5-{2-гідрокси-3-[1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл]пропіоніламіно}фталід і споріднені сполуки, які мають модулюючу активність відносно рецептора прогестерону, для застосування при контролі репродуктивної функц

1. Сполука формули (І): 2 (19) 1 3 78027 4 6-{2-гідрокси-3-[1-(3трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2бензоксазин-1-он, метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1або її фармацевтично прийнятне похідне або анаон, лог. (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(36. Фармацевтична композиція за п.4 або 5, яка трифторметилфеніл)циклопропіл]-2містить сполуку за будь-яким з пп.1-3 у кількості, метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3 -бензоксазин-1достатній для введення добової дози від 0,01 до он, 2мг. (-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(37. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.4трифторметилфеніл)циклопропіл]-26, яка додатково містить 17α-етинілестрадіол або метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1інший естрогенний компонент. он, 8. Фармацевтична композиція за п.7, яка містить 5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-317α-етинілестрадіол або інший естрогенний комтрифторметилфеніл)циклопропіл]-2понент у кількості, достатній для введення добової трифторметилпропіоніламіно}фталід, дози від 0,01 до 0,05 мг. (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-39. Сполука за будь-яким з пп.1-3 для застосування трифторметилфеніл)циклопропіл]-2в терапії. трифторметилпропіоніламіно}фталід, 10. Сполука за п.3, яка являє собою (-)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-3(+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}фталід, трифторметилпропіоніламіно}фталід або 6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5(+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5або її фармацевтично прийнятне похідне або анатрифторметилфеніл)циклопропіл]-2лог для застосування в терапії. трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,311. Сполука за п.9 або 10 для застосування при бензоксазин-1-он, контролі репродуктивної функції, гормонозамісній (-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5терапії або лікуванні гінекологічних порушень. трифторметилфеніл)циклопропіл]-212. Сполука за п.9 або 10 для застосування для трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3лікування передменструального синдрому, дисмебензоксазин-1-он, нореї, ендометріозу, міоми або дисфункціональної 6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5маткової кровотечі. трифторметилфеніл)циклопропіл]-213. Фармацевтична композиція за будь-яким з метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1пп.4-8 для застосування в терапії. он, 14. Фармацевтична композиція, яка містить (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5(+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропіл]-2метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3 -бензоксазин-1трифторметилпропіоніламіно}фталід або он, (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5(-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1бензоксазин-1-он, он, або його фармацевтично прийнятне похідне або або її фармацевтично прийнятне похідне або анааналог для застосування в терапії. лог. 15. Фармацевтична композиція за п.13 або 14 для 3. Сполука за п.1 або 2, яка являє собою застосування при контролі репродуктивної функції, (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5гормонозамісній терапії або лікуванні гінекологічтрифторметилфеніл)циклопропіл]-2них порушень. трифторметилпропіоніламіно}фталід, 16. Фармацевтична композиція за п.13 або 14 для (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5застосування для лікування передменструального трифторметилфеніл)циклопропіл]-2синдрому, дисменореї, ендометріозу, міоми або трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3дисфункціональної маткової кровотечі. бензоксазин-1-он, 17. Застосування сполуки загальної формули (І) R1 HO R3 або її фармацевтично прийнятне похідне або анаH N лог. Ar 4. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку O за будь-яким з пп.1-3. R2 5. Фармацевтична композиція за п.4, де сполука CF3 (I), являє собою де (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5R1 й R2 незалежно один від одного означають -Н трифторметилфеніл)циклопропіл]-2або -F, трифторметилпропіоніламіно}фталід або R3 означає -CH3 або -CF3, а (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5Ar означає трифторметилфеніл)циклопропіл]-2 5 78027 6 (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2N O або трифторметилпропіоніламіно}фталід або O (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5O O трифторметилфеніл)циклопропіл]-2(a) (b), трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3або її фармацевтично прийнятного похідного або бензоксазин-1-он, аналога для приготування лікарського засобу для або його фармацевтично прийнятне похідне або селективної модуляції впливів, опосередкованих аналог. рецептором прогестерону, у першій вибраній тка31. Застосування за п.29 або 30, де контрацептив нині в порівнянні із другою вибраною тканиною. призначений для перорального введення. 18. Застосування за п.17, де першою вибраною 32. Застосування за будь-яким з пп.29-31, де конттканиною є тканина матки, а другою вибраною рацептив являє собою пероральний контрацептив, тканиною є тканина молочної залози. який не містить естрогену. 19. Застосування за п.17 або 18 для селективного 33. Застосування за будь-яким з пп.29-32, де спопосилення процесів, опосередкованих прогестелука за п.1 адаптована для введення у кількості, роном, у тканині матки в порівнянні із процесами, достатній для забезпечення добової дози від 0,01 опосередкованими прогестероном, у тканині модо 2 мг. лочної залози. 34. Застосування за будь-яким з пп.29-31 й 33, де 20. Застосування за будь-яким з пп.17-19, де лісполуку за п.1 вводять разом з 17αкарський засіб призначений для застосування при етинілестрадіол або іншим естрогенним компоненконтролі репродуктивної функції, гормонозамісній том. терапії або лікуванні гінекологічних порушень. 35. Застосування за п.34, де 17α-етинілестрадіол 21. Застосування за будь-яким з пп.17-19, де ліабо інший естрогенний компонент вводять у кількарський засіб призначений для застосування для кості, достатній для забезпечення добової дози від лікування передменструального синдрому, дисме0,01 до 0,05 мг. нореї, ендометріозу, міоми або дисфункціональної 36. Застосування за будь-яким з пп.29-31 й 33-35, маткової кровотечі. де добові дози сполуки за п.1 й 17α22. Застосування за будь-яким з пп.17-21 для сеетинілестрадіол або іншого естрогенного компонелективного посилення антипроліферативної дії в нта для введення змінюються незалежно один від матці в порівнянні із проліферацією й диференціаодного протягом менструального циклу. цією в тканині молочної залози. 37. Застосування сполуки загальної формули (І) R1 23. Застосування за будь-яким з пп.17-22, де споHO R3 H лука являє собою N Ar (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5O трифторметилфеніл)циклопропіл]-2R2 трифторметилпропіоніламіно}фталід або CF3 (I), (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5де трифторметилфеніл)циклопропіл]-2R1 й R2 незалежно один від одного означають -Н трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3або -F, бензоксазин-1-он, R3 означає -CH3 або -CF3, а або його фармацевтично прийнятне похідне або Ar означає аналог. 24. Застосування за будь-яким з пп.17-23, де лікарський засіб призначений для перорального N O або введення. 25. Застосування за будь-яким з пп.17-24, де сполука за п.1 присутня у кількості, достатній для введення добової дози від 0,01 до 2 мг. 26. Застосування за будь-яким з пп.17-25, де лікарський засіб додатково містить 17αетинілестрадіол або інший естрогенний компонент. 27. Застосування за п.26, де 17α-етинілестрадіол або інший естрогенний компонент присутній у кількості, достатній для введення добової дози від 0,01 до 0,05 мг. 28. Застосування за п.26 або 27, де добові дози сполуки за п.1 й 17α-етинілестрадіол або іншого естрогенного компонента для введення змінюються незалежно один від одного протягом менструального циклу. 29. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-3 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп.4-8 як контрацептива. 30. Застосування за п.29, де сполука являє собою O O O (a) (b), або її фармацевтично прийнятного похідного або аналога, для приготування лікарського засобу для селективної активації транскрипції ізоформи А рецептора прогестерону в порівнянні із транскрипцією ізоформи В рецептора прогестерону. 38. Застосування за п.37, де сполука являє собою (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}фталід або (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, або його фармацевтично прийнятне похідне або аналог. 39. Застосування сполуки загальної формули (І) 7 78027 8 або її фармацевтично прийнятного похідного або H N аналога, для приготування лікарського засобу для Ar селективного посилення процесів, опосередковаO R2 них ізоформою А рецептора прогестерону, у поріCF3 внянні із процесами, опосередкованими ізофор(I), мою В рецептора прогестеронів. де 40. Застосування за п.39, де сполука являє собою R1 й R2 незалежно один від одного означають -Н (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5або -F, трифторметилфеніл)циклопропіл]-2R3 означає -CH3 або -CF3, а трифторметилпропіоніламіно}фталід або Ar означає (+)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2N O трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3або O бензоксазин-1-он, O або його фармацевтично прийнятне похідне або O аналог. (a) (b), R1 HO R3 Даний винахід стосується нестероїдних прогестинів загальної формули (І), а також застосування вказаних сполук для селективної модуляції процесів у різних тканинах-мішенях, опосередкованих рецептором прогестерону, тобто прогестинів, які мають двоїстий профіль активності в різних тканинах-мішенях, насамперед різний профіль активності в матці/молочній залозі. Крім того, даний винахід стосується застосування вказаних сполук, а також способів селективного посилення впливу на матку, опосередкованого рецептором прогестерону, на відміну від впливу на молочну залозу, також опосередкованого рецептором прогестерону. У зв'язку з унікальною двоїстою активністю й профілем селективності прогестинів за даним винаходом, винахід стосується також застосування вказаних сполук для контролю репродуктивної функції, насамперед для пероральної контрацепції, гормон-замісної терапії й для лікування гінекологічних порушень. Прогестини за даним винаходом насамперед придатні для одержання пероральних контрацептивів, які не містять естрогену. Прогестерон є унікальним репродуктивним гормоном і відіграє важливу роль у репродуктивних тканинах жіночого організму. Його основні мішені включають матку, яєчники, молочну залозу й систему гіпоталамус-гіпофіз. Крім відомого застосування прогестинів для попередження вагітності в жінок (наприклад, пероральна контрацепція), прогестини, необов'язково в сполученні з естрогенами, широко застосовуються в гормон-замісної терапії (HRT). Прогестини використовуються також при лікуванні деяких гінекологічних порушень, наприклад, дисменореї, ендометріозу й дисфункціональної кровотечі матки, викликаної гормональною недостатністю або гормональним дисбалансом. У зв'язку з деякими побічними діями прогестинів або з перехресною реакційною здатністю у відношенні інших (непрогестеронових) рецепторів, у цей час надзвичайно актуальної є розробка нового покоління прогестинів з поліпшеним профілем активності. Крім того, прогестини з новим профілем активності необхідні у зв'язку з розвитком таких галузей медицини, як онкологія. Недавно [в WO 98/54159] описані нестероїдні прогестини з надзвичайно високою спорідненістю до рецептора прогестерону, які мають однак додаткову андрогенну активність. Такі прогестини не тільки придатні для попередження вагітності в жінок (FC) і HRT (необов'язково в комбінації з естрогенами), але й для контролю репродуктивної функції (FC) у чоловіків, HRT у чоловіків і для лікування андрологічних синдромів. [В WO 00/32584] описані специфічні нестероїдні глюкокортикоїди із чіткими відмінностями між протизапальною активністю й метаболічною дією, причому їх прогестагенна дія значно нижче при наявності високої спорідненості до рецептора прогестерону. І нарешті, [в DE 10038639.3] описані глюкокортикоїди, які проявляють високу спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора й отже мають протизапальну дію, а також протиалергенну, імунодепресивну й антипроліферативну активність, і призначені для лікування захворювань, які включають артрит, алергії й т.