6-(n-(7-хлоро-1-гідрокси-1,3-дигідробензо[с][1,2]оксаборол-5-іл)метилсульфонамідо)-5-циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-n-метилбензофуран-3-карбоксамід

Реферат: Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано описаний тут спосіб лікування гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні сполуки формули (II) або (ІІВ) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше альтернативними терапевтичними засобами щодо гепатиту С. UA 113854 C2 (12) UA 113854 C2 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується способів лікування вірусних інфекцій, опосередкованих членом сімейства вірусів Flaviviridae, як-то вірус гепатиту С (HCV), та композицій для лікування цього, та конкретніше − способів лікування гепатиту С у суб'єктів, які потребують такого лікування, які полягають у застосуванні інгібітору бензофуран NS5B-полімерази, описаного тут у комбінації з одним або більше альтернативними терапевтичними засобами, та композицій і фармацевтичних композицій, які містять описаний тут інгібітор бензофуран NS5B-полімерази в комбінації з одним або більше альтернативними терапевтичними засобами. Хронічна інфекція HCV є важливішою проблемою здоров'я, пов'язаною з підвищеним ризиком наступного: хронічна хвороба печінки, цироз, гепатоцелюлярний рак, та печінкова недостатність. HCV є гепацивірусом - членом сімейств Flaviviridae вірусів РНК, який вражає тварин та людей. Геном - єдиний ланцюг ~9,6-тисяч гетероциклічних основ РНК, та складається з одної відкритої рамки зчитування, яка кодує для поліпротеіна ~3000 бокових амінокислот нетрансльованими областями при 5" та 3" кінцях (5’- та 3’-UTR). Поліпротеін є попередником, принаймні, 10 окремих вірусних білків украй потрібних для реплікації та впорядкування структури вірусних часточок потомства. Організація структурних та неструктурних білків у поліпротеіні HCV є наступною: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Оскільки реплікаційний цикл HCV не охоплює будь-як проміжну ДНК, та вірус не інтегровано в геном хазяїна, теоретично інфекцію HCV можна виліковувати. Тоді як патологія інфекції HCV вражає здебільшого печінку, вірус знайдено в клітинах інших типів організму, охоплюючи лімфоцити периферичної крові. HCV є важливішим каузативним засобом для посттрансфузійного та для спорадичного гепатитів. Інфікування HCV є дуже підступним у хронічно інфікованих (та заразних) носіїв, які не відчувають клінічних симптомів протягом багатьох років. Встановлені 170 мільйонів хронічних носіїв у всьому світі є при ризику хвороби печінки. Дивись, наприклад, Szabo, et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221, та Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S. У Сполучених Штатах Америки лише 2,7 мільйони є хронічно інфікованими HCV, та число пов'язаних із HCV смертей у 2000 складало 8,000 - 10,000, та очікують значного зростання цього числа протягом наступних років. Звичайним лікуванням хронічного HCV історично був інтерферон альфа (IFN-альфа), зокрема, пегілований інтерферон (PEG-IFN) альфа, у комбінації з рибавірином, що потребувало шести - дванадцяти місяців лікування. Цей поєднаний режим охоплював ін'єкції інтерферону протягом 48 тижнів та добові дози перорального рибавірину для пацієнтів, інфікованих HCV вірусом генотипу 1. IFN-альфа належить до сімейства природних малих білків із характерними біологічними діями, як-то противірусні, імунорегуляторні та протипухлинні активності. Інтерферони продуковано та секретовано більшістю ядерних клітин у відгук до декількох хвороб, зокрема, вірусних інфекцій. IFN-альфа є важливим регулятором росту та видозміни, які вражають клітинну комунікацію та імунологічний контроль. Лікування HCV інтерфероном часто пов'язано зі шкідливими побічними діями, як-то втома, лихоманка, озноб, головний біль, міальгія, артралгія, м'яка алопеція, психіатричні дії та пов'язані розлади, аутоімунні явища та пов'язані розлади, та дисфункція щитоподібної залози. Рибавірин, інгібітор інозит-5'-монофосфат-дегідрогенази (IMPDH), підсилює ефективність IFN-альфа в лікуванні HCV. Незважаючи на введення рибавірину, більше ніж у 50 % пацієнтів не усунуто вірус поточним звичайним лікуванням інтерфероном-альфа (IFN) та рибавірином. Також, ряд пацієнтів ще мають значні побічні дії стосовно рибавірину. Рибавірин спричиняє значний гемоліз у 10-20 % пацієнтів, яких лікували при нинішніх рекомендованих дозах, та ліки є тератогенними та ембріотоксичними. Ряд додаткових підходів спрямовано на боротьбу з вірусом. Вони охоплюють, наприклад, застосування антисенсових олігонуклеотидів або рибозимів для інгібування реплікації HCV. Крім того, сполуки низькомолекулярної маси, які безпосередньо інгібують білки HCV та інтерферують із вірусною реплікацією, уважають привабливими як стратегії контролю інфекції HCV. Серед цілей щодо вірусу NS3/4 протеази/гелікеази, NS5B РНК-залежнної полімерази РНК та неструктурального білку NS5A вважають найбільш перспективними цілями щодо вірусу HCV для нових ліків. Дійсно, сполуки, названі корисними для лікування від інфекцій HCV, розкрито, наприклад, у WO2005/051318 (Chunduru, et al.) та WO2009/023179 (Schmitz, et al.). Ці посилання розкривають способи отримання сполук, композицій, які містять сполуки, композиції, які містять сполуку, та додаткові сполуки, та способи лікування HCV. Останнім часом двоє терапевтичних ліків HCV, затверджених у США; застосовані як 3шляхові комбіновані терапії в поєднанні з пегілованим інтерфероном та рибавірином. Це інгібітор Vertex's та Johnson та Johnson's NS3/4A-протеази, Incivek® (телапревір) та інгібітор 1 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 Merck's NS3/4A-протеази, Victrelis® (босепревір). Біль давній 2-шляховий режим лікування HCV − пегілований інтерферон та рибавірин виліковували тільки, приблизно, 40 % пацієнтів, інфікованих генотипом 1. Додавання Victrelis® до цього режиму трохи скорочує тривалість лікування та поліпшує видужання більше ніж на 60 %. Також, додавання Incivek® до цього режиму скорочує лікування та підвищує швидкості одужання більш ніж на 80 %. На жаль, ні Victrelis®, ні Incivek® не можна застосовувати як такі без приєднання до режиму пегілованого інтерферону та рибавірину, які приносять супутні несприятливі обриси побічної дії. Ці інгібітори протеази також зв'язані з додатковими побічними діями, як-то висип та підвищена нейтропенія. Такі ліки єдиного активного фактору також збільшують ризик вибору конкретних мутацій HCV в організмі пацієнта, які є резистентними до цих інгібіторів протеази. Навіть із цими останніми вдосконаленнями суттєва доля пацієнтів не реагує із тривалим зниженням вірусного навантаження, тому очевидно існує потреба щодо більш ефективного противірусного лікування інфекції HCV. Отже, існує потреба щодо стратегії комбінованого лікування для боротьби з вірусом HCV без потреби охоплювати проблематичні пегілований інтерферон та рибавірин. Множинні комбіновані лікування, які охоплюють прямі антивірусні дії (DAA), спрямовані на більш одного окремого типу білку HCV, могли б зменшувати інциденти побічних дій. Важливо, що DAAs могли б зменшувати здатність вірусу до мутації в організмі пацієнта, котре може призводити до відродження вірусного титру HCV. Беручи до уваги світовий рівень HCV, обмежені варіанти доступного лікування та потребу поширювати доступ до всіх режимів перорального DAA, завжди існує потреба, яка зростає, щодо нових ефективних ліків для лікування хронічних інфекцій HCV. Згідно з одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні сполуки описаної тут формули (II) або (IIB), або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з одним або більше альтернативними терапевтичними засобами щодо гепатиту С. Сполуки формул (II) та (IIB), у яких кільце, яке містить бор, безпосередньо зв'язане із сульфонамідом, демонструють підвищену метаболічну стабільність у порівнянні зі сполуками в PCT/US2011/024822 (WO2011/103063) та PCT/US2011/024824 (WO2012/067663), у яких кільце, яке містить бор, зв'язане через місток алкілену. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С (HCV) у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні сполуки формули (II): 1 R 2 R 3 R N O R(m) 4 R 35 40 45 50 (II) де: R − незалежно вибрано з групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкіл, алкоксил, CN, –CF3, -O-C6–10арил, необов'язково заміщений галогеном, та -O-гетероарил, необов'язково заміщений галогеном; 1 5 R − –C(O)OH, -C(O)NHR або гетероцикліл; 2 6 R − C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, -C(H)F2, -CF3, або -OR ; 3 7 7 R − -S(O)2R або -C(O)R ; 4 R − 8 9 8 9 8 9 8 9 12 8 9 12 (a) гетероарил, заміщений B(R )(R ), X B(R )(R ), OXB(R (R ), B (R )(R )(R ), XB(R )R )(R ), або Het, необов'язково заміщений гідроксилом або гідроксиалкілом; та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з наступного: галоген, C1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, – 5 6 6 10 11 10 C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C36циклоалкіл, та гетероцикліл; 8 9 8 9 8 9 8 9 12 8 9 12 (b) C6–10арил, заміщений B(R )(R ), X B(R )(R ), OXB(R (R ), B (R )(R )(R ), XB(R )R )(R ), або Het, необов'язково заміщений гідроксилом або гідроксиалкілом; та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з наступного: галоген, C1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, – 5 6 6 10 11 10 C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; або 2 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 (c) Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, 5 6 гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, 6 10 11 10 OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; Het − 5 або 6-членне моноциклічне гетероциклічне кільце або система 8- − 11-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, будь-яке кільце якої − насичене, частково насичене або ненасичене, яке необов'язково може бути бензоконденсованим, якщо воно моноциклічне, або яке може бути спіро-конденсованим, та де кожне Het містить один або більше атомів карбону, та один атом бору, та один або більше атомів оксигену; один атом бору, один атом оксигену та один атом нітрогену; або один атом бору та один або більше атомів нітрогену; 5 6 R − гідроген, C1-6алкіл, гідроксил або -OR ; 6 R − C1-6алкіл або C3-6циклоалкіл; 7 R − C1-6алкіл, гідроксиалкіл, або аміноалкіл; 8 9 12 8 9 8 R , R та R − кожний незалежно гідроксил, алкоксил, або аміноалкіл; або R та R , або R , 9 12 R та R разом з атомом бору, до якого вони приєднані, створюють 5 − 14-членне кільце, назване кільце, яке містить атоми карбону та необов'язково один або більше гетероатомів, які можуть бути N або O; назване кільце необов'язково може бути заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з наступного: C 1-6алкіл, 13 10 11 10 11 гідроксиалкіл, аміноалкіл, аміно, оксо, C(O)OH, C(O)OXOR , C(O)N(R )(R ), N(R )(R ) та C36циклоалкіл, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з наступного: гідроксил, аміно, галоген, C(O)OH, 10 11 10 11 C(O)N(R )(R ) та N(R )(R ); 10 11 R та R − кожний незалежно − гідроген або C 1-6алкіл; 13 R − алкоксил; X − алкілен або –O-алкілен, де алкілен необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R та C3-6циклоалкіл; m − 1, 2, або 3; або її фармацевтично прийнятної солі та другого терапевтичного засобу, вибраного із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5Aфактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С (HCV) у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні сполуки формули (IIB): R 1 2 R R R 3 N R 40 45 50 O 4 (IIB) де: R − F або Cl; 1 5 R − -C(O)NHR ; 2 R − C3-6циклоалкіл; 3− 7 R S(O)2R ; 4 R − 8 9 8 9 (a) гетероарил, заміщений B(R )(R ) або X B(R )(R ) та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; 8 9 8 9 (b) C6–10арил, заміщений B(R )(R ), або XB(R )(R ) та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C1 3 UA 113854 C2 6алкоксил, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; або (c) Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, 5 6 гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, 6 10 11 10 OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; Het − 5 або 6-членне моноциклічне гетероциклічне кільце або система 8- − 11-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, будь-яке кільце якої − насичене, частково насичене або ненасичене, яке необов'язково може бути бензоконденсованим, якщо воно моноциклічне, або яке може бути спіро-конденсованим, та де кожне Het містить один або більше атомів карбону, та один атом бору, та один або більше атомів оксигену; один атом бору, один атом оксигену та один атом нітрогену; або один атом бору та один або більше атомів нітрогену; 5 R − C1-6алкіл; 6 R − C1-6алкіл або C3-6циклоалкіл; 7 R − C1-6алкіл, гідроксиалкіл, або аміноалкіл; 8 9 8 9 R та R − кожний незалежно гідроксил, алкоксил, або аміноалкіл; або R та R разом затомом бору, до якого вони приєднані, створюють 5 − 14-членне кільце, назване кільце, яке містить атоми карбону та необов'язково один або більше гетероатомів, які можуть бути N або O; назване кільце необов'язково може бути заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: C 1-6алкіл, гідроксиалкіл, аміноалкіл, аміно, 13 10 11 10 11 оксо, C(O)OH, C(O)OXOR , C(O)N(R )(R ), N(R )(R ) та C3-6циклоалкіл, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із 10 11 групи, яка складається з наступного: гідроксил, аміно, галоген, C(O)OH, C(O)N(R )(R ) та 10 11 N(R )(R ); 10 11 R та R − кожний незалежно − гідроген або C 1-6алкіл; 13 R − алкоксил; X − алкілен або –O-алкілен, де алкілен необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R та C3-6циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятної солі та другого терапевтичного засобу, вибраного із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Ці описані різні застосування, посилання зроблено для надання різних втілень стосовно сполук, композицій та способів. Описані втілення зроблено для надання різних ілюстративних прикладів, та це не слід тлумачити як описи альтернативних видів. Краще слід позначити, що ці описи різних передбачених тут втілень можуть бути сумісними з межею. Розглянуті тут втілення надано тільки для ілюстрації та вони не обмежують заявлений винахід. Зрозуміло, що термінологію застосовано тут тільки з метою опису конкретних втілень та не спрямовано на обмеження рамок винаходу. У цьому описі та в подальшій формулі винаходу слід робити посилання на ряд термінів, уміст яких полягає в наступному. Термін "алкіл" стосується прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюгу, який містить конкретне число атомів карбону. Наприклад, C1-6алкіл означає прямий або розгалужений алкіл, який містить, принаймні, 1 та не більше 6 атомів карбону. Приклади "алкілу", який тут застосовано, охоплюють, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, с-бутил, т-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, та н-гексил. Як тут застосовано, термін "алкілен" стосується прямого або розгалуженого ланцюгу двовалентного вуглеводневого радикалу, краще, який має 1-6 атомів карбону, якщо не вказано інакше. Приклади "алкілену", який тут застосовано, охоплюють, але без обмеження, метилен, етилен, н-пропілен, н-бутилен, та подібне. Термін "алкоксил" стосується радикалу алкілу, який містить конкретне число атомів карбону, приєднаного через зв'язувальний атом оксигену. Наприклад, C1-6алкоксил стосується прямого або розгалуженого ланцюгу вуглеводневого радикалу, який має, принаймні, 1-6 атомів карбону, приєднаних через зв'язувальний атом оксигену. Приклади "алкоксилу", який тут застосовано, 4 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 охоплюють, але без обмеження, метоксил, етоксил, проп-1-оксил, проп-2-оксил, бут-1-оксил, бут-2-оксил, 2-метилпроп-1-оксил, 2-метилпроп-2-оксил, пентоксил та гексилоксил. Термін "галоген" або "гало" стосується атому флуору (флуоро, F), хлору (хлоро, Cl), брому (бромо, Br) або іоду (іодо, I). Терміни "гідрокси" або "гідроксил" стосуються радикалу або замісну формули OH. Термін "циклоалкіл" стосується насиченої циклічної групи, яка містить 3-6 кільцевих атомів карбон (якщо не вказано інакше). Приклади охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та циклогексил. Термін "арил" стосується карбоциклічної ароматичної часточки (як-то феніл або нафтил), які містять конкретне число атомів карбону, переважно 6-10 атомів карбону. Приклади радикалів арилу охоплюють, але без обмеження, феніл, нафтил, інденіл, азуленіл, флуореніл, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил, фенантридиніл та подібне. Якщо не вказано інакше, термін "арил" також означає кожний можливий позиційний ізомер ароматичного вуглеводневого радикалу, як-то в наступному: 1-нафтил, 2-нафтил, 5-тетрагідронафтил, 6-тетрагідронафтил, 1фенантридиніл, 2-фенантридиніл, 3-фенантридиніл, 4-фенантридиніл, 7-фенантридиніл, 8-фенантридиніл, 9-фенантридиніл та 10-фенантридиніл. Термін "гетероарил" стосується групи або частинки, яка містить ароматичний моновалентний моноциклічний або біциклічний радикал, який містить 5-10 кільцевих атомів, охоплюючи 1-4 гетероатомів, незалежно вибрано з наступного: нітроген, оксиген та сульфур. Цей термін також охоплює біциклічні сполуки гетероциклічного арилу, які містять частку кільця арилу, конденсованого до частки кільця гетероциклоалкілу, що містить 5-10 атомів кільця, охоплюючи 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з наступного: нітроген, оксиген та сульфур. Ілюстративні приклади гетероарилів, придатні у заявленому винаході охоплюють, але без обмеження, наступне: фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадііазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідініл, триазиніл, бензофураніл, ізобензофурил, 2,3-дигідробензофурил, 1,3бензодіоксоліл, дигідробензодіоксиніл, бензотієніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, дигідроіндоліл, бензімідазоліл, дигідробензімідазоліл, бензоксазоліл, дигідробензоксазоліл, бензтіазоліл, бензоізотіазоліл, дигідробензоізотіазоліл, індазоліл, імідазопіридиніл, піразолопіридиніл, бензотриазоліл, триазолопіридиніл, пуриніл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіноксалініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, 1,5нафтиридиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8-нафтиридиніл та птеридиніл. Усі ізомери вказаних вище груп гетероарилу є в межах винаходу. Кожна група гетероарилу може приєднуватися до будь-якого кільцевого карбону або може бути приєднаною через нітроген, коли нітроген є частиною 5-членного кільця. Звичайно групи гетероарилу, присутні в сполуках цього винаходу є 5-членними та/або 6членними моноциклічними групами гетероарилу. Вибрані 5-членні групи гетероарилу містять один кільцевий гетероатом нітрогену, оксигену або сульфуру, та необов'язково містять 1, 2, або 3 додаткові кільцеві атоми нітрогену. Вибрані 6-членні групи гетероарилу містять 1, 2, або 3 кільцеві гетероатоми нітрогену. Ілюстративні приклади 5- або 6-членних груп гетероарилу, придатних для заявленого винаходу, охоплюють, але без обмеження, фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадііазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, піримідініл та триазиніл. Термін "гетероатом" означає нітроген, оксиген, або сульфур та охоплює будь-які окиснені + форми нітрогену, як-то N(O) {N -O }, та сульфуру, як-то S(O) та S(O)2, та кватернізовані форми будь-якого основного нітрогену. Термін "гетероцикліл" стосується 3- − 7-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, яке є насиченим, частково насиченим, або ненасиченим. Кожний гетероцикліл складається з одного або більше атомів карбону та один або більше атомів оксигену, нітрогену або сульфуру. Гетероцикліл може бути приєднаним до будь-якого атому карбону або нітрогену, що призводить до створення стабільної структури. Зрозуміло, що коли гетероцикліл має замісники, замісники можуть бути приєднаними до будь-якого атому в кільці, що призводить до створення стабільної хімічної структури. Кращий гетероцикліл − імідазоліл. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С (HCV) у людини, яка цього потребує, як полягає в застосуванні сполуки формули (II) або (IIB), або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з одним або більше наступних терапевтичних засобів: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми (IRES), інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку (MTP), 5 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду, які застосовано в ефективних кількостях, відомих у рівні техніки. Приклади придатних інгібіторів HCV NS3/4-протеази охоплюють боцепревір (як-то TM TM Victrelis ), телапревір (як-то Incivek ), симепревір (також відомий як TMC-435350), данопревір (також відомий як RG7227 або ITMN-191), BI-201335, нарлапревір (також відомий як SCH 900518), ваніпревір (також відомий як MK-7009), асунапревір (також відомий як BMS-650032), GS 9256, GS 9451, ACH-0141625, VX-985, ABT-450, PHX1766, IDX320, MK-5172, GNS-227, AVL192, ACH-2684, та ACH-1095. Приклади придатних інгібіторів HCV NS4B-фактору реплікації охоплюють клемізол. Приклади придатних інгібіторів HCV NS5A-фактору реплікації охоплюють ABT-267, BMS790052, BMS-824393, BMS-766, AZD7295, CF102, GS 5885, PPI-461, PPI-1301, PPI-437, PPI-668, PPI-833, ACH-2928, EDP-239, IDX380, та IDX719. Приклади придатних інгібіторів HCV NS5B-полімерази охоплюють силібінін натрій гемісукцинат, тегобувір (також відомий як GS-9190), філібувір (також відомий як PF-00868554), VX-222, VX-759, ANA598, BMS-791325, ABT-333, ABT-072, BI 207127, IDX375, мерицитабін (також відомий як RG7128), RG7348 (також відомий як MB-11362), RG7432, PSI-7977, PSI-7851, PSI-352938, PSI-661, TMC 649128, IDX184, INX-08189, JTK-853, VCH-916, BILB 1941, GS-6620, та GS-9669. Приклади придатних інгібітори HCV-проникнення охоплюють PRO-206, ITX-5061, ITX4520, REP 9C, SP-30, та JTK-652. Приклади придатних інгібіторів переносу мікросомального тригліцериду білку (MTP) охоплюють BMS-201038 та CP-346086. Приклади придатних інгібіторів α-глюкозидази охоплюють целгосовір (також відомий як MX3253 або MBI-3253) та кастаноспермін. Приклади придатних інгібіторів каспази охоплюють IDN-6556. Приклади придатних інгібіторів циклофіліну охоплюють аліспоривір (також відомий як DEBIO-025), NIM811 (також відомий як N-метил-4-ізолейцин циклосприн), та SCY-635 (також 3 4 відомий як [(R)-2-(N,N--диметиламіно) етилтіо-Sar] - [4"-гідроксил-MeLeu] -циклоспорин A). Приклади придатних імуномодуляторів охоплюють алоферон, IMN-6001, NOV-205, ME-3738, інтерлейкін-7 (як-то CYT 107), ANA-773, IMO-2125, та GS 9620. Приклади придатних інгібіторів метаболічного шляху охоплюють ритонавір (як-то Norvir®). Приклади придатних інтерферонів охоплюють інтерферон альфа-2a (як-то Roferoн-A®, Veldona®, або LBSI5535), пегінтерферон альфа-2a (як-то Pegasys®), інтерферон альфа-2b (якто Intron A® або Locteron®), пегінтерферон альфа-2b (як-то PEG Intron® або P1101), аналоги TM інтерферону альфа-2b (як-то Hanferon ), інтерферон альфа-2b XL, інтерферон альфакон-1 (якто Infergen®), інтерферон альфа-n1 (як-то Wellferon®), інтерферон омега (як-то Biomed 510), HDV-інтерферон, пегінтерферон бета (як-то TRK-560), пегінтерферон лямбда (як-то BMS-914143) та інтерферон-альфа-5. Приклади придатних нуклеозидів охоплюють рибавірин (як-то Copegus®, Ravanex®, TM Rebetol®, RibaPak , Ribasphere®, Vilona®, та Virazole®), тарибавірин (також відомий як вірамідин) та ізаторибін (також відомий як ANA245) та їх проліки ANA971 та ANA975. Додаткові приклади охоплюють, але без обмеження, ALS-2200, ALS-2158, PPI-383, PPI-393, PPI-461, PPI-668, та антисенс оліго, названий mir-122. Коли сполуку формули (II) або (IIB) або її фармацевтично прийнятну сіль застосовано в комбінації із другим терапевтичним засобом проти гепатитів, доза кожної сполуки може відрізнятися від того, коли сполуку застосовано як таку. Дозам слід бути легко придатними при застосуванні в рівні техніки. Слід бути придатними, коли кількість сполуки винаходу, потрібної для застосування в лікування, змінюють залежно від характеру умови лікування, віку та стану пацієнту, та, зрештою, від розсуду лікаря. Окремі складові комбінацій можна застосовувати послідовно або одночасно в окремих або комбінованих фармацевтичних композиціях будь-яким придатним способом. При послідовному застосуванні сполука формули (II) або (IIB) або другий терапевтичний засіб можна застосовувати першим. При одночасному застосуванні комбінацію можна застосовувати в тій же або відмінній фармацевтичній композиції. Згідно із заявленим винаходом далі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (II) або (IIB), або її фармацевтично прийнятні солі, та другий терапевтичний засіб, який описано вище. Слід розуміти, що при комбінації в тій же самій композиції двом сполукам слід бути стабільними та сумісними між собою та з іншими компонентами композиції. 