий простий ефір), EtOH (етанол), FA (мурашина кислота), Fmoc (9-флуоренілметоксикарбоніл), НАTU (гексафторфосфат диметиламіно([1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3-ілокси)-метилен]диметил-амонію), РХВЕ (рідинна хроматографія високої ефективності), і-РrОН (2-пропанол), РХ (рідинна хроматографія), LDA (діізопропіламід літію), LiHMDS (гексаметил-дисилазанат літію) МеОН (метанол), MS (мас-спектрометрія), MsCl (мезилхлорид), МТВЕ (метил-трет-бутиловий простий ефір), MW (надвисокочастотне опромінення), NMM (N-метилморфолін), ЯМР (ядерний магнітний резонанс), OMs (О-мезил), O-Piv (О-півалоїл), OPfp (О-пентафторфенол), OTs (О-тозил), к.т. (кімнатна температура), SPE (твердофазне виділення), TBDMS (трет-бутилдиметилсиліл), TBTU (тетрафторборат 2-(1-Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію), TEA (триетиламін), TFA (трифтороцтова кислота), THF (тетрагідрофуран), ТНР (тетрагідропіраніл), ХТШ (хроматографія у тонкому шарі), TMAD (Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилазодикарбоксамід), TMS (триметилсиліл), TMSCl (триметилсилілхлорид), TsCl (тозилхлорид), УФ (ультрафіолет), Ζ (бензилоксикарбоніл). Принципи синтезу Взагалі, сполуки Формули (І) можна одержати шляхом формілування сполуки Формули (II), де R1, R2, R3, Χ, Υ, Α, Β, n та m відповідають поданим вище визначенням (дивись Схему 1 нижче). Загальні методики такого формілування подано нижче у прикладах, і в них застосовуються формілувальні реагенти, добре відомі в галузі, наприклад, формілувальні реагенти Формули (FA) де LG1 - група, вибрана з-посеред ОН, -ОАс, -O-Piv, OCH2CN, -OCH2-CF3, -О-феніл та OPfp. Наприклад, формілувальний реагент можна одержати шляхом проведення реакції мурашиної кислоти з оцтовим ангідридом. 47 90287 48 Схема 1 Спосіб одержання сполуки Формули (II), якому віддається перевага, полягає у проведенні реакції гідроксиламіну зі сполукою Формули (III), де R1, R2, R3, Χ, Υ, А, В, n, m та p відповідають поданим ви ще визначенням, у придатному розчиннику, наприклад, у THF, при температурі в межах від 0°С до 100°С (дивись Схему 2 нижче). Схема 2 Сполуку Формули (III) можна одержати шляхом проведення реакції сульфонаміду Формули (IV), де R1, R2, X та Υ відповідають поданим вище визначенням, з альдегідом Формули (V), де R3, А, В, n, m та p відповідають поданим вище визначенням. Умови проведення реакції, яким віддається перевага, включають введення металу в сульфонамід Формули (IV) за допомогою основи, необмежувальними прикладами якої можуть бути LiHMDS, LDA або BuLi, з подальшим проведенням реакції металізованого сульфонаміду з хлорфосфатом, наприклад, з ClPO(OEt)2, та альдегідом Формули (V) у придатному розчиннику, наприклад, THF. Інші умови можуть включати введення металу в сульфонамід Формули (IV) за допомогою ос нови, після чого безпосередньо проводиться реакція одержаного металізованого сульфонаміду з альдегідом Формули (V) у присутності або за відсутності домішки, наприклад, TMSCl, MsCl або TsCl. Альтернативним способом одержання сполуки Формули (II) може бути проведення реакції спочатку сульфонаміду Формули (IV), у який попередньо був введений атом металу, як описано вище, зі складним ефіром Формули (VI), де R є С1-С6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, або бензил, та R3, А, В, n та m відповідають поданим вище визначенням, з одержанням кетону Формули (VII), де R1, R2, R3, Χ, Υ, А, В, n, m та p відповідають поданим вище визначенням (дивись Схему 3 нижче). 