п. Однак, насамперед в галузі FC й HRT у жінок існує гостра потреба в розробці прогестинів, які мають низьку спорідненість до інших гормональних рецепторів, але при цьому мають високу вибірну дію на рецептори прогестерону (PR) у різних тканинах-мішенях або в органах, таких, як молочна залоза й репродуктивний тракт. Існує необхідність насамперед у прогестині подвійної дії, який має антипроліферативну дію в тканині молочної залози й у той же час який має сприятливу дію на ендометрій, оскільки відомо ряд епідеміологічних досліджень із взаємозв'язку між частотою захворювання раком молочної залози й використанням комбінованої пероральної контрацепції або HRT, насамперед при тривалому застосуванні [див., наприклад, К.Е. Malone й ін., Epidemiologic Reviews 15, 80-97 (1993) і Standford й ін., Epidemiologic Reviews 15, 98-107 (1993)]. Незважаючи на суперечливість і спірність представлених даних, є факти, які свідчать про те, що прийом вказаних засобів протягом багатьох років за певних обставин може привести до підвищення мітотичної активності нормальних епітеліальних 9 78027 10 клітин молочної залози. Отже, у цьому випадку опосередкованих процесів у першій вибраній ткапотрібні прогестини з подвійним профілем активнині, переважно в тканині матки, на відміну від ності, тобто які забезпечують сприятливу дію, надругої вибраної тканини, переважно тканини моприклад, антипроліферативну дію на молочну залочної залози. Необхідно насамперед розробити лозу, і в той же час мають класичну прогестагенну спосіб селективного посилення антипроліфератидією на яєчники та/або матку. вної дії в тканині матки, при цьому слід виключити Порівняно недавно запропоновані методи теснегативну дію, наприклад, на проліферацію й дитування лігандів рецепторів прогестерону, які маференціацію в тканині молочної залози. ють тканинноспецифічність, [див. WO 02/054064]. Ще однією ціллю даного винаходу є прогестиОдин з підходів до відбору лігандів рецепторів ни, селективні до ізоформ PR (переважно більш прогестерону (PR), які мають подвійний профіль селективні у відношенні до PR-А, а не до PR-B). активності, заснований на тому, що PR експресуНеобхідно також розробити способи селективної ється у дво х різних ізоформах (PR-Α й PR-B), які модуляції процесів, опосередкованих ізоформою здатні активува тися незалежно один від одного PR, переважно PR-Α, а також способів селективної сполуками, які мають селективність до PR-А або активації транскрипції ізоформи PR, переважно до PR-B. транскрипції PR-А. Обидві ізоформи рецептори експресуються у Несподівано виявилося, що всі вказані цілі довсіх досліджених органах-мішенях для прогестесягаються за даним винаходом завдяки одержанрону (наприклад, молочна залоза, матка). Однак, є ню прогестинів загальної формули І, застосуванню строгий доказ того, що при опосередкуванні реаквказаних прогестинів, а також завдяки способам ції-відповіді на прогестерон ізоформи PR-А й PR-B модуляції процесів, опосередкованих прогестеродіють за тканинноспецифічним механізмом. На ном, які докладно описані нижче. моделі нокаут-мишей, специфічних за ізоформаПершим об'єктом даного винаходу є сполука ми, встановлено, що PR-Α й PR-B проявляють формули І, описана нижче. Переважною сполукою різну дію в тому самому органі. З урахуванням цих за даним винаходом є (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2даних можна припустити, що PR-B є найбільш чуфтор-5-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2тливим рецептором щодо проліферації й диферетрифторметилпропіоніламіно}фталід. нціації в молочній залозі, у той час як антипроліДругим об'єктом даного винаходу є фармацевферативна дія прогестинів на епітелій матки й тична композиція, яка містить сполуку формули І овуляцію, цілком імовірно, опосередковується реокремо (наприклад, у пероральному конрацептиві, цептором PR-Α [B.Mulac-Jericevic, Science 289, який не містить естрогенів), або необов'язково в 1751-1754 (2000), Orla Conneely, Endocrine Society суміші з 17a-етинілестрадіолом або іншим естроMeeting, Toronto, June 2000]. геном як додатковим компонентом. Таким чином, винахід, описаний в WO Третій об'єкт даного винаходу стосується спо02/054064, заснований на новій теорії про те, що луки загальної формули І для застосування в теліганди PR, специфічні до однієї з ізоформ, можуть рапії. проявляти тканинноспецифічну модуляцію активЧетвертий об'єкт даного винаходу стосується ності прогестину при гормональній терапії й контфармацевтичної композиції, який включає сполуку рацепції. Однак, у той час як [в WO 02/054064] формули І, для застосування в терапії. пропонується спосіб ідентифікації лігандів PR, П'ятим об'єктом даного винаходу є застосупотенційно специфічних до ізоформ PR та/або вання сполуки загальної формули І або фармацетканеспецифичних лігандів, у даному винаході втичної композиції, яка включає вказану сполуку, пропонуються специфічні нестероїдні прогестини, для одержання лікарського засобу, призначеного що проявляють високу селективність у відношенні для селективної модуляції процесу, опосередкоізоформ PR, а також мають несподівану двоїсту ваного рецептором прогестерону, у першій вибрадію на різні PR в органах-мішенях, насамперед ній тканині, переважно тканині матки, у порівнянні різним профілем активності відносно матіз другою вибраною тканиною, переважно тканики/молочної залози. ною молочної залози, насамперед для застосуЯк вказано вище, однією із цілей даного винавання при контролі репродуктивної функції, горходу є розробка нових прогестинів для викорисмон-замісній терапії або лікуванні гінекологічних тання при FC, HRT і при лікуванні гінекологічних порушень. порушень. Іншою метою є нові прогестини, придаШостий об'єкт даного винаходу стосується затні для застосування при одержанні пероральних стосування сполуки загальної формули І як контконтрацептивів, які не містять естрогенів. Існує рацептиву, переважно, контрацептиву, який не насамперед необхідність у нових прогестинах, які містить естрогенів, такого, як «таблетка прогестесприятливо впливають на PR одних органіврону» (POP). мішеней, таких, як матка, і при цьому не приводять Сьомим об'єктом даного винаходу є спосіб седо посилення негативної дії на PR інших органівлективної модуляції процесу, опосередкованого мішеней, такої дії, як проліферація/диференціація рецептором прогестерону, у першій вибраній ткаепітелію молочної залози. Таким чином, існує ненині, переважно тканині матки, у порівнянні із друобхідність у розробці нових прогестинів, які мають гою вибраною тканиною, переважно тканиною модвоїстий профіль активності відносно різних ткалочної залози, насамперед для застосування при нин- або органів-мішеней, переважно прогестинів, контролі репродуктивної функції, гормон-замісній специфічних до тканин матки/молочної залози. терапії або лікуванні гінекологічних порушень, Іншою ціллю даного винаходу є розробка спопричому спосіб включає стадію введення суб'єктособу селективного модулювання прогестеронві сполуки загальної формули І. 11 78027 12 Восьмий об'єкт даного винаходу стосується аналогічна до сполуки загальної формули І, вказазастосування сполуки загальної формули І для ній вище, біологічна активність якої (in vitro та/або одержання лікарського засобу, призначеного для in vivo) також в основному ідентична до активності селективної активації транскрипції ізоформи А сполуки загальної формули І, визначеної кількісрецептора прогестерону в порівнянні із транскрипним та/або якісним методами. цією ізоформи В рецептора прогестерону, а також Оскільки сполуки загальної формули І містять для селективного посилення дії, опосередкованої асиметричний центр, ці сполуки існують у двох ізоформою А рецептора прогестерону, у порівнянрізних стереоізомерних (енантіомерних) формах. ні з дією, опосередкованою ізоформою В рецептоТаким чином, сполуки за даним винаходом можна ра прогестерону. одержати у вигляді рацематів, тобто сумішей енаДев'ятий об'єкт даного винаходу стосується нтіомерів (які позначають, наприклад, (±)). Однак, способу селективної активації транскрипції ізофосполуки за даним винаходом можна одержати у рми А рецептора прогестерону в порівнянні із вигляді окремих (+) або (-), тобто у вигляді правотранскрипцією ізоформи В рецептора прогестерообертального або лівообертального енантіомерів, ну, а також способу селективного посилення дії, наприклад, при використанні енантіоселективного опосередкованої ізоформою А рецептора прогессинтезу або стандартних методів розділення, опитерону, у порівнянні з дією, опосередкованою ізосаних, наприклад, нижче в прикладі 1. Передбачаформою В рецептора прогестерону. ється, що (+) або (-) енантіомери, а також абсолюНа Фіг.1 показані відмінності в стимуляції тні конфігурації цих енантіомерів включені в обсяг утворення термінальних й альвеолярних кінцевих винаходу. потовщень при дії сполуки ((+)-1) у порівнянні з Стандартні методи розділення відомі фахівдією стандартного прогестину, промегестону цям у даній галузі. Наприклад, рацемати розділя(R5020), після підшкірного введення статевонезріють на чисті ізомери хроматографією на оптично лим самкам шура з видаленими яєчниками (еквіактивному носії (наприклад, на колонці Chiralpak ефективною дози сполуки ((+)-1), у порівнянні з ADÔ ). Більш того, можна провести реакцію вільної дозою 0,3мг/кг R5020). гідроксильної групи (рацемічних) сполук формули І На Фіг.2 показана стимуляція проліферації епіз оптично активною кислотою (наприклад, αтелію молочної залози, статевонезрілих самок гідроксифенілоцтова кислота, камфорсульфонова щурів з видаленими яєчниками при дії сполуки кислота або винна кислота), при цьому утворю((+)-1) у порівнянні із стандартним прогестином ються діастереомерні ефіри, які можна розділити R5020 (фарбування клітин маркером МІВ-5). фракційною кристалізацією або хроматографією, а На Фіг.3 показана стимуляція утворення терпотім провести гідроліз із утворенням оптично чисмінальних й альвеолярних кінцевих потовщень тих енантіомерів. при дії R5020 (стандартний прогестин) і сполуки Переважними сполуками за даним винаходом ((+)-1) після підшкірного введення статевонезрілим є сполуки загальної формули І у формі (+)самкам щура з видаленими яєчниками (гранична енантіомера. величина). Приклади сполук загальної формули І вклюНа Фіг.4 показана антиестрогену активність чають наступні сполуки: сполуки ((+)-1) на ріст матки в щурів (маса вологої рацемат, (+) і (-)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5матки, маса сухої матки, товщина епітелію) у порітрифторметилфеніл)циклопропіл]-2внянні з контрольною групою тварин, яким вводитрифторметилпропіоніламіно}фталід (((+)-1), ((+)ли естрадіол. 