6 UA 113854 C2 Коли рецептовано роздільно їх можна передбачати в будь-якій придатній композиції, зручно − у такий спосіб, який відомий для таких сполук у рівні техніки. Згідно із заявленим винаходом запропоновано композицію, яка охоплює застосування сполуки формули (II): 1 R 2 R 3 R N O R(m) 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R (II) де: R − незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкіл, алкоксил, CN, –CF3, -O-C6–10арил, необов'язково заміщений галогеном, та -O-гетероарил, необов'язково заміщений галогеном; 1 5 R − –C(O)OH, -C(O)NHR або гетероцикліл; 2 6 R − C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, -C(H)F2, -CF3, або -OR ; 3 7 7 R − -S(O)2R або -C(O)R ; 4 R є 8 9 8 9 8 9 8 9 12 8 9 12 (a) гетероарил, заміщений B(R )(R ), X B(R )(R ), OXB(R (R ), B (R )(R )(R ), XB(R )R )(R ), або Het, необов'язково заміщений гідроксилом або гідроксиалкілом; та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, – 5 6 6 10 11 10 C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; 8 9 8 9 8 9 8 9 12 8 9 12 (b) C6–10арил, заміщений B(R )(R ), X B(R )(R ), OXB(R (R ), B (R ) (R )(R ), XB(R )R )(R ), або Het, необов'язково заміщений гідроксилом або гідроксиалкілом; та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, – 5 6 6 10 11 10 C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; або (c) Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, 5 6 6 гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , 10 11 10 -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; Het − 5 або 6-членне моноциклічне гетероциклічне кільце або система 8- − 11-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, будь-яке кільце якої − насичене, частково насичене або ненасичене, яке необов'язково може бути бензоконденсованим, якщо воно моноциклічне, або яке може бути спіро-конденсованим, та де кожне Het містить один або більше атомів карбону, та один атом бору, та один або більше атомів оксигену; один атом бору, один атом оксигену та один атом нітрогену; або один атом бору та один або більше атомів нітрогену; 5 6 R − гідроген, C1-6алкіл, гідроксил або -OR ; 6 R − C1-6алкіл або C3-6циклоалкіл; 7 R − C1-6алкіл, гідроксиалкіл, або аміноалкіл; 8 9 12 8 9 8 R , R та R − кожний незалежно гідроксил, алкоксил, або аміноалкіл; або R та R , або R , 9 12 R та R разом з атомом бору, до якого вони приєднані, створюють 5 − 14-членне кільце, назване кільце, яке містить атоми карбону та необов'язково один або більше гетероатомів, які можуть бути N або O; назване кільце необов'язково може бути заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: C 1-6алкіл, 13 10 11 10 11 гідроксиалкіл, аміноалкіл, аміно, оксо, C(O)OH, C(O)OXOR , C(O)N(R )(R ), N(R )(R ) та C36циклоалкіл, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: гідроксил, аміно, галоген, C(O)OH, 10 11 10 11 C(O)N(R )(R ) та N(R )(R ); 10 11 R та R − кожний незалежно − гідроген або C1-6алкіл; 13 R − алкоксил; X − алкілен або –O-алкілен, де алкілен необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R та C3-6циклоалкіл; 7 UA 113854 C2 5 10 m − 1, 2, або 3; або її фармацевтично прийнятної солі та другого терапевтичного засобу, вибраного з групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5Aфактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із заявленим винаходом далі запропоновано композицію, яка містить сполуку формули (IIB): R 1 2 R R R 3 N R 15 20 25 30 35 40 45 50 O 4 (IIB) де: R − F або Cl; 1 5 R − -C(O)NHR ; 2 R − C3-6циклоалкіл; 3 7 R − S(O)2R ; 4 R − 8 9 8 9 (a) гетероарил, заміщений B(R )(R ) або X B(R )(R ) та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; 8 9 8 9 (b) C6–10арил, заміщений B(R ) (R ), або XB(R )(R ) та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; або (c) Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, 5 6 гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, 6 10 11 10 OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; Het − 5 або 6-членне моноциклічне гетероциклічне кільце або система 8- − 11-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, будь-яке кільце якої - насичене, частково насичене або ненасичене, яке необов'язково може бути бензоконденсованим, якщо воно моноциклічне, або яке може бути спіро-конденсованим, та де кожне Het містить один або більше атомів карбону, та один атом бору, та один або більше атомів оксигену; один атом бору, один атом оксигену та один атом нітрогену; або один атом бору та один або більше атомів нітрогену; 5 R − C1-6алкіл; 6 R − C1-6алкіл або C3-6циклоалкіл; 7 R − C1-6алкіл, гідроксиалкіл, або аміноалкіл; 8 9 8 9 R та R − кожний незалежно гідроксил, алкоксил, або аміноалкіл; або R та R разом з атомом бору, до якого вони приєднані, створюють 5 − 14-членне кільце, назване кільце, яке містить атоми карбону та необов'язково один або більше гетероатомів, які можуть бути N або O; назване кільце необов'язково може бути заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: C 1-6алкіл, гідроксиалкіл, аміноалкіл, аміно, 13 10 11 10 11 оксо, C(O)OH, C(O)OXOR , C(O)N(R )(R ), N(R )(R ) та C3-6циклоалкіл, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із 10 11 групи, яка складається з наступного: гідроксил, аміно, галоген, C(O)OH, C(O)N(R )(R ) та 10 11 N(R )(R ); 10 11 R та R − кожний незалежно − гідроген або C 1-6алкіл; 13 R − алкоксил; 8 UA 113854 C2 5 10 X − алкілен або –O-алкілен, де алкілен необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R та C3-6циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль та другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із заявленим винаходом далі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (II): 1 R 2 R 3 R N O R(m) 4 R 15 20 25 30 35 40 45 50 (II) де: R − незалежно вибрано із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкіл, алкоксил, CN, –CF3, -O-C6–10арил, необов'язково заміщений галогеном, та -O-гетероарил, необов'язково заміщений галогеном; 1 5 R − –C(O)OH, -C(O)NHR або гетероцикліл; 2 6 R − C1-6алкіл, C3-6циклоалкіл, -C(H)F2, -CF3, або -OR ; 3 7 7 R − -S(O)2R або -C(O)R ; 4 R − 8 9 8 9 8 9 8 9 12 8 9 12 (a) гетероарил, заміщений B(R )(R ), X B(R )(R ), OXB(R (R ), B (R )(R )(R ), XB(R )R )(R ), або Het, необов'язково заміщений гідроксилом або гідроксиалкілом; та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, – 5 6 6 10 11 10 C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C36циклоалкіл та гетероцикліл; 8 9 8 9 8 9 8 9 12 8 9 12 (b) C6–10арил, заміщений B(R ) (R ), X B(R )(R ), OXB(R (R ), B (R ) (R )(R ), XB(R )R )(R ), або Het, необов'язково заміщений гідроксилом або гідроксиалкілом; та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, – 5 6 6 10 11 10 C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C36циклоалкіл та гетероцикліл; або (c) Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, 5 6 гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, 6 10 11 10 OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; Het − 5 або 6-членне моноциклічне гетероциклічне кільце або система 8- − 11-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, будь-яке кільце якої − насичене, частково насичене або ненасичене, яке необов'язково може бути бензоконденсованим, якщо воно моноциклічне, або яке може бути спіро-конденсованим, та де кожне Het містить один або більше атомів карбону, та один атом бору, та один або більше атомів оксигену; один атом бору, один атом оксигену та один атом нітрогену; або один атом бору та один або більше атомів нітрогену; 5 6 R − гідроген, C1-6алкіл, гідроксил або -OR ; 6 R − C1-6алкіл або C3-6циклоалкіл; 7 R − C1-6алкіл, гідроксиалкіл, або аміноалкіл; 8 9 12 8 9 8 R , R та R − кожний незалежно гідроксил, алкоксил, або аміноалкіл; або R та R , або R , 9 12 R та R разом з атомом бору, до якого вони приєднані, створюють 5 − 14-членне кільце, назване кільце, яке містить атоми карбону та необов'язково один або більше гетероатомів, які можуть бути N або O; назване кільце необов'язково може бути заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: C 1-6алкіл, 13 10 11 10 11 гідроксиалкіл, аміноалкіл, аміно, оксо, C(O)OH, C(O)OXOR , C(O)N(R )(R ), N(R )(R ) та C3 9 UA 113854 C2 6циклоалкіл, 5 10 15 20 кожен з яких необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: гідроксил, аміно, галоген, C(O)OH, 10 11 10 11 C(O)N(R )(R ) та N(R )(R ); 10 11 R та R − кожний незалежно − гідроген або C 1-6алкіл; 13 R − алкоксил; X − алкілен або –O-алкілен, де алкілен необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R та C3-6циклоалкіл; m − 1, 2, або 3; або її фармацевтично прийнятну сіль та другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду, або її фармацевтично прийнятної солі; та фармацевтично прийнятний носій. Згідно із заявленим винаходом далі запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (IIB): R 1 2 R R R 3 N R 25 30 35 40 45 50 O 4 (IIB) де: R − F або Cl; 1 5 R − -C(O)NHR ; 2 R − C3-6циклоалкіл; 3 7 R − S(O)2R ; 4 R − 8 9 8 9 (a) гетероарил, заміщений B(R ) (R ) або X B(R ) (R ) та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; 8 9 8 9 (b) C6–10арил, заміщений B(R ) (R ), або XB(R )(R ) та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; або (c) Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, 5 6 гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, -C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, 6 10 11 10 OR , -NR R , -NHC(O)R , C3-6циклоалкіл та гетероцикліл; Het − 5- або 6-членне моноциклічне гетероциклічне кільце або система 8- − 11-членного моноциклічного гетероциклічного кільця, будь-яке кільце якої − насичене, частково насичене або ненасичене, яке необов'язково може бути бензоконденсованим, якщо воно моноциклічне, або яке може бути спіро-конденсованим, та де кожне Het містить один або більше атомів карбону, та один атом бору, та один або більше атомів оксигену; один атом бору, один атом оксигену та один атом нітрогену; або один атом бору та один або більше атомів нітрогену; 5 R − C1-6алкіл; 6 R − C1-6алкіл або C3-6циклоалкіл; 7 R − C1-6алкіл, гідроксиалкіл, або аміноалкіл; 8 9 8 9 R та R − кожний незалежно гідроксил, алкоксил, або аміноалкіл; або R та R разом з атомом бору, до якого вони приєднані, створюють 5 − 14-членне кільце, назване кільце, яке 10 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 містить атоми карбону та необов'язково один або більше гетероатомів, які можуть бути N або O; назване кільце необов'язково може бути заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: C 1-6алкіл, гідроксиалкіл, аміноалкіл, аміно, 13 10 11 10 11 оксо, C(O)OH, C(O)OXOR , C(O)N(R )(R ), N(R )(R ) та C3-6циклоалкіл, кожен з яких необов'язково може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними із 10 11 групи, яка складається з наступного: гідроксил, аміно, галоген, C(O)OH, C(O)N(R )(R ) та 10 11 N(R )(R ); 10 11 R та R − кожний незалежно − гідроген або C 1-6алкіл; 13 R − алкоксил; X − алкілен або –O-алкілен, де алкілен необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 16алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл, аміноалкіл, -C(O)NH2, –C(O)OH, 5 6 6 10 11 10 C(O)NHR , -S(O)2 R , -S(O)2NH2, -CN, -OCF3, -OR , -NR R , -NHC(O)R та C3-6циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль та другий терапевтичний засіб, вибраний з групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду, або її фармацевтично прийнятна сіль; та фармацевтично прийнятний носій. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, де R − один або два галогени. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 1 5 де R − -C(O)NHR . Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 2 де R − C3-6циклоалкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 3 7 7 де R − -S(O)2R , де R − C1-6алкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 4 8 9 8 9 де R − C6-10арил, заміщений B(R )(R ), де R та R − гідроксил, та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, -CN, -C(H)F2 та -CF3. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 4 8 9 8 9 де R − гетероарил, заміщений B(R )(R ), де R та R − гідроксил, та необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, -CN, -C(H)F2 та -CF3. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 5 де R − C1-6алкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 6 де R − C1-6алкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, 7 де R − C1-6алкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, де m дорівнює 1. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), яку описано вище, де X − алкілен. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), де R − галоген; m 1 5 5 2 3 7 7 дорівнює 1; R − -C(O)NHR , де R − C1-6алкіл; R − C3-6циклоалкіл; R − -S(O)2R , де R − C14 8 9 8 9 8 9 6алкіл та R − C6-10арил, заміщений B(R )(R ) або X(R )(R ), де R та R − гідроксил; та де C 610арил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, -CN, -C(H)F2 та -CF3. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), де R − галоген; m 1 5 5 2 3 7 7 дорівнює 1; R − -C(O)NHR , де R − C1-6алкіл; R − C3-6циклоалкіл; R − -S(O)2R , де R − C14 8 9 8 9 8 9 6алкіл та R − гетероарил, заміщений B(R )(R ) або X(R )(R ), де R та R − гідроксил, та де гетероарил необов'язково заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, -CN, -C(H)F2 та -CF3. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), де R − галоген; m 1 5 5 2 3 7 7 дорівнює 1; R − -C(O)NHR , де R − C1-6алкіл; R − C3-6циклоалкіл; R -S(O)2R , де R − C1-6алкіл, 11 UA 113854 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та R − Het, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, гідроксил -CN, та оксо. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II), де R − галоген; m 1 5 5 2 3 7 7 дорівнює 1; R − -C(O)NHR , де R − C1-6алкіл; R − C3-6циклоалкіл; R -S(O)2R , де R − C1-6алкіл, 4 та R − Het, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, гідроксил, та -CN. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (IIB), яку описано вище, 4 де R − Het, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з наступного: галоген, C 1-6алкоксил, -C(H)F2, -CF3, C1-6алкіл, гідроксил, гідроксиалкіл та аміноалкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (IIB), яку описано вище, 6 де R − C1-6алкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (IIB), яку описано вище, 7 де R − C1-6алкіл. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (IIB), яку описано вище, 8 9 де кожний R та R незалежно − гідроксил. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (IIB), яку описано вище, де X − алкілен. 8 9 Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано сполуку формули (II) або (IIB), де R та R разом з атомом бору, до якого вони приєднані, формують 5 − 8-членне кільце; назване кільце містить атоми карбону, та один або більше атомів оксигену. Такі 5 − 8-членні кільця охоплюють ті, які сформовано з наступного: пінандіол, пінакол, перфлуоропінакол, етиленгліколь, діетиленгліколь, катехол, 1,2,-циклогександіол, 1,3-пропандіол, 2,3,-бутандіол, 1,2,-бутандіол, 1,4-бутандіол, гліцерин та діетаноламін. Згідно із заявленим винаходом також охарактеризовано сполуку формули (II), вибрану з наступної групи: (2-Хлоро-4-(N-(5-циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)феніл)борна кислота; (2-Хлоро-4-(N-(2-(4-хлорофеніл)-5-циклопропіл-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)феніл)борна кислота; 4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)фенілборна кислота; 3-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)фенілборна кислота; 4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2-флуорофенілборна кислота; 4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-3-флуорофенілборна кислота; 4-(N-(2-(4-Хлорофеніл)-5-циклопропіл-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2-флуорофенілборна кислота; 6-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)піридин-3-ілборна кислота; (4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2-(дифлуорометил)феніл)борна кислота; (4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2-(флуорометил)феніл)борна кислота; (4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2,6-дифлуорофеніл)борна кислота; (2-Ціано-4-(N-(5-циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)феніл)борна кислота 6-(N-(4-Боро-3-хлорофеніл)метилсульфонамідо)-2-(4-хлорофеніл)-5циклопропілбензофуран-3-карбонова кислота; (4-(N-(3-Карбомоіл-2-(4-хлорофеніл)-5-циклопропілбензофуран-6-іл)метилсульфонамідо)-2хлорофеніл)борна кислота; 6-(N-(7-Хлоро-1-гідрокси-1,3-дигідробензо[c][1,2]оксаборол-5-іл)метилсульфонамідо)-5циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід; (4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2-(метилсульфоніл)феніл)борна кислота; 1-(2-Хлоро-4-(N-(5-циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)феніл)-4-метил-2,6,7-триокса-1-борабіцикло[2,2,2]октан-1-ід; 12 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ((4-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)фенокси)метил)борна кислота; ((2-Хлоро-4-(N-(5-циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)фенокси)метил)борна кислота; 5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-6-(N-(1-гідрокси-1,3-дигідробензо[c][1,2]оксаборол-5іл)метилсульфонамідо)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід; (4-(N-(2-(4-Хлорофеніл)-5-циклопропіл-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)-2-ціанофеніл)борна кислота; 5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-N-метил-6-(N-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраaметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)феніл)метилсульфонамідо)бензофуран-3-карбоксамід; (2-Хлоро-4-(N-(5-циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)фенетил)борна кислота; 5-Циклопропіл-6-(N-(7-флуоро-1-гідрокси-1,3-дигідробензо[c][1,2]оксаборол-5іл)метилсульфонамідо)-2-(4-флуорофеніл)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід; 6-(N-(3-хлоро-4-(2-гідрокси-1,2-оксаборолан-4-іл)феніл)метилсульфонамідо)-5-циклопропіл2-(4-флуорофеніл)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід; (3-(N-(5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-3-(метилкарбамоіл)бензофуран-6іл)метилсульфонамідо)фенетил)борна кислота; 6-(N-(3-Хлоро-4-(2-гідрокси-1,2-оксаборолан-5-іл)феніл)метилсульфонамідо)-5-циклопропіл2-(4-флуорофеніл)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід; 6-(N-(3-Хлоро-4-(2-гідрокси-1,2-оксаборолан-5-іл)феніл)метилсульфонамідо)-5-циклопропіл2-(4-флуорофеніл)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід, енантіомер 1; 6-(N-(3-Хлоро-4-(2-гідрокси-1,2-оксаборолан-5-іл)феніл)метилсульфонамідо)-5-циклопропіл2-(4-флуорофеніл)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід, енантіомер 2; 5-Циклопропіл-2-(4-флуорофеніл)-6-(N-(1-гідрокси-3,4-дигідро-1H-бензо[c][1,2]оксаборинін-6іл)метилсульфонамідо)-N-метилбензофуран-3-карбоксамід; та її фармацевтично прийнятні солі. Деякі сполуки формул (II) або (IIB) також можуть існувати в стереоізомерних формах (наприклад, вони можуть містити один або більше асиметричних атомів карбону). Індивідуальні стереоізомери (енантіомери та діастереоізомери) та суміші цього охоплено в межах заявленого винаходу. Згідно з винаходом також охоплено конформаційні ізомери сполук формул (II) або (IIB) та будь-які геометричні (цис та/або транс) ізомери названих сполук. Зрозуміло, що сполуки формул (II) або (IIB) можуть існувати в таутомерних формах інших ніж показані у формулі, та їх також охоплено в межах заявленого винаходу. Також зрозуміло, що сполуки винаходу, які існують як поліморфи, та їх суміші є в межах заявленого винаходу. Згідно із заявленим винаходом також охарактеризовано сполуку формул (II) або (IIB) або її фармацевтично прийнятної солі. Як тут застосовано, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, які мають бажані біологічні активності сполуки та виявлені мінімальні небажані токсикологічні дії. Для огляду придатних солей дивись Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Термін "фармацевтично прийнятні солі" охоплює фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі та фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі. У деяких утіленнях сполуки формул (II) або (IIB) можуть містити кислотну функціональну групу, та, отже, можуть бути здатними до формування фармацевтично прийнятних основноадитивних солей обробкою придатною основою. Фармацевтично прийнятні основні солі охоплюють амонійні солі (наприклад, амонійні або тетраалкіламонійні), солі металу, наприклад, солі лужного металу або лужноземельного металу (як-то гідроксиди, натрій, калій, кальцій або магній), органічні аміни (як-то [також відомі як трометамін або трис(гідроксиметил)амінометан], етаноламін, діетиламін, триетаноламін, холін, ізопропіламін, діциклогексиламін або N-метил-Dглюкамін), катіонні амінокислоти (як-то аргінін, лізин або гістидин) або основи для нерозчинних солей (як-то прокаін або бензатин). У деяких утіленнях сполука згідно із формулами (II) або (IIB) може містити лужну функціональну групу, та, отже, може бути здатною до формування фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей обробкою придатною кислотою. Фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль можна формувати реакцією сполуки формули (II) або (IIB) із придатною сильною неорганічною кислотою (як-то бромідна, хлоридна, сульфатна, нітратна, фосфатна або перхлоратна) або придатною сильною органічною кислотою, наприклад, сульфоновими кислотами [як-то п-толуолсульфонова, бензолсульфонова, метансульфоноваа, етансульфонов, 2-гідроксиетансульфонова, нафталінсульфонов (наприклад, 2-нафталінсульфонова)], карбоновими кислотами (як-то оцтова, пропіонова, фумарова, малеінова, бензойна, саліцилова 13 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або бурштинова), аніонними амінокислотами (як-то глутамінова або аспарагінова), гідроксикислотами (як-то лимонна, молочна, виннокам'яна або гліколева), жирними кислотами (як-то капронова, каприлова, деканова, олеінова або стеаринова), або кислотами для нерозчинних солей (як-то памоєва або смоляна [наприклад, полістиролсульфонат]), необов'язково у придатному розчиннику, як-то органічний розчинник, що дало солі, які звичайно виділено, наприклад, кристалізацією та фільтруванням. В одному утіленні фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль сполуки формул (II) або (IIB) - сіль сильної кислоти, наприклад, гідрогенбромідна, гідрогенхлоридна, гідрогенйодидна, сульфатна, нітратна, перхлоратна, фосфат п-толуолсульфонова, бензолсульфонова або метансульфонова сіль. У рівні техніки зрозуміло, що борорганічні кислоти та/або їх органоборонат-естери можуть формувати "ат"-комплекс-адитивні солі, як-то комплекс органоборонат-адитивні солі, у присутності придатних нуклеофільних реагентів комплексоутворення. Придатні нуклеофільні реагенти комплексоутворення охоплюють, але без обмеження щодо гідроксидів лужного металу, наприклад, щодо наступного: літій гідроксид, натрій гідроксид або калій гідроксид, або флуорид. Приклади комплексу органоборонат-адитивних солей та способи їх отримання є очевидними. Наприклад, один такий придатний комплекс органоборонат-адитивної солі − тригідроксиорганоборонатна сіль лужного металу, як-то натрій тригідроксиорганоборонатна сіль. Для ілюстрації, натрій тригідроксиорганоборонатна та комплекс натрій тригідроксиалкілборонат-адитивні солі та способи їх отримання описано в Cammidge, A.N. et al., Org. Lett., 2006, 8, 4071-4074. Фармацевтично прийнятні "ат"-комплекс-адитивні солі, як описано тут, також розглянуто в межах цього винаходу. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано придатні фармацевтично прийнятні солі сполук формули (II) або (IIB), охоплюючи кислотні солі, наприклад, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній та трис(трометамін - трис(гідроксиметил)амінометан) солі та подібне, або моно- або диосновні солі із придатною кислотою, наприклад, органічними карбоновими кислотами, як-то оцтова, молочна, виннокам'яна, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічними сульфоновими кислотами, як-то метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та п-толуолсульфонова кислоти, та неорганічними кислотами, як-то хлоридна, сульфатна, фосфатна та сульфамінова кислоти та подібне. Згідно із заявленим винаходом охарактеризовано фармацевтично прийнятні основноадитивні солі сполуки формули (II) або (IIB), які є солями сильної основи, наприклад, наступного: натрій, лізин, амоній, N-метил-D-глюкамін, калій, холін, аргінін (наприклад, L-аргінін) або магній. У подальшому аспекті це − сіль наступного: натрій, лізин, амоній, N-метил-Dглюкамін, калій, холін або аргінін (наприклад, L-аргінін). У межах винаходу охоплено всі можливі стехіометричні та нестехіометричні форми солей сполук формули (II) або (IIB). Спеціалісту з органічної хімії слід розуміти в рівні техніки, що багато органічних сполук можуть формувати комплекси з розчинниками, у яких вони реагують, або з яких їх осаджено або кристалізовано. Ці комплекси відомі як "сольвати". Наприклад, комплекс із водою відомий як "гідрат". Сольвати сполук формули (II) або (IIB) та сольвати солей сполук формули (II) або (IIB) охоплено в межах заявленого винаходу. У рівні техніки зрозуміло, що певні захищені похідні сполук формули (II) або (IIB), які можна зробити до кінцевої стадії зняття захисту, не можуть володіти фармакологічною активністю як такі, але їх можна, у певних обставинах, застосовувати перорально або парентерально, а потім їх засвоєно в організмі з утворенням сполук, визначених у першому аспекті, які є фармакологічно активними. Отже, такі похідні можна описати як "проліки". Усі захищені похідні та проліки сполук, визначені в першому аспекті, охоплено в межах винаходу. Приклади придатних проліків для сполук заявленого винаходу описано в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 та в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316, та в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (розкриття в цих документах охоплено тут посиланням). Спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що певні частини, відомі спеціалісту в рівні техніки як "про-частини", наприклад, які описано в H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (розкриття в цих документах охоплено тут посиланням) можна розміщувати на придатні функціональності, коли такі функціональності присутні в сполуках формул (II) або (IIB). Придатні проліки для сполук винаходу охоплюють наступне: естери, карбонат-естери, гемі-естери, фосфат-естери, нітро-естери, сульфат-естери, сульфоксиди, аміди, карбамати, азосполуки, фосфаміди, глікозиди, етери, ацеталі-кеталі, боронові естери та ангідриди борної кислоти. Знайдено, що сполуки формул (II) або (IIB) виявляють противірусну активність, конкретно інгібіторну активність щодо HCV, та, отже, можуть бути корисними в лікуванні або попередженні вірусних інфекцій, як-то інфекції HCV, або хвороб, пов'язаних із такими інфекціями, конкретно 14 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при застосуванні в комбінації з одним або більше альтернативними терапевтичними засобами. Дослідження іn vitro здійснювали для демонстрації придатності описаних тут сполук як противірусних засобів при застосуванні в комбінації із другим терапевтичним засобом. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування та/або попередження вірусних інфекцій, як-то інфекція HCV, або хвороб, пов'язаних із такими інфекціями, при яких спосіб полягає в застосуванні до суб'єкта, наприклад, людини, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB) або її фармацевтично прийнятної солі, та другого терапевтичного засобу, вибраного із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор αглюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із ще одним втіленням заявленого винаходу запропоновано, крім того, указаний вище спосіб, як полягає в застосуванні третього терапевтичного засобу, незалежно вибраного із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5Bполімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із ще одним втіленням заявленого винаходу, крім того, запропоновано спосіб, який полягає в застосуванні четвертого терапевтичного засобу, незалежно вибраного із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу далі запропоновано вказаний вище спосіб, який полягає в застосуванні п'ятого терапевтичного засобу, незалежно вибраного із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB) та інтерферону. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, як полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB), інтерферону та аналогу нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB) та інгібітору метаболічного шляху. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB), інгібітору метаболічного шляху, інтерферону та аналогу нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB) та Інгібітору HCV NS3/4A-протеази. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB) та Інгібітору HCV NS5A-фактору реплікації. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB), інгібітору HCV NS3/4A-протеази та інгібітору HCV NS5A-фактору реплікації. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки 15 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 формули (II) або (IIB), інгібітору HCV NS3/4A-протеази, інтерферону та аналогу нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB), інгібітору метаболічного шляху, інгібітору HCV NS3/4Aпротеази, інтерферону та аналогу нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), інгібітору HCV NS5A-фактору реплікації, інтерферону та аналогу нуклеозиду. Згідно із ще одним утіленням заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування вірусного гепатиту С у людини, яка цього потребує, який полягає в застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або (IIB), інгібітору HCV NS3/4A-протеази, інгібітору HCV NS5A-фактору реплікації, інтерферону та аналогу нуклеозиду. У конкретному втіленні заявленого винаходу, інтерферон вибрано із групи, яка складається з наступного: інтерферон альфа-2a, пегінтерферон альфа-2a, інтерферон альфа-2b, пегінтерферон альфа-2b, аналог інтерферону альфа-2b, інтерферон альфа-2b XL, інтерферон альфакон-1, інтерферон альфа-n1, омега інтерферон, HDV-інтерферон, бета пегінтерферон, лямбда пегінтерферон, та інтерферон-альфа 5. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу інтерферон вибрано із групи, яка складається з наступного: інтерферон альфа-2a, пегінтерферон альфа-2a, інтерферон альфа-2b, пегінтерферон альфа-2b, аналог інтерферону альфа-2b, інтерферон альфакон-1, та інтерферон альфа н1. В одному конкретному утіленні заявленого винаходу інгібітор метаболічного шляху − нітонавір. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу інгібітор метаболічного шляху − нітонавір, який застосовано при добовій дозі 100 мг. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу інгібітор метаболічного шляху − нітонавір, який застосовано при добовій дозі 200 мг. В одному конкретному утіленні заявленого винаходу аналог нуклеозиду − рибавірин. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу аналог нуклеозиду − рибавірин, який застосовано при добовій дозі 800 мг. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу аналог нуклеозиду − рибавірин, який застосовано при добовій дозі 1000 мг. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу аналог нуклеозиду − рибавірин, який застосовано при добовій дозі 1200 мг. В одному конкретному утіленні заявленого винаходу інгібітор HCV NS3/4A-протеази вибрано із групи, яка складається з наступного: бокепревір, телапревір, симепревір, данопревір, нарлапревір, ваніпревір, та асунапревір. У ще одному конкретному утіленні заявленого винаходу інгібітор HCV NS3/4A-протеази вибрано із групи, яка складається з наступного: бокепревір та телапревір. В одному конкретному утіленні заявленого винаходу сполука формули (I) є сполукою, яка має наступну структуру: , або її фармацевтично прийнятна сіль. Слід розуміти, що посилання тут щодо терапії або лікування можуть охоплювати, але без обмеження щодо запобігання, затримки, профілактики, та одужання від хвороби. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки та фармацевтичні композиції для лікування та запобігання щодо вірусних інфекцій, як-то інфекції HCV, а також хвороб, пов'язаних із вірусними інфекціями в живих організмах. Крім того, слід розуміти, що посилання тут щодо лікування або профілактики інфекції HCV охоплюють лікування або профілактику пов'язаної з HCV хвороби, як-то фіброз печінки, цироз та гепатоцелюлярний рак. У контексті заявленого винаходу застосовані тут терміни, які описують симптоми, th класифіковані в Merck Manual of Diagnosis та Therapy, 17 Edition та/або International 16 UA 113854 C2 th 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Classification of Diseases 10 Edition (ICD-10). Різні вказані тут підтипи розладів розглянуто як частину заявленого винаходу. Сполуки формул (II) або (IIB) можна отримувати описаними тут способами або будь-яким способом, який відомий спеціалісту в рівні техніки. Крім того, згідно із винаходом запропоновано фармацевтичні композиції, які містять сполуку формул (II) або (IIB) (нижче − сполука A), та другий терапевтичний засіб, вибраний із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5B-полімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду (нижче − сполука B), та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів, або наповнювачів. Необов'язково, такі фармацевтичні композиції, крім того, можуть містити один або більше додаткових терапевтичних засобів, незалежно вибраних із групи, яка складається з наступного: інгібітор HCV NS2-протеази, інгібітор HCV NS3/4A-протеази, інгібітор HCV NS3-протеази, інгібітор HCV NS4B-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5A-фактору реплікації, інгібітор HCV NS5Bполімерази, інгібітор проникнення HCV, інгібітор місця проникнення HCV до внутрішньої рибосоми, інгібітор переносу мікросомального тригліцериду білку, інгібітор α-глюкозидази, інгібітор каспази, інгібітор циклофіліну, імуномодулятор, інгібітор метаболічного шляху, інтерферон та аналог нуклеозиду (нижче − сполука C, сполука D, т.