49 90287 50 Схема 3 Сполуки Формули (II) можна одержувати шляхом проведення реакції кетону Формули (VII) з гідроксиламіном у придатному розчиннику, наприклад, DCM, із подальшим хемоселективним відновленням одержаного оксиму Формули (IX), де R1, R2, R3, Χ, Υ, А, В, n, m та p відповідають поданим вище визначенням. Серед відновлювальних реагентів, які застосовуються для цього перетворення, перевагу можна віддати, наприклад, NaBH3CN. За альтернативним способом, кетон Формули (VII) можна хемоселективно відновити у присутності відновлювального реагента (наприклад, NaBH4 у спиртовому розчиннику, наприклад, МеОН або EtOH) до спирту Формули (VIII) де R1, R2, R3, Χ, Υ, А, В, n, m та p відповідають поданим вище визначенням (дивись Схему 3 вище). Спиртову групу спирту Формули (VIII) можна видалити і одержати алкен Формули (III) шляхом проведення реакції з основою, наприклад, NaOH, DBU, DIEA або у присутності MsCl, TMSCl або TsCl. Потім можна одержати сполуку Формули (II) шляхом проведення реакції гідроксиламіну з алкеном Формули (III), де R1, R2, R3, Χ, Υ, А, В, n, m та p відповідають поданим вище визначенням, у придатному розчиннику, наприклад, у THF, при температурі в межах від 0°С до 100°С (дивись Схему 3 вище). Додатковим шляхом одержання сполуки Формули (II) може бути перетворення гідроксильної групи спирту Формули (VIII) у відщеплювану групу, наприклад, OMs, OTs, СІ, Br або І, в умовах, добре відомих фахівцям у галузі, з подальшою її заміною за допомогою гідроксиламіну. Аналогічно, спирт Формули (VIII) можна ввести в реакцію із фосфінами (наприклад, РРh3, Р(nВu)3) у присутності діазодикарбоксильних похідних, наприклад, DEAD, TMAD, та гідроксиламіну або похідних гідроксиламіну (наприклад, BocO-NHBoc, ZO-NHZ, де Ζ - бензилоксикарбоніл). Проміжні сполуки Формули (IV) одержують шляхом проведення реакції сполуки Формули (X), де X, Y, R1, R2 та p відповідають поданим вище визначенням, з мезилхлоридом в умовах, добре відомих фахівцям у галузі (дивись схему 4 нижче). Схема 4 Проміжні сполуки Формули (X) є наявними на ринку або можуть бути одержані із застосуванням умов, добре відомих фахівцям у галузі. Наприклад, проміжні сполуки Формули (X), де X - атом вуглецю, можна одержати за методикою, описаною в публікації Вустрова та ін. (Wustrow et al., Synthesis, 1991, 993). Проміжні сполуки Формули 51 (X), де X - атом азоту, можна одержати за методикою, описаною в публікації Бреннера та ін. {Brenner et al., Tetrahedron, 2002, 58(34), 69136924) або у Tetrahedron Letters, 1996, 37(26), 44634466. Проміжні сполуки Формули (V) або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за методами та в умовах, які добре відомі фахівцям у галузі. Один зі способів одержання проміжних сполук Формули (V) полягає в окисненні спирту Формули (XI), де А, В, m, n та R3 відповідають поданим вище визначенням, із застосуванням умов окиснення, добре відомих фахівцям у галузі (наприклад, реагента Десса-Мартіна (Dess-Martin) або МnO2, якщо m та n - 0) (дивись Схему 5 нижче). Схема 5 Проміжні сполуки Формули (VI) або є наявними на ринку, або можуть бути одержані за методами та в умовах, які добре відомі фахівцям у галузі. Одним зі способів одержання проміжних сполук Формули (VI), де принаймні m або n не дорівнює 0, a R3 є факультативно заміщений арил або факультативно заміщений гетероарил, якому віддається