1) і ((-)-1)), Першим об'єктом даного винаходу є нестероїрацемат, (+) і (-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5дні прогестагенні сполуки загальної формули І. трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он (((±)-2), ((+)-2) і ((-)-2)), рацемат, (+) і (-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1де R1 й R2 незалежно один від одного означаон (((±)-3), ((+)-3) і ((-)-3)), ють -Н або -F, рацемат, (+) і (-)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-3R3 означає -СН3 або -CF3, a Аr означає трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}фталід (((±)-4), ((+)4) і ((-)-4)), рацемат, (+) і (-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он (((±)-5), ((+)-5) і ((-)-5)) і або їх фармацевтично прийнятне похідне або рацемат, (+) і (-)-6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5аналог, за умови, що сполука не означає 5-[3-{1-(3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1трифторметилпропіоніламіно]фталід. он (((±)-6), ((+)-6) і ((-)-6)). Термін «фармацевтично прийнятне похідне Переважними сполуками за даним винаходом або аналог» сполуки загальної формули І, який насамперед є наступні сполуки: використовується в описі заявки (див вище), озна((±)-1), ((+)-1) і ((-)-1), чає сполуку, яка є похідною та/або в основному ((±)-2), ((+)-2) і ((-)-2), 13 78027 14 ((+)-3), ((+)-3) і ((-)-3), Більш того, сполука ((+)-1) не проявляє андро((±)-4), ((+)-4) і ((-)-4). генну й антиандрогенну активність in vivo, хоча Найбільш переважною сполукою за даним вихарактеризується помірною спорідненістю до анднаходом є 5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5рогенного рецептора (AR). Відсутність андрогенної трифторметилфеніл)циклопропіл]-2-трифторй антиандрогенної активності in vivo підтверджуметилпропіоніламіно}фталід, позначений в описі ється при випробуванні на щурах після орхіектомії заявки, як сполука (1): (зміни маси передміхурової залози й сім'яних пухирців). При випробуванні на збереження вагітності в щурів, показано, що навіть у дозі, яка в 100 перевищує дозу, необхідну для збереження вагітності, сполука ((+)-1) не проявляє андрогенної активності. Крім того, незважаючи на надзвичайно високу спорідненість сполуки ((+)-1) до глюкокорЯк вказано вище, найбільш переважним є (+)тикоїдного рецептора (GR), сполука не проявляє ні енантіомер 5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5глюкокортикоїдну, ні антиглюкокортикоїдну активтрифторметил-феніл)циклопропіл]-2ність in vivo, як показано в експериментах із зміни трифторметилпропіоніламіно}фталіду, позначений маси тимуса. І нарешті, оскільки сполука ((+)-1) в описі заявки, як ((+)-1). має мінімальну спорідненість in vitro до мінералоСхема синтезу (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5кортикоїдного рецептора (MR) і естрогенового αтрифторметилфеніл)циклопропіл]-2рецептора (αER) in vitro, слід очікувати, що сполутрифторметилпропіоніламіно}фталіду ((+)-1), а ка не буде проявляти MR- або αER-гормональну також його фізичні властивості представлені в активність. прикладі 1. Результати випробувань цієї сполуки in У зв'язку з описаними вище активністю й дією vitro й in vivo описані в прикладах 2, 3, 4 й 5. сполука ((+-1) розглядається, як приклад інших Отримані у вказаних прикладах дані свідчать сполук загальної формули І за даним винаходом. про те, що переважний прогестин ((+)-1) за даним Завдяки описаним вище сприятливим діям новинаходом характеризується ідеальним профілем вих прогестинів за даним винаходом, насамперед активності in vitro й in vivo. За результатами визна(+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5чення активності in vitro (див. прикладі 5) сполука трифторметилфеніл)циклопропіл]-2((+)-1) є селективним агоністом PR-Α і проявляє трифторметилпропіоніламіно}фталіду, тобто спобільш високу специфічність до PR-Α у порівнянні з луки ((+)-1), такі прогестини придатні насамперед PR-B (докладний опис специфічності сполук за для застосування як контрацептиви, насамперед даним винаходом у відношенні ізоформ PR, предпероральних контрацептиві, які не містять естроставлено у восьмому й дев'ятому об'єктах даного гену, наприклад, для одержання таблеток прогесвинаходу, як описано нижче). Встановлено, що тину (POP). сполука ((+)-1) селективно активує транскрипцію Другим об'єктом винаходу є фармацевтична PR-Α й у такий спосіб селективно підсилює дію, композиція, яка включає прогестин загальної форопосередковану PR-A. мули І, описаної вище, за умови, що сполука не є Результати визначення профілю активності 5-[3-{1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл}-2сполуки ((+)-1) in vivo свідчать про те, що сполука гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]фталідом. має високовибірну активність. Більш докладно, Переважні фармацевтичні композиції, які містять ((+)-1) проявляє надзвичайно високу активність у переважні сполуки, вказані вище. Більш переважматці при збереженні вагітності й у той же час надна фармацевтична композиція за даним винахозвичайно низьку активність у молочній залозі, тобдом включає 5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5то ((+)-1) не активує проліферацію й диференціатрифторметилфеніл)циклопропіл]-2цію клітин молочної залози (див. приклад 3), трифторметилпропіоніламіно} фталід (1), найнасамперед у діапазоні доз, які забезпечують збебільш переважно (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5реження вагітності. трифторметилфеніл)циклопропіл]-2Сполука ((+)-1) є однією із найбільш активних трифторметил-пропіоніламіно}фталід ((+)-1). прогестинів, активність яких досліджена in vivo. Залежно від потрібної галузі застосування, наПри випробуванні на інгібуванні овуляції (див. приприклад, від стану, який підлягає лікуванклад 2) встановлено, що сполука ((+)-1) має активню/впливу, або залежно від способу введення, ність, яка принаймні дорівнює активності стандарфармацевтична композиція за даним винаходом тного прогестину, R5020 (промегестону), який (якщо вона не використовується як контрацептив, використаний в даному експерименті. При випроякий не містить естрогену, який є одним із перевабуванні на збереження вагітності в щурів (див. жних варіантів застосування прогестинів за даним приклад 3) встановлено, що сполука ((+)-1) має винаходом) може містити разом із сполукою загаприблизно на порядок (´10) більш високу активльної формули І, переважно зі сполукою ((+)-1), ність в порівнянні з левоноргестрелом (LNG). естрогеновий компонент. Наприклад, у випадку Більш того, при випробуванні за Клаубергом фармацевтичної композиції, призначеної для (пе(трансформація ендометрію в кролика, див. прироральної) контрацепції (яка докладно описана клад 4), спостерігається однакова прогестагенна нижче), як придатні естрагени використовують активність сполуки ((+)-1) як при підшкірному, так і стандартні естрогени, які застосовують в комбінопри пероральному введенні. Вказані результати ваній (пероральній) контрацепції. Незважаючи на свідчать про те, що ((+)-1) проявляє надзвичайно те, що можна використовувати будь-який природвисоку активність при пероральному введенні. ний естроген (насамперед естріол або естрадіол) 15 78027 16 або синтетичний естроген, стероїдний або нестедо 100мкг, хоча можна використовувати й більш роїдний, у цьому випадку переважним естрогеном, низькі дози в діапазоні від 1мкг до 10мкг. насамперед для перорального введення, є 17αУ випадку прогестину за даним винаходом, етинілестрадіол, а також складні ефіри, прості переважно сполуки ((+)-1), яка використовується у ефіри й інші похідні 17α-етинілестрадіолу. фармацевтичній композиції для HRT, придатна Крім того, у комбінації зі сполуками загальної добова доза для введення індивідуумові станоформули І, переважно зі сполукою ((+)-1), можна вить від 10мкг до 10мг, переважно від 10мкг до 1мг використовува ти естратриєн-3-амідосульфонат (що відповідає 1/100 екві-ефективною дози ацета[WO 96/05216 й WO 96/05217], отриманий з естрату медроксипрогестерону (МРА)), найбільш передіолу або етинілестрадіолу. У зв'язку із цим придаважно від 10мкг до 100мкг. тними також є 14α,15α-метиленстероїди, отримані У випадку прогестину за даним винаходом, з естрану, насамперед 14α,15α-метилен-17αпереважно сполуки ((+)-1), яка використовується у естрадіол, а також відповідні 3-амідосульфонатфармацевтичній композиції для інших галузей запохідні. стосування, на відміну від контрацепції або HRT, При використанні в гормон-замісній терапії тобто при лікуванні гінекологічних порушень, таких (докладно описаній нижче) естроген необов'язково як передменструальний синдром (який проявлякомбінують із прогестином загальної формули І за ється у вигляді головного болю, ознак депресії, даним винаходом, переважно зі сполукою ((+)-1), затримки води), дисменорея, ендометріоз, міома причому естрогеном переважно є естрадіол, валеабо дисфункціональна кровотеча матки, кількість рат естрадіолу або інші складні ефіри естрадіолу, для введення в основному відповідає діапазону, а також кон'юговані (природні, наприклад, з кобивказаному вище для застосування в галузі СОС, ли) естрогени. POP й HRT, однак доза може відрізнятися від вкаУ фармацевтичній композиції за даним виназаних величин залежно від очікуваної дії. ходом сполука загальної формули І (як описано У випадку прогестину за даним винаходом, вище), переважно сполука ((+)-1), і необов'язково переважно сполуки ((+)-1), яка використовується у додатковий естрогеновий компонент, переважно фармацевтичній композиції, яка містить естроге17α-етинілестрадіол, є присутньою/присутні в (фановий компонент, насамперед 17αрмацевтично) ефективній кількості. Кількість, приетинілестрадіол, як описано вище, придатна добозначена для введення (тобто «(фармацевтично) ва доза естрогенового компонента для введення ефективна кількість»), змінюється в широкому ініндивідуумові становить (або відповідає еквітервалі й залежить від стану, який підлягає лікуефективній дозі) від 0,01мг до 0,05мг, переважно ванню, від призначення, а також від способу ввевід 0,015мг до 0,03мг 17α-етинілестрадіолу. дення. Така кількість дорівнює будь-якій потрібній У випадку прогестину за даним винаходом, ефективній кількості для конкретного лікування насамперед сполуки ((+)-1), яку вводять у комбінаабо застосування. Термін «фармацевтично ефекції з естрогеновим компонентом, переважно з 17αтивна кількість» відомий фахівцям у даній галузі. етинілестрадіолом, як контрацептиву, переважно Більш докладно, придатна фармацевтична при комбінованій пероральній контрацепції (СОС), композиція за даним винаходом, призначений для або при HRT, прогестин й естроген можна вводити застосування в будь-якій галузі (тобто для пероодночасно, наприклад, в одній таблетці, або окреральної контрацепції, включаючи як комбіновані мо відповідно до конкретної схеми лікування й пероральні контрацептиви, так і пероральні контнавіть різними способами введення, наприклад, рацептиви, які не містять естроген, наприклад, перорально і парентерально. При контрацепції таблетки прогестину, для HRT і лікування гінеколо(наприклад, при застосуванні пероральних контгічних порушень, а також інших захворювань) в рацептивів, які не містять естрогену), а також при основному містить добову дозу сполуки загальної HRT, добові дози прогестину за даним винаходом, формули І, переважно сполуки ((+)-1), яка звичайяк вказано вище, переважно сполуки ((+)-1), і нено становить від 0,01 до 2мг. Однак, дози, придатобов'язково (у випадку комбінованого пероральноні для застосування в особливих специфічних виго контрацептиву) естрогенового компонента, як падках описані нижче. вказано вище, можуть не змінюватися протягом У випадку прогестину за даним винаходом, усього менструального циклу в жінок або можуть переважно сполуки ((+)-1), який використовується змінюватися (для кожної сполуки незалежно одна у фармацевтичній композиції як комбінований певід одної) впродовж менструального циклу в жінок, роральний контрацептив в комбінації з естрогенонаприклад, як при відомій схемі прийому, яка вим компонентом, як вказано вище, придатна довключає два і більше етапів підвищення концентбова доза для введення індивідуумові становить рації лікарського засобу, коли протягом менструавід 10мкг до 100мг. Переважна добова доза для льного циклу концентрацію як прогестину, так й введення індивідуумові становить від 10мкг до естрогену підвищують у два або більше етапи. 