д.). Носії, розріджувачі або наповнювачі повинні бути прийнятними, тобто сумісними з іншими інгредієнтами композиції, здатної фармацевтичної композиції, та не шкідливими для одержувача. Згідно із ще одним аспектом винаходу також запропоновано спосіб отримання фармацевтичної композиції, яка містить домішану сполуку A та сполуку B, з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, або наповнювачами. Такі застосовані складові фармацевтичних композицій можна надавати в окремих фармацевтичних комбінаціях або в сформованих разом в одну фармацевтичну композицію. Отже, крім того, згідно із винаходом запропоновано комбінацію фармацевтичних композицій, одна з яких охоплює сполуку A та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів, або наповнювачів, та фармацевтична композиція, яка містить сполуку В та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів, або наповнювачів. Необов'язково комбінація фармацевтичних композицій може, крім того, містити один або більше додаткових фармацевтичних композицій, одна з яких охоплює сполуку C та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів, та необов'язково ще одну, яка охоплює сполуку D та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів, або наповнювачів. Фармацевтичні композиції можна надавати в одиничних формах дози, які містять заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту на одиничну дозу. Як відомо спеціалісту в рівні техніки, кількості активного інгредієнту на дозу слід залежати від умови лікування, шляху застосування та віку, маси та стану пацієнта. Кращими композиціями одиничного дозування є ті, які містять добову дозу або під-дозу, або придатну долю цього активного інгредієнту. Крім того, такі фармацевтичні композиції можна отримувати будь-якими способами, які добре відому в рівні фармацевтичної техніки. Сполуки A, B, C, D, т.д. можна застосовувати будь-яким придатним шляхом. Придатні шляхи охоплюють наступне: пероральний, ректальний, назальний, місцевий (охоплюючи букальний та сублінгвальний), вагінальний, та парентеральний (охоплюючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішновенний, інтрадермальний, інтратекальний, та епідуральний). Слід розуміти, що кращий шлях може змінюватися, наприклад, залежно від стану одержувача комбінації. Також слід розуміти, що кожний із застосованих засобів можна застосовувати однаковими або відмінними шляхами, та що будь-яку комбінацію сполук (наприклад, сполук A та B; сполук A та C; сполук A, B, та C) можна компаундувати разом у фармацевтичній композиції. Фармацевтичні композиції, пристосовані для перорального застосування можна надавати як дискретні одиниці, як-то капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; їстівні піни або збиті маси; або емульсії олія-у-воді або емульсії вода-в-олії. Наприклад, для перорального застосування у формі таблетки або капсули, активний компонент ліків можна комбінувати з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, як-то етанол, гліцерин, вода та подібне. Порошки отримано подрібненням сполук до придатного тонкого розміру та змішуванням із так само подрібненим 17 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтичним носієм, як-то їстівний карбогідрат, наприклад, з таким, як крохмаль або манітол. Ароматизатор, консервант, диспергатор та фарбник також можна застосовувати. Капсули робили отриманням порошкової суміші, як описано вище, та наповнювали желатинові оболонки. Ковзні засоби та змащувачі, як-то колоїдний діоксид силіцію, тальк, магній стеарат, кальцій стеарат або твердий поліетиленгліколь, можна додавати до порошкової суміші для операції заповнення. Дезінтегратор або солюбілізатор, як-то агар-агар, кальцій карбонат або натрій карбонат, також можна додавати для покращення придатності медикаменту, коли капсулу ковтають. Таблетки розроблено, наприклад, отриманням порошкової суміші, гранулюванням або подрібненням, додаванням змащувачу та дезінтегранту, та пресуванням таблетки. Змащувачі, застосовані в цих формах дозування, охоплюють натрій олеат, натрій стеарат, магній стеарат, натрій бензоат, натрій ацетат, натрій хлорид та подібне. Дезінтегратори охоплюють, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантан-смолу та подібне. Порошкову суміш отримано змішуванням відповідно подрібненої сполуки з розріджувачем або основою, як описано вище, та необов'язково, зі зв'язувачем, як-то кабоксиметилцелюлоза, альгінат, желатина, або полівінілпіролідон, з розчином сповільнювачу, як-то парафін, із прискорювачем ресорбції, як-то четвертинна сіль, та/або засобом абсорбції, як-то бентоніт, каолін або дикальцій фосфат. Необов'язкові інгредієнти охоплюють інші зв'язувачі, як-то крохмаль, натуральні цукри, як-то глюкоза або бета-лактоза, зернові підсолоджувачі, природні та синтетичні смоли, як-то акація, трагакант або натрій альгінат, поліетиленгліколь, воски та подібне. Порошкову суміш можна піддавати вологому гранулюванню зі зв'язувачем, як-то сироп, паста крохмалю, акацієвий слиз або розчини целюлозних або полімерних матеріалів, та форсування через сито. Як альтернативу щодо гранулювання, порошкову суміш можна пропускати через пристрій для таблетки, та отриманий дефектний слаг подрібнювати в гранули. Гранули можна змащувати для попередження налипання до прес-форми для формування таблетки способами додавання наступного: стеаринова кислота, стеаратна сіль, тальк або мінеральне масло. Змащену суміш потім запресовують у таблетки. Сполуки заявленого винаходу також можна комбінувати з вільним потоком інертного носія та пресувати в таблетки безпосередньо без етапів гранулювання або подрібнення. Можна забезпечувати чисте або непрозоре захисне покриття, яке для ізоляції від води складається із прошарку із шелаку, покриття із цукру або полімерного матеріалу, та поліроване покриття з воску. До цих покриттів можна додавати барвники, щоб розрізнювати різні одиниці дозувань. Пероральні рідини, як-то розчин, сиропи, та еліксири можна отримувати у формі одиничного дозування, внаслідок чого надано заздалегідь визначену кількість сполуки. Сиропи можна отримувати розчиненням сполуки в приданому ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири отримано через застосування нетоксичного алкогольного наповнювачу. Суспензії можна створювати диспергуванням сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори та емульгатори, як-то етоксиловані ізостеарилові спирти та поліоксиетиленсорбіт-етери, консерванти, смакову добавку, як-то масло перцевої м'яти, або природні підсолоджувачі, або сахарин, або інші штучні підсолоджувачі, та подібне. Якщо це є придатним, композиції для перорального застосування можуть бути мікроінкапсульованими. Композицію також можна отримувати для пролонгованого або уповільненого вивільнення, наприклад, покриттям або введенням часточкового матеріалу в полімери, віск або подібне. Засоби для застосування згідно із заявленим винаходом також можна застосовувати у формі систем постачання ліпосоми, як-то малі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можна формувати з різноманітних фосфоліпідів, як-то холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Фармацевтичні композиції, пристосовані для трансдермального застосування, можна надавати як дискретні пластирі, призначені залишатися в тісному контакті з епідермою реципієнта протягом пролонгованого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт можна постачати із пластиру іонтофорезом, як звичайно описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого застосування можна розробити як мазі, креми, суспензії, лосьйони, порошки, розчини, пасти, гелі, спреї, аерозолі або олії. Фармацевтичні композиції, пристосовані для парентерального застосування, охоплюють водні та неводні розчини для стерильної ін'єкції, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною із кров'ю реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть охоплювати суспендувальні засоби та загущувальні засоби. Композицію можна надавати в однодозових або багатодозових ємностях, 18 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, у герметизированих ампулах та флаконах, та можна зберігати в умовах висушування виморожуванням (ліофілізації), потребуючи тільки додавання стерильного рідинного носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо до застосування. Імпровізовані розчини для ін'єкції та суспензії можна отримувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток. Слід розуміти, що при додаванні до інгредієнтів конкретно вказаного вище композиції можуть охоплювати інші засоби, загальноприйняті в рівні техніки, які стосуються розглянутих композицій, які, наприклад, є придатними для перорального застосування та можуть охоплювати ароматизатори. Сполуки A та B можна застосовувати в комбінації згідно із винаходом застосуванням одночасно в одиничній фармацевтичній композиції, яка охоплюю обидві сполуки. Альтернативно, комбінацію можна застосовувати роздільно в окремих фармацевтичних композиціях, кожна з яких охоплює одну сполуку A та B, у послідовний спосіб де, наприклад, сполуку A або сполуку В застосовано першою, та іншу − другою. Таке послідовне застосування можна замикати в часі (наприклад, одночасно) або віддаляти в часі. Крім того, не є питанням, якщо сполуки застосовано в одній і тій же формі дозування, наприклад, одну сполуку можна застосовувати парентерально та іншу сполуку можна застосовувати перорально. Прийнятним є, якщо обидві сполуки застосовано перорально. Необов'язково сполуку C можна застосовувати в комбінації з кожною або обома сполуками A та B, або можна застосовувати роздільно в окремій фармацевтичній композиції. Сполуку C можна застосовувати одночасно з кожною або обома сполуками A та B, або можна застосовувати в послідовний спосіб стосовно кожної або обох сполук A та B. Необов'язково сполуку D можна застосовувати в комбінації з будь-якою або усіма сполуками A, B, та C, або можна застосовувати роздільно в окремій фармацевтичній композиції. Сполуку D можна застосовувати одночасно з будь-якою або усіма сполуками A, B, та C, або можна застосовувати в послідовний спосіб стосовно будь-якої або всіх сполук A, B, та C. Отже, в одному утіленні, одну або більше доз сполуки A застосовано одночасно або роздільно з одною або більше дозами сполуки В. Якщо не визначено інакше, в усіх описаних тут протоколах дозування сполук режим застосування сполук не починають із початку лікування та кінчають при завершенні лікування, тільки потрібно, щоб було застосовано число послідовних діб при застосуванні обох сполук, та необов'язково, щоб було застосовано число послідовних діб при застосуванні тільки одного компоненту сполук, або вказаний протокол дозування, який охоплює кількість застосованої сполуки, відповідав будь-якому моменту протягом курсу лікування. В одному втіленні множинні дози сполуки A застосовано одночасно або роздільно із множинними дозами сполуки В. У ще одному втіленні, множинні дози сполуки A застосовано одночасно або роздільно з одною дозою сполуки В. У ще одному втіленні, одну дозу сполуки A застосовано одночасно або роздільно із множинними дозами сполуки В. У ще одному втіленні одну дозу сполуки A застосовано одночасно або роздільно з одною дозою сполуки В. В усіх указаних вище втіленнях сполуку A можна застосовувати першою або сполуку В можна застосовувати першою. Комбінації можна надавати як комбінаційний комплект. Терміном "комбінаційний комплект" або "комплект складових", який тут застосовано, позначено фармацевтичну композицію або композиції, які застосовано до призначеної сполуки A та сполуки В згідно із винаходом. Комплект, крім того, необов'язково може містити фармацевтичну композицію або композиції, які застосовано, щоб надавати сполуку C та необов'язково сполуку D. Коли сполуку A та сполуку В застосовано одночасно, комбінований комплект може містити сполуку A та сполуку В в єдиній фармацевтичній композиції, як-то таблетка, або в окремих фармацевтичних композиціях. Необов'язково, комплект може містити сполуки A, B, та C в єдиній фармацевтичній композиції, як-то таблетка, або будь-які дві сполуки A, B, та C в єдиній фармацевтичній композиції, або кожна сполука A, B, та C в окремій фармацевтичній композиції. Необов'язково, комплект може містити сполуки A, B, C, та D в єдиній фармацевтичній композиції, як-то таблетка, або будь-які три сполуки A, B, C та D в єдиній фармацевтичній композиції, або будь-які дві сполуки A, B, C, та D в єдиній фармацевтичній композиції, або кожна сполука A, B, C, та D в окремій фармацевтичній композиції. Коли сполуки A та B не застосовано одночасно, комбінаційному комплекту слід містити сполуку A та сполуку В в окремих фармацевтичних композиціях у єдиному впакуванні, або сполуку A та сполуку В в окремих фармацевтичних композиціях в окремих упакуваннях. Необов'язково комплект може містити сполуки A, B, та C в окремих фармацевтичних композиціях у єдиному впакуванні або в окремих упакуваннях. Необов'язково 19 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комплект може містити сполуки A, B, C, та D в окремих фармацевтичних композиціях у єдиному впакуванні або в окремих упакуваннях. В одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: сполука A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та сполука В у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: сполука A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та сполука В в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм, де компоненти запропоновано у формі, яка є придатною для послідовного, окремого та/або сумісного застосування. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: перша ємність, яка містить сполуку A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та друга ємність, яка містить сполуку В у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм, та ємність, призначена для вмісту названих першої та другої ємностей. У ще одному утіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: сполука A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; сполука В в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та сполука C в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: сполука A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; сполука В у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та сполука C в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм, де компоненти запропоновано у формі, яка є придатною для послідовного, окремого та/або сумісного застосування. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: перш ємність, яка містить сполуку A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; друг ємність, яка містить сполуку В в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та третя ємність, яка містить сполуку C в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм, та ємність, призначена для вмісту названих першої, другої та третьої ємностей. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: сполука A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; сполука В у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; сполука C у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та сполука D в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: 20 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполука A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; сполука В в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; сполука C у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та сполука D у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм, де компоненти запропоновано у формі, яка є придатною для послідовного, окремого та/або сумісного застосування. У ще одному втіленні винаходу запропоновано комплект складових, який містить наступні компоненти: перш ємність, яка містить сполуку A в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; друга ємність, яка містить сполуку В у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; третя ємність, яка містить сполуку C в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм; та четверта ємність, яка містить сполуку D в поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачем розріджувачами або носієм, та ємність, призначена для вмісту названих першої, другої, третьої та четвертої ємностей. Придатні комбінації цього винаходу застосовано в межах "конкретного періоду". Термін "конкретний період", який тут застосовано, означає інтервал часу між застосуванням, наприклад, одної сполуки A та сполуки В та іншої сполуки A та сполуки В. Якщо не визначено інакше, конкретний період може охоплювати сумісне застосування. Коли сполуку A та сполуку В застосовано один раз за добу, конкретний період стосується застосування сполуки A та сполуки В протягом одної доби. Коли одну або обидві сполуки застосовано більше одного разу за добу, конкретний період розраховано на базі першогозастосування кожної сполуки на конкретну добу. Усі застосування сполуки винаходу, які є подальшими щодо першої протягом конкретної доби, не беруть до уваги, коли розраховують конкретний період. Придатним є, якщо сполуки застосовано в межах "конкретного періоду" та не застосовано одночасно, їх застосовано в межах, приблизно, 24 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 24 годинам; придатно їх можна застосовувати в межах, приблизно, 12 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 12 годинам; придатно їх можна застосовувати в межах, приблизно, 11 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 11 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 10 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 10 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 9 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 9 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 8 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 8 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 7 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 7 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 6 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 6 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 5 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 5 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 4 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 4 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 3 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 3 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 2 годин кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 2 годинам; придатно їх можна застосовувати у межах, приблизно, 1 години кожної іншої - у цьому випадку, конкретному періоду слід дорівнювати, приблизно, 1 годині. Як тут застосовано, застосування сполуки A та сполуки В за період, приблизно, менший 45 хвилин уважається сумісним застосуванням. Придатним є, коли комбінацію винаходу застосовано для "конкретного періоду", сполуки слід співзастосовувати протягом "тривалості часу". Термін "тривалість часу", який тут застосовано, означає, що кожну сполуку винаходу застосовано протягом указаної кількості послідовних діб. Стосовно "конкретного періоду" застосування: придатно, кожну сполуку слід застосовувати в межах конкретного періоду протягом, принаймні, одної доби - у цьому випадку, тривалості часу 21 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 слід дорівнювати, принаймні, одній добі; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати в межах конкретного періоду протягом, принаймні, 3 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 3 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 5 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 5 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 7 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 7 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 14 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 14 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 30 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 30 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 60 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 60 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 90 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 90 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 180 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 180 добам; придатно, протягом курсу лікування, кожну сполуку слід застосовувати у межах конкретного періоду протягом, принаймні, 365 послідовних діб - у цьому випадку, тривалості часу слід дорівнювати, принаймні, 365 добам. Крім того, стосовно застосування терміну "конкретний період": придатно, протягом курсу лікування, сполуку A та сполуку В слід застосовувати в межах конкретного періоду протягом 1-4 діб за період 7 діб, та протягом інших діб 7-добового періоду сполуку A слід застосовувати як таку або необов'язково зі сполукою C та необов'язково зі сполукою D. Придатно, цей 7-добовий протокол повторювали протягом 2 циклів або протягом 14 діб; придатно − протягом 4 циклів або 28 діб; придатно − протягом 12 циклів або 84 діб; придатно − протягом безперервного застосування. Придатно, протягом курсу лікування, сполуку A та сполуку В слід застосовувати в межах конкретного періоду протягом 1 доби протягом періоду 7 діб, та протягом іншого періоду діб 7добового періоду сполуку A слід застосовувати як таку або необов'язково зі сполукою C, та необов'язково − сполукою D. Придатно, цей 7-добовий протокол повторювали протягом 2 циклів або протягом 14 діб; придатно − протягом 4 циклів або 28 діб; придатно − протягом 12 циклів або 84 діб; придатно − протягом безперервного застосування. Придатно, якщо сполуки не застосовано протягом "конкретного періоду", їх застосовано послідовно. Термін "послідовне застосування", та його похідні, які тут застосовано, означає, що одну сполуку A та сполуку В застосовано протягом двох або більше послідовних діб, та іншу сполуку A та сполуку В потім застосовано протягом двох або більше послідовних діб. Також, запропоноване тут − відпочинок від ліків застосовували між послідовним застосуванням одної сполуки A та сполуки В та іншої сполуки A та сполуки В. Як тут застосовано, відпочинок від ліків − період діб після послідовного застосування одної сполуки A та сполуки В, та до застосування іншої сполуки A та сполуки В, де не застосовано ні сполуки A ні сполуки В. Придатним відпочинком від ліків слід бути періоду діб, вибраного з наступного: 1 доба, 2 доби, 3 доби, 4 доби, 5 діб, 6 діб, 7 діб, 8 діб, 9 діб, 10 діб, 11 діб, 12 діб, 13 діб, та 14 діб. Стосовно послідовного застосування: придатно, коли одну сполуку A та сполуку В застосовано протягом 2-30 послідовних діб, а потім − необов'язковий відпочинок від ліків, а потім − застосуванням іншої сполуки A та сполуки В протягом 2-30 послідовних діб. Придатно, коли одну сполуку A та сполуку В застосовано протягом 2-21 послідовних діб, а потім − необов'язковий відпочинок від ліків, а потім − застосування іншої сполуки A та сполуки В протягом 2-21 послідовних діб. Придатно, коли одну сполуку A та сполуку В застосовано протягом 2-14 послідовних діб, а потім − відпочинок від ліків 1-14 діб, а потім − застосування іншої сполуки A та сполуки В протягом 2-14 послідовних діб. Придатно, коли одну сполуку A та сполуку В застосовано протягом 3-7 послідовних діб, а потім − відпочинок від ліків 3-10 діб, а потім − застосування іншої сполуки A та сполуки В протягом 3-7 послідовних діб. Придатно, коли сполуку В слід застосовувати спочатку послідовно, а потім − необов'язковий відпочинок від ліків, а потім − застосування сполуки A. Придатно, коли сполуку В застосовано протягом 2-21 послідовних діб, а потім − необов'язковий відпочинок від ліків, а потім − застосування сполуки Протягом 2-21 послідовних діб. Придатно, коли сполуку В застосовано протягом 3-21 послідовних діб, а потім − відпочинок від ліків 1-14 діб, а потім − застосування 22 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 30 сполуки протягом 3-21 послідовних діб. Придатно, коли сполуку В застосовано протягом 3-21 послідовних діб, а потім − відпочинок від ліків 3-14 діб, а потім − застосування сполуки протягом 3 − 21 послідовних діб. Придатно, коли сполуку A слід застосовувати спочатку послідовно, а потім − необов'язковий відпочинок від ліків, а потім − застосування сполуки В. Придатно, коли сполуку A застосовано протягом 2-21 послідовних діб, а потім − необов'язковий відпочинок від ліків, а потім − застосування сполуки В протягом 2-21 послідовних діб. Придатно, коли сполуку A застосовано протягом 3-21 послідовних діб, а потім − відпочинок від ліків 1-14 діб, а потім − застосування сполуки В протягом 3-21 послідовних діб. Придатно, коли сполуку A застосовано протягом 3-21 послідовних діб, а потім − відпочинок від