перевага, полягає у проведенні реакції сполуки Формули (XII), де А, В, n та m відповідають поданим вище визначенням, a R є С1-С6-алкіл, або циклоалкіл, або бензил, зі сполукою R3-LG2, де R3 - факультативно заміщений арил або факультативно заміщений гетероарил, a LG2 - галоген або -OSO2CF3, у присутності каталізатора на основі Pd(0) (дивись нижче Схему 6). Схема 6 Інший спосіб одержання проміжних сполук Формули (VI), де n та m - 1, полягає у проведенні реакції сполуки Формули (XIII), де А та R відповідають поданим вище визначенням, а п=1, зі сполукою Формули (XIV), де LG3 - відщеплювана група, наприклад, OMs, OTs, СІ, Br або І, m=1, a R3 та В відповідають поданим вище визначенням. Умови, яким віддається перевага, включають введення металу у проміжну сполуку (XIII) за допомогою основи, необмежувальними прикладами якої є 90287 52 LiHMDS, LDA або BuLi, у відповідному розчиннику, наприклад, THF (дивись нижче Схему 7). Схема 7 Згідно з подальшим загальним способом, сполуки Формули (І) можна перетворювати в альтернативні сполуки Формули (І), застосовуючи придатні способи взаємоперетворення, добре відомі фахівцям у галузі. Сполуки Формули (І) та їхні попередники Формули (II) та Формули (VIII) містять щонайменше один хіральний центр, і всі індивідуальні оптично активні форми та їх комбінації, а також відповідні рацемати, розкрито як індивідуальні та специфічні варіанти здійснення цього винаходу. Процеси, охарактеризовані у поданих вище Схемах, зокрема, у Схемі 1 та Схемі 2, дають сполуки Формули (І) та їхні попередники Формули (II) та Формули (VIII) у рацемічній формі або у формі сумішей діастереомерів, якщо у молекулах присутні додаткові хіральні центри. Чисті стереоізомери можна одержати з таких сумішей, застосовуючи процедури, добре відомі фахівцям у галузі, в тому числі, наприклад, розділення ізомерів хіральною РХВЕ або утворення діастереоізомерних похідних із застосуванням відомих оптично активних допоміжних реагентів із подальшим розділенням та відщепленням допоміжних речовин (дивись, наприклад, Баша та ін. - Basha et al., 1994, J. Org. Chem., 59, 61036106). Цей винахід ілюстровано нижче деякими прикладами, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. Були використані такі наявні на ринку реагенти та смоли: пропаргіловий спирт (від фірми Fluka), оксид магнію (IV), або МnО2 (від фірми Aldrich), 4діетиламіно-2-бутин-1-ол (від фірми Aldrich), 3-(3метоксифеніл)проп-2-ін-1-ол (від фірми GFS), 2бромпіримідин (від фірми Aldrich), йодид міді (І), або Cul (від фірми Aldrich), бензиловий складний ефір 2,2-диметилбут-3-інової кислоти (від фірми Betapharma), дигідрохлорид 1-(4фторфеніл)піперазину (від фірми Aldrich), метансульфонілхлорид (від фірми Fluka), 1-(2піридил)піперазин (від фірми Aldrich), гідрохлорид 1-[4-(бензилокси)феніл]піперазину (від фірми EmkaChem), 1-(4-метоксифеніл)піперазин (від фірми Chess), біс-(триметилсиліл)амід літію (від фірми Aldrich), діетилхлорфосфат (від фірми Aldrich), гідроксиламін (від фірми Aldrich), оцтовий ангідрид (від фірми Fluka), мурашина кислота (від фірми Fluka), 3-триметилсилілпропінал (від фірми ABCR), фенілпропіоновий альдегід (від фірми Fluka), 2-октинал (від фірми Aldrich), етилізобутират (від фірми Aldrich), 4-(4 53 метоксифеніл)піперидин (від фірми Astatech), 1-(4трифторметилфеніл)піперазин (від фірми Emkachem), гідрохлорид 4-(4фторфеніл)піперидину (від фірми Astatech), 