1мг. Більш того, при послідовній схемі прийому в почаУ випадку прогестину за даним винаходом, тковий період циклу вводять один естрогеновий переважно сполуки ((+)-1), яка використовується у компонент, а в другий період циклу вводять прогефармацевтичній композиції як пероральний контстин. Крім того, у випадку стандартної пероральної рацептив, який не містить естрогену, такого як контрацепції введення прогестинів за даним винатаблетки прогестину, які не містять додатковий ходом, насамперед сполуки ((+)-1), і необов'язково естрогеновий компонент, придатна добова доза додаткового естрогенового компонента, як описадля введення індивідуумові становить від 10мкг до но вище, можна перервати на χ днів після періоду 1мг, переважно від 30мкг до 300мкг або від 10мкг прийому у = 28-х, якщо цикл становить 28 днів, 17 78027 18 причому χ може становити, наприклад, 7, 6, 5, 4 олію, арахісову олію, бавовняну олію, соєву олію, або менше днів, а у може відповідно становити 21, рицинову олію або кунжутну олію. Черезшкірне 22, 23, 24 або більше днів. У випадку контрацептивведення здійснюють за допомогою придатних вів, які не містять естроген, таких як, наприклад, пластирів, відомих у даній галузі те хніки, які спеціPOP, можна не переривати добове введення проально призначені для черезшкірної доставки актигестину за даним винаходом, насамперед сполуки вних агентів, необов'язково в присутності підсилю((+)-1). вачів проникності. Для черезшкірного введення Фармацевтичні композиції одержують методаможна також використовувати емульсії, мазі, креми, відомими в даній галузі техніки, які більш доми або гелі. кладно описані нижче. Із цією метою можна викоІншим способом введення є вживляння імристовувати звичайні ад'юванти й інші придатні плантату-резервуара, який включає інертний маносії, розріджувачі, ароматизатори й т.п.залежно теріал-носій, такий як біологічно деградовані полівід застосовуваного способу введення, а також від мери або синтетичні силікони, такі як силіконовий конкретних властивостей активної сполуки, таких каучук. Вказані трансплантати сконструйовані таяк розчинність, біодоступність і т.п.Можна викориким чином, щоб забезпечувати вивільнення активстовувати носії й ад'юванти, які звичайно викорисного агента з контрольованою швидкістю протягом товують у фармацевтиці, косметичній промислотривалого часу (наприклад, протягом від 3 до 5 вості й споріднених галузях, [як вказано в років). Ще одним придатним способом введення є енциклопедії Ullmann's Encyclopedia of Technical внутрішньовагінальні пристрої (наприклад, вагінаChemistry, T.4, cтop.1-39 (1953); Journal of льні кільця) або внутрішньоматкові системи (IUS), Pharmaceutical Sciences, т.52, стор.918ff (1963); які містять резервуари для контрольованого вивіH.v.C zetsch-Lindenwald, «Hilfsstoffe fur Pharmazie льнення активних агентів, таких як прогестини за und angrenzende Gebiete»; Pharm. Ind. 2, стор.72ff даним винаходом та/або естрогени, протягом три(1961); Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur валого часу. Такі IUS (наприклад, система Pharmazie, Kosmetik und angtenzende Geciete, Міrеnа™) вводять у порожнину матки, де відбуваCantor KG, Aulendorf in Wurttemberg(1971)]. ється безперервне вивільнення певної кількості Як описано вище, переважним способом ввегормону аж до 5 років (або до видалення системи). дення прогестинів загальної формули І, переважно Кількість прогестину та/або естрогену, яка вивільсполуки ((+)-1), або фармацевтичної композиції, няються за добу, відповідає добовим дозам, вияка включає згадану сполуку або за відсутності значеним вище. (такі як контрацептиви, які не містять естроген), Третий об'єкт даного винаходу стосується або в присутності додаткового естрогенового комсполуки формули І понента, такого як 17α-етинілестрадіол, є пероральний спосіб, наприклад, таблетки, пігулки, драже, гелеві капсули, гранули, розчини, емульсії або суспензії. Для одержання фармацевтичних композицій, призначених для перорального введення, сполуки, придатні для даного винаходу, як описаде но вище, можна змішувати із широко поширеними R1 й R2 незалежно один від одного означають ад'ювантами й носіями, такими як, наприклад, Н або -F, аравійська камедь, тальк, крохмаль, цукри (такі як, R3 означає -СН3 або -CF3, a Аr означає маніт, метилцелюлоза, лактоза), желатин, ПАР, стеарат магнію, водні або не водні ексципієнти, похідні парафіну, зшиваючі агенти, диспергирувальні агенти, емульгатори, замаслювані, консерванти, ароматизатори (наприклад, ефірні масла) або підсилювачі розчинності (наприклад, бензилбенабо її фармацевтично прийнятного похідного зоат або бензиловий спирт). Активні інгредієнти в або аналога, за умови, що сполука не означає 5складі фармацевтичної композиції можна також [3-{1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл}-2диспергувати до мікрочастинок, наприклад, одергідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]фталід, жувати композицію з наночастинок. призначеної для застосування в терапії. Можливі також інші способи введення, такі як Четвертий об'єкт винаходу стосується фармапарентеральне введення, наприклад, внутрішньоцевтичної композиції, яка включає сполуку загальочеревинне, внутрішньом'язове (таке, як ін'єкція ної формули І, як описано вище, за умови, що водних, масляних або інших розчинів, наприклад, сполука не означає 5-[3-{1-(3пролонгована ін'єкція, при якій гормони повільно трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2вивільняються в кров з резервуара й звідти достатрифторметилпропіоніламіно]фталід, призначену вляються в орган-мішень, наприклад, у гіпоталадля застосування в терапії. мус, щитовидну залозу або матку), підшкірне або Переважні сполуки й композиції для застосучерезшкірне введення. Для парентерального ввевання в терапії відповідно до третього й четвертодення активні агенти розчиняють або суспендують го об'єктів даного винаходу ідентичні до переважу фізіологічно прийнятному розріджувачі, такому них сполук і композицій, які описані вище в наприклад, як олії, у присутності або відсутності першому й другому об'єктах вина ходу. Сполуки й солюбілізаторів, ПАР, диспергувальних агентів композиції за даним винаходом, насамперед споабо емульгаторів. Як олії, наприклад, використолука ((+)-1), або фармацевтична композиція, яка вують, без обмеження перерахованим, оливкову 19 78027 20 включає сполуку ((+)-1), переважно використовумішені. ють для контролю репродуктивної функції, наприПередбачається, що переваги даного винахоклад, як (комбіновані) пероральні контрацептиви ду не обмежуються першими й другий вибраними (СОС), контрацептиви, які не містять естроген, тканинами, але в той же час вказані переваги стотаких як, наприклад, «мінітаблетки» прогестину суються першого і другого вибраних органів, і та(POP), пластири-контрацептиви, ін'єкції, імплантаким чином, п'ятий об'єкт даного винаходу також ти або внутрішньоматкові системи (IUS), або для стосується застосування сполуки формули І, опизастосування при гормон-замісній терапії або для саного вище, (включаючи 5-[3-{1-(3лікування гінекологічних порушень, таких як дистрифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2менорея, ендометріоз, міома, передменструальтрифтор-метилпропіоніламіно]фталід, який був ний синдром, дисфункціональні маткові кровотечі виключений у першому, другому, третьому й четй т.п., необов'язково в комбінації з естрогенами, вертому об'єктах даного винаходу з об'єму форнасамперед з 17а-етинілестрадіолом. Додатковий мули І) для одержання лікарського засобу, який опис станів, які можна лікувати, або інших галузей має селективну модуляцію дії, опосередкованої застосування, наприклад, галузь контрацепції, PR, у першому вибраному органі-мішені в порівпредставлено нижче при описі п'ятого й шостого нянні із другим вибраним органом-мішенню. об'єктів даного винаходу. Першим вибраним органом-мішенню за даним П'ятий об'єкт даного винаходу стосується завинаходом переважно є статевий тракт, тобто в стосування сполуки загальної формули І основному матка, а другим вибраним органоммішенню є насамперед молочна залоза. Відповідно, першою вибраною тканиною-мішенню є переважно тканина матки, а другою вибраною тканиною-мішенню є переважно тканина молочної залози. де Таким чином, сполуки, описані в п'ятому об'єкR1 й R2 незалежно один від одного означають ті винаходу, характеризуються подвійним (вибірН або -F, ним) профілем активності по відношенню до перR3 означає -СН3 або -CF3, a шої вибраної тканини-мішені, переважно до Аr означає тканини матки, і по відношенню до другої (тобто іншої) вибраної тканини-мішені, переважно тканини молочної залози. Переважно термін «селективна модуляція дії, опосередкованої PR, у першій вибраній тканинімішені, у порівнянні із другою вибраною тканиноюмішенню», який використовується в описі заявки, або її фармацевтично прийнятного похідного означає селективне посилення дії, опосередковаабо аналога, включаючи сполуку 5-[3-{1-(3ної PR, у вказаній першій вибраній тканині, перетрифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2важно тканині матки, у порівнянні з дією, опосеретрифтор-метилпропіоніламіно]фталід, яку було дкованою PR, у вказаній другій вибраній тканині, виключено в першому, другому, третьому й четвепереважно тканині молочної залози. Інакше кажуртому об'єктах з формули І, для одержання лікарчи, застосування й способи за даним винаходом ського засобу, призначеного для селективної мозабезпечують селективне посилення дії, опосередуляції дії, опосередкованої рецептором дкованої PR, у першій вибраній тканині (переважпрогестерону, у першій вибраній тканині-мішені, на но тканині матки), відносно (тобто в порівнянні) дії, відміну від другої вибраної тканини-мішені. опосередкованої PR, у другій вибраній тканині У п'ятому об'єкті даного винаходу використо(переважно тканини молочної залози), тобто при вують переважні сполуки загальної формули І, цьому спостерігається