ліків 3-14 діб, а потім − застосування сполуки В протягом 3-21 послідовних діб. Зрозуміло, що може бути "конкретний період" застосування та "послідовне" застосування, а потім − повторення дозування або потім може бути альтернативний протокол дозування, та відпочинок від ліків може передувати повторному дозуванню або альтернативному протоколу дозування. Придатно, коли кількості сполуки A (базованої на масі нефіксованої/нерегульованої кількості), застосованої як частина комбінації згідно із заявленим винаходом, слід бути в діапазоні 0,01-100 мг на кілограм маси тіла реципієнта (наприклад, людини) на добу; придатно, колі кількість слід вибирати з діапазону 0,1-30 мг на кілограм маси тіла на добу; придатно, колі кількість слід вибирати з діапазону 0,1-10 мг на кілограм маси тіла на добу; придатно, колі кількість слід вибирати з діапазону 0,5-10 мг на кілограм маси тіла на добу. Бажану дозу можна надавати як одну, дві, три, чотири, п'ять, шість або більше піддоз, застосованих при придатних інтервалах протягом доби. У деяких випадках бажану дозу можна надавати альтернативно на доби, або згідно із іншим придатним режимом, наприклад, тижнево, або щомісячно. Ці піддози можна застосовувати у формах одиничного дозування, наприклад, яке містить 0,5-100 мг, 51000 мг або 50-500 мг, або 20-500 мг, активного інгредієнту на одиничну форму дозування. Наступні приклади, але без обмеження, ілюструють заявлений винахід. ПРИКЛАДИ У рівні техніки зрозуміло, що коли розчинники застосовано в реакціях, бажано застосовувати безводні розчинники. Крім того, бажано проводити реакції під інертною атмосферою, наприклад, під азотом або аргоном, де це є придатним. Скорочення мкл мкM ЯМР br d δ °C dd DMEM ДМФ ДМСО г год. HCV ВЕРХ Гц J m M + M+H мг мл мМ ммол MS нМ мікролітри мікромолярний ядерний магнітний резонанс широкий дублет хімічний зсув градуси Цельсія дублет дублетів середовище Eagle, модифіковане Дульбеко N,N-диметилфрмамід диметилсульфоксид грам години вірус гепатиту C Високоефективна рідинна хроматографія герц константа взаємодії (надана в Гц, якщо не вказано інакше) мультиплет молярний + пік вихідного мас-спектра полюс H міліграм мілілітр мілімолярний мілімоль мас-спектр наномолярний 23 UA 113854 C2 млн s t 5 10 15 20 25 -1 частки на мільйон синглет триплет Сполуки заявленого винаходу може отримувати один зі спеціалістів у рівні техніки згідно із прикладами синтезу та описів, знайдених у межах PCT Patent Application No. PCT/US2012/050268, який тут повністю охоплено. Сполуки заявленого винаходу також може отримувати один зі спеціалістів у рівні техніки згідно із наступними вказаними нижче прикладами синтезу. У рівні техніки зрозуміло, що коли розчинники застосовано в реакції, бажано застосовувати безводні розчинники. Крім того, бажано проводити реакції під інертною атмосферою, наприклад, під азотом або аргоном, де це є придатним. Сполуки формули (II) та (IIB) можна отримувати наступними способами або будь-яким способом, який відомий спеціалісту в рівні техніки. Сполуки формули (II) типу IX (Ra = галоген, Rb & Rc = галоген, алкіл, алкоксил, або кільце) легко отримувати з відповідних сполук броміду (III) або відповідних сполук трифлату (IV, де P=OTf), застосовуючи умови, відомі спеціалісту в рівні техніки. Наприклад, перетворення III до відповідного боронату пінаколу можна завершувати обробкою наступним: каталізатор (наприклад, PdCl2(dppf)), основа (наприклад, KOAc), джерело бору (наприклад, біс-пінакол дибор) у розчиннику (наприклад, 1,4-діоксані) з нагріванням (наприклад, 80 °C). Наступна обробка кислотою (наприклад, HCl) у суміші розчинників (наприклад, ТГФ/води) поглиначем пінаколу (наприклад, бензолборною кислотою, закріпленою на полімері) або натрій перйодатом, що надає IX. Далі, спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що нітро II можна перетворити до відповідного аніліну, застосовуючи умови відновлення, охоплюючи каталізатор (наприклад, 10 % паладій на вугіллі) у розчиннику (наприклад, ТГФ) під атмосферою водню. Наступне застосування реакції Sandmeyer, охоплюючи окисник (наприклад, натрій нітрит), кислоту (наприклад, HBr) та Сu(І) бромід у розчиннику (наприклад, MeCN), надає III. Сполуки трифлату (IV, де P=OTf) можна генерувати обробкою відповідного фенол-інтермедіату IV (де P=H) трифлатувальним реагентом (наприклад, трифлік-ангідридом). 30 Сполуки II, III та IV є легко доступними із взаємодії відповідного сульфонаміду V (де R a = галоген) з нітро-флуороарену (VI) або бромо-борної кислоти (VII) або фенол-захищеної борної 24 UA 113854 C2 5 кислоти (VIII, де P = бензил)). У випадку згаданого вище безпосередня обробка V основою (наприклад, LiHMDS або калій карбонатом) у розчиннику (наприклад, ДМФ), а потім − піддавання до VI, дає відповідні продукти заміщення SNAR II. Додатково, обробка сульфонаміду V арил-борною кислотою, як-то VII або VIII (де P= бензил), застосовуючи умови сполучення Chaн-Lam, охоплюючи джерело купруму (наприклад, купрум (II) ацетат), основу (наприклад, триетиламін), та десикант (наприклад, 3 або 4Å молекулярні сита) у розчиннику (наприклад, ДХМ) надає відповідний бромід III або фенол-захищений інтермедіат IV (де P = бензил), який після зняття захисту (наприклад, через гідрогенизацію групи бензилу) дають феноловий інтермедіат IV (де P=H). 10 15 20 25 Аналоги біциклічного оксаборилу, як-то X, можуть діяти аналогічним способом. Наприклад, сполучення відповідного сульфонаміду V (де Ra = галоген) із нітро-флуороареном VI у присутності основи (наприклад, LiHMDS або калій карбонату) у розчиннику (наприклад, ДМФ) надає сполуки, як-то XI. Нітро XI можна перетворити до відповідного аніліну XII (де X=H), застосовуючи умови відновлення, охоплюючи каталізатор (наприклад, 10 % паладій на вугіллі) у розчиннику (наприклад, ТГФ) під атмосферою водню. Спеціалісту в рівні техніки відомо, що відповідний анілін XII можна перетворити до броміду XIII (X=H) через реакцію Sandmeyer, де анілін XII оброблено окисником (наприклад, натрій нітритом), кислотою (наприклад, HBr) та Cu(I) бромідом у розчиннику (наприклад, MeCN). Альтернативно, анілін XII (де X=H) можна обробляти джерелом електрофільного галогену (наприклад, N-хлоросукцинімідом) у розчиннику (наприклад, MeCN), що дало відповідний галогенований анілін XII (де X=Cl). Анілін далі можна перетворювати до відповідного броміду XIII (де X=Cl) через реакцію. Sandmeyer, описану раніше. Дієвість естеру інтермедіату XIII (де X=H або Cl) можна відновлювати до відповідного бензилового спирту XIV (де P=H) рядом різних відновлювальних засобів (наприклад, LiBH 4) у 25 UA 113854 C2 10 розчиннику (наприклад, ТГФ). Захист спирту будь-якими захисними групами (наприклад, -MOM) може зробити спеціаліст у рівні техніки обробкою бензилового спирту XIV (де P=H) основою (наприклад, DIPEA) та захисною групою (наприклад, MOM-Cl) у розчиннику (наприклад, ТГФ), що дало MOM-захищений бензиловий спирт XIV (де P=MOM). Спеціаліст у рівні техніки потім може перетворити бромід до відповідного бористого естеру. Наприклад, перетворення XIV (де P=MOM) до відповідного пінакол боронату можна завершувати обробкою з каталізатором (наприклад, PdCl2(dppf)), основою (наприклад, KOAc), джерелом бору (наприклад, біс-пінакол дибором) у розчиннику (наприклад, 1,4-діоксані) з нагріванням (наприклад, 80 °C). Наступна обробка кислотою (наприклад, HCl) у розчиннику (наприклад, ТГФ) видаляє пінакол-естер та MOM-зАхисну групу, таким чином, формуючи біциклічний аналог оксаборилу X. 15 Способом, подібним описаному вище, сполуки типу XV можна отримувати безпосередньо обробкою сполуки формули V сполукою XVI у присутності основи (наприклад, натрій гідриду або LHMDS) у розчиннику (наприклад, ТГФ). Конверсії отриманого броміду до сполуки формули XVI можна досягати способом, аналогічним конверсії сполуки III до сполуки IX. 5 20 25 30 35 Борні кислоти типу XVII є доступними через алкілування відповідного фенолового інтермедіату IV (де P=H) за допомогою 2-(хлорометил)-4,4,5,5-тетраaметил-1,3,2діоксаборолану) у присутності основи (наприклад, K2CO3) та в придатному розчиннику (наприклад, ДМФ). Видалення групи пінаколу за описаних тут умов надає відповідні борні кислоти XVII. Спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що бензилові борні кислоти типу XVIII є доступними з відповідних боронових естерів типу IX або з відповідних бромідів типу III. Наприклад, обробка відповідно захищеного пінакол-боронового естеру IX за допомогою LiCH2Cl у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ) при низькій температурі (наприклад, -78 °C), як описано в літературі, (наприклад, J. Med. Chem. 2010, 53, 7852) надає відповідний бензиловий бороновий естер XVIII (де Rd=H). Альтернативно, відповідні бензилові боронові естери типу XVIII (де Rd=H) можна отримувати з відповідно заміщених арил-бромідів типу III через обмін галоген-метал, застосовуючи придатний алкіллітій (наприклад, tBuLi) у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ) при низькій температурі (наприклад, -78 °C), а потім − додавання 2(хлорометил)-4,4,5,5-тетраaметил-1,3,2-діоксаборолану). Альтернативно, відповідні бензилові боронові естери типу XVIII можна отримувати з відповідно заміщених арил-бромідів типу III через Pd-каталізоване перехресне сполучення арил-броміду з відповідно заміщеним бісбороновим естером, таким як XIX (де Rd = алкіл, бензил), який описано в літературі (наприклад, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11033). 26 UA 113854 C2 5 10 Циклічні оксиборили типу XX (де Re=H, алкіл) можна отримувати через множинні шляхи, які описано в літературі. Наприклад, реакція біс-пінакол боран (B2pin2) з α,β-ненасиченими естерами (наприклад, де Rf=OMe), амідами (наприклад, де Rf=NMe2), та кетонами (наприклад, де Rf = алкіл) типу XXII у присутності метал-каталізатору (наприклад, CuCl або Rh(Phebox) XXIII), який описано в літературі (J. Org. Chem. 2011, 76, 3997 або Chem. Commun. 2009, 5987) надає інтермедіати типу XXI, які після відновлення естеру, аміду або кетону та видалення пінаколу продукують відповідні циклічні оксиборили XX (де Re=H, алкіл). 27 UA 113854 C2 5 10 15 20 25 Періоізомерні циклічні оксиборили XXIV та XXV легко отримувати через гідрогенборилування відповідних алкенів (XXVI та XXVII, відповідно) звичайними способами, описаними в літературі. Синтези інтермедіату Інтермедіат 1: 2-(4-Хлорофеніл)-5-циклопропіл-N-метил-6-(метилсульфонамідо)бензофуран3-карбоксамід Етап 1: Етил 3-(4-хлорофеніл)-3-оксопропаноат До розчину 4-хлоробензойної кислоти (30,0 г, 0,192 мол) у ДХМ (250 мл) додавали оксалілхлорид (25 мл, 0,288 мол), а потім додавали краплями ДМФ (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Отриманий чистий жовтий розчин концентрували у вакуумі, що дало хлорид кислоти як жовту рідину. TEA (67 мл) додавали до розчину етил калій малонату (41 г, 0,241 мол) в ацетонітрилі (537 мл). Після охолодження в льдосоляній бані додавали MgCl2 (27,4 г, 0,288 мол), та отриману суміш перемішували при цій температурі протягом 3 год. Додавали кислотний хлорид (отриманий як описано вище), та реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища й перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували в льодяній бані та обережно додавали 2N HCl (600 мл). Суміш перемішували у льодяній бані протягом 1,5 год., потім переносили до ділильної лійки та екстрагували етилацетатом (3 × 200 мл). Комбіновані органічні шари промивали насиченим натрій гідрогенкарбонатом (450 мл), розсолом (250 мл), сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували, та концентрували у вакуумі, що дало сирий продукт етил 3-(4-хлорофеніл)-3оксопропаноат (48,6 г), який застосовували без очищення. Етап 2: Етил 2-(4-хлорофеніл)-5-гідроксибензофуран-3-карбоксилат Цинк хлорид (28,3 г, 0,207 мол) перемішували в безводному етанолі (45 мл) потім нагрівали до 95 °C (дефлегмація) під атмосферою азоту, застосовуючи сушильну шафу. Етил 4хлоробензоілацетат (44 г, 0,194 мол) додавали в одній порції, а потім − додавання краплями 28