1(біфеніл-4-іл)піперазин (від фірми Apollo), 1-(2піримідил)піперазин (від фірми Emkachem), 1-(4хлорфеніл)піперазин (від фірми Acros), 1-(3метоксифеніл)піперазин (від фірми Chess), 1-[5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин (від фірми Maybridge), 1-[4-трифторметил)піримідин-2-іл]-1,4діазепан (від фірми Acros), 4-(4хлорфеніл)піперидин (від фірми Astatech), 4-(4метилфеніл)піперидин (від фірми Astatech), 1-[5(трифторметил)пірид-2-іл]-1,4-діазепан (від фірми Fluorochem), 1-(4-етоксифеніл)піперазин (від фірми Emkachem), 1-(5-бромпіридин-2-іл)піперазин (від фірми J&W Pharmlab), 1-(1,3-бензодіоксол-5іл)піперазин (від фірми Fluorochem), гідрохлорид 1-(3,4-диметоксифеніл)-піперазину (від фірми Fluorochem), 1-брометоксибензол (від фірми Aldrich), 1,4-діазепан (від фірми Aldrich), 1-бром-4фторбензол (від фірми Aldrich), (R)-2метилпіперазин (від фірми Astatech), масляний альдегід (від фірми Aldrich), 2-гексин-1-ол (від фірми Aldrich), 3-хінолін-3-іл-проп-2-ін-1-ол (від фірми Chembridge), 3-гідроксипроп-1-ініл)бензонітрил (від фірми Maybridge), 1-(метилсульфоніл)-4фенілпіперазин (від фірми Ambinter), 1-(2фторфеніл)-4-(метилсульфоніл)піперазин (від фірми Ambinter), 1-(4-хлорфеніл)-4(метилсульфоніл)піперазин (від фірми Ambinter), 1-(2-метоксифеніл)-4-(метилсульфоніл)піперазин (від фірми Ambinter), 4-діетиламіно-2-бутил-1-ол (від фірми Aldrich), 2-гептин-1-ол (Aldrich), 3-(3фторфеніл)про-2-ін-1-ол (від фірми Apollo), 1-(3хлорфеніл)-4-(метилсульфоніл)піперазин (від фірми Ambinter). Результати РХВЕ, наведені в прикладах, описаних нижче, були одержані таким чином. РХВЕ колонки: колонка Waters Xterra MS C8 50мм 4,6мм при швидкості потоку 2мл/хв, градієнт від 0,1% TFA у Н2О до 0,07% TFA у CH3CN протягом 8хв. Препаративна РХВЕ була виконана на колонці Waters Xterra Prep MS C8 10мкм 300мм 30мм; УФ детектування (254нм та 220нм); швидкість потоку: 30мл/хв. Дані мас-спектрометрії (MS), наведені в прикладах, описаних нижче, були одержані таким чином: РХ/мас-спектрометрія Waters ZMD (ESI). Результати GC/MS з використанням газового хроматографа Agilent 6890; колонка: DB-1 HS, 10м 0,1мм (внутрішній діаметр) 0,1мкм; газ-носій: гелій при 45см/с при 50°С (0,6мл/хв); режим постійної швидкості потоку; термостат: 50°С 1хв; 50°С/хв до 330°С, кінцеве витримування протягом 5хв. Дозатор проби: 250°С, 0,2мкл. Детектор: Agilent 5973 MSD; температура комунікації від колонки до детектора 325°С, El SIM. Результати ЯМР, наведені в прикладах, описаних нижче, були одержані на приладі 1H-ЯМР Bruker DPX-300МГц. Експерименти з мікрохвильовим опроміненням були виконані на приладі Emrys Optimizer (від фірми Biotage, раніше Personal Chemistry) при потужності 300Вт. 90287 54 Проміжна сполука Α1: 3-(1,3-бензодіоксол-5іл)-2-пропінал До розчину 3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)проп-2-ін1-олу (242мг, 1,37ммоль, одержаного, як описано у публікації Ньюджента та ін. - Nugent et al., 1987, J. Am. Chem. Soc, 109, 2788) у безводному DCM (12мл) частинами додавали MnO2 (2,70г, 31,1ммоль) протягом 2год. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1год, після чого фільтрували через шар целіту, а одержані фільтрати випарювали під зниженим тиском, одержуючи 123мг (51%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини. РХВЕ, Rt: 2,76хв (чистота: 98,9%). 