роздвоєння (два види) акописані вище в попередніх об'єктах, насамперед у тивності по відношенню до процесів, опосередкопершому об'єкті за даним винаходом. Таким чиваних PR у вказаних першій і другій вибраних тканом, у п'ятому об'єкті даного винаходу найбільш нинах-мішенях. переважною сполукою є сполука (1), насамперед Таким чином, термін «селективне посилення сполука ((+)-1), тобто (+)-5-{2-гідрокси-3-[2-фтор-5дії, опосередкованої PR, у першій вибраній тканині трифторметил-феніл)циклопропіл]-2в порівнянні з дією, опосередкованою PR, у др угій трифторметилпропіоніламіно}фталід, або її фарвибраній тканині», не обмежується будь-якими мацевтично прийнятне похідне або аналог. абсолютними значеннями активності, опосередкоТермін «селективна модуляція» дії, опосередваної PR, у першій і другій вибраних тканинах, а кованої PR, використаний у даному об'єкті винахонавпаки, включає такі випадки, у яких, наприклад, ду, означає, що сполука загальної формули І, вкаактивність, опосередкована PR у другій вибраній зана вище, виявляє одну або більше дій у першій тканині (переважно тканини молочної залози) нивибраній тканині-мішені, причому такі дії можуть зька або практично не виявляється, а активність, бути різного типу (наприклад, інгібування, стимуопосередкована PR у першій вибраній тканині (пеляція або відсутність дії), і/або ці дії можуть відрізреважно тканині матки) надзвичайно висока або нятися за інтенсивністю (наприклад, слабка або середня величини, але в будь-якому випадку ця сильна дія та/або з більшою або меншою триваліактивність підвищується в порівнянні з активністю, стю), у порівнянні з дією (діями), індукованими опосередкованою PR у др угій вибраній тканині. згаданим лігандом у другій вибраній тканиніНайбільш переважно сполуки за даним вина 21 78027 22 ходом, як вказано вище в п'ятому об'єкті, виявлявипробувань in vitro, а також комбінованих випроють сприятливу та/або захисну дію по відношенню бувань in vitro/in vi vo, представлено [в заявці WO до дії, опосередкованої PR у статевому тракті, 02/054064], зміст якої включений в опис заявки як така як збереження вагітності, а також проявляють посилання. Наприклад, як придатний вид випробукласичну прогестатичну дію, таку як інгібування вань in vivo для визначення здатності конкретної овуляції й т.п., у порівнянні з небажаними діями, сполуки селективно індукувати опосередковані PR опосередкованими PR у молочній залозі, такими дії в матці або яєчниках у порівнянні з молочною як проліферація/диференціація епітелію молочної залозою можна використовувати біовипробування залози. Таким чином, сполуки за даним винаходом на моделях гризунів, які включають проліферапроявляють надзвичайно високу активність у матці цію/диференціацію епітелію молочної залози, збей відносно низьку активність у молочній залозі. реження вагітності або проліфераУ зв'язку із цим, у даному винаході представцію/диференціацію ендометрію, а також лені прогестагенні сполуки, які мають чітко вибірвипробування на інгібування овуляції або супероний профіль активності прогестину й здатні індукувуляції. Однак, як вказано вище, даний винахід не вати сприятливу дію в одному прогестероновому обмежується прогестинами, селективними у відоргані-мішені, такому як матка, і при цьому не інношенні матки/молочної залози, і так само може дукувати небажану дію в іншому прогестеронововикористовува тися у відношенні інших тканин або му органі-мішені, наприклад, у молочній залозі, органів, дія на які опосередковується рецептором такі як проліферація/диференціація тканини молоPR. Вибір і здійснення відповідних випробувань in чної залози (що приводить до утворення термінаvi vo (описаних вище), насамперед з використанльних кінцевих потовщень у молочній залозі). Одням інших тканин-мішеней на відміну від описаних нак перевага даного винаходу не обмежується у даному винаході, а також виявлення типу дії, подвійним профілем активності в тканинах матіндукованої певним досліджуваним прогестином у ки/молочної залози, а так само може використовупорівнянні із придатним стандартним прогестином, ватися в інших комбінаціях тканин-мішеней, дія на залежить від компетенції фахівця в даній галузі які опосередковується рецептором прогестерону техніки. (PR). Завдяки достовірному двоїстому профілю акТой факт, що сполуки загальної формули І, тивності прогестинів загальної формули І, описапереважно сполуки ((+)-1), описані вище в даному них ви ще, насамперед сполуки ((+)-1), відносно об'єкті даного винаходу, мають вибірну активність модуляції дій, опосередкованих PR, у різних орга(наприклад у матці й молочній залозі), підтверджунах-мішенях, чутливи х до прогестерону, насампеється в прикладі 3, представленому нижче, де ред у молочній залозі й статевому тракті (у матці), встановлено, що сполуки за даним винаходом, лікарські засоби, які містять сполуки за даним випереважно сполука ((+)-1), проявляють високу пронаходом (і необов'язково додатковий естрогеногестатичну активність in vivo у матці, тобто зберевий компонент) можна використовувати для лікуження вагітності, і значно більш низьку прогеставання певних гінекологічних порушень, а також в тичну активність у тканині молочної залози, тобто галузі HRT. Застосування сполук за даним застоу відношенні проліферації кінцевих потовщень у суванням як контрацептивів не завжди є чисто молочній залозі. У прикладах також представлемедичним показанням і включено в шостий об'єкт ний докладний опис біовипробувань, використаних даного винаходу, який обговорюється нижче. До для визначення здатності конкретної сполуки сегінекологічних порушень належать, без обмеження лективно модулювати опосередковану PR дію в перерахованим, наприклад, ендометріоз, міома, першій вибраній тканині, переважно тканині матки, дисменорея, передменструальний синдром (PMS, у порівнянні із другою вибраною тканиною, переякий є загальним терміном для ряду симптомів, важно тканиною молочної залози. таких як болі в нижньому відділі живота, головні Однак, в основному можна зробити висновок, болі, набряк, депресія, дратівливість і т.п., які відщо для визначення достовірної селективної активчувають багато жінок за 6-8 днів до менструації) і ності певної сполуки у відношенні опосередкованої дисфункціональна маткова кровотеча (викликана PR дії в певній тканині-мішені в порівнянні з іншою гормональним дефіцитом або дисбалансом). Спотканиною-мішенню, необхідно виявити тип дії, яку луки за даним винаходом можна також використоіндукує згадана сполука (наприклад, тип дії сполувувати для лікування нерегулярності менструальки включає інгібування, відсутність впливу, посиного циклу. HRT використовують переважно для лення або збереження на постійному рівні дії, опозниження інтенсивності клімактеричних симптомів, середкованої PR у згаданій тканині-мішені), а таких як менопаузальних симптомів (таких як притакож визначити інтенсивність індукованої сполупливи, нічна пітливість), остеопороз, сухість сликою дії, переважно в порівнянні з дією відомого зової, а також психічні симптоми (наприклад, дестандартного ліганду PR, такого як стандартний пресія). Є навіть дані про те, що HRT запобігає прогестин R5020 (промегестон). Потім отримані розвитку серцево-судинних захворювань, хвороби результати дії дослідженої сполуки в першій і друАльцгеймера, раку прямої кишки й інших захворюгій тканині-мішені порівнюють й оцінюють із урахувань. вання необхідного медичного показання або галузі Що стосується передбачених і переважних застосування (наприклад, контроль репродуктивспособів введення, переважних доз, переважних ної функції або HRT і т.п.). Докладний опис аналідодаткових інгредієнтів для лікарських засобів, а зів для дослідження тканинноспецифічних лігандів також необов'язкової присутності додаткового естпрогестеронових рецепторів з використанням, з рогенового компонента, то всі вказані характерисодного боку, випробувань in vivo, а з іншої сторони тики описані в другому об'єкті винаходу. Всі поло 23 78027 24 ження щодо придатних, переважних, більш переободової і прямої кишки. важних і найбільш переважних варіантів здійсненЯк вказано вище, нові прогестини за даним ня винаходу так само стосуються й п'ятого об'єкта винаходом й переважно сполука ((+)-1) ефективно винаходу, тобто застосування сполук загальної використовуються для одержання пероральних формули І, включаючи 5-[3-{1-(3контрацептивів, які не містять естроген, таких натрифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2приклад, як прогестинові «мінітаблетки» трифтор-метилпропіоніламіно]фталід, який був (РОР).Такі пероральні контрацептиви, які не місвиключений у першому, другому, третьому й четтять естроген, придатні як альтернативний варіант вертому об'єктах даного винаходу з обсягу загальдля жінок з поганою переносимістю естрогенної формули І, для одержання лікарського засобу, прогестинових композицій через певну дію естропризначеного для селективної модуляції дії. опогену, але проте згодні використовувати зручний середкованої PR, у першій вибраній тканині-мішені спосіб гормональної контрацепції у формі таблев порівнянні із другою вибраною тканиноюток. Крім того, контрацептиви, які не містять естромішенню. Переважні варіанти вказаного об'єкта гену, привабливі також для жінок, які годують грувинаходу (а також інших об'єктів даного винаходу) дьми, тому що естроген пригнічує вироблення включені також у відповідні залежні пункти формумолока й, отже, у цьому випадку використання ли винаходу, які стосується кожного об'єкта. комбінованих контрацептивів типу етрогенУ той час як п'ятим об'єктом даного винаходу є прогестин не рекомендується. застосування сполук формули І винятково в медиНові прогестини за даним винаходом й перечних цілях, шостий об'єкт даного винаходу стосуважно сполуку ((+)-1) можна використовувати не ється застосування сполуки загальної формули І тільки для одержання пероральних контрацептивів, які повністю не містять естрогенів, але й для одержання пероральних контрацептивів, які в основному не містять естрогену. «В основному які не містять естрогену» означає значно меншу кількість естрогену в порівнянні з комбінованими пероральними контрацептивами, які містять естрогенде R1 й R2 незалежно один від одного означапрогестин. ють -Н або -F, Однак, крім вищеописаних переваг контрацепR3 означає -СНз або -CF3, a тивів, які включають тільки прогестини (тобто пеАr означає роральні контрацептиви, які не містять естрогену), або контрацептивів у вигляді комбінації з естрогеном, контрацептиви, які включають прогестини за даним винаходом, вказані вище, переважно сполуку ((+)-1), по суті дозволяють виключити недоліки відомих контрацептивів, тому що прогестини за даним винаходом активують рецептор прогестеабо її фармацевтично прийнятного похідного рону тільки в специфічній тканині-мішені або оргаабо аналога, за умови, що 5-[3-{1-(3ні-мішені (насамперед у матці), і лише в меншому трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2ступені (або зовсім не активують) у будь-якій іншій трифтор-метилпропіоніламіно]фталід не викориснебажаній тканині або органі (насамперед молочтовується як контрацептив. ній залозі), тим самим забезпечуючи лікування з Хоча контроль репродуктивної функції в загапідвищеною переносимістю й зниження ймовірнольному випадку й насамперед контрацепція в певсті серйозних побічних дій або навіть ризику поданих випадках застосовується винятково в медичльшого погіршення стану пацієнта. Більш того, них цілях (що стосується п'ятого об'єкта даного завдяки можливості регулювати модуляцію станів і винаходу, описаного вище), звичайно прийнято процесів, опосередкованих PR, прогестинами за вважати, що контрацепція (тобто запобігання вагіданим винаходом, насамперед сполукою ((+)-1), тності) не стосується профілактики або лікування вказані сполуки можна вводити в значно більш певних захворювань. Проте контрацепція з виконизькій дозі у зв'язку з їх специфічністю до тканиристанням прогестинів окремо (як пероральних ни-мішені в порівнянні з відомими прогестинами, контрацептивів, які не містять естроген, наприклад які використовується для одержання контрацептив POP) або в комбінації з естрогенами (як СОС) вів (а також для інших показань, описаних у п'ятоможе виявляти додаткову сприятливу (медичну) му об'єкті даного винаходу). Інші об'єкти застосудію поряд і крім запобігання вагітності. Відомо, що вання прогестинів як контрацептивів можна знайти контрацептиви можуть виявляти лікувальну дію [в книзі «Kontrazeption mit Hormonen», H.-D. відносно певних захворювань, таких як аномальTaubert й H.Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgartний характер кровотечі в процесі менструального New York (1995)]. циклу або передменструальний синдром, який У зв'язку із переважними варіантами шостого характеризується симптомами, описаними вище об'єкта даного винаходу, з одного боку, слід згадапри обговоренні п'ятого об'єкта даного винаходу. ти пункти формули винаходу, а, з іншого боку, обКонтрацептиви також позитивно впливають на говорення й опис другого об'єкта даного винаходу, зовнішній вигляд шкіри. Більш того, жінки, які приа саме фармацевтичні композиції, які включають ймають контрацептиви, у меншому ступені стражпрогестини загальної формули І, переважно сподають від запальних процесів у порожнині таза луку ((+)-1). Всі положення, вказані в другому об'(PID) і в таких жінок знижений ризик захворювання єкті щодо способів введення, дозувань, комбінацій раком яєчників, ендоментріальним раком і раком 25 78027 26 компонентів (насамперед додаткового й необов'яходу, індивідуум, переважно ссавець, найбільш зкового естрогенового компонента) і інших будьпереважно людина, який потребує такої селективяких переважних варіантів, так само стосуються ної модуляції процесів, опосередкованих прогесшостого об'єкта винаходу, тобто застосування тероном, являє собою, наприклад, жіночу особину, сполук загальної формули І для контрацепції. якій необхідно (за медичними показниками) або Сьомий об'єкт даного винаходу стосується бажає запобігти вагітності. Таким чином, як згадуспособу селективного модулювання процесів, оповалося вище, спосіб за сьомим об'єктом даного середкованих рецептором прогестерону, у першій винаходу можна використовувати для контрацепвибраній тканині або органі в порівнянні із другою ції. У зв'язку із цим, все вищевказане щодо застовибраною тканиною або органом. Спосіб включає сування прогестинів за даним винаходом як контстадію введення ефективної кількості сполуки зарацептивів, так само стосується способу за гальної формули (І) сьомим об'єктом винаходу, включаючи переважні варіанти відносно дозувань, курсів лікування, способів введення, необов'язкової комбінації прогестинів за даним винаходом з естрогенами й т.п. Поряд з контрацепцією, до медичних показань, при яких очікується сприятливе від модуляції проде R1 й R2 незалежно один від одного означацесів, опосередкованих PR, або при яких потрібна модуляція процесів, опосередкованих PR, налеють -Н або -F, R3 означає -СН3 або -CF3, a жать, наприклад, гормон-замісна терапія або лікуАr означає вання гінекологічних порушень. Всі вказані показання докладно описані, наприклад, у п'ятому об'єкті винаходу й так само стосується сьомого об'єкта винаходу. Восьмий і дев'ятий об'єкти даного винаходу стосуються застосування сполук загальної формули І або її фармацевтично прийнятного похідного або аналога, включаючи 5-[3-{1-(3трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2трифторметилпропіоніламіно]фталід, виключений у першому, другому, третьому, четвертому й шосде R1 й R2 незалежно один від одного означатому об'єктах даного винаходу з визначення загають -Н або -F, льної формули І або фармацевтичної композиції, R3 означає -СН3 або -CF3, a що включає таку сполуку загальної формули І, Аr означає суб'єктові, який потребує такої селективної модуляції процесів, опосередкованих рецептором прогестерону. Що стосується сьомого об'єкта даного винаходу, то селективна модуляція процесів, опосередкованих рецептором прогестерону, у першій вибраній тканині в порівнянні із другою вибраною або їх фармацевтично прийнятного похідного тканиною, наприклад, включає (як й в інших вказаабо аналога, включаючи 5-[3-{1-(3ні вище об'єктах винаходу) селективне підвищення трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2необхідної та/або захисної дії в першій вибраній трифторметилпропіоніламіно]фталід, виключений тканині-мішені, переважно в тканині матки, або в у першому, другому, третьому, четвертому й шосоргані-мішені, переважно в матці, у порівнянні з тому об'єктах даного винаходу з визначення заганебажаною дією, опосередкованою PR, (такою як льної формули І, для одержання лікарського засопроліферація/диференціація) у другій тканинібу, призначеного для селективної активації мішені, переважно тканині молочної залози, або в транскрипції PR-Α відносно транскрипції PR-B або органі-мішені, переважно в молочній залозі. Оддля селективного збільшення опосередкованих нак, передбачається, що даний винахід не обмеPR-Α дій у відношенні опосередкованих PR-B дій. жується подвійною (вибірною) активністю прогесВосьмий і дев'ятий об'єкти даного винаходу тинів за даним винаходом в матці/молочній залозі, стосуються також способів селективної активації і даний винахід включає подвійну (вибірну) активтранскрипції PR-Α відносно транскрипції PR-B і ність у відношенні будь-яких інших вибраних перспособів селективного збільшення опосередковашої й другої тканин-мішеней, вплив на які, опосених PR-Α дій у відношенні опосередкованих PR-B редковується PR. Що стосується переважних дій, причому способи включають стадію введення варіантів винаходу, а також докладного роз'ясненсполуки загальної формули І ня терміну «модуляція процесів, опосередкованих PR, у першій вибраній тканині в порівнянні із другою вибраною тканиною», то все сказане так само стосується описаного вище у зв'язку з іншими об'єктами винаходу, насамперед з п'ятим об'єктом. Як уже зазначалося у зв'язку з п'ятим об'єктом де R1 й R2 незалежно один від одного означає даного винаходу, а також шостим об'єктом вина 27 -Н або -F, R3 означає -СН3 або -CF3 й Аr означає 78027 28 же бути поширена на інші системи органівмішеней для прогестерону. По суті будь-який стан, асоційований із процесами, опосередкованими PR, можна лікувати з використанням прогестинів за даним винаходом або завдяки одержанню лікарського засобу (за восьмим об'єктом винаходу), або завдяки способам, які включають введення вказаних прогестинів (за дев'ятим об'єктом даного винаходу). Передбачається, що все вище вказане у або їх фармацевтично прийнятного похідного зв'язку з іншими об'єктами винаходу у відношенні або аналога, але включаючи сполуку 5-[3-{1-(3переважних прогестинів за даним винаходом, спотрифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2собів введення, дозувань і курсів лікування, комбітрифторметилпропіоніламіно]фталід, виключений націй з іншими компонентами, такими як естрогени у першому, другому, третьому, четвертому й шосй т.п., так само стосуються восьмого й дев'ятого тому об'єктах даного винаходу з визначення загаоб'єктів. льної формули І, суб'єктові, який має потребу в Слід зазначити, що селективність (або специтакій селективній активації транскрипції PR-Α в фічність, яка у тексті заявки є синонімом селективпорівнянні із транскрипцією PR-B або для селектиності) прогестину за даним винаходом до ізофорвного посилення процесів, опосередкованих PR-Α, ми PR-A у порівнянні з ізоформою PR-B означає у порівнянні із процесами, опосередкованими відмінності в ефективності транскрипції, індуковаPR-B. ної цим прогестином у клітинах, трансфектованих Як показано нижче в прикладі 5, встановлено, PR-А, у порівнянні із клітинами, трансфектованими що прогестини за даним винаходом, насамперед PR-B. Переважно величина такої відмінності вище сполука (+)-5-[2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-5-трифторабо дорівнює 10%, більш переважно вище або метилфеніл)циклопропіл]-2дорівнює 15% і найбільш переважно вище або трифторметилпропіоніламіно}фталід, ((+-1), селедорівнює 20%. Термін «ефективність транскрипції» ктивно активують транскрипцію PR-Α й у такий означає реакцію-відповідь, яка спостерігається при спосіб селективно індукують вплив, опосередковапевній концентрації досліджуваного прогестину в ний PR-А, і при цьому переважно не впливають на порівнянні із стандартним прогестином (напритранскрипцію PR-B і на вплив, опосередкований клад, з R5020) як у клітинах, трансфектованих PRPR-B. А, так й у клітинах, трансфектованих PR-B. Як вказано в розділі «Рівень техніки» й [описаКрім терміну «ефективність транскрипції» для но у статтях Mulac-Jericevic й O.Conneely], ізофороцінки селективності досліджуваного прогестину у ма PR-B ймовірно є найбільш чутливим рецептовідношенні PR-Α або PR-B використовують інший ром відносно проліферації й диференціації клітин параметр - «активність», тобто величину ЕС 50 (або молочної залози, у той час як антипроліферативна технічний еквівалент цієї величини - ED50), яку дія прогестинів на епітелій матки або овуляцію, визначають in vitro у клітинах, трансфектованих очевидно, опосередковується ізоформою PR-Α або PR-А, або PR-B. Переважна відмінність у ак[В.Mulac-Jericevic, Science 289, 1751-1754 (2000), тивності, яка спостерігається для певного досліOrla Conneely, Endocrine Society Meeting, Toronto, джуваного прогестину в трансфектованих PR-Α June 2000]. Таким чином, як вказано вище, прогесклітинах у порівнянні із клітинами, трансфектоватини проявляють селективність у відношенні ізоними PR-B, становить величину, яка дорівнює або форми А рецептора прогестерону, тобто прогестивище 10. Більше докладний опис визначення ефени, які активують транскрипцію PR-Α і переважно в ктивності транскрипції й активності можна знайти в той же час не впливають на транскрипцію PR-B, прикладі 5, представленому нижче, а також [у заочевидно, селективно підвищують дію, опосередявці WO 02/054064], включеної в опис заявки як ковану PR, у матці й при цьому переважно не посилання. Як показано в прикладі 5, сполуки за впливають на дію, опосередковану PR, у молочній даним винаходом, насамперед сполука ((+)-1), є залозі. Підтвердження такого взаємозв'язку між високоактивними агоністами, які мають селективспецифічністю ізоформ PR і тканинною специфічність у відношенні PR-A. ністю лігандів PR описано раніше [в заявці WO Крім застосування in vivo, описаного вище для 02/054064]. У даному винаході цей принцип також прогестинів за даним винаходом у зв'язку з їх спепідтверджується в прикладах 3 й 5, де, наприклад, цифічністю у відношенні ізоформи PR-А, здатність встановлено, що переважна сполука за даним цих сполук селективно активувати транскрипцію винаходом, сполука ((+)-1), є селективним і висоPR-Α можна також використати, наприклад, для коактивним агоністом PR-А, і таким чином, прояваналізу in vitro, який включає обидві ізоформи PR, ляє