1Н ЯМР (CDCl3) : 9,37 (s, 1Н), 7,18 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,3Гц, 1Н), 6,03 (s, 2H). Проміжна сполука А2: феніл-2-бутинал 4-феніл-2-бутин-1-ол (550мг; 3,76ммоль, одержаний, як описано у Bull. Soc. Chim. Fr, 1954, 816) розчиняли у DCM (10мл) та додавали МnО2 (1,64г; 18,8ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі, та контролювали хід реакції за допомогою ХТШ (EtOAc/циклогексан 10/90, забарвлення йодом). Регулярно додавали МnО2 (1,64г; 18,8ммоль; тричі). МnО2 видаляли шляхом фільтрування через шар целіту. Після промивання целіту DCM одержані фільтрати концентрували під зниженим тиском. Очищали одержану неочищену речовину флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт EtOAc/циклокгесан від 5:95 до 30:70), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді оранжевого масла (60мг, вихід 11%). 1Н ЯМР (CDCl3) : 9,22 (s, 1Н), 7,26 (m, 5H), 3,80 (s, 2H). Проміжна сполука A3: 3-(3-піридинм)-2пропінал До розчину 3-(3-піридиніл)-2-пропін-1-олу (250мг, 1,88ммоль, одержаного, як описано у J. Org. Chem. 1998, 63, 1109-1118) у безводному DCM (10мл) у атмосфері аргону додавали частинами МnО2 (3,66г, 42ммоль) протягом 1,5год. Реакційну суміш перемішували при кімнатній темпера 55 турі протягом ще 1год. Після цього реакційну суміш виливали у верхню частину колонки із силікагелем та елюювали сумішшю циклогексан/EtOAc (2:1, а згодом 1:1), одержуючи 43мг (17%) вказаної 1 в заголовку сполуки у вигляді жовтого порошку. Н ЯМР (CDCl3) : 9,46 (s, 1Н), 8,85 (dd, J=2,1Гц, 0,8Гц, 1Н), 8,71 (dd, J=5,0Гц, 1,7Гц, 1Н), 7,91 (ddd, J=8,0Гц, 2,1Гц, 1,7Гц, 1Н), 7,38 (ddd, J=8,0Гц, 5,0Гц, 0,8Гц, 1Н). Проміжна сполука А4: 4-(діетиламіно)-2бутинал До розчину 4-діетиламіно-2-бутин-1-олу (1,00г, 7,08ммоль) у безводному DCM (60мл) додавали частинами МnО2 (20г, 230ммоль) протягом 1год. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2год, після чого фільтрували через шар целіту. Одержані фільтрати випарювали під зниженим тиском, одержуючи 352мг (36%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді неоранжевого масла (352мг, вихід 36%). 1Н ЯМР (CDCl3) : 9,22 (s, 1Н), 3,65 (s, 2H), 2,58 (q, J=7,2Гц, 4Н), 1,08 (t, J=7,2Гц, 6Н). Проміжна сполука А5: 3-(3-метоксифеніл)-2пропінал До розчину 3-(3-метоксифеніл)проп-2-ін-1-олу (500мг, 3,08ммоль) у безводному DCM (20мл) у атмосфері аргону додавали частинами МnО2 (7,8г, 90ммоль) протягом 2год. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1год. Після цього реакційну суміш фільтрували, а розчинник видаляли під зниженим тиском. Після очищення флеш-хроматографією на силікагелі (циклогексан:EtOAc, градієнт від 9:1 до 4:1) одержували 122мг (25%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. РХВЕ, Rt: 2,9хв (чистота: 99,9%). 1Н ЯМР (CDCl3) : 9,43 (s, 1Н), 7,32 (dd, J=8,3Гц, 7,7Гц, 1Н), 7,22 (ddd, J=7,7Гц, 1,4Гц, 1,1Гц, 1Н), 7,12 (dd, J=2,6Гц, 1,4Гц, 1Н), 7,05 (ddd, J=8,3, 2,6, 1,1Гц, 1H), 3,83 (s, 3H). Проміжна сполука А6: 2,2-диметил-6морфолін-4-ілгекс-4-інал Стадія а) Одержання етил-2,2-диметил-6морфолін-4-ілгекс-4-іноату 90287 56 До розчину етилізобутирату (530мкл; 4,08ммоль) у THF (5мл) додавали біс(триметилсиліл)амід літію (7,30мл; 1,00Μ розчин у THF; 7,30ммоль) при -78°С. Одержану суміш видаляли з охолоджувальної бані та перемішували протягом 30хв. Потім її додавали за допомогою канюлі до суспензії гідрохлориду 4-(4-хлорбут-2-ін1-іл)морфоліну (одержаної, як описано у публікації Гомеса та ін. - Gomez et al., 1997 Tetrahedron, 53(50), 17201-17210, 714мг; 3,40ммоль) у THF (5мл), підтримуючи температуру -78°С. Реакційну суміш залишали в охолоджувальній бані та дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Через 3год її гасили водою та двічі екстрагували EtOAc. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищали одержану неочищену речовину флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт DCM:MeOH від 100:0 до 90:10), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (600мг, вихід 70%). 1Н ЯМР (DMSOd6) : 4,11 (qd, J=7,1Гц, 2H), 4,14 (m, 4H), 3,31 (t, J=2,1Гц, 0,6Н), 3,25 (m, 1,4Н), 2,52 (m, 4H), 2,43 (t, J=2,3Гц, 2Н), 1,25 (s, 6Н), 1,23 (t, J=7,0Гц, 3H). Стадія b) Одержання 2,2-диметил-6-морфолін4-ілгекс-4-ін-1-олу До розчину етил-2,2-диметил-6-морфолін-4ілгекс-4-іноату (380мг; 1,50ммоль) у THF (5мл) при 0°С додавали LiAlH4 (2,25мл; розчин 1,00Μ у THF; 2,25ммоль). Одержану суміш перемішували при 0°С протягом 1год та гасили водою (80мкл), 80мкл 15% розчину NaOH (80мкл) та водою (3 80мкл). Одержану таким чином суспензію фільтрували через шар целіту та промивали декілька разів EtOAc. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, одержуючи 302мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді оранжевого масла (307мг, вихід 97%). GC/MS, m/z: 211, Rt: 4,13хв. Стадія с) Одержання 2,2-диметип-6-морфолін4-ілгекс-4-іналу (А6) До розчину оксалілхлориду (152мкл; 1,74ммоль) у DCM (4мл) при -78°С додавали розчин DMSO (237мкл; 3,34ммоль) у DCM (2мл). Одержану суміш перемішували протягом 5хв, після чого додавали розчин 2,2-диметил-6-морфолін-4ілгекс-4-ін-1-олу (307 мг; 1,45ммоль) у DCM (2 мл). Одержану суміш перемішували знову при -78°С 57 протягом 15хв та додавали TEA (1,05мл). Потім її доводили до кімнатної температури та перемішували протягом 2год. Додавали воду. Органічну фазу промивали насиченим розчином NaНСО3 та розсолом. Сушили її над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла (303мг, кількісний вихід). 1Н ЯМР (CDCl3) : 9,51 (s, 1Н), 3,73 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). Проміжна сполука B1: 1-(4-фторфеніл)-4(метилсульфоніл)піперазин До суспензії дигідрохлориду 1-(4фторфеніл)піперазину (2,53г; 10,0ммоль; 1,0екв.) у безводному DCM (50мл) додавали TEA (3,33г; 33,0ммоль; 3,3екв.), а одержану суміш охолоджували до 0°С. Додавали краплями 1-н. розчин метансульфонілхлориду (1,26г; 11,0ммоль; 1,1екв.) у DCM (11мл). Після 20хв витримування при 0°С реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3год. Додавали воду, а одержану суміш екстрагували DCM. Об'єднані органічні шари промивали водним насиченим розчином NaHCO3, водою, розсолом, після чого сушили над MgSO4, фільтрували та випарювали, одержуючи білий порошок. Після кристалізації з EtOAc одержували білу тверду речовину (1,98г, вихід 76%). РХВЕ, Rt: 2,3хв (чистота: 100%). 1Н ЯМР (CDCl3) : 7,08-6,83 (m, 4H), 3,41 (m, 4Н), 3,22 (m, 4Н), 2,85 (s, 3H). Проміжна сполука В2: 1-(метилсульфоніл)-4(2-піридиніл)піперазин 90287 58 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжно! сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину гідрохлорид 1-[4-(бензилокси)феніл]піперазину (2,0г, 6,56ммоль, 1екв.), у вигляді білого порошку (1,85г, вихід 82%). РХВЕ, Rt: 1,2хв (чистота: 99,8%). PX/MS, M+(ESI): 347,1, M (ESI): 345,0. Проміжна сполука В4: 1-(4-метоксифеніл)-4(метилсульфоніл)піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(4метоксифеніл)піперазин (1920мг, 10,0ммоль), у вигляді злегка забарвленого порошку (2180мг, вихід 81%). РХВЕ, Rt: 1,2хв (чистота: 99,8%). PX/MS, M+(ESI): 271,1. 