в значній мірі вибірну активність in vitro у віддля діагностики або наукових досліджень. Таким ношенні ізоформи PR-А у порівнянні з ізоформою чином, восьмий і дев'ятий об'єкти даного винаходу PR-B, а також активність in vivo відносно різних також стосуються застосування in vitro і способам, тканин-мішеней, індукуючи необхідні й сприятливі які стосуються тільки рівня рецептора. Наприклад, дії в тканині матки й при цьому не виявляючи несполуки за даним винаходом, переважно сполуку бажаних дій у тканині молочної залози, таких як ((+)-1), можна використовува ти як стандарт для проліферація/диференціація клітин молочної заоцінки специфічності ізоформ PR у відношенні лози. інших лігандів PR. У зв'язку із цим сполуки за даОднак, застосовність даного винаходу не обним винаходом можна включати в набори для діамежується системою матка-молочна залоза, і могностики або для наукових досліджень, призначені 29 78027 30 для визначення здатності інших сполук селективно Крім того, сполуки загальної формули І за даактивувати транскрипцію ізоформ PR. Сполуки за ним винаходом можна також одержати зі сполук даним винаходом можна також використовувати загальної формули III для ідентифікації клітин, специфічних до ізоформам PR, які можна у свою чергу використовувати для певних діагностикумів або для наукових досліджень. Докладні умови випробувань in vitro прогестиде R1 й R2 мають значення, вказані вище для нів, які мають специфічність до ізоформи PR, які загальної формули І, a LG означає групу, яка вибули використані в прикладі 5, [описані в WO лучається, таку як -СІ, -Вr або тозил. Сполуку за02/054064], яка включена в опис заявки як посигальної формули III вводять у реакцію із сполукою лання. В WO 02/054064 насамперед описані метоAr-NH-R', де Аr мають значення, вказані вище для ди одержання клітин, стійко трансфектованих плазагальної формули І, a R' означає атом водню або змідою, яка експресує PR-А або PR-B, методи груп у C1-C5ацил. У певних умовах замісник R' модетектування транскрипції PR-Α й PR-B і методи жна видалити пізніше. Сполуку загальної формули детектування лігандів PR, специфічних до ізоформ III можна також одержати у вигляді проміжного PR. [В WO 02/054064] описаний також метод анапродукту, наприклад, у вигляді хлорангідриду, лізу тканинноспецифічних лігандів PR. який одержують безпосередньо з відповідної карСпосіб одержання сполуки загальної формули І бонової кислоти. Заміщення за фенільним циклом в загальній формулі І за даним винаходом й введення замісників R1, R2 й -CF3 проводять із використанням відомих методів селективного заміщення в аромаде R1 й R2 незалежно один від одного означатичне кільце. ють -Н або -F, Винахід ілюструється наступними прикладами, R3 означає -СН3 або -CF3, a які не обмежують його обсяг. Аr означає Приклади Приклад 1 Одержання прогестинів загальної формули (І) а) Одержання (±)-, (+)- і (-)-5-{2-гідрокси-3-[1(2-фтор-5-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилпропіоніламіно}фталіду ((±)-, (+)- і (-)-1) або її фармацевтично прийнятного похідного 1-(2-Фтор-5або аналога, включаючи обидва варіанти із вклютрифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрил ченням або з виключенням сполуки 5-[3-{1-(3До 78мл 2Μ розчину літійдіізопропіламіду в тетрифторметил феніл)-циклопропіл}-2-гідрокси-2трагідрофурані/гептані/етилбензолі при температрифторметилпропіоніламіно]фталіду, аналогічний турі -70°С у атмосфері інертного газу протягом до способу, описаному [в WO 98/54159] для одер10хв. додавали 8,15мл Ν,Ν'жання більш широкого класу сполук. Однак, оскідиметилімідазолідинону. Через 15хв. до суміші льки сполуки за даним винаходом є новими в порідодавали 10,6г (2-фтор-5внянні із сполуками, описаними [в WO 98/54159], у трифторметилфеніл)ацетонітрилу, а через 10хв. даному описі наводиться декілька різних шляхів при -20°С додавали 20,3мл 1,2-дихлоретану (присинтезу прогестинів за даним винаходом. Докладмітка: можна також використовувати взаємодію (2ний опис одержання сполук (1), (2), (3) і (4) предфтор-5-трифторметилфеніл)ацетонітрилу з 1,2ставлено в прикладах 1а), 1б), 1в) і 1г) відповідно. диброметаном й Cs 2CO3) і суміш перемішували У першому способі одержання сполук за дапри -20°С впродовж 2год. і при кімнатній темпераним винаходом загальної формули І, як описано турі протягом 16год. Потім суміш охолоджували вище, як вихідну сполуку використовують сполуку льодом і додавали насичений розчин хлориду загальної формули II амонію й етилацетат. Фазу етилацетату двічі промивали насиченим розчином хлориду амонію й двічі водою, сушили над сульфатом натрію, концентрували й переганяли з дефлегматором, при цьому одержували 8,7г 1-(2-фтор-5трифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрилу. де замісники R1, R2 й Аr мають значення, вкаTкип.140°С при 0,04гПа. зані вище для загальної формули І. Сполуку зага1-(2-Фтор-5льної формули II вводять у реакцію із сполукою трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегід загальної формули CF3-SiMe3 або CF3-Si(Rx)3 , де 8,5г 1-(2-Фтор-5Rx означає С 1-С4алкіл, у присутності каталізатора трифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрилу або метилпохідного металу, наприклад, реактиву розчиняли в 60мл толуолу й при -70°С впродовж Грин'яра або алкіллітію, з утворенням сполуки за45хв. додавали 56мл 1Μ розчину діізобутилалюмігальної формули І. Як каталізатори можна викоринійгідриду в толуолі. Через 4год. при -78°С по крастовувати фториди або основні солі, такі, як карплях додавали 120мл етилацетату, суміш нагрівабонати лужних металів [див. J. Am. Chem. Soc. Ill, ли до кімнатної температури, тричі промивали 2н. 393 (1989)]. 31 78027 32 сірчаною кислотою й однократно водою. Фазу етирозчину тетрабутиламонійфториду в те трагідролацетату сушили над сульфатом натрію й конценфурані й отриману суміш перемішували протягом трували. Залишок очищали хроматографією на 1год. Потім додавали воду й суміш екстрагували силікагелі (елюент:гексан/етилацетат, 5:1), при етилацетатом, органічну фазу сушили над сульцьому одержували 4,5г 1-(2-фтор-5фатом натрію й концентрували. Залишок очищали трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегіду. хроматографією на силікагелі (елюент: гек3-[1-(2-Фтор-5сан/етилацетат, 3:2), при цьому одержували фратрифторметилфеніл)циклопропіл]-2кцію 1, яка містить 760мг вихідного матеріалу й оксопропіонова кислота фракцію 2, яка містить 880мг (±)-5-{2-гідрокси-3-[1До розчину 5,0г етилового ефіру 2(2-фтор-5-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2діетилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в 40мл трифторметилпропіоніламіно}фталіду ((±)-1).tпл. тетрагідрофурану протягом 20хв. при охолодженні 158°C. льодом додавали 10мл 2Μ розчину діізопропілаРозділення енантіомерів сполуки ((±)-1) міду літію в тетрагідрофурані/гептані/толуолі. СуСуміш енантіомерів сполуки ((±)-1) розділяли міш перемішували при 0°С впродовж 30хв., а потім хроматографією на хіральному носії (колонка при 0°С впродовж 30хв. додавали по краплях 1-(2Chiralpak AD, фірма Daicel), елюент: гекфтор-5сан/етанол, 97:3, при цьому одержували 2,4г ратрифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегід в цемату: 30мл тетрагідрофурану, Суміш витримували при першу фракцію, яка містить 867мг (+)-5-{2кімнатній температурі протягом 20год., потім догідрокси-3-[1-(2-фтор-5давали 2н. сірчану кислоту, екстрагували етилацетрифторметилфеніл)циклопропіл]-2татом, сушили над сульфатом натрію й конценттрифторметилпропіоніламіно}фталіду ((±)-1), tпл. рували. Неочищений продукт розчиняли в 50мл 162-163°С, [αD]+114,5° (з 0,5, хлороформ), етанолу й проводили гідроліз у присутності 33мл і другу фракцію, яка містить 860мг (-)-5-{22Μ розчину гідроксиду натрію, при цьому одержугідрокси-3-[1-(2-фтор-5вали 5,2г кислоти, яку протягом декількох годин трифторметилфеніл)циклопропіл]-2при інтенсивному перемішуванні кип'ятили із звотрифторметилпропіоніламіно}фталіду((-)-1), tпл. ротним холодильником у суміші з 180мл 2н. сірча163-164°С, [αD]-113,7° (з 0,5, хлороформ). ної кислоти. Продукт екстрагували етилацетатом, б) Одержання (±)-, (-)- і (+)-6-(2-гідрокси-3-[1екстракт промивали водою й концентрували, при (2-фтор-3-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2цьому одержували 4,6г 3-[1-(2-фтор-5трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2бензоксазин-1-ону (1±)-, (+)- і (-)-2): оксопропіонової кислоти у вигляді масла жовтих 1-(2-Фтор-3кольорів. трифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрил 5-{3-[1-(2-Фтор-5Сполуку одержували з (2-фтор-3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)ацетонітрилу аналогічно до оксопропіоніламіно}фталід того, як описано при одержанні 1-(2-фтор-5До 2,9г 3-[1-(2-Фтор-5трифторметил-феніл)циклопропілкарбонітрилу трифторметилфеніл)циклопропіл]-2(див. приклад 1а). tкип.120°C при 0,04гПа. оксопропіонової кислоти в 15мл диметилацетаміду 1-(2-Фтор-3при -10°С додавали 0,84мл тіонілхлориду. Суміш трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегід перемішували при -10°С впродовж 30хв., потім при Сполуку одержували з 1-(2-фтор-30°С впродовж 1год. і додавали до 1,95г 5трифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрилу амінофталіду (або, навпаки, 5-амінофталід можна аналогічно до того, як описано при одержанні 1-(2додати до суміші). Суміш витримували при кімнатфтор-5ній температурі протягом 16год., додавали 2Μ трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегіду хлористоводневу кислоту й етилацетат, органічні (див. приклад 1а). фази промивали водою до нейтрального значення 3-[1-(2-Фтор-3рН, сушили над сульфатом натрію й концентруватрифторметилфеніл)циклопропіл]-2ли. Залишок очищали хроматографією на силікаоксопропіонова кислота гелі (елюент: гексан/етилацетат, 1:1), після переСполуку одержували з 1-(2-фтор-3кристалізації з діізопропілового ефіру одержували трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегіду 2,4г 5-{3-[1-(2-фтор-5аналогічно до того, як описано при одержанні 3-[1трифторметилфеніл)циклопропіл]-2(2-фтор-5-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2оксопропіоніламіно}фталіду. T пл..168°C. оксопропіонової кислоти (див. приклад 1а). tпл. (±)-5-{2-Гідрокси-3-[1-(2-фтор-5177°C (розкл.). трифторметилфеніл)циклопропіл]-26-{3-[1-(2-Фтор-3трифторметилпропіоніламіно}фталід ((+)-1) трифторметилфеніл)циклопропіл]-22,7г 5-{3-[1-(2-Фтор-5оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он трифторметилфеніл)циклопропіл]-2Сполуку одержували з 3-[1-(2-фтор-3оксопропіоніламіно}фталіду розчиняли в 15мл дитрифторметилфеніл)циклопропіл]-2метилформаміду й при охолодженні на льодяній оксопропіонової кислоти аналогічно до того, як бані додавали 4,25мл трифторметилтриметилсиописано при одержанні 6-{3-[1-(3лану й 972г карбонату цезію. Суміш перемішували трифторметилфеніл)циклопропіл]-2при кімнатній температурі протягом 18год., при оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1охолодженні на льодяній бані додавали 6,5мл 1Μ ону (див. приклад 1в), tпл. 117-118°С. 33 78027 34 (±)-6-{2-Гідрокси-3-[1-(2-фтор-31-ону ((±)-3). tпл. 75-76°С. трифторметилфеніл)циклопропіл]-2Розділення енантіомерів сполуки ((±)-3) трифторметилпропіоніламіно)-4-метил-2,3Енантіомери (+) і (-) розділяли аналогічно до бензоксазин-1-он ((±)-2) того, як описано в прикладі 1а для сполуки ((±)-1), Вказану в заголовку сполуку одержували з 6при цьому одержували: {3-[1-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)циклопропіл]першу