1Н ЯМР (CDCl3) : 6,91 (m, 2Н), 6,83 (m, 2Н), 3,77 (s, 3H), 3,37 (m, 4Н), 3,15 (m, 4Н), 2,82 (s, 3H). Проміжна сполука В5: 4-(4-метоксифеніл)-1(метилсульфоніл)піперидин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 4-(4метоксифеніл)піперидин (2,0г), у вигляді білого порошку (2,2г, 78,11%). РХВЕ, Rt: 3,04хв (чистота: 100%). PX/MS, M+(ESI): 270,1. Проміжна сполука В6: 1-(метилсульфоніл)-4[4-(трифторметил)-феніл]піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(2піридил)піперазин (3,59г, 22ммоль, 1,0екв.), у вигляді білого порошку (3,14г, вихід 65%). 1Н ЯМР (CDCl3) : 8,22 (d, 4,3Гц, 1H), 7,54 (m, 1H), 6,71 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 2,82 (s, 3H). Проміжна сполука В3: 1-[4-(бензилокси)феніл]4-(метилсульфоніл)-піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(4трифторметилфеніл)піперазин (2,3г), у вигляді жовтої пудри (2,34г, вихід 76%). РХВЕ, Rt: 3,56хв (чистота: 99,9%). PX/MS, M+(ESI): 309,1. Проміжна сполука В7: 4-(4-фторфеніл)-1(метилсульфоніл)піперидин 59 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжно! сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину гідрохлорид 4-(4-фторфеніл)піперидину (2,15г), у вигляді бежевого порошку (1,79г, 70% вихід). РХВЕ, Rt: 3,18хв (чистота: 100%). PX/MS, M+(ESI): 258,1. Проміжна сполука В8: 1-[1,1'-біфеніл]-4-іл-4(метилсульфоніл)піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1(біфеніл-4-іл)піперазин (1,79г), у вигляді білого порошку (2,12г, вихід 89%). РХВЕ, Rt: 3,60хв (чистота: 99,8%). PX/MS, M+(ESI): 317,2. Проміжна сполука В9: 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-4(метилсульфоніл)піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(5хлор-2-піридиніл)піперазин (одержаний, як описано у публікації Свенсона та ін. - Swanson et al., 2005, Journal of Medicinal Chemistry, 48(6), 18571872, 395мг, 2ммоль), у вигляді бежевого порошку (379мг, вихід 69%). РХВЕ, Rt: 1,60хв (чистота: 100%). PX/MS, M+(ESI): 276,2. Проміжна сполука В10: 2-[4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]піримідин 90287 60 Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжно! сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(2піримідил)піперазин (2,10г), у вигляді білого порошку (2,49г, вихід 80%). РХВЕ, Rt: 1,14хв (чистота: 100%). PX/MS, M+(ESI): 243,3. Проміжна сполука В11: 1-(4-хлорфеніл)-4(метилсульфоніл)піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(4хлорфеніл)піперазин (1,97г, 10ммоль), у вигляді білого порошку (2,08г, вихід 75%). РХВЕ, Rt: 3,02хв + (чистота: 100%). PX/MS, M (ESI): 275,2. Проміжна сполука В12: 1-(3-метоксифеніл)-4(метилсульфоніл)піперазин Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою, описаною для Проміжної сполуки В1, але використовуючи як вихідну речовину 1-(3метоксифеніл)-піперазин (2,27г), у вигляді білого порошку (2,58г, вихід 81%). РХВЕ, Rt: 2,13хв (чистота: 100%). PX/MS, M+(ESI): 271,3. Проміжна сполука В13: 1-(метилсульфоніл)-4[5-(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин До розчину 1-[5-(трифторметил)піридин-2іл]піперазину (23г, 0,099 моль) та TEA (42мл, 0,298моль) у безводному дихлорметані (400мл), підтримуючи температуру 0°С, у атмосфері азоту додавали метансульфонілхлорид (12,6г, 0,109моль) протягом 20хв. Реакційну суміш пере