фракцію, яка містить (-)-6-{2-гідрокси-32-оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1[1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2ону аналогічно до того, як описано при одержанні метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1сполуки ((±)-1) у прикладі 1a. tпл. 200-201°C. он ((-)-3), tпл. 129-130°C, [αD]-54,8° (з 0,5, хлороРозділення енантіомерів сполуки ((±)-2) форм) і другу фракцію, яка містить (+)-6-{2Енантіомери (+) і (-) розділяли аналогічно до гідрокси-3-[1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл]того, як описано в прикладі 1а, при цьому одержу2-метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазинвали: 1-он ((+)-3), tпл. 132-135°C, [αD]+55,2° (з 0,5, хлоропершу фракцію, яка містить (-)-6-{2-гідрокси-3форм). [1-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2г) Одержання (±)-, (+)- і (-)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3фтор-3-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2бензоксазин-1-он ((-)-2), tпл. 171-173°C, [αD]-115,2° трифторметилпропіоніламіно)фталіду, сполуки (з 0,5, хлороформ) і другу фракцію, яка містить (+)((±)-, (+)- і (-)-4): 6-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-31-(2-Фтор-3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрил трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3Сполуку одержували з (2-фтор-3бензоксазин-1-он ((+)-2), tпл. 168-173°C. трифторметилфеніл)ацетонітрилу аналогічно до в) Одержання (±)-, (+)- і (-)-6-{2-гідрокси-3-[1того, як описано при одержанні 1-(2-фтор-5(3-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметил-феніл)циклопропілкарбонітрилу метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1(див. приклад 1а). tкип..120°С при 0,04гПа. ону ((±)-, (+)- і (-)-3): 1-(2-Фтор-36-{3-[1-(3-Трифторметилфеніл)циклопропіл]-2трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегід оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он Сполуку одержували з 1-(2-фтор-3До 6,0г 3-[1-(3трифторметилфеніл)циклопропілкарбонітрилу трифторметилфеніл)циклопропіл]-2аналогічно до того, як описано при одержанні 1-(2оксопропіонової кислоти [отриманої, як описано в фтор-5WO 98/54159] в 60мл диметилацетаміду при -10°С трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегіду додавали 1,8мл тіонілхлориду. С уміш перемішу(див. приклад 1а). вали при -10°С впродовж 30хв. і при 0°С впродовж 3-[1-(2-Фтор-31год., а потім додавали до 5г 6-аміно-4-метил-2,3трифторметилфеніл)циклопропіл]-2бензоксазин-1-ону. Суміш витримували при кімнаоксопропіонова кислота тній температурі протягом 16год., потім розподіляСполуку одержували з 1-(2-фтор-3ли між водою й етилацетатом, органічну фазу трифторметилфеніл)циклопропілкарбальдегіду промивали сольовим розчином, сушили над сульаналогічно до того, як описано при одержанні 3-[1фатом натрію й концентрували. Залишок очищали (2-фтор-5-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2хроматографією на силікагелі (елюент: гекоксопропіонової кислоти (див. приклад 1a). tпл. сан/етилацетат, 10-20%), при цьому одержували 177°C (розкл.). 6,78г 6-{3-[1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл]5-{3-[1-(2-Фтор-32-оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1трифторметилфеніл)циклопропіл]-2ону. t пл. 136-139°C. оксопропіоніламіноіфталід (±)-6-{2-Гідрокси-3-[1-(3Сполуку одержували з 3-[1-(2-фтор-3трифторметилфеніл)циклопропіл1-2трифторметилфеніл)-циклопропіл]-2метилпропіоніламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1оксопропіонової кислоти й 5-амінофталіду аналогіон((±)-3) чно до того, як описано при одержанні 5-{3-[1-(2215мг 6-{3-[1-(3фтор-5-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2Трифторметилфеніл)циклопропіл]-2оксопропіоніламіно}фталіду (див. приклад 1a). tпл. оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1157-158°С. ону розчиняли в 7,5 сухого тетрагідрофурану, при (±)-5-{2-Гідрокси-3-[1-(2-фтор-3охолодженні на льодяній бані додавали 0,32мл 3Μ трифторметилфеніл)циклопропіл]-2розчину метилмагнійброміду в ефірі й перемішутрифторметилпропіоніламіноіфталід ((±)-4) вали при 0°С впродовж 30хв. Потім реакційну суВказану в заголовку сполуку одержували з 5міш виливали в насичений розчин хлориду амонію {3-[1-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)циклопропіл]й екстрагували етилацетатом. Органічну фазу 2-оксопропіоніламіно}фталіду аналогічно до того, промивали сольовим розчином, сушили над сульяк описано при одержанні сполуки ((±)-1) у прифатом натрію й упарювали. Залишок очищали кладі 1a. tпл. 212-214°C. хроматографією на силікагелі (елюент: гекРозділення енантіомерів сполуки ((±)-4) сан/етилацетат, 0-20%), при цьому одержували Енантіомери (+) і (-) розділяли аналогічно до першу фракцію, яка містить 80мг вихідного матетого, як описано в прикладі 1а для сполуки ((±)-1), ріалу й другу фракцію, яка містить 95мг 6-{2при цьому одержували: гідрокси-3-[1-(3-трифторметилфеніл)циклопропіл]першу фракцію, яка містить (-)-5-{2-гідрокси-32-метилпропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин[1-(2-фтор-3-трифторметилфеніл)циклопропіл]-2 35 78027 36 трифторметилпропіоніламіно}фталід((-)-4), tпл. 165темі молочна залоза/матка 166°C, [αD]-115,5° (з 0,5, хлороформ) і другу фрака) Біоаналіз для визначення впливу на проліцію (+)-5-{2-гідрокси-3-[1-(2-фтор-3ферацію/диференціацію в епітелії молочної залози трифторметилфеніл)циклопропіл]-2щурів трифторметилпропіоніламіно}фталід ((+)-4), tпл. Метою даного аналізу є оцінка впливу прогес164-166°С. тинів на розвиток молочної залози, насамперед на Приклад 2 утворення кінцевих потовщень у молочній залозі в Визначення прогестогенної активності in vivo щурів, що піддавалися впливу естрогену. Поряд з за інгібуванням овуляції іншими гормонами (пролактин, естрогени, глюкоПеред початком випробувань проводили спокортикоїди, гормони росту й т.п.) прогестини індустереження за самками щурів (масою від 190 до кують проліферацію й диференціацію епітелію 210г) протягом двох менструальних циклів. Для молочної залози. Вказані гормони беруть участь у наступних випробувань відбирали тварин з регуморфогенезі альвеолярних і кінцевих потовщень, лярним 4-денним циклом. Починаючи з фази маділянок утворення білків молока й секреції в прототічки, тварині протягом 4 днів (1-4 дні циклу) світи проток. вводили аналізовану сполуку й контролювали проДля визначення впливу досліджуваних прогесходження циклу. тинів за даним винаходом, насамперед сполуки При підшкірному введенні аналізовані сполуки ((+)-1), на диференціацію й проліферацію в молорозчиняли в бензилбензоаті/рициновій олії чній залозі, у самок статевонезрілих щурів (Wistar (1+9об./об.) і вводили добову дозу в об'ємі 1мл/кг Han, SPF) у віці 21 день видаляли яєчники за 4-6 маси тіла. днів до початку випробувань. Тваринам впродовж При пероральному введенні досліджувані спо6 днів вводили стандартний естроген (естрон (Е-1, луки суспендували в рідині-носії (85мг MyrjR в 70мкг/кг) і аналізований прогестин ((+)-1) (підшкір100мл 0,9% розчину NaCl мас./об.) і вводили доно, 0,1мл/50г маси тіла, носій бензилбензобову дозу в об'ємі 2мл/кг маси тіла. ат/рицинова олія, 1:4об./об.). Контрольній групі Оцінка результатів вводили носій, естрон за відсутності прогестину, На четвертий день після введення аналізоваестрадіол у суміші з відомим прогестином, наприної сполуки тварин з тічкою або матотічкою піддаклад, R5020 (промегестон). Після шестиденної вали однобічній оваріектомії при анестезії ефіром. обробки тварин умертвляли діоксидом вуглецю. Одержували препарати маткових тр уб і досліджуДля загального гістологічного дослідження вали під мікроскопом на наявність яйцеклітин. На тваринам виголювали ділянку лівої черевної пахоп'ятий день всіх тварин (інтактних та із частково вої ділянки молочної залози, ділянка вирізали й видаленими яєчниками) умертвляли діоксидом видаляли разом зі шкірою. Для гістологічвуглецю, маткові труби консервували й аналізуваних/імуногістохімічних досліджень праву черевну ли вказаним методом. Потім визначали кількість пахову молочну залозу вирізали й видаляли з тіла тварин (в %) з інгібованою овуляцією. разом із сполучною тканиною, а потім фіксували в На наведених нижче таблицях 1а й 16 показа3,7% формаліні в буферному розчині PBS (фосно, що в дорослих самок щурів сполука ((+)-1) фатно-сольовий розчин, який не містить ефективно інгібує овуляцію за рахунок пригнічення Ca2+/Mg2+). секреції LH. У таблиці 1а показано, що величина Загальне гістологічне дослідження ЕС50 для сполуки ((+)-1) становить 45мкг/кг, тобто Препарати фіксували в спирті/формаліні за сполука проявляє високу прогестатичну активметодом Телесніцького (див. нижче) протягом ночі. ність. Порівняння із стандартним прогестином Потім тканину молочної залози й підшкірний шар R5020 (промегестоном) in vivo, що сполука ((+)-1) є відокремлювали від шкіри й препарати знову фікоднією з найбільш активних серед відомих прогессували протягом ночі. Наступні стадії обробки тинів, оскільки вона в 1-2 рази більш ефективна, включали: 70% етанол, 1,5год.; ацетон, 3´1,5год.; ніж R5020 (див. таблицю 16). ацетон протягом ночі; ізопропанол, 1,5год.; 96% етанол, 2год.; гематоксилін-залізо, 3год.; вода VE, Таблиця 1а спочатку препарати промивали, потім витримували 2´0,5год.; 70% етанол, протягом ночі; 80% етаДоза сполуки ((+)-1) [мкг/кг] Інгібув ання (%) ЕС50 [мкг/кг] нол, 1,5год.; 96% етанол, 1,5год.; ізопропанол, 0 0 1,5год. Потім препарати переносили в чашки Петрі 10 0 й інкубували в толуолі протягом приблизно 1год., 30 14 тобто до повного занурення в розчин. Потім пре10 100 45 парати обробляли кедровою олією (фірма Merck, №1.06965). Вище наведена мінімальна тривалість Таблиця 1б інкубації, яку можна збільшити, наприклад, час інкубації в 70% етанолі після фіксації можна збіR5020 Сполука ((+)-1) (кратність у льшити принаймні до приблизно 2,5год. порів нянні з (стандарт) ((+)-1) R5020) Розчини, необхідні для загального гістологічІнгібув ання овуного дослідження під мікроскопом ля-ції ( щури) 0,06мг/кг 0,04мг/кг 1-2 а) Спирт/формалін за Телесніцьким: 81,8мл ЕС50 37% формальдегіду, 1636мл 70% етанолу, 81,8мл льодяної оцтової кислоти (додати безпосередньо Приклад 3 перед використанням) (всього 1800мл). Випробування на селективність in vivo у сисб) Маточний розчин гематоксиліну: 10г гемато 37 78027 38 ксиліну (фірма Merck, №1.15938), 100мл 96% етабували з комплексом авідин/біотин/пероксидаза нолу. Перед використанням розчин необхідно ви(набір Versrain Elite ABC Kit №PK-6100) протягом тримати при 37°С впродовж 48год. Розчин можна 1год. Зрізи проявляли діамінобензидином (набір зберігати в темряві протягом необмеженого періZymed Substrate Kit). Всі стадії проводили при кімоду часу. натній температурі. в) Робочий розчин гематоксилін/залізо: 15,2мл Оцінка результатів профільтрованого маточного розчину гематоксиліДля характеристики досліджуваної сполуки визначали число пофарбованих МІВ-5 клітин епіну, 1374мл 96% етанолу, 91,1мл FeCl3×6H2O (s.4), телію молочної залози у відсотках. На Фіг.2 пока220мл 1Μ НСl (кінцевий об'єм 1700мл), 2Μ NaOH заний відсоток позитивних до МІВ-5 клітин епітедо рН1,25. лію ± стандартне відхилення. Відмінності між г) Розчин FeCl3×6 Н2О: 1,07г FeCl3×6 H2O (фірма групами оцінювали за допомогою програми Merck, №1.03943), 90,2мл води VE, 0,92мл 37% ANOVA (критерій Ст'юдента-Бонферроні). На Фіг.2 НСl (кінцевий об'єм 91,1мл). зірочками вказані істотні відмінності (р